Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg

p
BỘYTỂ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
«X« «ỉ* «ỉ#
rj% rf% #Y» rj% rj% rj% rj% #J% r j ^ #Ị% rj% rj» rj% rj% rj%
TRẦN THỊ NGA
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
SIMVASTATIN 20 MG
Q lg Ấ iề i
kiiổnạ. ílẫtL
QÍjổì thựe. h iện
Q^ltờì (ỊỈtnt th ự e h iện
: TS. Nguyễn Đăng Hoà
DS. Đmh Thị Hải Bình
: Bộ môn Bào chê
Trường ĐH Dược Hà Nội
: Từ 1/ 2006 - 5/ 2006
m

\ ■
HÀ NỘI, 05/2006
A
m
Ẩ L ò i e ẩ m O i l
tfứ<‘ /tMy em xi/u rtfửĩe ế à y ỈỎ lũHỹ ểiM Ổ'H ếđ íi áắc <ãa m ê / nỹf/ừỉ hoe Itũ /ứ i lỉtắ y
ỹíắũ^ ễỉSfí tA T ^ ^ i/ỵ ế n % ă n ^ - lítf íy đ ã r ũ ỉ ếẳũ tă u i ì n ể t eỉtũ em lừ <ár/t fĩfi< /à i
ũ ê u , kiừĩìt ỹ d ẫn cÂũ mri ầ ũ H ỹ U íế ỉ (ị^ud lũn/t íà/yyt l/trử- ìt ỹ / dê^í, d ư a 't.u m V ‘ ẩ ln ỉiíửĩì t^
e ũ rt^ rtÂư da/tỷ 0nt { ‘ắ€Ỉí n iM đê em hũà/ìt ỉhm i đưưc ềhũ ắ ium i củ a n ãìvli . ^.nt X¿H e ỉtđ it
/Âm t h rủ m đ ít ik ầt^!
íẳỀê hũà/H ÌÂà/ìt ả ỉt ũ ẩ ỉíiđ n y em e m tỹ ảh ê ìệ ỹ /  ê / ihê it ỹ ả ê ẩ m ỉ cm tỹ ỉa€ c ã a /Âắt^
ỹiắ ũ^ ễFSfSP, &SP. JV^^€i/ỵền '^ ằ n Œ on^. đ ã ^ íi i^ỉ en t ìệ jf iền f à i ù êii c ó Í<‘ r/t<i /i/tũ d

Itimty c ể t ỉ í‘/ưi em n t êl ếê' ẩ í n k kư ế rt^ c ủ a ẩ ê ỉ à i -nà đi ề n /ih êr t^ /cén i ^th m t f^fíO/H ft m tÿ /à
l ỉí ầ t ^ í r i ê n ừ m đ í ề r i / d ê n f u f î/ it Ỉ ổ f e ỉt € ừ ứ c ủ ( ‘h ú f ỉ ỹ € ^ 1 ế u ũ ĩ {Ị ịu ấ h ì n h là m f / t r ù ‘
rt^Jtrmn.
j\T ỹr€ổ l / ử ể a em m u ế n ìt  ắ e ẩmt ỉ/ímtỹ' ềểưìú ỉuS r t c ủ a m ì/ìt ỉà cỉd & ¿ n / i 9 Ï U ^ ủ i
^ ì n / i - ìt^ưừ l đ ã €Ỉí/rt^ €Wi Ỉ Â ư e ỉ ù ê y t đ ê ừ ù ^ r i ế t rtẢữrt^ ỈÂ áìtỹ qua. rầm ưit
(ũ ỉ ì i ỉ ềĩ l.
jVïtM 'U đ đỹ, em € mt^ xln đưưe ỹử ỉ Ỉ ổi cẩ n t ứH ỉ ố i t â ^ e ẩ eắ c I hầy e ê ^iáũy <‘ắ c /ìỹ
f J t / f iâ ï id m t ể ê m ê n ỉ ^ à ũ <‘¡1 € - n ổ i <m í / Â ( ứ ‘ ỉd ề m đ ê / à í n ũ i t ỉ ê n ỹ n à ỉíOitỹ <ầ
//UửPìtỹ n ũ í cỉtyỊiìtỹ c m tỹ €ắe tó ckứcỵ đũà^t t ííê đ ã ỉa ũ đ iề ỉi ỉà m t ỈÍŨC ỉạ ^ t {‘Âũ em Itm t/J .U tê/
rtam qna.
Q
ßiim r ìm y ^ HỈỉ/ỉềrty^ /iỉtSyệy^ íà ÍẨ ìỉÂđĩỵ ừ ìi xi/H đf€ư€ cẳnt đ'H cue ếun củu fêr\ đ ăc
ểiM ià cắc ểfẮ/H ỉàm tíỉ/f€e đ ểũ m ền 3iàũ {‘/tế, ỉ ĩ o i đ ã h er Âũi đưổc í đ ĩ n /tiề ỉi
ẩ í ề ỉ i ỉ ừ eảe ếo/n. jV ^ íừ ĩ {‘ắ c ểo/H m à ff ữrtỹ ìfỹ m j ỉà/yyt tÂf€e ìtỹ ũ iê ^ í của ữ/t rUtỹ ỉa Iriỹ r ă ĩ
'nả ếmỉỹ- eãrt^ l/d e u ìỉÁ ữrt^ ừ ế ỵt ^ cười.
jVoíy rt^à/ỵ J 9 l/ tá r tỹ 5 n ãm 2(J0G
ÕÂl ưi^a.
CHÚ G IẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BHT
Butyl hvdroxy toluen
CT
Công thức
HH Hỗn hợp
HMG - CoA
3 - hydroxy- 3 - methyl glutaryl coezymA
HPLC
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
LDL
Lipoprotein tỉ trọng thấp
LGVV Lực gây vỡ viên

LHCT
Lão hoá cấp tốc
NaC
Natri croscarmellose
NLS
Natri lauryl sulfat
PVP Polyvinyl pvrolidon
SIM
Simvastatin
SSG
Sodium starch glycolat
T'm
Thời gian bán thải
TDSR
Tá dược siêu rã
ƯSP
The United States Pharmacopeia
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN Đ Ể 1
PHẦNl: TỔNG QUAN 2
1.1. Giới thiệu chung về các statin 2
1.2. Simvastatin 2
1.2.1. Công thức 2
1.2.2. Nguồn gốc, tính chất 3
1.2.3. Tác dụng và cơ chế tác dụng 4
1.2.4. Dược động học 5
1.2.5. Chỉ định, liều dùng, cách dùng 6
1.2.6. Tác dụng không mong muốn 6
1.2.7. Chống chỉ định 6

1.2.8. Tương tác thuốc 6
1.2.9. Một số chế phẩm kết hợp có simvastatin
7
1.2.10. Một số nghiên cứu về simvastatin 7
1.3. Một số yếu tô ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất trong
viên nén 7
1.3.1. Dung môi phân 8
1.3.2. Sự phân huỷ oxy hoá 9
1.4. Một sô yếu tô ảnh hưởng đến khả năng giải phóng của dược
chất từ viên nén 13
1.4.1. Các vếu tố thuộc về công thức
13
1.4.2. Các vếu tố thuộc về phương pháp, quv trình bào chế viên

14
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 16
2.1. Nguyên liệu, phương tiện và phương pháp nghiên cứu 16
2.1.1. Nguvên liệu và phương tiện nghiên cứu

16
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 17
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 21
2.2.1. Đường chuẩn của dung dịch simvastatin trong hai
môi trường hoà tan khác nhau 21
2.2.2. Kết quả thăm dò tác động của một số tá dược đến
độ ổn định của simvastatin 23
2.2.3. Kết quả thăm dò tác động của một số tá dược đến khả năng
giải phóng simvastatin từ viên nén nghiên cứu 25
2.2.4. Thiết kế và tối ưu hoá công thức bào chế
31

2.2.5. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên nén simvastatin 20 mg

38
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ X UÂT 40
3.1. Kết lu ận 40
3.2. Đề xuất 40
ĐẶT VẤN ĐỂ
Hội chứng tăng lipid máu nằm trong mô hình bệnh tật của các nước phát triển
nhưng đã có ở nước ta với tỉ lệ ngày càng cao. Hội chứng tăng lipid máu cũng là
biểu hiện của nhiều bệnh như đái tháo đường, hội chứng thận hư, xơ gan tắc mật
Và đặc biệt, tăng lipid máu được xác định là yếu tố nguv cơ lớn nhất của bệnh xơ
vữa động mạch, với hậu quả trực tiếp là nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, tắc
động mạch chi dưới, hẹp động mạch thận Các thuốc hạ lipid máu liên tục được
phát hiện, đưa vào lâm sàng và là một trong những loại thuốc được kê đơn nhiều
nhất trên thế giới. Do hiệu quả và sự dung nạp thuốc tốt mà các statin thường là chỉ
định đầu tiên của bác sĩ trong liệu pháp điều trị cholesterol máu cao. Kể từ cuối
những năm 1980, các statin đã thể hiện vai trò to lớn trong việc chăm sóc sức khoẻ.
Năm 2004, các statin đều thuộc vào tốp 200 thuốc bán chạy nhất trên thế giới với
doanh thu lên đến 25 tỉ đô la. Hai biệt dược đứng đầu là Lipitor (atorvastatin) và
Zocor (simvastatin) [16], Giá của các statin luôn cao trong khi người bệnh lại phải
điều trị lâu dài. Nhu cầu về nhóm thuốc nàv hiện nay rất lớn.
Để góp phần phát triển sản xuất thuốc trong nước, vừa đảm bảo chất lượng, vừa
làm hạ giá thành, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén
simvastatin 20 mg’\ Việc hoàn thành đề tài không dễ bởi simvastatin là một dược
chất không ổn định và rất ít tan. Do đó, mục tiêu của đề tài là bước đầu xây dựng
được công thức bào chế viên nén simvastatin 20 mg đảm bảo độ ổn định và khả
năng giải phóng dược chất. Để đạt được mục tiêu trên, đề tài đã thực hiện ba nội
dung nghiên cứu sau:
1. Lựa chọn các tá dược và trình tự bào chế viên nén simvastatin 20 mg.
2. Thiết kế và tối ưu hoá công thức bào chế viên nén simvastatin 20 mg.

3. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên nén đã bào chế.
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. SIMVASTATIN
1.1.1. Giới thiệu chung về các statin
Năm 1976, nhà nghiên cứu người Nhật Akira Endo sau hai năm thử nghiệm
6000 chất tách từ nấm, đã phát hiện ra chất ký hiệu là ML-236B có tác dụng hạ
cholesterol ở chuột. Chất này được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy Pénicillium
citrinum, còn gọi là mevastatin nhưng không dùng được do tác dụng phụ gây khối u,
huỷ hoại cơ và tử vong ỏ chó thí nghiệm. Sau đó, một loạt các chất tương tự chất này
được phát hiện với tên gọi là các statin [15],
Hiện tại ỏ Mỹ có 6 statin được sử dụng trên lâm sàng với năm được chấp nhận
là: lovastatin (1987), simvastatin (1991), pravastatin (1991), fluvastatin (1993),
atorvastatin (1996), rosuvastatin (2004). Ngoài ra, còn có 2 statin khác là
pitavastatin (được chấp nhận sử dụng ở Nhật năm 2003) và cerivastatin (bị rút khỏi
thị trường năm 2001 do tác dụng phụ) [15], [16].
Statin được phân thành các loại: chiết xuất từ nấm men (lovastatin), bán tổng
hợp (simvastatin, pravastatin) và tổng hợp (fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin,
rosuvastatin, pitavastatin) [4], [16]. Cũng có thể phân loại dựa vào tính thân dầu
h
oặc thân nước của thuốc. Theo đó, atorvastatin, lovastatin và simvastatin là các chất
thân dầu còn pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin được coi là các chất thân nước hơn
do có nhóm hydroxy phân cực và nhóm methan Sulfonamid. Riêng lovastatin và
simvastatin là tiền thuốc còn các statin khác đều ở dạng có hoạt tính. Cấu trúc hoá
học khác nhau dẫn đến sự khác nhau về tác dụng của các statin [15], [16].
1.1.2. Công thức
Simvastatin (SIM) còn có các tên khác là: simvastatina, simvastatinum,
synvinolin, velastatin [28]; công thức phân tử: C25H38O5; khối lượng phân tử: 418,6
và công thức cấu tạo như sau [23]:
HsC
Tên khoa học: 2,2- Dimethyl butanoic acid (IS, 3R, 7S, 8S, 8aR)- l,2,3J,8,8a-

hexahydro- 3,7- dimethyl -8- {2- [(2R,4R)- tetrahydro -4- hvdroxy -6- 0X0 -2H-
pvran- 2yl] ethyl} -1- naphtalenyl ester.
1.1.3. Nguồn gốc, tính chất
- SIM được bán tổng hợp từ lovastatin nhờ quá trình lên men Aspergillus terreus.
Cấu trúc của SIM tương tự lovastatin, chỉ khác ở nhóm methyl thêm vào gốc butvrvl
của dây nối ester. Sự thav đổi nàv làm tăng hoạt tính ức chế HMG- CoA reductase
của SIM so với lovastatin, tuy nhiên, nó cũng làm tăng tính thân dầu của SIM: logP
octanol/nước ờ 25°c của SIM là 115, của lovastatin là 50 [21].
- SIM tồn tại ở dạng bột trắng hoặc gần trắng, không hút ẩm, nhiệt độ nóng chảy:
135 - 138°c [21], [23],
- Dạng bột kết tinh của SIM thực tế không tan trong nước (độ tan là 0,0014 mg/ml
ở 23°C), dễ tan trong cloroform, methanol, ethanol [22], [23]. Độ tan trong nước rất
thấp đòi hỏi phải áp dụng nhiều biện pháp trong thiết kế công thức để đảm bảo tốc
độ giải phóng của SIM từ dạng bào chế.
- SIM có góc quay cực: [oc]d^^ = +292° (C = 0,5%/ acetonitril), có khả năng hấp
thụ ư v với 3 bước sóng cực đại là 231, 238, 247 nm [23],
- Trong công thức phân tử có nhóm chức ester và vòng lacton nên SIM dễ bị thuỷ
phân. Tuy nhiên, ở pH từ 4 - 6, SIM ít bị thuv phân nhất [10], [24}, [25].
- Trong cấu trúc của SIM có liên kết dien ở nhân napthenyl là vị trí dễ bị oxv hoá
bởi gốc tự do. Thêm vào đó, nhóm -OH trong vòng lacton cũng dễ bị oxv hoá thành
dạng 0X0 làm mất hoạt tính của SIM [14], [25]. Dược điển châu Âu (2002) quy định
bảo quản nguyên liệu SIM trong bình kín với khí nitơ, tránh ánh sáng [9]. Từ đây có
thể thấy giải quyết vấn đề chống oxy hoá dược chất là một yêu cầu trong việc xây
dựng công thức bào chế viên nén SIM.
- SIM trong viên nén có thể được định lượng bằng phương pháp HPLC hoặc
quang phổ đạo hàm bậc hai [10], [31], [36].
1.1.4. Tác dụng và cơ chê tác dụng
■ T á c dụng
SIM có tác dụng làm giảm nồng độ LDL - cholesterol, apolipoprotein B,
triglycerid huyết tương, làm tăng vừa phải HDL - cholesterol. Hiệu lực của SIM cao

gấp 2 lần lovastatin nhưng yếu hơn atorvastatin [3], [5].
Nghiên cứu 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Studv) dùng SIM 20 - 40
mg/ngày cho 4444 người bệnh tăng cholesterol máu và đau thắt ngực hoặc bị nhồi
máu cơ tim trước đó, cho kết quả: giảm được tổng số tử vong toàn bộ (30%), tử vong
bệnh mạch vành (42%), tử vong do nhồi máu cơ tim (37%) so với nhóm dùng thuốc
placebo trong thời gian theo dõi trung bình 5,4 năm [5].
Thử nghiệm HPS (Heart Protection Study) kéo dài hơn 6 năm trên 20536 người
tại Anh, uống SIM với liều 40 mg/ngày, placebo hoặc vitamin chống oxy hoá hàng
ngày. Kết quả cho thấy, điều trị bằng SIM để hạ cholesterol làm giảm được cơn tim
và đột quỵ ít nhất là 1/3 và giảm nhu cầu phải phẫu thuật mạch vành [3], [5].
■ Cơ chế tác dụng
SIM là một tiền thuốc. Trong cơ thể, nhờ enzym carboxyesterase ở gan và ruột,
SIM chuvển đổi thuận nghịch thành dạng p - hydroxy acid có hoạt tính. Với pH của
gan và máu, dạng acid không thể chuyển đổi lại thành dạng lacton làm mất tác dụng
dược lý được [25].
Dạng acid của SIM cũng như các statin khác có cùng cơ chế tác dụng như sau:
Trong giai đoạn đầu tiên của quá trình tổng hợp cholesterol nội sinh, có sự biến
đổi 3 - hydroxv- 3 - methyl glutarvl coezym A (HMG - CoA) thành mevalonat - tiền
chất của cholesterol [3],
CHs CH3
HO— -''''^C O O " HMG- CoA reductase |-''^ ^ C 0 0
k /O H k^O H
SCoA (Mevalonat) R
(HMG- CoA)
Vì có cấu trúc và nhóm chức giống nhau nên xảy ra sự cạnh tranh thuận nghịch
giữa statin và HMG - CoA khi kết hợp với HMG - CoA reductase. Do đó, các statin
còn được gọi là các chất ức chế HMG - CoA reductase. Yếu tố quyết định tác dụng
của các statin là do ái lực của chúng với enzym này gấp gần 3 lần HMG - CoA tự
nhiên [15], [16].
Các statin ức chế tổng hợp cholesterol ngoại vi, làm giảm lượng cholesterol tới

gan, làm tăng hoạt tính receptor của lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL), dẫn đến tăng
thải LDL. Nhóm này làm giảm từ 20 - 45% LDL tuỳ theo liều, ở liều bình thường,
HMG - CoA reductase không bị ức chế hoàn toàn nên vẫn có đủ mevalonat cho
nhiều quá trình chuyển hoá [3].
Ngoài ra, SIM còn có tác dụng; làm thoái lui, ổn định mảng xơ vữa, bảo vệ chức
năng nội mạc, chống viêm (đặc biệt là viêm đa khớp dạng thấp), chống stress, chống
huvết khối, kìm hãm tiêu xương và kích thích tạo xương mới, làm giảm nguv cơ
thoái hoá hoàng điểm [4], [5], [8], [12],
1.1.5. Dược động học
- Do tính thân dầu cao nên SIM qua được hàng rào máu não.
- Là một tiền thuốc, SIM có sinh khả dụng thấp (< 5%).
- SIM được hấp thu tương đối nhanh (85%), chủ yếu ở ruột, rất ít ở dạ dày, không
bị ảnh hưởng bởi thức ãn, đạt nồng độ đỉnh trong huvết tương trong vòng 1 - 3 h.
Cũng do khả năng hấp thu tốt hơn dạng acid mà dạng lacton được sử dụng nhiều.
- Liều lượng SIM khác nhau dẫn tới sự phân bố thuốc ở gan và mô ngoại vi khác
nhau. SIM liên kết với protein huyết tương cao (95%), Ti/2 huyết tương là 1,9 - 3,0 h.
- SIM chuyển hoá lần đầu ở gan đáng kể (50 - 60%), qua CYP3A4.
- SIM thải trừ chủ yếu ở dạng chuyển hoá. Chất chuyển hoá có Ti/2 lớn hơn chất
ban đầu. 85% SIM thải qua phân theo đường mật, 10 - 15% theo đường niệu (dạng
không hoạt tính) [3], [15], [16], [30],
1.1.6. Chỉ định, liều dùng, cách dùng
- SIM được chỉ định cho 2 mục đích:
+ Điều trị: tăng cholesterol máu nguyên phát hay rối loạn lipid máu hỗn hợp,
tăng cholesterol máu nguồn gốc gia đình đồng hợp tử.
+ Dự phòng các nguy cơ của bệnh mạch vành.
- Liều lượng; 5-80 mg/ngày tuỳ theo chỉ định. Người lớn, liều khởi đầu 5-10
mg/ngày, nên uống vào buổi tối. Điều chỉnh liều cứ 4 tuần 1 lần. Liều duv trì 5-40
mg/ngày. Có thể uống vào bữa ăn hoặc khi đói [3], [5].
1.1.7. Tác dụng không mong muốn
Ngoài những tác dụng phụ thông thường ít gặp như nhức đầu, chóng mặt, rối

loạn tiêu hoá đáng chú ý nhất là bệnh cơ do các statin nói chung và SIM nói riêng
[5], [28]. Cơ chế có thể là do statin làm giảm các protein kích thước nhỏ mà những
protein nàv tham gia vào duv trì tế bào cơ [4}.
Tác dụng không mong muốn sinh học bao gồm tăng enzvm gan transaminase,
tăng phosphatase kiềm, tăng creatin phosphokinase [3], [28].
1.1.8. Chống chỉ định
- Quá mẫn với bất kv thành phần nào của sản phẩm.
- Bệnh gan tiến triển hoặc tăng transaminase huyết thanh.
- Thời kỳ mang thai hoặc cho con bú [3], [28],
1.1.9. Tương tác thuốc
- Gemfibrozil và các fibrat khác, niacin với liều làm hạ lipid 1 g/ngày làm tăng
nguy cơ về bệnh cơ khi phối hợp với SIM. Có thể do chính các thuốc nàv cũng có
khả năng gây bệnh cơ ngay cả khi dùng chúng đơn độc [4],
- SIM là một cơ chất của CYP3A4. Vì vậy những chất nào ức chế được CYP3A4
nếu phối hợp với SIM cũng có thể làm tăng nguy cơ bệnh cơ do giảm chuvển hoá
của SIM, làm tăng nồng độ của SIM trong huyết tương. Những chất này bao gồm:
itraconazol, ketoconazol, ervthromycin, fluoxetin, nefazodon, các chất ức chế
protease HIV, warfarin [16], [28].
- Nước bưởi làm tăng độc tính trên cơ khi dùng đồng thời với SIM [5].
1.1.10. Một sô chê phẩm kết hợp có simvastatin
- Vytorin (ezetimible/ simvastatin) của Merck / Schering- Plough với dạng phân
liều (mg/mg) là 10/10, 10/20, 10/40, 10/80. Liều trung bình có hiệu quả bằng liều
lớn nhất của Lipitor (atorvastatin) [19], [20].
- Viên nén 200 mg fenofibrat dạng vi nang + 20 mg simvastatin: làm giảm 35,5%
cholesterol toàn phần, 42,1% LDL - cholesterol, 59,6% triglycerid, an toàn và hiệu
quả với bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp [18].
- Dạng giải phóng kéo dài niacin/ simvastatin đang trong giai đoạn thử nghiệm. Sự
kết hợp này cho mức LDL - cholesterol thấp và làm giảm những bất lợi trên tim [4],
1.1.11. Một sô nghiên cứu về simvastatin
Dạng bào chế của SIM chưa nhiều, viên nén vẫn chiếm ưu thế.

Ambike và cộng sự đã nghiên cứu chế tạo hệ phân tán rắn của SIM bằng kỹ
thuật phun sấy rồi đánh giá khả năng giải phóng in vitro và in vivo. Kết quả cho
thấy, có thể đạt được độ ổn định dạng vô định hình của một chất có nhiệt độ chuyển
trạng thái (T„) thấp như SIM bằng hệ phân tán rắn 1: 2: 2 (theo khối lượng) của SIM,
Aerosil 200 và PVP. Hệ phân tán rắn này không những cải thiện được tốc độ giải
phóng mà còn có hiệu lực cao hơn cả SIM đơn độc [6].
Bok Ki Kang và cộng sự cũng đã nghiên cứu chế tạo được hệ phân tán vi nhũ
tương của SIM rồi đưa vào nang cứng, thấy khả năng giải phóng in vitro cao hơn
viên nén. So sánh sinh khả dụng in vivo ở chó, khả năng hấp thu SIM từ hệ nàv gấp
1,5 lần viên Zocor (một biệt dược của SIM) [13].
Marko Vuletic và cộng sự đã phát hiện được 3 tạp trong nguyên liệu SIM và
trong viên nén ở mức 0,2%. Cấu trúc của các tạp liên quan đến sự biến đổi của vòng
lacton. Tạp phát hiện được trong viên nén là ethỵl ester. Hai tạp kia phát hiện ở
nguyên liệu SIM có cấu trúc methyl ester và methyl ether [35].
1.2. MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐÊN ĐỘ ổ N ĐỊNH CỦA D ược
CHẤT TRONG VIÊN NÉN
Viên nén (dạng thuốc rắn) là giải pháp kỹ thuật để nâng cao tuổi thọ cho các
dược chất ít bền về mặt hoá học như SIM [2].
Dược chất đưa vào dạng bào chế có thể bị phân huv ngav trong quá trình sản
xuất và trong quá trình bảo quản chế phẩm do bị: Phân huv hoá học bao gồm các
phản ứng; dung môi phân, oxv hoá, quang phân, hydrat hoá, dehvdrat hoá, racemic
hoá, decarboxylic hoá, các tương kỵ (giữa hai hay nhiều dược chất trong cùng một
dạng bào chế, giữa thành phần có hoạt tính với tá
dược) phân huv vật Iv bao gồm:
sự chuvển đổi giữa dạng kết tinh và dạng vô định hình, hiện tượng đa hình, sự bay
hơi, sự già hoá, sự hấp phụ, sự tách pha (nhũ tương), sự đóng bánh (hỗn dịch) ;
phân huv sinh học do vi khuẩn, nấm mốc [7].
1.2.1. Dung môi phân
Đây là loại phản ứng mà dược chất bị phân huv khi có mặt dung môi. Dung
môi thường là nước song cũng có thể là các dung môi khác như ethanol hay

polyethylen glycol. Những dung môi này tác động như những tác nhân ái nhân, tấn
công vào các truns tâm ái điện tử của phân tử dược chất. Khi dung môi là nước,
phản ứng được gọi là phản ứng thuỷ phân.
Gần 15% các dược chất đều bị thuỷ phân. Các nhóm chức dễ bị thuỷ phân:
este, amid, lacton, lactam, oxim, imid, imin, malonic urea [7], [11].
* Với trạng thái rắn, phản ứng thuỷ phân xảy ra ở pha lỏng, trong lớp dung môi bao
quanh tiểu phân chất rắn. Nguồn dung môi có thể là:
- Bản thân dược chất bị chảy ra hoặc một thành phần nào đó trong công thức có
điểm chảv thấp.
- Hơi ẩm hoặc dung môi trong quá trình tạo hạt ướt.
- Hơi ẩm hấp thụ ở một số tá dược như tinh bột biến tính, lactose, Avicel
- Hấp thụ hơi ẩm từ không khí vào thuốc.
- Hiện tượng solvat hoá hay hydrat hoá theo thời gian và sự thay đổi của nhiệt độ.
* Có 2 loại nước tồn tại trong hệ:
- Nước liên kết: là một phần không thể thiếu của phân tử, không có hoạt tính hoá
học.
- Nước không liên kết (hơi ẩm): liên kết lỏng lẻo với khối tiểu phân bột, có hoạt
tính hóa học, tác động theo 2 cách: trực tiếp với dược chất hoặc gián tiếp qua tạo lớp
hấp thụ để phản ứng xảy ra ở dạng hoà tan.
Ngoài hơi ẩm ra phải kể đến các yếu tố pH, nhiệt độ, xúc tác Ảnh hưởng của
pH dựa trên ảnh hưởng của ion hydroxyl và hydronium. Phản ứng có thể được xúc
tác bởi acid, base (thường là cả hai), ion kim loại (thường là các cation hoá trị hai),
xúc tác ái nhân (đưa nhóm carbonyl vào tạo thành dạng trung gian dễ bị thuỷ
phân) Nhiệt độ thav đổi dẫn đến sự thay đổi của hằng số tốc độ phản ứng. Tốc độ
phản ứng tăng 2 - 4 lần khi nhiệt độ tăng 10°c [14]. Vì vậy, cần khống chế nhiệt độ
trong quá trình sấv hạt cũng như trong quá trình bảo quản chế phẩm sau này.
* Để hạn chế thuv phân, trong thiết kế công thức cần chú V [7], [11]:
Lựa chọn tá dược, kích thước tiểu phân, dạng thù hình của dược chất (chọn dạng
có điểm chảy cao bền vững hơn)
Dùng chất tạo phức, thêm chất diện hoạt, kiểm soát nhiệt độ, pH, lựa chọn đệm

thích hợp để tạo vi môi trường
Đồ bao gói: dùng chất hút ẩm, chú ý đặc tính của vật liệu bao gói
* Về phương pháp, quy trình bào chế [7], [11]:
Phương pháp dập thẳng và tạo hạt khô có ưu điểm hơn phương pháp tạo hạt ướt
là tránh được tác động của ẩm và nhiệt đối với viên, do đó có thể được dùng cho các
viên chứa dược chất không bền với ẩm và nhiệt.
Cần hạn chế các tác động cơ học như xav, nghiền, lực dập viên để hạn chế
chuyển dược chất sang dạng vô định hình dễ bị thuv phân.
Có thể giảm tương tác của dược chất với tá dược bằng việc tăng kích thước tiểu
phân dược chất và tá dược, tạo hạt riêng
1.2.2. Sự phân huỷ oxy hoá
Đây là kiểu phân huỷ dược chất thường gặp. Phản ứng oxy hoá thường nhạy
hơn phản ứng thuỷ phân [7]. Các nhóm chức dễ bị oxy hoá là: phenol, catechol,
ether, thiol, thioether, acid carboxylic, nitrit, aldehyd [7], [37].
1.2.2.1. Sự oxy hoá của dược chất rắn
Phần lớn các dược chất đều là các chất hữu cơ. Khó có thể xác định sự oxv hoá
dược chất xảy ra trong cả khối tinh thể, ở vị trí khiếm khuvết hay trên bề mặt - nơi
có năng lượng mạng tinh thể thấp hơn và dễ tiếp xúc với tác nhân oxy hoá hơn. Oxv
không khí có thể phản ứng với các tinh thể hữu cơ phụ thuộc vào dạng tinh thể vì có
liên quan đến sự thấm và khuếch tán của oxv trong mạng tinh thể. Một số trường
hợp, phản ứng giảm khi điểm chảy tăng cho thấv năng lượng mạng tinh thể cao ức
chế sự khuếch tán của oxv. Hiện tượng desolvat hoá cũng có thể xúc tiến sự oxy hoá
do tạo thành khe hổng trong mạng tinh thể, giúp oxv thấm qua [37].
1.2.2.2. Sự oxy hoá của dạng thuốc rắn
Có nhiều trường hợp dược chất tinh khiết khá ổn định nhưng khi đưa vào dạng
bào chế lại bị oxy hoá đáng kể do [37]:
Trong quá trình tạo thành dạng bào chế rắn, có thể tạo ra dạng vô định hình là
dạng có độ linh động cao hơn và thiếu sự ổn định của năng lượng mạng tinh thể, làm
cho lượng oxv khuếch tán và hoà tan cao hơn.
- Các tá dược solvat hoá trực tiếp dược chất hoặc mang hơi ẩm vào dạng bào chế.

Mặt khác, sự solvat hoá do tá dược có thể dẫn đến sự loại proton làm dược chất linh
động hơn.
Tá dược là một nguồn tạo ra chất oxy hoá và các ion kim loại nặng. Tá dược có
thể sinh ra các gốc chứa oxv linh động như gốc peroxyd, Superoxyd và gốc
hydroxyl. Điều này phụ thuộc vào liên kết với hydro và những nhóm cho electron
(như nhóm amin) trong phân tử tá dược.
1.2.2.3. Các yếu tô ảnh hưởng và biện pháp khắc phục
a) Các tạp chất
Tạp ảnh hưởng đến sự oxy hoá thường là ion kim loại nặng, peroxvd.
lon kim loại nặng hầu như có ở khắp mọi nơi trong dạng bào chế và có thể ảnh
hưởng đến tốc độ phản ứng ngay ở mức rất thấp. Điển hình là ion sắt và đồng. Có
thể làm giảm tạp ion kim loại bằng cách [37]:
Thêm chất tạo phức (còn gọi là các chất hiệp đồng chống oxy hoá [27]) như
acid citric, EDTA, acid fumaric và acid malic. Dù khó dự đoán hiệu quả của chất tạo
phức khi sử dụng cho dạng rắn, song vẫn nên cho vào và dùng ở dạng dung dịch
trong giai đoạn tạo hạt ẩm.
Giảm hoặc loại bỏ những liên quan đến kim loại trong quá trình bào chế đặc
biệt là các kim loại hàn và thép không gỉ.
sử dụng các tá dược ghi rõ tạp kim loại, một số trường hợp phải dùng tá dược
có độ tinh khiết cao.
Kiểm tra lượng ion kim loại ở các tá dược nghi ngờ với các hãng khác nhau.
Tạp peroxid thường đi kèm với các tá dược polyme do sự phân huỷ của polyme
hoặc được tạo ra trong quá trình sản xuất (giai đoạn khởi đầu cần peroxyd song đến
khi tinh chế lại không loại bỏ hết được). Khi peroxvd được cho là có vấn đề thì nên
tính đến các giải pháp sau [37]:
Thay đổi tá dược: trong một số trường hợp, sự khác nhau về trọng lượng phân
tử ảnh hưởng đến lượng peroxyd có trong tá dược polvme.
Các tá dược nghi ngờ chỉ nên dùng ở mức thấp.
Lựa chọn tá dược của các hãng có lượng peroxyd thấp.
Sử dụng chất chống oxy hoá để làm giảm lượng peroxyd tạo ra. Biện pháp này

kém hiệu quả trong việc loại bỏ peroxyd đã có sẵn ở dạng bào chế.
b) pH và đệm
pH môi trường có vai trò đáng kể trong sự ổn định oxy hoá. Cần nghiên cứu để
xác định pH tối ưu cho độ ổn định của dược chất, lựa chọn hệ đệm thích hợp, dùng
chất điều chỉnh pH. Khi đệm là các acid, muốn hiệu quả hơn thì nó phải ở cùng pha
với dược chất. Nên thêm acid dưới dạng dung dịch như một phần của quá trình tạo
hạt ẩm hoặc dịch bao tiểu phân. Mặt khác, acid thêm vào trong dạng rắn phải không
bav hơi để vẫn còn lại trong hệ sau quá trình bào chế và bảo quản. Phải lưu V, các
acid mạnh có thể đưa proton vào thuốc. Ngoài ra, cần tính đến vếu tố độ tan của
acid. Với dược chất thân nước, có sự cân bằng giữa độ tan trong nước của acid và
khuynh hướng tan trong pha của dược chất. Ngược lại, với các dược chất thân dầu
hơn thì cần ít acid tan trong nước hơn [37].
c) Các chất chống oxy hoá
Các tác nhân kết thúc phản ứng dây chuyền (còn gọi là các chất chống oxy hoá
thực sự [27]):
Hầu hết các chất chống oxv hoá được sử dụng rộng rãi đều thuộc nhóm này
[7]. Điển hình là butvl hvdroxvanisol (BHA), butvl hydroxvtoluen (BHT),
tocopherol, propvl gallat. Trong phân tử các chất nàv có liên kết yếu với nguvên tử
hydro nên có thể tác động vào giai đoạn nhân lên của phản ứng. Tuv nhiên, quan
trọng nhất vẫn là vai trò tạo ra các gốc ổn định làm cho phản ứng không nhân lên
được.
Do phá vỡ phản ứng dâv chuvền nên các chất nàv rất hiệu quả, tác dụns ở nồng
độ rất thấp, ớ dạng bào chế rắn, các chất chống oxy hoá loại nàv có tác dụng tốt
nhất khi tiếp xúc trực tiếp với dược chất hoặc các tá dược hoạt hoá. Vì phản ứng dâv
chuyền ở dạng rắn thường ngắn hơn dạng lỏng (dạng linh động hơn) nên nồng độ
của các chất chống oxv hoá ỏ dạng nàv cao hơn. Ngoài ra, bằng cách cho nguvên tử
hydro, các chất này còn có tác dụng kết thúc sự vận chuyển electron của một số chất
oxv hoá như Superoxyd [37],
Cấc chất khử tha\ thế {còn gọi là các tác nhân làm giảm oxv hoá [27]):
Đâv là các chất dễ bị oxy hoá hơn dược chất, có vai trò thu dọn oxv hiệu quả.

Loại này bao gồm các Sulfit và acid ascorbic, ở dạng bào chế rắn, các chất nàv có
thể vẫn hiệu quả mà không cần tiếp xúc trực tiếp với dược chất khi lượng oxy trong
môi trường thấp. Tuy nhiên, với đồ bao gói có khả năng thấm khí thì các chất này bị
oxy hoá hết nhanh chóng. Do đó, cần phải chú ý đến khả năng nàv trong phương
pháp đánh giá cấp tốc để tránh những dự đoán sai về tuổi thọ của thuốc [37],
Hiệu quả của các chất chống oxy hoá tuỳ thuộc vào từng hệ và có tác động
hiệp đồng khi phối hợp các chất nhất định. Ví dụ, phối hợp ascorbvl palmitat và
tocopherol cho tác dụng mạnh hơn nhiều khi dùng riêng từng chất [37].
d) Đồ bao gói
Oxy không khí là một nguồn gây oxy hoá dược chất lớn nên đồ bao gói có vai
trò quan trọng trong các giải pháp ổn định. Cần phải tính đến oxv ở khoảng không
và oxy thấm qua thành, nắp đồ chứa. Lọ thuỷ tinh thường chống thấm oxy tốt song
lại gây khó khăn cho việc đóng gói và vận chuyển. Đối với các đồ bao gói bằng chất
dẻo, tốc độ thấm oxy qua thành và nắp (đặc biệt là nắp xoáy) đáng kể. Nên dùng kĩ
thuật hàn nhiệt với một lá kim loại ờ nắp để đảm bảo vừa chặt, vừa kín. Có thể hạn
chế tác động của oxv ở khoảng không bằng cách đóng trong khí nitơ hoặc argon
song quá trình này khá khó khăn với dạng bào chế rắn [37].
1.3. MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KHẢ NÃNG GIẢI PHÓNG
CỦA DƯỢC CHẤT TỪ VIÊN NÉN
1.3.1. Các yếu tố thuộc về công thức
1.3.1.1. Dược chất
Độ tan của dược chất là yếu tố rất qụan trọng. Trong khi đó, viên nén lại là
dạng thuốc có quá trình bào chế và sinh dược học phức tạp, bước giải phóng có thể
là bước hạn chế hoà tan. Đối với dược chất ít tan trong nước, bước hoà tan lại là
bước tiếp theo hạn chế hấp thu [2]. Vì vậv, với những dược chất có độ tan trong
nước thấp, khi đưa vào dạng viên nén cần phải có các giải pháp thích hợp để đảm
bảo mức độ giải phóng hoà tan dược chất: phân chia dược chất đạt kích thước tiểu
phân thích hợp, nghiên cứu chế tạo hệ phân tán rắn của dược chất với chất mang
thân nước, thêm chất diện hoạt, xát hạt với tá dược dính lỏng thân nước, dùng tá
dược độn thân nước, tá dược siêu rã, tá dược đệm (tạo vi môi trường ở lófp khuếch

tán giúp hoà tan nhanh dược chất) [2], [29].
Ngoài ra, còn phải kể đến các vếu tố: trạng thái kết tinh hay vô định hình, hiện
tượng đa hình, solvat hoá Dạng kết tinh có cấu trúc mạng lưới tinh thể tưcfng đối
bền vững nên khó hoà tan hơn dạng vô định hình. Các dạng kết tinh khác nhau có
tính chất vật lí khác nhau. Dạng không bền dễ tan hơn dạng bền. Dạng khan hoà tan
trong nước nhanh hơn dạng ngậm nước [7],
1.3.1.2. Các tá dược
Tá dược độn: Khi chiếm tỉ lệ lớn trong viên (gấp khoảng 5 lần dược chất), tá
dược độn quvết định tính chất cơ lý đồng thời ảnh hưởng đến cơ chế giải phóng
dược chất của viên. Nhóm tan trong nước (nhóm bột đường) giải phóng dược chất
theo cơ chế mài mòn, có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên. Nhóm không tan
trong nước (các bột mịn vô cơ) khi dập viên sẽ tạo thành cốt trơ giải phóng dược
chất theo cơ chế khuếch tán làm chậm quá trình giải phóng. Nhóm tinh bột và
cellulose vi tinh thể giải phóng dược chất khá nhanh theo cơ chế trương nở và vi
mao quản. Đây là nhóm tá dược độn thân nước có khả năng cải thiện tính sơ nước
của dược chất ít tan [1], [2].
Tá dược rã\ Rã và hoà tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau, đặc biệt
với dược chất ít tan. Rã là bước giải phóng, tiền đề cho bước hoà tan tiếp theo của
dược chất. Tốc độ hoà tan của dược chất phụ thuộc vào mức độ rã của viên, nhưng
không phải cứ viên rã nhanh thì tốc độ hoà tan cũng nhanh. Chỉ có thể khẳng định
viên càng rã mịn, tốc độ hoà tan càng nhanh. Ngoài bản chất của dược chất, việc rã
của viên phụ thuộc vào loại, lượng và cách phối hợp tá dược rã. Một số tinh bột và
tinh bột biến tính thường được chọn làm tá dược rã cho dược chất sơ nước do có khả
năng cải thiện rõ rệt tính thấm của dược chất, làm tăng tốc độ hoà tan [1], [2],
Tá dược dính: Phần lớn các tá dược dính là các keo thân nước có tác dụng làm
tăng liên kết tiểu phân, tạo độ bền cơ học cho viên nên có xu hướng kéo dài thời
gian rã của viên, đặc biệt là các tá dược có khả năng dính mạnh như gôm, gelatin,
methyl cellulose Cần tính toán, nghiên cứu để xác định đúng và vừa đủ tá dược
dính cần dùng chứ không nên lạm dụng. Hồ tinh bột, dịch thể PVP ít ảnh hưởng đến
khả năng rã, giải phóng dược chất của viên nhất. Các tá dược dính lỏng này có vai

trò đáng kể đối với sự hoà tan của các dược chất sơ nước do tạo thành một màng
thân nước bao quanh tiểu phân dược chất [1], [2].
Tá dược trơn: Các tá dược trơn sơ nước (acid stearic và muối, talc, Aerosil )
tạo thành một màng bao ngoài tiểu phân, làm giảm sự thấm nước. Do đó, làm giảm
tốc độ rã, tốc độ hoà tan dược chất trong viên theo các mức khác nhau tuv thuộc bản
chất, chất lượng và số lượng của chúng. Loại tá dược trơn dễ tan trong nước (natri
laurylsulfat, một số polyethylenglycol ) có thể cải thiện tính thấm của viên và hạt,
làm tăng tốc độ hoà tan. Cần chọn đúng loại, xác định tỉ lệ tá dược trơn thích hợp
cho mỗi công thức. Đôi khi, trong cùng một viên nén, cần phải phối hợp nhiều loại
tá dược trơn [1], [2].
Tá dược bao: Tuỳ mục đích bao mà chọn tá dược bao thích hợp.
1.3.2. Các yếu tỏ thuộc về phương pháp, quy trình bào chê viên nén
Viên dập thẳng thường dễ rã và rã nhanh hơn so với viên được làm từ phương
pháp tạo hạt.
Phương pháp tạo hạt ảnh hưởng đến khả năng liên kết và độ rã của viên qua các
thông số: kích thước hạt, độ trơn chảy của hạt [1],
Cần kiểm soát các thông số kỹ thuật trong quy trình bào chế viên nén ảnh
hưởng đến khả năng giải phóng dược chất [1], [2], [7]:
Nghiền bột đơn: cần phân chia nguyên liệu đến mức độ quv định, đặc biệt với
dược chất ít tan.
- Trộn bột kép: áp dụng kỹ thuật trộn đồng lượng, chú ý thời gian trộn, loại máv
nghiền trộn và lực trộn
- Tạo hạt: Cán ép để tạo hạt compact khắc phục nhược điểm cho hạt không đồng
đều và hiệu suất tạo hạt thấp của phương pháp tạo hạt khô. Trong phương pháp tạo
hạt ướt, cần chú ý kiểm soát lượng tá dược dính, thiết bị và thời gian trộn khi tạo
khối ẩm. Có thể xát hạt qua râv hoặc bằng thiết bị tầng sôi. Kiểu rây và cách xát
ảnh hưởng đến hình dạng và mức độ liên kết của hạt. Khi sấy phải kiểm soát nhiệt
độ và thời gian để hạt có độ ẩm thích hợp.
Dập viên: Lực nén ảnh hưởng đến độ xốp, độ chắc và thời gian rã của viên. Khi
lực nén tăng, các tiểu phân được xếp sít nhau, lực liên kết tiểu phân tăng, bề mặt

tiếp xúc liên tiểu phân giảm. Trong lòng viên không còn hoặc còn rất ít các vi mao
quản làm cho nước khó thấm vào. Tốc độ hoà tan thường có xu hướng giảm khi
tăng lực nén. Tuy nhiên, lực nén tăng đến một mức nào đó cũng có thể làm vỡ tiểu
phân thành tiểu phân nhỏ hơn, đường kính vi mao quản nhỏ hơn, không có bọt khí
trong lỗ xốp mao quản Khi đó việc tăng lực nén lại làm tăng tốc độ hoà tan. Lực
nén cao hơn nữa thì tốc độ hoà tan lại giảm do các tiểu phân liên kết với nhau chặt
chẽ, số vi mao quản giảm Nói chung, ảnh hưởng của lực nén đến tốc độ hoà tan
của dược chất từ viên nén khá phức tạp.
Công đoạn bao cũng ảnh hưởng đến tốc độ hoà tan nếu như bao không đồng
đều, màng bao không toàn vẹn hoặc bị vón cục Bao đường kéo dài thời gian rã
của viên nhưng không nhiều. Bao film có nguvên liệu là các polvme thân nước sẽ
dễ thấm nước hơn. Với bao tan ở ruột, việc giải phóng dược chất của vỏ bao thường
không ổn định [1], [2],
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC
NGHIỆM
2.1.1. Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu
Để thực hiện khoá luận, chúng tôi đã sử dụng các nguyên liệu và phương tiện
nghiên cứu sau:
2.1.1.1. Nguyên liệu
- Simvastatin (Trung Quốc) theo tiêu chuẩn ƯSP 24.
- Các tá dược: Avicel PH 101, lactose monohydrat, polyvinyl pyrolidon (PVP) K-
30, magnesi stearat, natri starch glycolat (SSG), natri croscarmellose (NaC), butvl
hydroxy toluen (BHT), acid citric monohydrat, acid ascorbic, a - tocoferol, ethanol
tuyệt đối, nước cất đều đạt tiêu chuẩn dược dụng.
- Các hoá chất phân tích: natri hydroxyd, natri dihydrophosphat, acid phosphoric,
mangan dioxyd, natri lauryl sulfat (NLS) đều đạt tinh khiết phân tích.
- Một số hoá chất và dung môi dùng cho HPLC;
+ Methanol, acid acetic băng: Prolabo (Pháp).
+ Acetonitril: Merck (Đức)

2.1.1.2. Phương tiện nghiên cứu
- Máy dập viên tâm sai Trung Quốc
- Máy đo lực gâv vỡ viên Erweka TBH 200
- Hệ thống thử hoà tan Vankel- Varian
- Máy quang phổ UV-VIS HeAios y (Anh)
- Máv li tâm Hermle z 200 A
- Máv siêu âm Ultrasonic LC 60H
- Hệ thống sắc kv lỏng hiệu năng cao Spectra System (Thermo Finnigan- Mỹ)
- Tủ vi khí hậu Climacell (Đức)
- Máy đo pH Eutech Instruments pH510
- Cân phân tích Satorius, cân kỹ thuật, tủ sấy, tủ ấm
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
2.1.2.1. Phương pháp sơ bộ lựa chọn các tá dược có tác dụng ổn định simvastatin
Tạo các hỗn hợp (HH) bột kép có thành phần như ở bảng 1.
Bảng 1. Thành phần của một sô hỗn hợp bột kép
Khối lượng (g) trong hỗn hợp bột tương ứng
Thành phần
với 50 viên simvastatin 20 mg
H H l HH2 HH3
HH4 HH5
Simvastatin
1,00 1,00 1,00
1,00 1,00
Avicel PH 101
1,25
1,25 1,25
1,25 1,25
PVP
0,25 0,25
0,25 0,25

0,25
a - tocoferol
0,0125
- - -
—
BHT
-
0,0125
- - -
Acid citric monohydrat
— -
0,125
- -
Acid ascorbic
— - -
0,25
—
Lactose monohydrat vừa đủ
9,25
9,25 9,25
9,25 9,25
Ethanol tuyệt đối, nước cất Vừa đủ
Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ
Vừa đủ
Trộn bột SIM, lactose monohydrat, Avicel PH 101 thành hỗn hợp bột đồng nhất,
a - tocoferol, BHT được hoà tan trong ethanol tuvệt đối. Acid ascorbic và acid
citric monohydrat được hoà tan trong nước cất. Tuv từng trường hợp mà thêm nước
cất hoặc ethanol tuyệt đối để tạo thành ethanol 65°. Sau đó thêm PVP tạo thành
dung dịch tá dược dính.
Phối hợp dung dịch tá dược dính vào hỗn hợp bột trên. Rây qua rây 800 cho đều.

Hạt của các hỗn hcíp trên được cho vào túi polvethylen và bảo quản trong cùng
điều kiện: ngày đầu cho vào tủ có nhiệt độ 70°c, 6 ngày sau để ngoài trời.
Định lượng hàm lượng SIM trong các hỗn hợp bột bằng phương pháp HPLC ở
thời điểm vừa trộn và thời điểm sau khi bảo quản như trên, để đánh giá tác động của
các tá dược có tác dụng ổn định SIM [37].
2.1.2.2. Phương pháp bào chế viên nén simvastatin
Công thức ban đầu của viên nén simvastatin 20 mg (tính cho 100 viên):
Simvastatin 2,0 g PVP 0,5 g
Avicel 2,5 g Magnesi stearat 0,15 g
Tá dược ổn định dược chất: nghiên cứu để lựa chọn.
Tá dược siêu rã (một nửa rã trong, một nửa rã ngoài); nghiên cứu để lựa chọn.
Lactose monohydrat vừa đủ 18,5 g (để có khối lượng trung bình viên là 185 mg).
Ethanol tuyệt đối, nước cất vừa đủ.
Viên nén simvastatin được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt theo sơ đồ:
- LGVV: 5-7 kP
Hình 1: Sơ đồ các giai đoạn bào chê viên nén simvastatin 20 mg.
2.1.23. Phương pháp đánh giá một số tiêu chuẩn chất lượng của viên nén
sỉmvastatin
a) Phương pháp thử độ hoà tan simvastatin từ viên nén
Tiến hành theo ƯSP 28 trên hệ thống thử độ hoà tan Vankel-Varian với các
thông số [31]:
- Máy cánh khuấv, tốc độ khuấy: 50 + 2 vòng/phút.
- Môi trường hoà tan; 900 ml dung dịch đệm phosphat 0,01M; pH 7,0
có thêm hoặc 0,25% hoặc 0,5% natri lauryl Sulfat (NLS).
Nhiệt độ môi trường hoà tan: 37 ± 0,5°c.
Tại các thời điểm 5, 10, 20, 30, 40, 50 phút, rút 10 ml dịch hoà tan, bổ sung
10 ml môi trường hoà tan mới. Lọc vào ống li tâm có sẵn 100 mg Mn02 (đã được
rửa sạch bằng môi trường hoà tan và sấy khô trước), lắc đều. Để 30 phút (thỉnh
thoảng lắc). Li tâm với tốc độ 3000 vòng/phút, thời gian 20 phút. Gạn lấv phần dịch
trong. Đo quang ở hai bước sóng 247 nm và 257 nm. Tính hiệu số độ hấp thụ rồi so

sánh với chuẩn.
b) Phương pháp định lượng simvastatin trong mầu nghiên cứu
Tiến hành bằng phương pháp HPLC theo chuyên luận viên nén SIM với các
điều kiện sắc ký và cách tiến hành như trong USP 28. Cụ thể [31]:
Cột C18 (4,6 mm X 25 cm), kích thước hạt nhồi 5 ịuim.
Pha động: 35% đệm natri dihydro phosphat 0,025M; pH 4,5 và 65% acetonitril.
Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút.
- Nhiệt độ cột: 45°c.
Detector tử ngoại diode aưay được đặt ở bước sóng A, = 238 nm.
Thể tích tiêm mẫu: 10 ịil.
Dung môi pha mẫu: 20% đệm acetat 0,05M; pH4,0 và 80% acetonitril.
Pha mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 20 mg SIM nguvên liệu, cho vào bình
định mức 25 ml. Thêm khoảng 20 ml dung môi pha mẫu để hoà tan SIM. Siêu âm 15
phút rồi để nguội đến nhiệt độ phòng. Thêm dung môi pha mẫu tới vạch. Lắc đều.
Lấy chính xác 1 ml dung dịch này, pha vào bình định mức 10 ml bằng chính dung
môi pha mẫu.
Pha mẫu thử: Nghiền hạt của các hỗn hợp (làm theo mục 2.1.2.1) hoặc khoảng
10 viên nén SIM nghiên cứu. Cân chính xác một lượng bột tương ứng với khối lượng
trung bình viên, cho vào bình định mức 25 ml. Thêm khoảng 20 ml dung môi pha
mẫu, lắc đều. Siêu âm 15 phút rồi để nguội đến nhiệt độ phòng. Thêm dung môi pha
mẫu tới vạch, lắc đều. Đem li tâm với tốc độ 3000 vòng/phút, thời gian 20 phút. Lấy
chính xác 1 ml phần dịch trong, pha vào bình định mức 10 ml bằng chính dung môi
pha mẫu.
Phần trăm SIM có trong mẫu thử được tính theo công thức:
'"■ bv ie n.ig ọ
Sc 1 nicân thử
Trong đó; Sc : diện tích pic của mẫu chuẩn
s, : diện tích pic của mẫu thử
Q. : nồng độ của mẫu chuẩn (mg/ml)
lĩitbvièn : khối lượng trung bình viên (mg)

rricân thử • khối lượng bột đã cân của mẫu thử (mg)
lĩis : hàm lượng SIM có trong viên theo Iv thuyết (mg)
- Với các điều kiện HPLC đã nêu, SIM được tách gọn ra khỏi các thành phần khác
có ở trong viên (hình 2).
<
E
400
300
200
100
__
PDA-238nm
Simvastatin
Retention Time
Name
ĩ.
c
5
c
c
0
0
______________________________________ . . 1
Ề
- V 1
Î CO
10
12
Minutes
Hình 2: Sắc đồ của SIM (mẫu phân tích với viên nén)