Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và di truyền nhằm đưa ra hướng chẩn đoán sớm ung thư nguyên bào võng mạc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN CÔNG KIỆT

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
VÀ DI TRUYỀN NHẰM
ĐƯA RA HƯỚNG CHẨN ĐOÁN SỚM
UNG THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2008


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN CÔNG KIỆT

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
VÀ DI TRUYỀN NHẰM
ĐƯA RA HƯỚNG CHẨN ĐOÁN SỚM
UNG THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC
CHUYÊN NGÀNH: NHÃN KHOA

MÃ SỐ: 62 72 56 01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN:
1. PGS. BS. HOÀNG THỊ LŨY
2. PGS. BS. NGUYỄN XUÂN TRƯỜNG

TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2008


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong
bất kì công trình nào khác.

Nguyễn Công Kiệt


MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
THUẬT NGỮ ANH-VIỆT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC SƠ ĐỒ
MỞ ĐẦU ................................................................................................1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...............................................5
1.1. CƠ CHẾ SINH BỆNH .....................................................................5
1.1.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ............................................................5
1.1.2. SỰ TẠO VÕNG MẠC VÀ DÂY THẦN KINH ...................6
1.1.3. GEN RB1 ..............................................................................9
1.1.4. HỌC THUYẾT KNUDSON (THUYẾT TWO HITS) ........12
1.1.5. DI TRUYỀN TẾ BÀO TRONG UTNBVM ........................13
1.1.6. DI TRUYỀN PHÂN TỬ TRONG UTNBVM .....................14
1.2. CHẨN ĐOÁN UTNBVM ..............................................................19
1.2.1. GIẢI PHẪU BỆNH UTNBVM ...........................................19
1.2.2.CÁC XÉT NGHIỆM PHỤ TRONG CÁC TRƯỜNG HP
UTNBVM KHÓ CHẨN ĐOÁN ....................................................20
1.2.3. HƯỚNG XÂM LẤN VÀ DI CĂN CỦA UTNBVM ..........21
1.2.4. CẮT BỎ NHÃN CẦU VÀ XỬ LÝ U SAU PHẪU
THUẬT..........................................................................................24
1.2.5. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG THỰC THỂ, CƠ NĂNG VÀ
HÌNH ẢNH CHẨN ĐOÁN UTNBVM ........................................25
1.2.6. PHÂN ĐỘ UTNBVM .......................................................29
1.2.7. CÁC BỆNH UNG THƯ ĐI KÈM .......................................32
1.3. CÁC HƯỚNG XỬ TRÍ UTNBVM ................................................33
1.3.1. XỬ TRÍ THEO PHÂN ĐỘ MỚI ........................................33
1.3.2. XỬ TRÍ THEO UTNBVM MỘT MẮT VÀ HAI MẮT .....35
1.3.3. XỬ TRÍ UTNBVM 3 NƠI ...................................................37


1.3.4. XỬ TRÍ UTNBVM TỰ THOÁI TRIỂN .............................37
1.3.5. XỬ TRÍ UTNBVM DI CĂN ..............................................38
1.3.6. HƯỚNG XỬ TRÍ UTNBVM TRONG TƯƠNG LAI .........38
1.4. TƯ VẤN DI TRUYỀN UTNBVM ................................................39
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..40

2.1. ĐỐI TƯNG NGHIÊN CỨU .......................................................40
2.2. PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...............41
2.2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................................41
2.2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ...............................................41
2.3. PHƯƠNG PHÁP THỐNG KÊ ......................................................55
2.4. Y ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ..................................................56
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ .....................................................................57
3.1. KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA UTNBVM ..............57
3.1.1. DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG ................................................57
3.1.2. THỰC THỂ LÂM SÀNG VÀ BIẾN CHỨNG .....................63
3.1.3. PHÂN ĐỘ VÀ BỆNH UNG THƯ ĐI KÈM ..........................68
3.1.4. ĐẶC ĐIỂM ĐẠI THỂ ...........................................................70
3.2. KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG UTNBVM .............71
3.2.1. GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA SIÊU ÂM .............................71
3.2.2. GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA CT ........................................74
3.2.3.GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA CHỌC DỊCH TIỀN
PHÒNG ...........................................................................................76
3.2.4. TÌNH TRẠNG XÂM LẤN CỦA UTNBVM QUA
VI THỂ ...........................................................................................77
3.3. KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CỦA UTNBVM ...80
3.3.1.ƯỚC LƯNG TỈ LỆ VÀ PHÂN LOẠI BỆNH DI
TRUYỀN .........................................................................................80
3.3.2. CÂY GIA HỆ CỦA 3 BỆNH NHI UTNBVM CÓ BỆNH
SỬ GIA ĐÌNH .................................................................................83
3.3.3. ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN TẾ BÀO ......................................85
3.3.4. ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN PHÂN TỬ ...................................87
3.3.5. TƯ VẤN VỀ BỆNH UTNBVM CHO GIA ĐÌNH BỆNH
NHI ........................................................................................90
3.4.QUI TRÌNH SÀNG LỌC ................................................................90
3.5. TÀI LIỆU TUYÊN TRUYỀN VỀ UTNBVM ..............................93

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ..................................................................94
4.1. VỀ MỤC TIÊU KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
CỦA UTNBVM ...................................................................................94
4.1.1. VỀ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ ..................................................94
4.1.2. VỀ ĐẶC ĐIỂM THỰC THỂ LÂM SÀNG VÀ BIẾN
CHỨNG ........................................................................................97
4.1.3. VỀ PHÂN ĐỘ VÀ BỆNH UNG THƯ ĐI KÈM .................98
4.2. VỀ MỤC TIÊU KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM
SÀNG ....................................................................................................99
4.2.1. GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA SIÊU ÂM ..........................99
4.2.2. GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA CT ....................................101
4.2.3. GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA CHỌC DỊCH TIỀN
PHÒNG ......................................................................................102
4.2.4. VỀ ĐẶC ĐIỂM VI THỂ VÀ TÌNH TRẠNG XÂM LẤN
CỦA UTNBVM ..........................................................................103
4.3. VỀ MỤC TIÊU KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN
CỦA UTNBVM .................................................................................107
4.3.1. PHÂN LOẠI DI TRUYỀN DỰA VÀO MARKER TÍNH
TRẠNG .......................................................................................107
4.3.2. CÂY GIA HỆ CỦA 3 BỆNH NHI UTNBVM CÓ BỆNH
SỬ GIA ĐÌNH ............................................................................112
4.3.3. VỀ ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN TẾ BÀO UTNBVM ........113
4.3.4. VỀ ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN PHÂN TỬ UTNBVM ......113
4.3.5. VỀ TƯ VẤN VÀ THỰC HIỆN TÀI LIỆU TUYÊN
TRUYỀN VỀ UTNBVM ............................................................114
KẾT LUẬN ........................................................................................118
KIẾN NGHỊ ......................................................................................120
CÁC NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ..................................................120

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH SÁCH BỆNH NHI
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU UTNBVM
MỘT SỐ HÌNH ẢNH NGHIÊN CỨU
HƯỚNG DẪN KIẾN THỨC CHO GIA ĐÌNH BỆNH NHI VÀ
TUYẾN Y TẾ CƠ SỞ VỀ UTNBVM


CÁC CHỮ VIẾT TẮT

b

base

kb

kilobase

NST

nhiễm sắc thể

P

phospho

p130

protein 130

pRb

protein RB

RB

retinoblastoma

UTNBVM

ung thư nguyên bào võng mạc


THUẬT NGỮ ANH - VIỆT

Allele: alen
Bilateral asymmetric retinoblastoma: UTNBVM hai mắt không đối
xứng không bằng nhau
Bilateral symmetric retinoblastoma:

UTNBVM hai mắt đối xứng,
bằng nhau

Bilateral retinoblastoma:

UTNBVM hai mắt

Brachytherapy:

xạ trò tiếp cận

C-terminus:

đầu C

Chemoreduction:

làm nhỏ khối u bằng hóa trò

Choroidal melanoma:

u sắc tố màng mạch

Coats’ disease:

bệnh Coats

Coloboma:

tật khuyết của mắt

Conservative treatment:

điều trò bảo tồn

Conserved:

được bảo toàn

Craniospiral radiation:

chiếu xạ sọ-tủy

Cutting cryo:

liệu pháp lạnh có cắt mô

Dephosphorylation:

sự khử phosphoryl, lấy đi phospho

Duplication:

nhân đôi, lặp đoạn

Endophytic:

hướng nội

External Beam Radiotherapy - ERB: xạ trò ngoài
Expressivity:

độ biểu hiện

Exon:

exon

Exophytic:

hướng ngoại


Extraocular retinablastoma:

UTNBVM xâm lấn ngoài nhãn cầu

Extropion uveae:

lộn màng bồ đào

Fixed pupil:

mất phản xạ đồng tử

Fleurette:

dạng cánh hoa

Foam cell:

tế bào bọt

Functional change:

biến đổi chức năng

Genetic disease:

bệnh gen

Genotype:

kiểu gen

Granulomatous uveitis:

viêm màng bồ đào hạt

Heterochromia:

dò sắc

Hyperthermia:

liệu pháp tăng nhiệt

Hyperphosphorylated:

tăng phosphoryl hóa

Hyphema:

xuất huyết tiền phòng

Hypophosphoryted:

giảm phosphoryl hóa

Hypopyon:

mủ tiền phòng

Indolent endophthalmitis:

viêm nội nhãn không đau

Intraocular retinoblastoma:

UTNBVM còn trong nhãn cầu

Intrathecal chemotherapy:

hóa trò trong màng cứng

Intron:

intron

Lamina cribrosa:

lá sàng củng mạc

Leukocoria:

đồng tử trắng

Local periocular chemotherapy:

hóa trò tại chỗ cạnh nhãn cầu

Local intraocular chemotherapy:

hóa trò tại chỗ trong nhãn cầu

Loss-of-function mutation:

đột biến mất chức năng

Macula:

hoàng điểm


Metastatic retinoblastoma:

UTNBVM di căn

Microretrognatia:

tật hàm nhỏ và thụt vào

New germline mutation:

di truyền do giao tử

N-terminus:

đầu N

Pupillary reflex:

phản xạ đồng tử

Penetrance:

mức ngoại hiện

Phenotype:

kiểu hình

Phosphorylation:

sự phosphoryl hóa

Photocoagulation:

quang đông

Physical change:

biến đổi hình thái

Pigment migration:

di cư sắc tố

Pinealoblastoma:

u nguyên bào tuyến tùng

Pocket Domain:

pocket domain

Prediposition:

tố bẩm

Primitive neural ectodermal tumors:

u có nguồn gốc ngoại bì thần kinh

Proptopsis:

sự lồi

Pseudocoloboma of sclera:

khuyết củng mạc giả

Pseudohypopyon:

mủ tiền phòng giả

Radiation-induced retinopathy:

bệnh võng mạc do phóng xạ

Radioactive plaque:

đóa xạ

Radioprotector:

chất bảo vệ chống phóng xạ

Red-reflex test:

thử nghiệm phản hồi màu đỏ

Replication:

sự sao chép

Retina glioma:

u tế bào thần kinh đệm ở võng
mạc


Retinocytoma:

u tế bào thần kinh võng mạc

Retinoma:

u lành võng mạc

Retrobulbar:

sau nhãn cầu

Retinal Pigment Epithelium - RPE:

võng mạc sắc tố

Rhegmatogenous Retinal Detachment: rạn bong võng mạc thanh dòch
Scleral excavation:

lõm củng mạc

Sensory retina:

võng mạc cảm thụ

Second malignant neoplasms - SMNs: ung thư thứ hai
Spacer / domain:

khoang nhận / domain

Spontanous:

tự nhiên, ngẫu nhiên

Sporadic:

ngẫu nhiên

Structural change:

biến đổi cấu trúc

Subclinical:

dưới lâm sàng

Subretinal:

dưới võng mạc

Substitution:

thay thế

Thermochemotherapy:

nhiệt-hóa trò liệu

Transmitted germline mutation:
Trilateral retinoblastoma:

Di truyền qua giao tử
UTNBVM ba nơi

Two Dimensional Gen Scanning:

quét gen 2 chiều

Unilateral retinoblastoma:

UTNBVM một mắt

Vitreous seeding:

gieo rắc thể pha lê


DANH MỤC BẢNG
Bảng

Trang

Bảng 1.1. Phân độ UTNBVM theo Reese-Ellsworth.

29

Bảng 3.2. Đặc điểm giới tính.

57

Bảng 3.3. Tuổi bệnh nhi lúc điều trò

57

Bảng 3.4. Tuổi bệnh nhi lúc phát hiện bệnh

58

Bảng 3.5. Tuổi cha

58

Bảng 3.6. Tuổi mẹ

58

Bảng 3.7. Đặc điểm dân tộc

59

Bảng 3.8. Đặc điểm đòa dư

60

Bảng 3.9. Tiền căn dò tật bẩm sinh

61

Bảng 3.10. Lý do đến muộn

62

Bảng 3.11. Các triệu chứng và biến chứng

63

Bảng 3.12. Phân độ Reese-Ellsworth

68

Bảng 3.13. Phân độ theo A,B,C,D,E,F

68

Bảng 3.14. Phân độ theo Reese-Ellsworth
của UTNBVM hai mắt.

69

Bảng 3.15. Các bệnh ung thư đi kèm

69

Bảng 3.16. Kết quả khảo sát đại thể

70

Bảng 3.17. Đặc điểm UTNBVM dưới siêu âm.

71

Bảng 3.18. Xâm lấn củng mạc trong UTNBVM dưới
siêu âm.

71

Bảng 3.19. Đặc điểm UTNBVM trên CT.

77


Bảng 3.20. Xâm lấn dây thần kinh thò trong UTNBVM
trên CT và trên giải phẫu bệnh.

74

Bảng 3.21. Sự hiện diện diện tế bào u trong dòch tiền phòng.

76

Bảng 3.22. Các hình ảnh biệt hóa tế bào u
theo tuổi phát hiện

77

Bảng 3.23. Tình trạng xâm lấn của UTNBVM.

77

Bảng 3.24. Tương quan giữa các yếu tố nguy cơ
với tình trạng xâm lấn, qua phân tích hồi qui logistic.

79

Bảng 3.25. UTNBVM một mắt/ hai mắt theo bệnh sử
gia đình.

80

Bảng 3.26. Tương quan giữa UTNBVM một mắt/ hai mắt
với tuổi phát hiện bệnh.

81

Bảng 3.27. Kết quả xét nghiệm di truyền tế bào của
máu bệnh nhi và cha mẹ.

85

Bảng 3.28. Các đặc điểm của 14 mẫu xét nghiệm
di truyền ở tế bào u.

87

Bảng 3.29. Bảng phân tích kết quả Western blot.

89

Bảng 3.30. Kết quả tư vấn ngay sau khi chẩn đoán bệnh.

90

Bảng 3.31. Lòch khám và theo dõi các đối tượng nguy cơ.

92

Bảng 3.32. Kết quả sàng lọc các đối tượng nguy cơ

93

Bảng 4.33. So sánh tình trạng xâm lấn trong UTNBVM
theo các tác giả

106

Bảng 4.34. So sánh UTNBVM hai mắt ở các nghiên cứu

109


DANH MỤC HÌNH
Hình

Trang

Hình 1.1. Các giai đoạn tạo mắt.

7

Hình 1.2. Sự khép khe thò giác và tạo dây thần kinh thò.

8

Hình 1.3. Cấu trúc protein RB1.

10

Hình 1.4. Hoạt động của gen pRb trong chu kỳ tế bào
bình thường.

11

Hình 1.5. UTNBVM không di truyền.

13

Hình 1.6. UTNBVM di truyền qua giao tử.

13

Hình 1.7. UTNBVM di truyền do giao tử.

13

Hình 1.8. Các hoạt động phân ly, trao đổi chéo và tái tổ hợp.

15

Hình 1.9. Các mức độ biểu hiện của thông tin di truyền.

16

Hình 1.10. Bản đồ gen RB1 ở NST 13

16

Hình 1.11. Hình hoa hồng Flexner-Wintersteiner.

19

Hình 1.12. Hình hoa hồng Hommer-Wright.

20

Hình 1.13.Tế bào ung thư có hình cánh hoa .

20

Hình 1.14. Sáu đường xâm lấn và 4 nơi di căn của UTNBVM.

23

Hình 1.15. Đồng tử trắng ở UTNBVM 2 mắt.

26

Hình 1.16. RetCam 120.

28

Hình 1.17. Gieo rắc tế bào u ở thể pha lê.

28

Hình 1.18. UTNBVM trên CT.

28

Hình 1.19. UTNBVM dưới siêu âm.

28

Hình 1.20. UTNBVM trên MRI.

28


Hình 1.21. UTNBVM độ A.

30

Hình 1.22. UTNBVM độ B.

31

Hình 1.23. UTNBVM độ C.

31

Hình 1.24. UTNBVM độ D.

32

Hình 1.25. UTNBVM tự thoái triển.

37

Hình 2.26. Chọc lấy dòch tiền phòng sau cắt bỏ nhãn cầu.

47

Hình 2.27. Phết tế bào dòch tiền phòng.

48

Hình 2.28. Cắt đôi giác mạc.

48

Hình 2.29. Thông tin di truyền ở mức độ NST.

51

Hình 2.30. Mẫu nhiễm sắc thể đồ.

52

Hình 2.31. Thiết bò dùng trong kỹ thuật Western blot.

53

Hình 2.32. Lấy mẫu u cho xét nghiệm Western blot.

54

Hình 3.33. UTNBVM hai mắt được phát hiện lúc hai
tuần tuổi

59

Hình 3.34. UTNBVM không có mống mắt đục,
thể thủy tinh,và nhiều u.

63

Hình 3.35. UTNBVM đến điều quá trò muộn.

63

Hình 3.36. UTNBVM có viêm mô hốc mắt.

64

Hình 3.37. UTNBVM có lác trong ở mắt phải.

64

Hình 3.38. UTNBVM có đồng tử trắng ở mắt phải.

64

Hình 3.39. UTNBVM có phù giác mạc.

65

Hình 3.40. UTNBVM có mủ tiền phòng.

65

Hình 3.41. UTNBVM có máu ở thể pha lê.

65


Hình 3.42. UTNBVM có máu ở tiền phòng.

66

Hình 3.43. UTNBVM có phình củng mạc.

66

Hình 3.44. UTNBVM có lồi mắt.

66

Hình 3.45. UTNBVM có sụp mi.

67

Hình 3.46. UTNBVM có viêm nội nhãn.

67

Hình 3.47. UTNBVM có tân mạch ở mống mắt.

67

Hình 3.48. UTNBVM có kèm bệnh bạch cầu.

69

Hình 3.49. Hai chò em ruột bò UTNBVM.

69

Hình 3.50. UTNBVM có nhiều u.

70

Hình 3.51. UTNBVM có canxi hóa dưới siêu âm.

72

Hình 3.52. UTNBVM có bong võng mạc dưới siêu âm.

73

Hình 3.53. UTNBVM có mạch máu trong u dưới
siêu âm màu.

73

Hình 3.54. UTNBVM có nhiều u

73

Hình 3.55. UTNBVM có xâm lấn củng mạc dưới siêu âm.

73

Hình 3.56 UTNBVM trên CT

75

Hình 3.57. UTNBVM có xâm lấn dây thần kinh thò trên CT.

75

Hình 3.58. UTNBVM có di căn não và hốc mắt .

76

Hình 3.59. UTNBVM có xâm lấn dây thần kinh thò
dưới vi thể.

78

Hình 3.60. UTNBVM có xâm lấn thành nhãn cầu
dưới vi thể.

78

Hình 3.61. UTNBVM có hình hoa hồng
Flexner-Wintersteiner dưới vi thể

78

Hình 3.62. UTNBVM có hình hoa hồng
Homer Wright dưới vi thể.

78

Hình 3.63. UTNBVM có tế bào ung thư xếp
không thành hình hoa hồng (fleurettes) dưới vi thể.

79

Hình 3.64. Cây gia hệ của bệnh nhi có chò bò
UTNBVM 2 mắt.

83

Hình 3.65. Cây gia hệ của bệnh nhi có anh
đã chết vì UTNBVM 2 mắt

84

Hình 3.66. . Cây gia hệ của bệnh nhi có anh
chết trước sinh và cha nghi bò UTNBVM

84

Hình 3.67. Cha bệnh nhi UTNBVM bò teo nhãn cầu từ nhỏ
nghi có UTNBVM tự thoái triển

85

Hình 3.68. NST đồ của máu bệnh nhi UTNBVM
2 mắt có tật không mống mắt.

86

Hình 3.69. Hình chụp tự ghi ảnh phóng xạ sau điện
di của các pRb

88

Hình 4.70. Bệnh nhi UTNBVM co ùanh bò UTNBVM
có nhiều u .

116

Hình 4.71. Bệnh nhi UTNBVM hai mắt có chò bò
UTNBVM .

116


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Trang

Biểu đồ 3.1. Phân độ bệnh theo Reese-Ellsworth.

68

Biểu đồ 3.2. Kết quả phát hiện UTNBVM xâm lấn
củng mạc dưới siêu âm và vi thể.

72

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ

Trang

Sơ đồ 3.1. Xác đònh đặc điểm di truyền của 61 ca
UTNBVM dựa theo bệnh sử gia đình, số mắt bò
bệnh và số u (theo James J. Augsburger,
Norbert Bornfeld và Michael E. Giblin).
Sơ đồ 3.2. Cơ chế di truyền của 61 ca UTNBVM.

82
82

Sơ đồ 3.3. Sơ đồ dùng trong sàng lọc đối tượng
anh/chò/em ruột bệnh nhi UTNBVM.

90

Sơ đồ 4.4. Tần suất bệnh UTNBVM di truyền/không
di truyền theo bệnh sử gia đình và số mắt bệnh.

110

Sơ đồ 4.5. Tần suất các loại UTNBVM theo bệnh sử
gia đình, số mắt bệnh và số lượng u.

111


1

MỞ ĐẦU
Bệnh ung thư ở người tồn tại dưới dạng di truyền hoặc không di
truyền, với khoảng 50 loại tố bẩm di truyền gây ung thư, và hiếm có
trường hợp người lành mang gen bệnh chết trước thời kỳ còn hoạt động
sinh sản. Trong số các bệnh ung thư ở người, ung thư ở trẻ em đem lại
nhiều thông tin nhất về đặc điểm di truyền của bệnh ung thư. Ung thư
nguyên bào võng mạc (UTNBVM), do xuất hiện từ rất sớm, thậm chí ngay
sau sinh, và nếu được điều trị đúng cách, trẻ bị UTNBVM có thể kéo dài cuộc
sống cho đến tuổi trưởng thành, sinh con, có cháu, thuận lợi cho việc nghiên
cứu các thế hệ tiếp theo, nên sẽ cho nhiều thơng tin giá trị về đặc điểm di
truyền của bệnh ung thư, góp phần vào việc phòng chống căn bệnh ác tính
này.[61], [74], [81].
Ở các nước phát triển, mô hình bệnh UTNBVM chủ yếu là giai đoạn
sớm, do vậy tỉ lệ điều trị thành cơng cao, các trẻ UTNBVM sau này có thể trở
thành các nghệ só lớn, thành các nhà khoa học. Sở dĩ có những thành tựu như
vậy là do các quốc gia này đã áp dụng những tiến bộ của những ngành khoa
học liên quan như di truyền học, sinh học phân tử vào việc phân loại di
truyền của UTNBVM để từ đó có chương trình sàng lọc chẩn đốn sớm. Mặt
khác, về phương diện điều trị cũng có những tiến bộ như việc kết hợp hóa trị,
xạ trị, laser,….Do vậy, ở Mỹ, tỉ lệ thành công trong trong điều trị UTNBVM
là trên 95%[14 ].

Ở Việt Nam, UTNBVM chiếm thứ tư trong bệnh ung thư nhi và hàng
đầu trong bệnh ung thư mắt ở trẻ em[4],[14]. Trong khi đó tình hình chẩn


2

đốn và điều trị UTNBVM trong hơn 10 năm qua gần như chưa có gì thay
đổi. Về bộ mặt lâm sàng chung, tỉ lệ bệnh đối với bệnh nhi đến điều trò lần
đầu tiên hầu hết ở độ REESE 4, REESE 5 của UTNBVM theo các báo của
Nguyễn Cơng Kiệt (năm 1997), của Phạm Thị Chi Lan (1998), Nguyễn Ngọc
Châu Trang (2001) đều là 100% [7], [12]. Do đến muộn như vậy nên tất cả
đều bò cắt bỏ nhãn cầu.
Về mặt chẩn đốn, những năm gần đây tuy có được sự hổ trợ của siêu
âm và CT, nhưng hầu hết các trường hợp chỉ chẩn đốn xác định là có
UTNBVM hay khơng mà chưa đề cập tới vấn đề chẩn đốn xâm lấn trước khi
cắt bỏ nhãn cầu làm giải phẫu bệnh. Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy tỉ lệ di
căn và tỉ lệ tử vong ở trẻ bị UTNBVM gia tăng khi có xâm lấn củng mạc,
dây thần kinh thò [60], [61]. Do vậy chẩn đốn mức độ xâm lấn trong
UTNBVM khơng những có tầm quan trọng về mặt tiên lượng sống còn mà còn
có ý nghĩa hướng dẫn áp dụng phác đồ điều trị nào thích hợp. Mặt khác,
trong q trình thiết lập chẩn đốn xác định UTNBVM khơng ít lần tơi đã
gặp khó khăn với những bệnh cảnh lâm sàng có máu, mủ tiền phòng, và hình
ảnh siêu âm khơng rõ ràng của một khối u có can-xi hóa trong võng mạc. Kết
quả là một số trường hợp được chẩn đốn UTNBVM, chỉ định cắt bỏ nhãn
cầu, nhưng kết quả giải phẫu bệnh khơng phải UTNBVM. Ngược lại, một số
trường hợp khác, sau nhiều lần chẩn đốn và điều trò viêm màng bồ đào,
bệnh Coats, viêm mủ nội nhãn, tăng nhãn áp thứ phát khơng khỏi, khi nghĩ
đến UTNBVM thì đã q muộn. Vấn đề đặt ra cho các trường hợp này là liệu
chọc dịch tiền phòng để tìm tế bào u có giúp ích được gì cho chẩn đốn xác
định, và giá trị của nó như thế nào?.

3

Về khía cạnh di truyền trong UTNBVM, trong 20 năm qua, ở nước ta
hầu như chưa có nghiên cứu nào đề cập đến. Hiện nay, ở mức độ di truyền tế
bào người ta tìm được ổ gen UTNBVM nằm giữa vò trí 13q14.1 và 13q14.3.
Ởû mức độ di truyền phân tử, đã xác đònh được cấu trúc gen RB1- gen gây
UTNBVM. Nhiều nghiên cứu cho thấy các protein gen RB1 (pRb) như
pRb110, pRb107, pRb130 có vai trò đa dạng trong quá trình tăng trưởng và
biệt hóa tế bào [29],[61],[78]. Đặc biệt, nhiều nghiên cứu UTNBVM trên
một quần thể lớn đã đưa ra tần suất nguy cơ thực tế: UTNBVM hai mắt,
UTNBVM có nhiều u hoặc UTNBVM có bệnh sử gia đình hầu hết là bệnh
di truyền và tần suất này không khác biệt giữa các quốc gia trên thế giới vì
UTNBVM không liên quan đến các yếu tố như chủng tộc, đòa dư và điều
kiện kinh tế [15], [84] [98]. Đây là những marker tính trạng quan trọng cho
phép phân loại UTNBVM về mặt di truyền mà chúng ta hồn tồn có thể làm
được, để từ đó đưa ra một chương trình khám sàng lọc những trẻ có nguy cơ
mắc bệnh cao.
Để thay đổi bộ mặt lâm sàng quá nặng nề của UTNBVM ở Việt Nam
hiện nay, để cho trẻ bị UTNBVM được cha mẹ chúng đưa đến bệnh viện sớm
hơn, rõ ràng cần phải có một chương trình tuyên truyền rộng rãi và khám
sàng lọc những đối tượng có nguy cơ dựa vào tính chất di truyền của
UTNBVM. Để có phác đồ điều trị thích hợp cần phải chẩn đốn chính xác
hơn, nhất là chẩn đốn xâm lấn trước khi trẻ bị cắt bỏ nhãn cầu làm giải phẫu
bệnh. Vấn đề này thực sự là nhu cầu bức thiết đặt ra cho chúng ta trong việc
phòng chống bệnh UTNBVM.


4

Chính vì vậy, tôi tiến hành đề tài “NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM
SÀNG VÀ DI TRUYỀN NHẰM ĐƯA RA HƯỚNG CHẨN ĐOÁN SỚM UNG
THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC” với 3 mục tiêu như sau:
1. Mô tả các đặc điểm dòch tễ, lâm sàng của UTNBVM ở các tỉnh phía
Nam Việt Nam.
2. Lượng giá vai trò của chọc dịch tiền phòng, siêu âm, CT trong chẩn đốn
xác định và chẩn đốn xâm lấn UTNBVM.
3. Mô tả đặc điểm di truyền và phân loại UTNBVM dựa vào các marker
tính trạng và đề xuất chương trình sàng lọc để phát hiện giai đoạn sớm
UTNBVM trong điều kiện Việt Nam hiện nay.


5

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Ung thư nguyên bào võng mạc (UTNBVM), hay u nguyên bào võng
mạc là loại u ác võng mạc thần kinh chưa trưởng thành. Đây là loại bệnh
bẩm sinh có thể không được phát hiện ngay sau sinh, chỉ xảy ra ở trẻ nhỏ.
Bệnh phát triển ở các mức độ khác nhau, từ một đến nhiều u, một đến hai
mắt, hoặc u ở một mắt rồi sau đó xuất hiện tiếp ở mắt còn lại. UTNBVM
là loại bệnh ung thư thường gặp ở trẻ em, có thể di truyền hoặc không di
truyền, và các bệnh nhi UTNBVM di truyền có thể bò thêm loại ung thư
khác. Trong lòch sử nghiên cứu các bệnh ung thư nói chung, UTNBVM giữ
vai trò mẫu cho phép hiểu biết các bệnh di truyền và bệnh ung thư. [1],
[2], [4], [11],[21], [25], [61], [81], [104].
1.1.

CƠ CHẾ BỆNH SINH

1.1.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG
UTNBVM tăng trưởng rất nhanh; u tiến triển theo tuần lễ và gia
tăng phá hủy võng mạc, phát triển chiếm đầy nhãn cầu bởi chính sự to ra
của u hay do gieo rắc. Sau khi chiếm đầy nhãn cầu, u xâm lấn các mô lân
cận và di căn ra ngoài nhãn cầu như hốc mắt và các cơ quan khác. Thông
thường u di căn vào hệ thần kinh trung ương, tủy xương, tiến triển nhanh
chóng làm bệnh nhi chết trong vòng vài tháng[23], [54], [61].
UTNBVM cũng đã được ghi nhận có thoái triển tự nhiên với tần suất là
khoảng 1%. Đây là tình huống UTNBVM có sự thoái triển thực sự, có sự
hoại tử u, khối u cùng nhãn cầu bò teo lại. [61], [65].


6

1.1.2. SỰ TẠO VÕNG MẠC VÀ DÂY THẦN KINH THỊ.
Võng mạc hình thành từ các thành của chén thò giác của não trước:
lớp ngoài mỏng tạo võng mạc biểu mô sắc tố, lớp trong dày tạo võng mạc
thần kinh.
Trước sinh, hai lớp này của võng mạc tách rời nhau bởi khoảng trong
võng mạc (trước đó là khoang chén thò giác); khoang này biến mất khi 2
lớp của võng mạc áp sát lại, và sự áp sát này không bao giờ chặt chẽ. Do
vậy ở người trưởng thành, sau một sang chấn có thể tách rời võng mạc
thần kinh ra khỏi võng mạc biểu mô sắc tố. Khi bong khỏi võng mạc biểu
mô sắc tố, võng mạc thần kinh vẫn còn tiếp nhận máu nuôi từ động mạch
trung tâm võng mạc.
Do phát sinh từ não trước nên các lớp của chén thò giác liên tục với
thành của não. Dưới tác động cảm ứng của thể thủy tinh, lớp trong của
chén thò giác tăng sinh tạo nên võng mạc thần kinh. Chính vì vậy, các tế
bào của lớp trong sẽ biệt hóa thành vùng tiếp nhận ánh sáng của mắt với

các tế bào que và nón và các thân nơrôn của các loại nơrôn khác (như tế
bào 2 cực, tế bào hạch).
Khi tạo chén thò giác, túi thò giác vùi vào phía trong, và như thế làm
võng mạc thần kinh bò lộn vào, phần tiếp nhận ánh sáng đến áp sát vào
võng mạc biểu mô sắc tố. Kết quả là ánh sáng phải đi qua hầu hết bề dày
võng mạc trước khi đến các tế bào tiếp nhận ánh sáng, và do có cấu trúc
mỏng và trong suốt nên võng mạc không gây cản trở đường đi của ánh
sáng.


7

Các sợi trục của các tế bào hạch ở vùng gần bề mặt của võng mạc
thần kinh phát triển tiến lại gần thành của cuống thò giác (đang hẹp lại
dần), và nhiều sợi trục của các tế bào hạch hợp lại tạo nên dây thần kinh
thò. [2], [98].

Hình 1.1. Các giai đoạn tạo mắt. A: mặt sau đầu phôi 22 ngày, có
các dấu hiệu đầu tiên của sự tạo mắt (các bản thần kinh chưa dính lại để
tạo các túi não nguyên thủy). B: mặt cắt ngang rãnh thò giác. C: não trước
với trung bì và ngoại bì bề mặt ở phía ngoài, phôi 28 ngày. D, F và H: các
giai đoạn phát triển của mắt. E: mặt ngoài não phôi 32 ngày, có chén thò
giác. G: mặt cắt ngang cuống thò giác cho thấy khe thò giác và mô bên
trong. Các bờ của khe thò giác phát triển tiến về nhau, dính lại, hoàn tất sự
tạo chén thò giác. “Nguồn Phôi thai học người[2]”