Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ HUY NGHỊ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ  
VIÊN NÉN FELODIPIN 5 mg  
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2013


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ HUY NGHỊ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ  
VIÊN NÉN FELODIPIN 5 mg  
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
Ts. Nguyễn Thị Thanh Dun
Th.s. Hồng Văn Đức
Nơi thực hiện:
Bộ mơn Cơng nghiệp Dược
Trường Đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI - 2013

LỜI CẢM ƠN
Tơi trân trọng bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến Ts. Nguyễn Thị Thanh
Duyên và Ths. Hoàng Văn Đức, người đã tận tình hướng dẫn, động viên ủng hộ tơi
trong suốt q trình thực hiện đề tài.
Tơi cũng xin chân thành cảm ơn tồn thể thầy cơ giáo và các anh chị kỹ thuật
viên bộ môn Công nghiệp Dược đã nhiệt tình giúp đỡ tơi đặc biệt Ds. Nguyễn Văn
Thắng ln chỉ dẫn nhiệt tình tơi trong suốt q trình thực hiện nghiên cứu để hồn
thành đề tài.
Tơi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, phịng đào tạo, các thầy cô giáo trường
Đại học Dược Hà Nội đã dìu dắt tơi trong suốt q trình học tập và rèn luyện trên
ghế nhà trường.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè luôn bên
cạnh ủng hộ động viên tôi.
Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013
Sinh viên
Lê Huy Nghị


MỤC LỤC
Các chữ viết tắt
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
Danh mục các bảng
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.................................................................................... 2
1.1. Đại cương thuốc giải phóng kéo dài ................................................................. 2
1.1.1. Khái niệm.......................................................................................................... 2
1.1.2. Ưu nhược điểm của dạng thuốc kéo dài............................................................ 2
1.1.3. Cấu tạo hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng ...................................... 2
1.1.4. Tá dược kéo dài giải phóng dùng trong thực nghiệm ....................................... 4

1.2. Felodipin.............................................................................................................. 5
1.2.1. Cơng thức hóa học: C18H19Cl2NO4 ................................................................... 5
1.2.2. Tính chất lý hóa ................................................................................................. 6
1.2.3. Dược động học .................................................................................................. 6
1.2.4. Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, liều lượng, bảo quản ................................ 6
1.2.5. Định tính, định lượng ........................................................................................ 7
1.2.6. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường .......................................... 8
1.3. Các biện pháp làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất ................................... 8
1.4. Hệ phân tán rắn .................................................................................................. 9
1.4.1. Khái niệm .......................................................................................................... 9
1.4.2. Cơ chế làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất từ hệ phân tán rắn .................... 9
1.4.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn ................................................................. 9
1.4.4. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn............................................................... 9
1.4.5. Các chất mang dùng trong hệ phân tán rắn .....................................................10
1.5. Một số nghiên cứu về felodipin giải phóng kéo dài .......................................11
CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................15
2.1. Nguyên liệu và thiết bị .....................................................................................15


2.1.1. Nguyên liệu hóa chất.......................................................................................15
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu .........................................................................................15
2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................16
2.2.1. Phương pháp sử dụng trong bào chế ...............................................................16
2.2.2. Phương pháp đánh giá chất lượng ...................................................................17
2.2.3. Phương pháp khác ...........................................................................................22
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN ..................................24
3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lượng. ...............................24
3.1.1. Định lượng dược chất bằng phương pháp đo độ hấp thụ UV .........................24
3.1.2. Thẩm định lại một số tiêu chí trong phương pháp định lượng felodipin bằng
HPLC.........................................................................................................................26

3.2. Đánh giá viên đối chiếu PlendilR .....................................................................28
3.3. Khảo sát các yếu tố thuộc về công thức và kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến
sự giải phóng felodipin từ viên nén ........................................................................29
3.3.1. Khảo sát độ hòa tan của hệ phân tán rắn .........................................................29
3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M lên giải phóng dược chất từ viên thực
nghiệm chứa hệ phân tán rắn FDP: PVP = 1:9 .........................................................30
3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E4M lên giải phóng dược chất của viên thực
nghiệm chứa hệ phân tán rắn FDP: PVP = 1:9 .........................................................31
3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E4M lên giải phóng dược chất của viên thực
nghiệm chứa hệ phân tán rắn FDP: PVP: Poloxamer = 1:9:1,5................................33
3.3.5. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M đến giải phóng dược chất khi kết hợp
với 30% HPMC E4M trong viên thực nghiệm chứa hệ phân tán rắn FDP: PVP:
Poloxamer = 1:9:1,5. .................................................................................................35
3.3.6. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược trơn .....................................................37
3.3.7. Khảo sát ảnh hưởng của lực dập .....................................................................38
3.3.8. Khảo sát ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế viên nén ........................................38
3.4. Xây dựng công thức bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ở
quy mơ phịng thí nghiệm .......................................................................................40


3.4.1. Công thức bào chế ...........................................................................................40
3.4.2. Bào chế viên ....................................................................................................40
3.4.3. Đánh giá độ hòa tan của từng mẻ theo mục 2.2.2.7 cho kết quả ở bảng sau: .41
3.4.4. Đánh giá động học giải phóng viên thực nghiệm CT11 mẻ 3 .......................41
3.4.5. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho viên…………………………………… 41
3.5. Bàn luận ............................................................................................................41
3.5.1. Các yếu tố về công thức bào chế ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên
nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ......................................................................42
3.5.2. Ảnh hưởng của yếu tố kỹ thuật ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên
nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ......................................................................43

3.5.3. Xây dựng công thức bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ở
quy mơ phịng thí nghiệm .........................................................................................44
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................45
1. KẾT LUẬN ..........................................................................................................45
1.1. Về phương pháp định lượng FDP ......................................................................45
1.2. Về các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén felodipin 5 mg
giải phóng kéo dài .....................................................................................................45
1.3. Xây dựng công thức bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ở quy
mơ phịng thí nghiệm ................................................................................................45
2. Đề xuất..................................................................................................................46
Tài liệu tham khảo
Phụ lục


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CT

:

Cơng thức

DC

:

Dược chất

FDP

:

Felodipin

GPDC

:

Giải phóng dược chất

GPKD

:

Giải phóng kéo dài

HPMC

:

Hydroxypropyl methylcellulose

HPLC

:

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

HPTR

:

Hệ phân tán rắn

Kl/kl

:

Khối lượng/khối lượng

KLPT

:

Khốil lượng phân tử

NLS

:

Natri lauryl sulfat

PVP

:

Polyvinyl pyrolidon

TDKD

:

Tác dụng kéo dài

TDT

:

Tá dược trơn

STT

:

Số thứ tự

VĐC

:

Viên đối chiếu

USP

:

Dược điển Mỹ


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1: Mơ hình hệ cốt ăn mịn .................................................................................. 3 

Hình 2: Cấu trúc phân tử HPMC................................................................................. 4 
Hình 3: Cấu trúc hóa học của felodipin ................................................................... 5
Hình 4: Mơ hình cánh khuấy giỏ tĩnh ....................................................................... 20
Hình 5: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc độ hấp thụ UV vào
nồng độ felodipin ..................................................................................... 24 
Hình 6: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc độ hấp thụ UV vào
nồng độ felodipin theo kỹ thuật thêm chuẩn ........................................... 25 
Hình 7: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc diện tích pic vào nồng
độ felodipin .............................................................................................. 27 
Hình 8: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ hệ phân tán rắn ........................ 29 
Hình 9: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay
đổi tỷ lệ HPMC K4M. ............................................................................. 31 
Hình 10: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay
đổi tỷ lệ HPMC E4M. .............................................................................. 32 
Hình 11: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay
đổi tỷ lệ HPMC E4M. .............................................................................. 34 
Hình 12: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay
đổi tỷ lệ HPMC E4M, K4M .................................................................... 36 
Hình 13: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay
đổi kỹ thuật bào chế viên ......................................................................... 39 


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1: Các chế phẩm trên thị trường chứa felodipin ................................................ 8 
Bảng 2: Các biện pháp làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất ................................... 8
Bảng 3: Nguyên liệu hóa chất ................................................................................... 15 
Bảng 4: Thiết bị nghiên cứu ...................................................................................... 15
Bảng 5: Độ hấp thụ UV của các dung dịch felodipin chuẩn từ 10 - 50 μg/ml.......... 24 
Bảng 6: Độ hấp thụ UV của các dung dịch felodipin chuẩn từ 0,5 – 12 µg/ml ........ 25 
Bảng 7: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ đặc hiệu ............... 26 

Bảng 8: Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định khoảng tuyến tính .... 26 
Bảng 9: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ chính xác ............. 27 
Bảng 10: Diện tích pic và độ thu hồi của dung dịch felodipin 10 µg/ml .................. 28 
Bảng 11: % Giải phóng dược chất của viên đối chiếu (n=3,

)............................... 28 

Bảng 12: Phương trình động học giải phóng viên đối chiếu..................................... 29 
Bảng 13: % Giải phóng felodipin từ hệ phân tán rắn (n = 3,

) ............................. 29 

Bảng 14: Công thức viên nén felodipin với các tỷ lệ HPMC K4M .......................... 30 
Bảng 15: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỷ lệ

HPMC K4M (n = 3,

) .................................................................... 30

Bảng 16: Công thức viên nén felodipin với các tỷ lệ HPMC E4M .......................... 32 
Bảng 17: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỷ lệ

HPMC E4M (n=3, ) ....................................................................... 32 
Bảng 18: Công thức viên nén felodipin với các tỷ lệ HPMC E4M .......................... 33 
Bảng 19: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm chứa Poloxamer trong
hệ phân tán rắn khi thay đổi tỷ lệ HPMC E4M (n=3,

). ....................... 34 

Bảng 20: Công thức viên nén felodipin với các tỷ lệ HPMC E4M, K4M ................ 35 

Bảng 21: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm chứa Poloxamer trong
hệ phân tán rắn khi thay đổi tỷ lệ HPMC E4M, K4M (n=3,

) ............. 36 

Bảng 22: Công thức viên nén felodipin với các tỷ lệ tá dược trơn ........................... 37 


Bảng 23: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm ........................................... 37 
Bảng 24: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm chứa Poloxamer trong
hệ phân tán rắn khi thay đổi lực dập (n=3,

) ........................................ 38 

Bảng 25: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm chứa Poloxamer trong
hệ phân tán rắn khi thay đổi kỹ thuật bào chế viên (n=3,

) .................. 39 

Bảng 26: Các thông số kỹ thuật trong bào chế viên nén felodipin 5 mg giải
phóng kéo dài ở quy mô 300 viên/mẻ ..................................................... 40 
Bảng 27: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm ở ba mẻ bào chế quy mơ
phịng thí nghiệm ..................................................................................... 41 
Bảng 28: Phương trình động học viên thực nghiệm CT11 mẻ 3 .............................. 41 


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo số liệu thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, tăng huyết áp ảnh hưởng đến

sức khỏe của hơn 1 tỷ người trên toàn thế giới và là yếu tố nguy cơ tim mạch quan
trọng nhất liên quan đến bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não và bệnh
thận mạn tính. Năm 2005, trong số 17,5 triệu người tử vong do các bệnh tim mạch
thì tăng huyết áp là nguyên nhân trực tiếp gây tử vong của 7,1 triệu người. Do vậy
điều trị tăng huyết áp là vấn đề cấp bách của cả cộng đồng.
Tại Việt Nam, tần suất tăng huyết áp ở người lớn ngày càng gia tăng. Theo một
điều tra gần đây nhất (2008) của Viện Tim mạch Việt Nam tiến hành ở người lớn (≥
25 tuổi) tại 8 tỉnh và thành phố của nước ta thì thấy tỷ lệ tăng huyết áp đã tăng lên
đến 25,1% . Với dân số hiện nay của Việt Nam là khoảng 88 triệu dân thì ước tính
sẽ có khoảng 11 triệu người bị tăng huyết áp.
Felodipin là dược chất được sử dụng khá phổ biến để điều trị tăng huyết áp với
nhiều sản phẩm ví dụ như Plendil của AstraZeneca và Renedil của Sanofi-aventis.
Hiệu quả điều trị rất tốt, nhưng do là thuốc ngoại nhập nên giá thành là vấn đề lớn
với bệnh nhân. Tuy nhiên, ở Việt Nam các nghiên cứu về viên nén felodipin giải
phóng kéo dài cịn hạn chế.
Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5mg
giải phóng kéo dài” với hai mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu các yếu tố thuộc về công thức bào chế và kỹ thuật ảnh hưởng đến
giải phóng dược chất từ viên nén.
2. Xây dựng công thức bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ở quy
mơ phịng thí nghiệm.


2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương thuốc giải phóng kéo dài
1.1.1. Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài q
trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất

trong máu trong vùng điều trị một thời gian với mục đích kéo dài thời gian điều trị,
giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng
cao hiệu quả điều trị của thuốc [1].

1.1.2. Ưu nhược điểm của dạng thuốc kéo dài
1.1.2.1. Ưu điểm so với dạng thuốc quy ước
- Duy trì được nồng độ điều trị của dược chất trong khoảng thời gian dài.
- Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo pháp đồ
điều trị, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
- Giảm dao động nồng độ thuốc trong máu, dẫn đến giảm tác dụng phụ, tác dụng
không mong muốn của thuốc.
- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do được hấp thu đều đặn, triệt để hơn.
- Giảm lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, giảm chi phí cho bệnh nhân.
1.1.2.2. Nhược điểm
- Thuốc TDKD thải trừ chậm khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ độc thuốc.
- Thuốc TDKD đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống quá trình giải phóng dược chất trong
đường tiêu hóa phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Do đó nếu sai sót trong kỹ thuật bào chế
hay những thay đổi về mặt sinh học trong cơ thể người bệnh đều có thể dẫn đến
những thất bại trong đáp ứng lâm sàng [1].

1.1.3. Cấu tạo hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng
Có nhiều phương pháp để kiểm sốt giải phóng như: hệ cốt (cốt thân nước, cốt sơ
nước ăn mòn, cốt trơ khuếch tán), hệ màng bao, hệ hỗn hợp… Trong phạm vi khóa
luận này tơi xin tập trung vào hệ cốt hòa tan ăn mòn [1].


3
1.1.3.1. Nguyên tắc cấu tạo
Dược chất được phân tán trong cốt, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường
tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất [1].

Polyme

Dược chất phân tán trong cốt

Thời điểm ban đầu

Thời điểm t

Hình 1: Mơ hình hệ cốt ăn mịn
1.1.3.2. Ngun liệu tạo cốt
Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là những tá dược có phân tử lượng lớn
trương nở và hịa tan trong nước như: HPMC, alginat, gơm xanthan, gơm
adragant…[1].
1.1.3.3. Cơ chế giải phóng dược chất
Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng theo cơ chế ăn mòn khuếch
tán qua các bước sau:
- Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất trên bề mặt cốt.
- Polyme trương nở tạo lớp gel kiểm sốt q trình giải phóng dược chất.
- Mơi trường hịa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt.
- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra ngồi mơi trường.
- Đồng thời khi lớp gel trương nở hồn tồn thì bị ăn mịn và lớp mới lại hình thành,
dược chất kéo theo ra ngồi mơi trường [1].
1.1.3.4. Phương pháp bào chế
Thơng thường sử dụng phương pháp xát hạt ướt hoặc dập thẳng để bào chế viên
nén giải phóng kéo dài [1].
1.1.3.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất
- Sự giải phóng dược chất trong hệ cốt chủ yếu phụ thuộc vào bản chất polyme, tỷ lệ
dược chất/tá dược, polyme có độ nhớt càng cao càng làm chậm tốc độ giải phóng
dược chất. Ngồi ra, sự hút nước của cốt không phụ thuộc nhiều vào độ xốp của cốt

4
mà phụ thuộc chủ yếu vào bản chất polyme, do đó lực nén ít ảnh hưởng đến tốc độ
giải phóng dược chất.
- Độ tan của dược chất, kích thước tiểu phân dược chất cũng ảnh hưởng đến tốc độ
giải phóng dược chất [1].

1.1.4. Tá dược kéo dài giải phóng dùng trong thực nghiệm
Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)

Hình 2: Cấu trúc phân tử HPMC
HPMC là hỗn hợp alkyl-hydroxyalkyl cellulose ete có chứa các nhóm thế
methoxyl và hydroxypropyl, có khối lượng phân tử khoảng 10000 – 1500000. Loại
HPMC và sự phân bố các nhóm thế trong phân tử HPMC ảnh hưởng đến đặc tính
hóa lý của HPMC. Sự đa dạng về phân tử khối và độ nhớt của các dòng HPMC làm
cho việc sử dụng trong công thức bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài rất linh
hoạt. HPMC chia ra 4 loại: K, E, F, A dựa theo sự khác nhau giữa tỷ lệ 2 nhóm thế
methoxyl/ hydroxypropyl và độ nhớt của HPMC. Độ nhớt của của một số dòng
HPMC: K4M (3000 - 5600 mPas), K15M (11250 - 21000 mPas), E4M (3000 5600 mPas).
HPMC không mùi, không vị, dạng sợi màu trắng hoặc trắng ngà, hơi hút ẩm ở
dạng bột khô. HPMC chuyển dạng sol-gel khi làm nóng hoặc lạnh trong khoảng 50
- 900C tùy thuộc vào loại HPMC và nồng độ HPMC. Dưới nhiệt chuyển dạng solgel: độ nhớt giảm khi nhiệt độ tăng, trên nhiệt chuyển dạng sol-gel: độ nhớt tăng khi
nhiệt độ tăng. HPMC là polyme khơng ion hóa nên không tạo phức muối kim loại
và các ion hữu cơ, ổn định trong khoảng pH rộng từ 3 - 11.


5
HPMC được sử dụng làm: tác nhân bao, tác nhân kiểm sốt giải phóng, tác nhân
phân tán, tác nhân tăng độ tan, tác nhân nhũ hóa, tác nhân ổn định nhũ tương, tác
nhân tăng độ nhớt…

HPMC dòng K và E được sử dụng cho công thức bào chế dạng thuốc giải phóng
kéo dài, độ nhớt từ 50 – 100 000 mPas tại 200C, bao gồm: E50LV, K100LVCR,
K4MCR, K15MCR, K100MCR, E4MCR và E10MCR .
Tốc độ hydrat hóa và tạo lớp gel phụ thuộc vào tỷ lệ hai nhóm
methoxyl/hydroxypropyl. Dịng K thường hydrat hóa nhanh và tạo lớp gel nhanh do
có tỷ lệ methoxyl/hydroxypropyl thấp nhất. Mặc dù việc tạo một công thức bào chế
với HPMC rất đơn giản nhưng cũng có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính giải
phóng dược chất như: loại polyme, tỷ lệ polyme/dược chất, loại tá dược độn sử
dụng, kích thước hạt của polyme và dược chất, độ xốp và hình dạng của hệ.
Tính tan của dược chất là yếu tố quan trọng quyết định cơ chế giải phóng dược
chất từ hệ cốt: cơ chế khuếch tán, khuếch tán ăn mòn hay ăn mòn: cơ chế khuếch
tán (dược chất tan tốt), cơ chế ăn mòn (dược chất có độ tan kém). Tùy thuộc vào độ
tan của dược chất mà quyết định lựa chọn loại HPMC, kết hợp các loại HPMC hoặc
kết hợp HPMC với các polyme khác tạo độ nhớt thích hợp nhằm đạt được động học
giải phóng mong muốn [27], [28], [31].
1.2. Felodipin
1.2.1. Cơng thức hóa học: C18H19Cl2NO4

Hình 3: Cấu trúc hóa học của felodipin   
- Tên hóa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-diclophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5pyridin dicarboxylat.
- Tên chung quốc tế: Felodipin (FDP).
- Khối lượng phân tử: 384,26 [5], [14].


6
1.2.2. Tính chất lý hóa
- Tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt.
- Thực tế không tan trong nước (19,7 mg/L), tan hoàn toàn trong ethanol khan,
methanol, aceton, diclomethan.
- Nhiệt độ nóng chảy: 1450C [14], [25].

1.2.3. Dược động học
- Hấp thu: Hồn tồn qua đường tiêu hóa. Tốc độ hấp thu tăng nhanh khi uống
thuốc cùng với bữa ăn, đặc biệt khi ăn thức ăn giàu hydratcarbon và chất béo, đã có
theo dõi cho thấy dược động học của thuốc khơng thay đổi khi uống cùng với ăn
nhẹ.
- Phân bố: Felodipin trong máu liên kết 99% với protein huyết tương.
- Chuyển hóa: Felodipin chuyển hóa bước đầu ở gan, sinh khả dụng khoảng 15℅,
t1/2 = 11- 25h, ngày dùng một lần và khơng có tích lũy khi dùng lâu dài.
- Thải trừ: Thuốc bài xuất chủ yếu qua nước tiểu (70%) ở dạng chuyển hóa khơng
hoạt tính, cịn lại chuyển hóa và đào thải qua phân, felodipin cũng bài xuất vào sữa
mẹ [5].
1.2.4. Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, liều lượng, bảo quản
1.2.4.1. Dược lý và cơ chế tác dụng
FDP là một chất chẹn kênh canxi chậm có tính chất chọn lọc thuộc nhóm
dihydropyridin. Ở nồng độ thấp nó có tác dụng ức chế canxi đi vào trong tế bào cơ
trơn làm giảm trương lực động mạch nên có tác dụng giãn mạch, hạ huyết áp.
FDP có tác dụng chống đau thắt ngực nhờ cải thiện sự cân bằng trong cung và
cầu O2 của cơ tim, lưu lượng động mạch vành và cung cấp O2 cho cơ tim nhờ mạch
vành giãn ra [5].
1.2.4.2. Chỉ định
- Bệnh tăng huyết áp.
- Điều trị và phòng cơn đau thắt ngực ổn định.


7
- Khơng dùng cho trẻ em vì hiệu quả và khả năng dung nạp ở trẻ em chưa được xác
định [5].
1.2.4.3. Chống chỉ định
- Nhồi máu cơ tim cấp.

- Suy tim mất bù hoặc chưa kiểm soát được.
- Đau thắt ngực không ổn định [5].
1.2.4.4. Liều dùng và cách dùng
Uống với nước sau bữa ăn nhẹ, không nhai vỡ viên hoặc chia nhỏ khi uống.
- Tăng huyết áp: Liều khởi đầu ở người lớn là 5 mg/ngày/lần vào buổi sáng.
- Dự phòng cơn đau thắt ngực ổn định: Liều 10 mg/ngày/lần.
- Liều cần được điều chỉnh ở bệnh nhân cao tuổi và suy gan nặng [5].
1.2.4.5. Độ ổn định, bảo quản
Viên nén bảo quản trong lọ kín, nhiệt độ dưới 300C [5].
1.2.5. Định tính, định lượng
1.2.5.1. Định tính
Hịa tan 50 mg FDP trong methanol, bổ sung cho vừa đủ 100 ml với methanol.
Hút 3,0 ml dung dịch trên pha loãng thành 100 ml với methanol.
+ Cực đại hấp thụ ở 238 nm và 361 nm.
+ Tỷ lệ A361/A238 = 0,34 - 0,36 [14].
1.2.5.2. Định lượng
1.2.5.2.1. Định lượng nguyên liệu
* Theo dược điển Mỹ (USP 34, NF29 pp. 2113)
Định lượng nguyên liệu bằng HPLC pha đảo, cột C18, pha động là
acetonitril:methanol:đệm phosphat pH 3 = 2:1:2; tốc độ dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ
cột: nhiệt độ phịng, thể tích tiêm mẫu: 20 μl, bước sóng phát hiện: 234 nm. Yêu
cầu: nguyên liệu đạt 99 - 101% [32].
1.2.5.2.1. Định lượng felodipin trong chế phẩm
* Phương pháp HPLC:


8
- Theo dược điển Mỹ:
Định lượng felodipin trong chế phẩm bằng HPLC pha đảo, cột C18, pha động là
acetonitril:methanol:đệm phosphat pH 3 = 2:1:2; tốc độ dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ

cột: nhiệt độ phịng, thể tích tiêm mẫu: 20 μl, bước sóng phát hiện: 234 nm. Yêu
cầu: hàm lượng đạt 90 - 110% [32].
- Theo Kumar P.S và các cộng sự (2012):
Định lượng felodipin trong chế phẩm bằng HPLC pha đảo, cột C18, pha động là
acetonitril:nước = 8:2; tốc độ dịng là 1 ml/phút, nhiệt độ phịng, thể tích tiêm mẫu:
20 μl, bước sóng phát hiện là: 234 nm. Yêu cầu: Hàm lượng đạt 90 - 110% [23].
* Phương pháp đo độ hấp thụ UV:
Định lượng felodipin trong chế phẩm bằng đo độ hấp thụ UV tại bước sóng 363,8
nm, với mẫu trắng là đệm phosphat pH 6,5 chứa 1% natrilaurylsulfat.
Yêu cầu: Hàm lượng đạt 90 -110% [20], [4], [12].
1.2.6. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường
Bảng 1: Các chế phẩm trên thị trường chứa felodipin
Hàm lượng, đóng gói
Dạng thuốc
Nhà sản xuất
2,5; 5; 10 mg
Viên nén bao phim
STADA-VN J.V
Hộp 10vỉ/10viên
phóng thích chậm
2,5 mg; 5 mg
Plendil
Viên nén
ASTRAZENECA
Hộp 3vỉ/10viên
5mg/50mg: chai 30 viên
Plendil plus
FDP5mg/metoprolol
Viên nén
ASTRAZENECA

succinat 47,5mg
1.3. Các biện pháp làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất 
Bảng 2: Các biện pháp làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất
Biện pháp vật lý
Biện pháp hóa học
Biện pháp khác
- Làm giảm kích thước
- Thay đổi pH mơi
- Sử dụng đồng kết tủa.
tiểu phân.
trường.
- Phương pháp đồng dung
- Thay đổi trạng thái kết
- Sử dụng dạng muối
môi.
tinh.
dễ tan.
- Sử dụng tác nhân làm tăng
- Hệ phân tán rắn.
độ hòa tan
- Tạo phức chất.
- Sử dụng chất diện hoạt.
Biệt dược
Felodipin
STADA


9
1.4. Hệ phân tán rắn
1.4.1. Khái niệm

Hệ phân tán rắn (HPTR) là hệ mà trong đó một hay nhiều dược chất được phân
tán trong chất mang hoặc khung trơ về mặt tác dụng dược lý, được chế tạo bằng
phương pháp thích hợp [6], [7].
1.4.2. Cơ chế làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất từ hệ phân tán rắn
- Thay đổi trạng thái kết tinh dược chất: từ kết tinh sang dạng vơ định hình.
- Giảm kích thước tiểu phân dược chất.
- Tăng mức độ thấm mơi trường hịa tan của dược chất do sự có mặt của chất mang
thân nước, đặc biệt là khi hệ phân tán rắn có mặt của chất diện hoạt.
- Làm giảm năng lượng của sự hòa tan.
- Tạo phức dễ tan [15], [16], [31], [34].

1.4.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn
1.4.3.1. Ưu điểm
- Giúp cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan và sinh khả dụng của thuốc.
- Che dấu mùi vị của dược chất.
- Có thể bào chế viên nén giải phóng nhanh.
1.4.3.2. Nhược điểm
- Tốn thời gian, địi hỏi cao về máy móc thiết bị trong sản xuất hoặc lưu trữ.
- Khó lặp lại các đặc tính lý hóa của hệ phân tán rắn.
- Khó khăn trong việc tăng quy mô sản xuất trong công nghiệp.
- Độ ổn định của dược chất và chất mang [15], [16], [31], [34].

1.4.4. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn
1.4.4.1. Phương pháp đun chảy
Đun chảy chất mang rồi phối hợp dược chất, đồng thời khuấy trộn tới khi thu
được dung dịch trong suốt, làm lạnh ngay bằng nước đá, khuấy trộn đến khi dung
dịch đông rắn lại, nghiền và rây sản phẩm thu được hệ phân tán rắn.


10

1.4.4.2. Phương pháp đùn nóng chảy
Dược chất được phân tán vào chất mang nhờ một máy đùn. Độ ổn định, độ hòa tan
của dược chất từ hệ phân tán rắn theo phương pháp này tương tự vơi phương đun chảy,
nhưng ưu điểm hơn là làm cho dược chất dễ dàng phân tán vào chất mang hơn.

1.4.4.3. Phương pháp dung mơi
Hịa tan dược chất và chất mang vào một lượng tối thiểu dung môi, rồi loại dung
môi bằng cách: bốc hơi trong nồi cách thủy, trong tủ sấy hoặc ở nhiệt độ phịng,
phun sấy, sấy áp suất giảm, đơng khơ. Dung môi thường dùng là: nước, ethanol,
methanol, dicloromethan, 2-methyl-2-propanol…
1.4.4.4. Phương pháp sục khí tới hạn
Phương pháp này thường được áp dụng với các dược chất không bền với nhiệt.
Dược chất và chất mang được hịa tan trong dung mơi, sau đó sục CO2 siêu tới hạn.
Loại khí CO2 sẽ thu được một đồng kết tủa. Nghiền, rây ta thu được hệ phân tán rắn
[31].

1.4.5. Các chất mang dùng trong hệ phân tán rắn
1.4.5.1. Polyvinyl pyrolidon
Polyvinyl pyrolidon (PVP) là một polyme có nhiều loại khác nhau như PVP K15,
PVP K30, PVP K60, PVP K90. PVP có điểm chảy ở 2750C, dễ tan trong nước và
nhiều dung mơi hữu cơ. Nó có khả năng làm tăng độ tan của nhiều dược chất ít tan
nhưng có nhược điểm là hút ẩm mạnh.
- Ảnh hưởng của chiều dài phân tử PVP: khi tăng chiều dài phân tử PVP thì khả
năng tan trong nước của chúng giảm và độ nhớt tăng cao.
- Ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất/PVP: khả năng hịa tan và giải phóng dược chất có
xu hướng tăng theo tỷ lệ PVP trong hệ [28].
1.4.5.2. Poloxamer
- Đặc điểm lý hóa:
+ Poloxamer màu trắng, dạng hạt chảy tự do, không mùi không vị.

11
+ Poloxamer là đồng polyme của polyoxyethylen - polyoxypropylen, đoạn
polyoxyethylen là ưa nước trong khi đoạn polyoxypropylen là kỵ nước.
+ Dung dịch nước 2,5% có pH 5,0 - 7,4; HLB = 0,5 - 30.
- Poloxamer là polyme hoạt động bề mặt khơng ion hóa được dùng với các mục
đích: chất phân tán, chất nhũ hóa, chất tăng độ tan, làm tá dược trơn cho viên nén,
tác nhân gây thấm.
- Các ứng dụng trong dược phẩm và công nghệ:
+ Poloxamer 188 cũng đã được sử dụng như một tác nhân nhũ hóa cho
fluorocarbons-máu nhân tạo, và tác nhân nhũ hóa tạo ra hệ phân tán rắn.
+ Trong điều trị, poloxamer 188 dùng đường uống như một tác nhân gây thấm là
chất bơi trơn trong điều trị táo bón.
+ Poloxamer cũng có thể được sử dụng là tác nhân gây thấm trong công thức thuốc
nhỏ mắt [25], [28].
1.5. Một số nghiên cứu về felodipin giải phóng kéo dài
Kim Eun-Jung và các cộng sự (2006): Làm tăng độ tan và độ hòa tan của FDP
bằng cách bào chế hệ phân tán rắn theo kỹ thuật thấm ướt dung môi. Chất mang sử
dụng: HPMC, PVP, poloxamer, sorbitol, mannitol. FDP được hòa tan với lượng
ethanol tuyệt đối. Dung dịch thu được đem nhỏ đều lên chất mang và đem hút chân
khơng ở nhiệt độ phịng. Hệ phân tán rắn thu được đem nghiền trong cối. Các kỹ
thuật phân tích đánh giá hệ phân tán rắn: nhiệt vi sai (DSC), nhiễu xạ tia X (X-ray),
đánh giá độ hòa tan bằng thiết bị USP II (cánh khuấy) trong 900ml nước cất ở nhiệt
độ 37±0,50C, tốc độ khuấy 100 v/p. Mẫu hút ra được ly tâm 3000v/p/10p, không lọc
do FDP bị hấp phụ trên giấy lọc, sau đó định lượng mẫu bằng HPLC ở 238 nm, tốc
độ 1,2 ml/phút, pha động là đệm phosphat pH=3,5:methanol = 25:75.
Kết quả: nghiên cứu đặc tính hệ phân tán rắn bằng DSC và X-ray: FDP tồn tại
dạng vơ định hình trong hệ phân tán rắn với HPMC, PVP, poloxamer, vẫn tồn tại
dạng tinh thể với sorbitol và mannitol. Độ tan của FDP trong hệ phân tán cao hơn so
với hỗn hợp vật lý, hệ sử dụng chất mang HPMC, PVP, poloxamer có độ hòa tan 75

12
- 85%, còn sorbitol và mannitol chỉ là 20-30%. Trong đó Poloxamer và PVP làm
tăng độ tan và độ hịa tan của FDP hơn HPMC. Độ tan của FDP tăng dần khi tỷ lệ
FDP/chất mang tăng dần và với PVP thì tỷ lệ đó là 1:10 [21].
Lee Kyeo-Re và các cộng sự (2008): Nghiên cứu ảnh hưởng của Poloxamer đến
độ hòa tan của FDP và bào chế viên cốt GPKD chứa FDP. Các tá dược sử dụng:
PVP, Poloxamer, HPMC 2910, PEG 8000, Carbopol 971, Avicel và lactose. Bào
chế hệ phân tán rắn bằng kỹ thuật thấm ướt dung môi và đồng nghiền. Bào chế viên
nén FDP 5 mg bằng phương pháp dập thẳng, Ф = 13 mm, lực nén 20 kN, giải nén
sau 1s. Nghiên cứu cho kết quả như sau:
- Độ hòa tan của felodipin trong hệ phân tán rắn: nghiền FDP khơng làm tăng độ
hịa tan của FDP, độ hòa tan tăng lên khi nghiền FDP với các chất mang khác trừ
sorbitol. Độ hòa tan của felodipin trong hệ phân tán rắn sử dụng kỹ thuật thấm ướt
dung môi cao hơn so với khi sử dụng kỹ thuật đồng nghiền. Tốc độ hòa tan của
felodipin trong hệ phân tán rắn dùng Poloxamer hơn khi dùng vói HPMC.
- Ảnh hưởng của Poloxamer lên độ tan felodipin: Cơ chế tăng độ tan của FDP là
giảm kích thước hạt hoặc thay đổi trạng thái kết tinh. Sử dụng kỹ thuật nhiễu xạ tia
X: FDP tồn tại dạng tinh thể trong hỗn hợp vật lý và hỗn hợp đồng nghiền.
Poloxamer làm tăng độ tan của FDP ở 370C rất cao và không đáng kể ở nhiệt độ
phòng: độ tan của FDP trong Poloxamer là hơn 80 lần so với dạng tinh khiết (60
μg/ml). Độ tan của FDP trong các polyme như HPMC, PVP, PEG lần lượt là 4,20;
4,69; 2,64 μg/ml.
- Viên nén felodipin GPKD với Carbopol là tá dược kiểm soát giải phóng. Thử độ
hịa tan viên nén felodipin trong 500ml đệm phosphat pH 6,5 chứa

1%

natrilaurylsulfat với tốc độ cánh khuấy 50 v/p. Đối với viên thực nghiệm không

chứa Carbopol: sau 2h cho giải phóng khoảng 70% dược chất. Khi tỷ Carbopol là
2,5% (kl/kl) trong viên, tốc độ giải phóng dược chất chỉ giảm nhẹ (so với sử dụng
Carbopol là 0%). Khi tỷ lệ Carbopol tăng lên là 5% - 10% (kl/kl) thì giải phóng
dược chất kéo dài đến 24h và tn theo động học bậc 0 [25].


13
Karavas E. và cộng sự (2006): Nghiên cứu về viên nén bao felodipin kiểm sốt
giải phóng. Mục đích của nghiên cứu là xây dựng công thức bào chế viên nén bao
felodipin kiểm sốt giải phóng với lớp vỏ ngồi kiểm sốt giải phóng là hỗn hợp của
PVP với HPMC, viên nén nhân là hệ phân tán rắn của felodipin với chất mang PVP.
Nhóm tác giả đã tiến hành bào chế hệ phân tán rắn của felodipin với chất mang PVP
có tỷ lệ PVP tăng dần từ 10% - 90% bằng kỹ thuật dung mơi. Đánh giá độ hịa tan,
kích thước tiêu phân, nhiệt vi sai và nhiễu xạ tia X của hệ phân tán rắn đã lựa chọn
hệ có tỷ lệ FDP: PVP = 10:90. Lớp vỏ bao kiểm soát giải phóng được bào chế bằng
cách tạo hỗn hợp của PVP với HPMC K4MCR bằng kỹ thuật bốc hơi dung môi.
Viên nghiên cứu được bào chế bằng máy dập: tạo viên nhân với hệ phân tán
felodipin, sau đó viên nhân được dập lớp vỏ bao kiểm sốt giải phóng. Bằng các
đánh giá đánh giá độ hòa tan của viên nén trong thiết bị cánh khuấy hút mẫu tự
động, môi trường hòa tan: 500 ml đệm phosphat pH 6,5 chứa 2% Tween 20 duy trì
ở 37±10C, tốc độ cánh khuấy 100 v/p, tại mỗi thời điểm hút 5 ml dịch hòa tan, lọc
qua màng 0,2 µm, định lượng felodipin trong mẫu bằng cách đo độ hấp thụ UV ở
bước sóng 362 nm.
Cơ chế giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm là: sau khi lớp vỏ trương nở và
ăn mịn hịa tồn thì felodipin trong hệ phân tán rắn mới được giải phóng ra mơi
trường. Kết quả: Khi dùng lớp vỏ là hỗn hợp PVP/HPMC với tỷ lệ 64/36 (kl/kl) đã
kéo dài giải phóng được 6h, với tỷ lệ 43/57 (kl/kl) đã kéo dài giải phóng được 12h,
với tỷ lệ 25/75 (kl/kl) đã kéo dài giải phóng được 18h. Ứng dụng của nghiên cứu:
tạo nang cứng chứa bốn viên nén: viên đầu tiên chỉ chứa hệ phân tán rắn của
felodipin, các viên sau là các viên có bao kiểm sốt giải phóng với sự thay đổi tỷ lệ

của PVP và HPMC. Viên nang cứng sẽ giải phóng felodipin tại các thời điểm như
thiết kế, duy trì nồng độ felodipin trong máu, kéo dài tác dụng thuốc [20].
Basalious E.B và các cộng sự (2011): Làm tăng độ tan của felodipin bằng
polyme hoạt động bề mặt và tác nhân ức chế sự kết tinh lại, ứng dụng vào bào chế
viên nén felodipin giải phóng kéo dài. Bào chế hệ phân tán rắn của felodipin bằng


14
kỹ thuật bốc hơi dung môi với 9 chất mang: PEG 4000, PEG 6000, PVP K25,
Pluronic® F-68, Pluronic® F-127, HPMC, Inutec® SP1, lecithin và alginat. Đánh
giá độ tan bão hịa của felodipin hệ phân tán rắn và ảnh hưởng của tác nhân ngăn tái
kết tinh với độ tan bão hòa của felodipin bằng cách tạo dung dung dịch bão hòa với
10 ml nước cất, để trong bể điều nhiệt 250C trong 24h, dung dịch bão hòa đem ly
tâm 5000 v/p/10p, đem định lượng bằng đo độ hấp thụ UV ở bước sóng 363,6 nm.
Bào chế viên nén felodipin 5 mg kiểm sốt giải phóng bằng cách: bào chế hệ phân
tán rắn của felodipin với HPMC, Inutec ®sp1, Pluronic® F-127 được trộn với
Prosolv® SMCC90, làm khơ 1h tại 500C. Sau đó trộn đồng lượng với lactose
monohydrat và Carbopol 974, hỗn hợp bột kép sau đó trộn với tá dược trơn là
magnesi stearat, đem dập viên khối lượng trung bình 200 mg, Φ = 9 mm. Thay đổi
tỷ lệ các thành phần và đánh giá độ hòa tan của viên nén trong 500 ml dung dịch
đệm phosphat pH 6,5 chứa 0,5% natrilaurylsulfat. Kết quả thu được là: lượng tá
dược sử dụng Pluronic®, Inutec®SP1, HPMC 49–50, 16–23, 83–100 (mg) để bào
chế hệ phân tán rắn bằng kỹ thuật bốc hơi dung môi mới làm tăng độ tan tối đa của
felodipin. CR-6 (85 mg hệ phân tán rắn tối ưu (5 mg dược chất; 45,8 mg HPMC;
9,5 mg Inutec và 24,7 mg Pluronic); 40 mg Carbopol 974; 22,5 mg lactose
monohydrat; 50 mg Prosolv® SMCC 90; 2,5 mg magnesi stearat) có động học giải
phóng bậc 0: giải phóng được khoảng gần 100% sau 16h, có độ hòa tan gần giống
viên đối chiếu (f2 =56,85). Hỗn hợp ba thành phần của Pluronic®, HPMC và
Inutec®SP1 khơng chỉ làm tăng độ hòa tan của felodipin mà còn hỗ trợ CarbopolR
974 kiểm sốt giải phóng của felodipin từ viên. Có thể kết luận được rằng viên nén

felodipin kiểm sốt giải phóng trong một ngày đã bào chế thành cơng [12].


15

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị

2.1.1. Nguyên liệu hóa chất
Bảng 3: Nguyên liệu hóa chất
STT
Nguyên liệu
Nguồn gốc
1
Felodipin
Supor (TQ)
2
PVP K30
Trung Quốc
3
Lactose monohydrat
Trung Quốc
4
Magnesi stearat
Trung Quốc
5
Aerosil
Trung Quốc
6
HPMC K4M

Dow (Mỹ)
7
HPMC E4M
Dow (Mỹ)
8
Ethanol
Việt Nam
9
NaH2PO4.2H2O
Trung Quốc
10
Na2HPO4.12H2O
Trung Quốc
11
Nước cất
Việt Nam
12
Poloxamer
Sigma Aldrich
- Viên đối chiếu: Plendil® 5mg
+ Dạng bào chế: Viên nén giải phóng kéo dài.

Tiêu chuẩn
EP 7.0
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX

DĐVN IV
Tinh khiết hóa học
DĐVN IV
TCNSX

+ Tiêu chuẩn: Tiêu chuẩn cơ sở. Số lô: N0039. Hạn sử dụng: 30/4/2014.
+ Xuất xứ: AstraZeneca, Thụy Điển.
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11

Bảng 4: Thiết bị nghiên cứu
Thiết bị
Máy thử độ hòa tan ERWERKA DT 600
Máy siêu âm Ultrasonic LC 60H
Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B
Tủ sấy Memmert
Cân phân tích Mettler Toledo
Máy HPLC SHIMAZDU
Máy đo quang UV-VIS Hitachi

Cân kỹ thuật Satorius
Cân hàm ẩm Precisa XM60
Máy dập viên PYE UNICAM
Máy dập viên tâm sai KORSCH

Xuất sứ
Đức
Đức
Đức
Đức
Thụy Sỹ
Nhật Bản
Mỹ
Đức
Đức
Đức
Đức