Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh và hóa mô miễn dịch một số u tế bào mầm tinh hoàn ở trẻ em

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN THUẤN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH
VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH MỘT SỐ U TẾ BÀO
MẦM TINH HOÀN Ở TRẺ EM

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2014


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN THUẤN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH
VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH MỘT SỐ U TẾ BÀO

MẦM TINH HOÀN Ở TRẺ EM

Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh
Mã số: 60720102

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:
PGS.TS.Nguyễn Văn Hƣng

HÀ NỘI – 2014


3

LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học
trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp tôi học tập và hoàn
thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Ban Giám Đốc, các phòng ban
chức năng và tập thể Khoa Giải phẫu bệnh – Bệnh viện Nhi Thanh Hóa đã
luôn giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi về mọi mặt trong suốt
quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Nguyễn Văn Hưng –
Trưởng bộ môn Giải phẫu bệnh Trường Đại học Y Hà Nội – Người thầy đã
trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học
tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Chủ nhiệm cùng các thầy cô,
cán bộ - Bộ môn Giải phẫu bệnh đã dạy dỗ, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong
suốt quá trình học Cao học cũng như quá trình hoàn thành luận văn này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn tới Ths Hoàng Ngọc Thạch – Trưởng Khoa
Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Nhi Trung Ương, người thầy cũng là người anh
đã dìu dắt, giúp đỡ tôi rất nhiều cả về chuyên môn và cuộc sống trong suốt
quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các Bác sỹ và Kỹ thuật viên thuộc Khoa
Giải phẫu bệnh – Bệnh viện Nhi Trung Ương đã trực tiếp giúp tôi trong
suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn tới tập thể các Thầy cô, cán bộ, nhân viên
Khoa Giải phẫu bệnh – Bệnh viện Việt Đức, Bệnh viện K và Trung tâm
Giải phẫu bệnh – Bệnh viện Bạch Mai đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt
quá trình học tập.


4

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Hội đồng thông qua đề cương,
đã đưa ra những đóng góp ý kiến quí báu và hữu ích cho bản luận văn này.
Tôi xin cảm ơn sâu sắc đến các thành viên Lớp Cao học 21, cũng như
các anh chị, các bạn và em nội trú đã luôn bên tôi trong quá trình học tập và
nghiên cứu.
Cuối cùng, con xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đến bố, mẹ, anh, chị, em
trong gia đình, đặc biệt là vợ và con trai đã luôn luôn quan tâm, động viên,
giúp đỡ con trong suốt quá trình học tập.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2014

Tác giả Luận văn

Nguyễn Văn Thuấn


5

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Văn Thuấn, cao học khóa 21 Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của Thầy PGS.TS. Nguyễn Văn Hƣng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở
nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày tháng năm 2014
Người viết cam đoan

Nguyễn Văn Thuấn


6

DANH MỤC VIẾT TẮT

UTBM:

U tế bào mầm

IGCNU:

Intratubular Germ Cell Neoplasm Unclassify
(Tân sản tế bào mầm nội ống không định loại)

AFP:

Alphafetoprotein

HCG:

Human Chorionic Gonadotropin

LDH:

Lactic Acid Dehydrogenase

PLAP:

Placental alkaline phosphatase

FSH:

Follicle Stimulating Hormon

LH:

Luteinizing Hormon

TSH:

Thyroid Stimulating Hormon

KUT:

Không u tinh

GGT:

Gamma-glutamyl transpeptidase

TCYTTG:

Tổ chức y tế thế giới

AFIP:

Armed Forces Institute of Pathology
(Viện bệnh học quân đội Mỹ)

MBH:

Mô bệnh học

HMMD:

Hóa mô miễn dịch

HE:

Hematoxylin – Eosin

KN:

Kháng nguyên

KT:

Kháng thể

TH:

Trường hợp

Cs:

Cộng sự

CK:

Cytokeratin


7

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................... 15
1.1. Phôi thai học, giải phẫu học, mô học của tinh hoàn ............................. 15

1.1.1. Sơ lược phôi thai học về sự hình thành và phát triển của tinh hoàn15
1.1.2. Giải phẫu học của tinh hoàn ........................................................... 17
1.1.3. Mô học của tinh hoàn...................................................................... 17
1.2. Một số yếu tố liên quan và sinh bệnh học; sự tạo mô học của u tế bào
mầm tinh hoàn..................................................................................... 22
1.2.1. Một số yếu tố liên quan và sinh bệnh học u tế bào mầm tinh hoàn 22
1.2.2. Tạo mô học của u tế bào mầm tinh hoàn ........................................ 24
1.3. Dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng của u tế bào mầm tinh hoàn trẻ em ..... 25
1.4. Giai đoạn và xếp nhóm nguy cơ của u tế bào mầm tinh hoàn trẻ em... 28
1.5. Phân loại u tế bào mầm tinh hoàn theo đặc điểm mô bệnh học ........... 29
1.6. Đặc điểm giải phẫu bệnh UTBM tinh hoàn theo phân loại típ mô bệnh
học của TCYTTG năm 2004............................................................... 32
1.7. Hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán UTBM tinh hoàn ......................... 36
1.8. Tình hình nghiên cứu về UTBM tinh hoàn ở Việt Nam và trên thếgiới .... 37
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 41
2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 41
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ........................................................................ 41
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................... 41
2.1.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu .................................................. 42
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 42
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 42
2.2.2. Phương pháp thu thập thông tin ...................................................... 42
2.2.3. Các kỹ thuật được sử dụng trong nghiên cứu ................................. 44
2.2.4. Đọc và nhận định kết quả ............................................................... 45


8

2.2.5. Nội dung, các biến số/chỉ số nghiên cứu ........................................ 45
2.3. Sai số và cách khống chế ...................................................................... 46

2.4. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................... 47
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 48
3.1. Đặc điểm lâm sàng của nhóm nhiên cứu .............................................. 48
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi ........................................................... 48
3.1.2. Tiền sử tật ẩn tinh hoàn................................................................... 48
3.2. Đặc điểm đại thể ................................................................................... 49
3.2.1. Đặc điểm về vị trí khối u ................................................................ 49
3.2.2. Đặc điểm về kích thước khối u ....................................................... 49
3.2.3. Phân bố kích thước theo vị trí u ...................................................... 51
3.2.4. Đặc điểm về mật độ khối u ............................................................. 52
3.2.5. Đặc điểm về diện cắt khối u............................................................ 52
3.2.6. Phân bố mật độ khối u theo diện cắt ............................................... 53
3.2.7. Mối liên quan giữa độ tuổi và kích thước khối u............................ 54
3.3. Đặc điểm mô bệnh học ......................................................................... 55
3.3.1. Phân bố các típ MBH của UTBM tinh hoàn trẻ em ....................... 55
3.3.2. Đặc điểm vi thể của u túi noãn hoàng............................................. 55
3.3.3. Đặc điểm vi thể của u quái.............................................................. 56
3.3.4. Phân bố vị trí u theo típ MBH của UTBM tinh hoàn ..................... 62
3.3.5. Phân bố tuổi theo típ MBH ............................................................. 63
3.3.6. Phân bố tân sản tế bào mầm nội ống theo típ MBH ....................... 65
3.3.7. Tỉ lệ ác tính của UTBM tinh hoàn trẻ em ....................................... 65
3.3.8. Tương quan giữa độ tuổi và tính chất u .......................................... 66
3.3.9. Tương quan giữa kích thước và tính chất u .................................... 67
3.3.10.Tương quan giữa đặc điểm đại thể và tính chất u .......................... 67
3.3.11. Bộc lộ một số dấu ấn miễn dịch trong UTBM tinh hoàn ............. 68
3.3.12. Tỉ lệ bộc lộ của D2-40 và PLAP trong thành phần IGCNU ......... 71
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 72


9

4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu ................................................. 72
4.1.1. Đặc điểm về tuổi ............................................................................. 72
4.1.2. Tiền sử tật ẩn tinh hoàn................................................................... 73
4.2. Đặc điểm về đại thể............................................................................... 74
4.2.1. Đặc điểm về vị trí khối u ................................................................ 74
4.2.2. Đặc điểm về kích thước khối u ....................................................... 75
4.2.3. Phân bố kích thước u theo vị trí u ................................................... 76
4.2.4. Đặc điểm về mật độ và diện cắt khối u........................................... 76
4.2.5. Mối liên quan giữa độ tuổi và kích thước khối u............................ 77
4.3. Đặc điểm mô bệnh học UTBM tinh hoàn ............................................. 77
4.3.1. Phân bố các típ MBH theo phân loại TCYTTG năm 2004 ............ 77
4.3.2. Đặc điểm vi thể của u túi noãn hoàng............................................. 79
4.3.3. Đặc điểm vi thể của u quái.............................................................. 81
4.3.4. Đặc điểm của u tế bào mầm hỗn hợp.............................................. 83
4.4. Phân bố tuổi bệnh nhân theo típ mô bệnh học ...................................... 84
4.5. Phân bố vị trí u theo típ mô bệnh học ................................................... 85
4.6. Phân bố tân sản tế bào mầm nội ống theo típ MBH ............................. 86
4.7. Tỉ lệ ác tính của UTBM tinh hoàn trẻ em ............................................. 87
4.8. Tương quan giữa độ tuổi và tính chất u ................................................ 88
4.9. Mối liên quan giữa kích thướcvà tính chất u ........................................ 89
4.10.Tương quan giữa đặc điểm đại thể và tính chất u ................................ 89
4.11. Sự bộc lộ của một số dấu ấn miễn dịch của UTBM tinh hoàn trẻ em 90
4.12. Bộc lộ của dấu ấn D2-40 trong tân sản tế bào mầm nội ống .............. 91
KẾT LUẬN .................................................................................................... 92
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 94
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

10

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.

Các yếu tố liên quan đến sinh bệnh học của u tế bào mầm tinh hoàn 23

Bảng 1.2.

Tỉ lệ tăng của các dấu ấn trong các loại u tế bào mầm tinh hoàn. .........27

Bảng 1.3.

Giai đoạn u tế bào mầm theo nhóm ung thư trẻ em ................... 28

Bảng 1.4.

Phân loại u tế bào mầm tinh hoàn theo TCYTTG năm 1977 ..... 29

Bảng 1.5.

Phân loại u tế bào mầm tinh hoàn theo Woodward P.J năm 2002 ..... 30

Bảng 1.6.

Phân loại u tế bào mầm tinh hoàn của TCYTTG năm 2004 ...... 31

Bảng 3.1.

Phân bố bệnh nhân theo tuổi....................................................... 48

Bảng 3.2.

Đặc điểm về vị trí khối u ............................................................ 49

Bảng 3.3.

Đặc điểm về kích thước khối u ................................................... 49

Bảng 3.4.

Phân bố kích thước theo vị trí u.................................................. 51

Bảng 3.5.

Đặc điểm về diện cắt khối u ....................................................... 52

Bảng 3.6.

Phân bố mật độ khối u theo diện cắt........................................... 53

Bảng 3.7.

Mối liên quan giữa độ tuổi và kích thước u................................ 54

Bảng 3.8.

Phân bố các típ MBH của UTBM tinh hoàn trẻ em ................... 55

Bảng 3.9.

Đặc điểm vi thể của u túi noãn hoàng ........................................ 55

Bảng 3.10. Đặc điểm vi thể của u quái ......................................................... 56
Bảng 3.11. Phân bố vị trí u theo típ MBH .................................................... 62
Bảng 3.12. Phân bố tuổi theo típ MBH ......................................................... 63
Bảng 3.13. Độ tuổi trung bình của các típ mô bệnh học............................... 64
Bảng 3.14. Phân bố tân sản tế bào mầm nội ống theo típ MBH ................... 65
Bảng 3.15. Tương quan giữa độ tuổi và tính chất u ...................................... 66
Bảng 3.16. Tương quan giữa kích thước và tính chất u ................................ 67
Bảng 3.17. Tương quan giữa đặc điểm đại thể và tính chất u ...................... 67
Bảng 3.18. Tỉ lệ bộc lộ của AFP, PLAP, CD30 trong một số típ MBH ....... 68


11

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Tỉ lệ tật ẩn tinh hoàn ............................................................... 48

Biểu đồ 3.2.

Đặc điểm về mật độ khối u ..................................................... 52

Biểu đồ 3.3.

Tỉ lệ ác tính của UTBM tinh hoàn .......................................... 65

12

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.

Phôi thai học tinh hoàn ............................................................... 16

Hình 1.2.

Sơ đồ các thành phần cấu tạo của tinh hoàn ............................... 18

Hình 1.3.

Đặc trưng mô học bình thường của tinh hoàn ................................... 21

Hình 3.1.

Hình ảnh đại thể u quái và ống dẫn tinh ..................................... 50

Hình 3.2.

Diện cắt u quái có thành phần xương, sụn ................................. 50

Hình 3.3.

Thành phần tân sản tế bào mầm nội ống .................................... 57

Hình 3.4.

Cấu trúc tuyến ruột và cơ trơn trong U quái ............................... 57

Hình 3.5.

Nang dạng biểu bì bên cạnh các ống sinh tinh lành tính ............ 58

Hình 3.6.

Hình ảnh vi nang và các giọt Hyaline trong U túi noãn hoàng .. 58

Hình 3.7.

Cấu trúc sụn và tuyến nước bọt trong u quái .............................. 59

Hình 3.8.

Thể Schiller – Duval body điển hình trong u túi noãn hoàng .... 59

Hình 3.9.

Cấu trúc nhú trong u túi noãn hoàng .......................................... 60

Hình 3.10. Cấu trúc vi nang trong U túi noãn hoàng ................................... 60
Hình 3.11. Hình ảnh nang dạng bì ................................................................ 61
Hình 3.12. UTBM hỗn hợp, gồm u túi noãn hoàng và u quái ...................... 61
Hình 3.13. UTBM hỗn hợp, gồm u túi noãn hoàng và u quái ...................... 62
Hình 3.14. Nhuộm HMMD dấu ấn CD30 âm tính trong UTBM hỗn hợp ... 68
Hình 3.15. Nhuộm HMMD dương tính lan tỏa với dấu ấn AFP trong U túi
noãn hoàng .................................................................................. 69
Hình 3.16. Nhuộm HMMD dương tính ổ với dấu ấn AFP trong thành phần
U túi noãn hoàng ......................................................................... 69

Hình 3.17.

Nhuộm HMMD dương tính với dấu ấn PLAP trong u túi noãn hoàng70

Hình 3.18.

Nhuộm HMMD dương tính với dấu ấn PLAP trong u túi noãn hoàng. 70

Hình 3.19. Nhuộm HMMD dấu ấn D2-40 dương tính với thành phần tân sản
tế bào mầm nội ống..................................................................... 71
Hình 3.20. Nhuộm HMMD dương tính với dấu ấn PLAP trong tân sản tế
bào mầm nội ống ........................................................................ 71


13

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư tinh hoàn là ung thư phát triển từ tinh hoàn, một phần của hệ
sinh dục nam. Ung thư tinh hoàn chỉ chiếm 1% tất cả các ung thư ở người lớn,
nhưng nó là loại ung thư hay gặp nhất ở lứa tuổi từ 15-34 tuổi [1-10]; với tỉ lệ
thô mắc phải là 7,52/100.000 dân. Ở trẻ em, ung thư tinh hoàn là không phổ
biến, với tỉ lệ khoảng 0,5-2/100.000 bé trai và chiếm tỉ lệ 1-2% tất cả u ác tính
ở trẻ em [9-18].
Ung thư tinh hoàn được chia thành hai loại là u tế bào mầm và không tế
bào mầm. U tế bào mầm được sinh ra từ tế bào dòng tinh, chiếm 95% tất cả u
tinh hoàn ở người lớn nhưng chỉ chiếm 60% ở trẻ em và là một nhóm u rất đa
dạng về mô bệnh học [19, 20, 23-25].
Tỉ lệ ung thư tinh hoàn khác nhau rõ rệt theo vị trí địa lý, chủng tộc và
tầng lớp kinh tế xã hội. Ở Người Scăng – đi – na – vi thì có tỷ lệ mắc là
6,7/100.000 nam giới, trong khi đó ở Nhật, tỉ lệ này là 0,8/100.000 nam giới.

Ở Mỹ, có 7.200 ca mới mắc mỗi năm và tỉ lệ ung thư tinh hoàn ở người da
trắng gấp 4 lần ở người da đen [3, 5, 10]. Hơn 70% tất cả các trường hợp xảy
ra ở nam giới dưới 40 tuổi [22]. Theo ghi nhận ở Hà Nội giai đoạn 2001-2004, tỉ
lệ mắc ung thư tinh hoàn là 0,8/100.000 dân, đứng hàng thứ 24 trong các loại ung
thư ở nam giới [26].
Nguyên nhân của ung thư tinh hoàn chưa được biết nhiều, có ít sự giải
thích về sự thay đổi tỉ lệ mắc bệnh [22]. Khoảng 50% ung thư tinh hoàn xảy
ra ở đàn ông có tiền sử ẩn tinh hoàn một hay hai bên. Ung thư tinh hoàn hai
bên có thể xảy ra đồng thời, nhưng có xu hướng tương tự nhau về típ mô bệnh
học [2, 10].


14

U tế bào mầm tinh hoàn là một nhóm u không đồng nhất, với sự khác
nhau về lâm sàng, mô bệnh học và tiên lượng bệnh. U tinh hoàn ở người lớn
hay gặp là u tinh, ung thư biểu mô phôi và u tế bào mầm hỗn hợp. Còn ở trẻ
em thì hay gặp nhất là u túi noãn hoàng và u quái; ngược lại u tinh và ung thư
biểu mô phôi lại rất ít gặp [1, 2, 10, 12, 13, 15-18, 23, 27].
Ở Việt Nam, hiện mới có rất ít nghiên cứu về lâm sàng, mô bệnh học
và bộc lộ dấu ấn miễn dịch của bệnh u tế bào mầm tinh hoàn trẻ em. Hơn nữa,
hầu hết là các nghiên cứu đơn lẻ, chưa phối hợp các dữ liệu chẩn đoán, đặc
biệt là sử dụng các dấu ấn miễn dịch giúp xác định típ mô học một cách chính
xác hơn.
Xuất phát từ các lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu
đặc điểm giải phẫu bệnh và hóa mô miễn dịch một số u tế bào mầm tinh
hoàn ở trẻ em” nhằm các mục đích sau:
1.

Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh một số u tế bào mầm tinh hoàn

ở trẻ em theo phân loại của TCYTTG năm 2004.

2.

Khảo sát sự bộc lộ một số dấu ấn miễn dịch trong chẩn đoán bệnh u
tế bào mầm tinh hoàn ở trẻ em.


15

Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Phôi thai học, giải phẫu học, mô học của tinh hoàn
1.1.1. Sơ lược phôi thai học về sự hình thành và phát triển của tinh hoàn
Mặc dù giới tính của phôi đã được quy định bởi nhiễm sắc thể ngay lúc
thụ tinh tạo thành hợp tử. Nhưng không thể phân biệt được hình ảnh nam hay
nữ cho đến tuần thứ 7 của sự phát triển phôi thai. Cho đến thời điểm đó phôi
của cả hai giới phát triển giống hệt nhau. Thời kỳ này gọi là giai đoạn “trung
tính”. Các tuyến sinh dục không khác biệt nhau và bao gồm 3 loại tế bào:
trung mô, trung biểu mô và tế bào mầm. Trong giai đoạn trung tính này mào
bộ phận sinh dục được hình thành trên cả hai mặt của đường giữa từ sự ngưng
tụ của trung mô. Những mào này kéo dài từ ngực thứ 6 đến đoạn xương cùng
thứ hai của phôi đang phát triển và được bảo phủ bởi sự tăng sinh trung biểu
mô (biểu mô khoang cơ thể). Sự tăng sinh tiếp theo và sự di chuyển hướng
vào bên trong dạng hình ngón tay của các tế bào hình thành nên dây sinh dục
nguyên thủy. Thành phần thứ ba của sự phát triển tuyến sinh dục là tế bào
mầm nguyên thủy. Tế bào mầm tạo nên thành của túi noãn hoàng và sau đó di
chuyển dọc theo ruột sau và lưng rễ mạc treo tạo thành mào sinh dục. Một khi
chúng đến mào sinh dục thì chúng sẽ tập hợp lại thành dây sinh dục nguyên
thủy (Hình 1.1) [4, 28].

Các tuyến sinh dục không biệt hóa tiếp tục phát triển thành một tinh
hoàn đòi hỏi phải có sự hiện diện của một nhiễm sắc thể Y. Gen cho yếu tố
xác định tinh hoàn đã được khu trú trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể Y. Dưới
ảnh hưởng của yếu tố xác định tinh hoàn, các dây sinh dục nguyên thủy hình
thành nên các ống sinh tinh. Các ống này được tạo thành từ hai dòng tế bào
khác nhau: (a) các tế bào từ trung biểu mô là tế bào Sertoli hoặc các tế bào


16

nâng đỡ và (b) những tế bào mầm di cư trở thành các nguyên bào tinh. Trung
mô ở giữa các ống sinh tinh đang phát triển biệt hóa thành tế bào kẽ (tế bào
Leydig). Màng trắng là một vỏ xơ dày, bao xung quanh tinh hoàn nguyên
thủy (Hình 1.1) [4, 28].
a. Hình ảnh của phôi thai 6 tuần tuổi mô tả
sự di chuyển của tế bào mầm nguyên thủy
(màu tím chấm) từ túi noãn hoàng, dọc theo
ruột sau (hindgut) và vào mào sinh dục
(genital ridge).
b. Hình ảnh cắt ngang qua bụng giữa thấy
mào sinh dục. Phần mở rộng vào phía trong
của sự tăng sinh trung biểu mô hình thành
dây sinh dục nguyên thủy. Tế bào mầm sinh
dục nguyên thủy đang được đưa vào các
dây sinh dục đang phát triển.
c. Hình vẽ cắt ngang qua một giai đoạn xa
hơn của sự phát triển cho thấy dây sinh dục
và sự hợp thành của tế bào sinh dục nguyên
thủy trong các ống sinh tinh đang phát triển.

Hình 1.1. Phôi thai học tinh hoàn


17

Vào khoảng tuần thứ 8 của thai kỳ, tế bào Leydig bắt đầu tiết
Testosteron. Dưới ảnh hưởng của hormon này, ống trung thận (ống Wolf) biệt
hóa thành mào tinh, ống dẫn tinh, túi tinh, ống phóng tinh. Ngoài ra tế bào
Sertoli còn tiết ra yếu tố ức chế ống Wolf, mà nó gây ra sự thoái hóa ống cận
trung thận. Giữa tuần thứ 7 – 12 của thai kỳ, tinh hoàn teo nhỏ lại thành hình
trứng giống như lúc chúng xuống vùng chậu. Hai tinh hoàn vẫn còn nằm gần
vòng bẹn sâu, đến tháng thứ 7 chúng bắt đầu chui qua ống bẹn để xuống hai
túi bìu [4, 28].
1.1.2. Giải phẫu học của tinh hoàn
Tinh hoàn là cơ quan sinh dục chính hay còn gọi là tuyến sinh dục
chính ở nam giới. Tinh hoàn là một tuyến vừa ngoại tiết tạo ra tinh trùng và
vừa nội tiết làm cho người có đặc điểm của nam tính [4, 29, 30].
 Hình thể ngoài
Tinh hoàn nằm trong bìu, ở bên trái thường thấp hơn bên phải. Tinh
hoàn phát triển nhanh trong lúc trưởng thành, hình tròn hơi dẹt, màu trắng
xanh, mặt hơi nhẵn, trục hơi chếch xuống dưới ra sau. Nặng khoảng 20g, dài
4,5cm, rộng 2,5cm, đường kính trước sau 3cm. Sờ thấy hơi rắn và nắn có cảm
giác đau đặc biệt [4, 29, 30].
Tinh hoàn có hai mặt: mặt ngoài lồi, mặt trong phẳng là nơi bám của
thừng tinh; hai cực trên và dưới; hai bờ trước và sau [29, 30].
 Hình thể trong
Tinh hoàn được bao bọc bởi 3 lớp từ ngoài vào trong: lớp bao ngoài, lớp
trắng và lớp mạch. Hai tinh hoàn cách với nhau bởi vách sợi không liên tục ở giữa.
1.1.3. Mô học của tinh hoàn
Tinh hoàn được bọc ngoài bởi một màng trắng là một vỏ xơ dày cấu tạo

bởi mô liên kết giàu sợi collagen. Ở mặt sau trên tinh hoàn vỏ xơ dày lên


18

thành một khối xơ gọi là thể Highmore. Cực trên tinh hoàn được phủ bởi mào
tinh và tiến xuống phía dưới, theo bờ sau trên tinh hoàn để tạo ra phần thân và
phần đuôi của mào tinh [4, 28, 29].

Hình 1.2. Sơ đồ các thành phần cấu tạo của tinh hoàn
Từ màng trắng phát sinh những vách xơ tiến sâu vào tinh hoàn rồi quy
tụ ở thể Highmore, ngăn tinh hoàn thành nhiều tiểu thùy (khoảng 150-200 tiểu
thùy). Mỗi tiểu thùy chứa 3-4 ống, cong queo, kín ở đầu gần (giáp với màng
trắng) gọi là ống sinh tinh. Các ống sinh tinh đổ chung vào một ống ngắn gọi
là ống thẳng, tiến vào thể Highmore. Ống thẳng là đoạn đầu của đường dẫn
tinh và là đoạn nằm trong tinh hoàn (Hình 1.2) [4, 28, 29].
Trong tiểu thùy, mô liên kết nằm xen vào giữa các ống sinh tinh gọi là mô
kẽ, chứa các tế bào kẽ (hay tế bào Leydig). Những tế bào này cùng các mao
mạch tạo thành tuyến nội tiết kiểu tản mát gọi là tuyến kẽ tinh hoàn [4, 28].
 Ống sinh tinh
Thành của ống sinh tinh gồm một lớp vỏ chung và biểu mô tinh. Lớp
vỏ chung gồm lớp đáy, lớp cơ và lớp sợi. Lớp đáy nằm sát ngoài màng đáy,
không có cấu tạo tế bào, chỉ có các sợi collagen xếp theo nhiều hướng khác


19

nhau. Lớp cơ nằm ngoài lớp đáy, gồm những tế bào chứa nhiều sợi actin. Lớp cơ
giúp ống sinh tinh co giãn được. Ngoài lớp cơ còn có những tế bào sợi [4, 28].
Biểu mô tinh là một biểu mô đặc tựa trên màng đáy và hướng vào lòng

ống sinh tinh. Biểu mô tinh cấu tạo bởi hai loại tế bào là: tế bào Sertoli và các
tế bào dòng tinh [4, 28].
Những tế bào dòng tinh xếp thành 4-8 lớp, từ màng đáy cho đến lòng
ống sinh tinh. Những tế bào dòng tinh vừa sinh sản, vừa biệt hóa thành tinh
trùng. Ở người đàn ông trưởng thành, tế bào dòng tinh gồm có: tinh nguyên
bào, tinh bào 1, tinh bào 2, tiền tinh trùng và tinh trùng. Quá trình từ tinh
nguyên bào đến tinh trùng gọi là quá trình tạo tinh, gồm 3 giai đoạn [4, 28]:
+ Tạo tinh bào:tinh nguyên bào phân bào để tạo tinh bào 1
+ Tạo tiền tinh trùng: hay còn gọi là quá trình giảm phân tinh bào tiến
hành hai lần phân chia để tạo tiền tinh trùng.
+Tạo tinh trùng: các tiền tinh trùng biến đổi và biệt hóa thành tinh trùng.
Quá trình biệt hóa từ tinh tử thành tinh trùng: Gồm 4 giai đoạn: bộ
Golgi, tạo mũ, thể cực đầu và chín.
 Tế bào Sertoli
Có hình trụ, nằm trên màng đáy, bao quanh các tế bào mầm bởi bào tương
mở rộng, dạng hàng rào mạch máu – tinh hoàn. Tế bào Sertoli chiếm 7% tế bào
trong ống sinh tinh. Hình dạng bất thường, nhân có nhiều nếp gấp với hạt nhân
rõ. Tế bào Sertoli sản xuất hormon chống muller và là nguyên nhân dẫn đến sự
thoái triển ống muller. Sau khi sinh thì tế bào Sertoli có nhiệm vụ tiết Androgen
và đáp ứng với FSH; đồng thời cũng tiết Inhibin [4, 28].
 Hàng rào máu tinh hoàn: gồm chủ yếu là hàng rào tế bào Sertoli ngăn
không cho các immunoglobulin lọt vào bên trong ống sinh tinh, chống tương
tác giữa tế bào dòng tinh đang phát triển với hệ miễn dịch, phòng ngừa phản
ứng tự miễn dịch [4, 28].


20

 Lưới tinh:
Ở rốn của tinh hoàn, là phức hợp cấu trúc ống mà trông giống như u

quái. Lưới tinh hoàn nối ống sinh tinh với 12-15 ống dẫn tinh có lông, các ống
ra sau này hợp lại thành ống duy nhất. Lưới tinh được lót bởi tế bào biểu mô
lát đơn đến tế bào trụ đơn có nhiều vi nhung mao. Lòng các ống ra hẹp hơn
mào tinh và được lót bởi tế bào biểu mô trụ có lông chuyển [4, 28].
 Ống ra:
Ở người có khoảng 10-20 ống ra, nối giữa lưới tinh hoàn với ống mào
tinh. Những tế bào biểu mô không có lông chuyển (non-ciliated cuboidal) này
tái hấp thu một phần chất dịch do ống dẫn tinh tiết ra. Bên cạnh các tế bào
biểu mô vuông có một số tế bào hình trụ có lông chuyển (ciliated columnar
epithelium) có tác dụng đẩy tinh trùng về phía ống mào tinh. Phía ngoài màng
đáy có những sợi cơ trơn xếp hướng vòng góp phần làm cho tinh trùng
chuyển dịch về phía sau [4, 28].
 Mô kẽ của tinh hoàn:
Là mô liên kết xen vào giữa các ống sinh tinh được biệt hóa từ trung
mô. Đó là mô liên kết thưa, chứa những tế bào trung mô kém biệt hóa, tế
bào sợi, đại thực bào, dưỡng bào và các tế bào đa diện hay hình cầu được
gọi là tế bào kẽ tinh hoàn (tế bào Leydig). Các tế bào này có thể đứng riêng
lẽ hay tạo thành đám và có quan hệ mật thiết với các mao mạch máu để tạo
thành tuyến nội tiết kiểu tản mát gọi là tuyến kẽ tinh hoàn. Tuyến này tiết
ra testosteron có tác dụng kích thích quá trình tạo tinh trùng, duy trì sự hoạt
động của các tuyến phụ thuộc đường dẫn tinh và phát triển các giới tính
nam thứ phát: mọc râu, giọng nói trầm [4, 28].


21

Hình 1.3. Đặc trưng mô học bình thường của tinh hoàn
(Mũi tên thẳng là tế bào Sertoli nắm xung quanh các tế bào dòng tinh; mũi tên cong
là tế bào Leydig).
 Di chuyển của tinh hoàn

Mạc treo sinh dục (gờ treo sinh dục vào trung thận) trở thành mạc
treo tinh hoàn sau khi trung thận thoái hóa. Đoạn dưới của nó tồn tại dưới
dạng một dây liên kết gọi là dây chằng bìu hay dây kéo tinh hoàn, nối cực
dưới tinh hoàn với lồi môi bìu. Thân phôi và hốc chậu ngày càng lớn lên
nhưng dây kéo tinh hoàn không dài ra một cách tương ứng nên giữ tinh
hoàn ở vị trí gần vùng bìu [28-30].
Phần xa của mỏm bọc tinh hoàn sẽ bít kín sau khi tinh hoàn di chuyển
xuống bìu. Tỉ lệ bít kín tinh hoàn chiếm 50-70% trẻ nam sơ sinh [28-30].


22

1.2. Một số yếu tố liên quan và sinh bệnh học; sự tạo mô học của u tế bào
mầm tinh hoàn
1.2.1. Một số yếu tố liên quan và sinh bệnh học u tế bào mầm tinh hoàn
Sự nhạy cảm của gen với yếu tố môi trường đóng vai trò tương đối
quan trọng trong các nguyên nhân của UTBM tinh hoàn, là nguồn gốc của
một cuộc tranh luận lớn giữa các nhà nghiên cứu. Trong khi cả hai yếu tố
này dường như đóng một vai trò trong bệnh này thì mối liên quan giữa
chúng lại không rõ ràng. Chúng tôi đã đề cập trước đó sự khác biệt giữa
các chủng tộc. Một số nhà khoa học cho rằng tỉ lệ mắc u tế bào mầm tinh
hoàn cao hơn ở những người có tầng lớp kinh tế xã hội cao hơn, nhưng rất
khó để đánh giá những phát hiện này (Bảng 1.1) [10, 16].
Một số báo cáo gợi ý rằng một số ngành nghề đặc biệt có liên quan đến
các yếu tố nguy cơ, nhưng cơ sở dữ liệu bị mâu thuẫn và khó kiểm soát yếu tố
gây nhiễu. Vô sinh có liên quan đến nguy cơ bị UTBM tinh hoàn với hình
thái IGCNU và được xác định khoảng 1-2% các trường hợp. Tuy nhiên,
bản thân vô sinh cũng liên quan với các điều kiện khác dẫn đến sự hình
thành UTBM tinh hoàn như tật ẩn tinh hoàn và rối loạn phát triển tuyến
sinh dục. Vì vậy tầm quan trọng của nó như là một yếu tố nguy cơ độc lập

là vẫn còn nghi ngờ [16].
Nhiều yếu tố liên quan chặt chẽ tới sự phát triển của UTBM tinh hoàn
như tiếp xúc với nồng độ estrogen cao trong máu mẹ thời kỳ mang thai; vàng
da sơ sinh và trọng lượng trẻ sơ sinh thấp hoặc cao. Sự phát hiện này gợi ý
rằng các yếu tố gây ra UTBM tinh hoàn đã xuất hiện sớm, có thể ngay trong
thời gian trước khi sinh [10, 16].
Yếu tố nguy cơ được chấp nhận rộng rãi nhất cho sự hình thành UTBM
tinh hoàn là tật ẩn tinh hoàn, chiếm khoảng 10% các trường hợp. Nguy cơ cao
gấp 4 lần bình thường, mặc dù tinh hoàn ẩn đã được sửa chữa hoặc không. Một
số bằng chứng cho thấy tinh hoàn xuống bất thường liên quan tới sự tiếp xúc với


23

nồng độ cao estrogen của mẹ trước khi sinh [10, 16, 31, 32]. Do tỷ lệ UTBM
tinh hoàn tăng cao trong các ca tinh hoàn ẩn nên đã có một số gợi ý thực hiện
sinh thiết tinh hoàn để xác định IGCNU và đã giúp phát hiện tới 4% ca [16].
Bệnh nhân có tiền sử UTBM tinh hoàn thường có nguy cơ mắc bên đối
diện gia tăng. Theo các nghiên cứu tỉ lệ khác nhau từ 2-5% và cao hơn ở các
nước Bắc âu [16].
Một số u tinh hoàn xuất hiện có yếu tố gia đình với khoảng 2% bệnh
nhân cũng có người nhà bị bệnh. Bệnh nhân có hội chứng lưỡng giới cũng là
một nguy cơ mắc UTBM tinh hoàn tăng [16].
Loạn sản tuyến sinh dục ở bệnh nhân mang một nhiễm sắc thể Y là
một yếu tố nguy cơ quan trọng cho sự phát triển u tế bào mầm [16, 33].
Gần đây, Skakkebaek và Csđã gợi ý rằng nhiều bệnh nhân u tế bào mầm
tinh hoàn có một số bằng chứng loạn sản tuyến sinh dục ở tuyến sinh dục
bên đối diện [34]. Còn theo Heidenreich A, ở tất cả ca ung thư tinh hoàn
một bên có khoảng 5% chứa IGCNU bên đối diện và sẽ tiến triển thành
UTBM tinh hoàn xâm nhập [35].

Dưới đây là một số yếu tố liên quan đến sinh bệnh học của u tế bào
mầm tinh hoàn [6, 10, 16, 36]:
Bảng 1.1. Các yếu tố liên quan đến sinh bệnh học của u tế bào mầm tinh hoàn
STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10

Yếu tố
Chủng tộc
Yếu tố di truyền/gia đình
Tầng lớp kinh tế xã hội/nghề nghiệp
Vô sinh
Tật ẩn tinh hoàn
Nồng độ estrogen cao
Trọng lượng khi sinh cao hoặc thấp
Vàng da sơ sinh
Hội chứng nhạy cảm Androgen
Rối loạn tuyến sinh dục


24

1.2.2. Tạo mô học của u tế bào mầm tinh hoàn
Tổn thương tiền thân của hầu hết UTBM tinh hoàn sau dậy thì là tân sản tế
bào mầm nội ống không định loại (IGCNU), được định nghĩa là tế bào mầm ác
tính trong ống sinh tinh (ung thư biểu mô tại chỗ) [4-8, 10, 16, 24, 36-39].
Tỉ lệ của IGCNU xấp xĩ 0,9% toàn bộ nam giới. Ở người lớn với tiền sử
có tật ẩn tinh hoàn có tỉ lệ 2-4%, ở những bệnh nhân vô sinh gặp khoảng 1%.
Đối với bệnh nhân có hội chứng lưỡng giới và một nhiễm sắc thể Y thì tỉ lệ gặp
IGCNU là 6-25% [5, 10]. Ở đàn ông khỏe mạnh thì tỉ lệ thấp, khoảng 0,43% [5].
Ở trẻ em, tỉ lệ thực của IGCNU là rất khó đánh giá. Nó chỉ được mô tả
trong một số ít trường hợp liên quan với tật ẩn tinh hoàn, tình trạng lưỡng
giới, u túi noãn hoàng và u quái [10].
Giả thuyết được chấp nhận rộng rãi nhất trong quá trình tạo u của
UTBM tinh hoàn là sự phát triển của IGCNU bắt đầu trong tử cung, các yếu
tố ảnh hưởng quan trọng là nồng độ estrogen cao trong máu người mẹ hoặc
độc tố ngoài môi trường khác [10, 37]. Sự rối loạn quá trình phát triển tế bào
mầm bởi kết quả estrogen bắt giữ tế bào mầm bào thai trong giai đoạn tế bào
sinh dục nguyên thủy. Tế bào sinh dục nguyên thủy của thai có một gen bị
loại bỏ hoàn toàn khỏi quá trình loại methyl ADN và do đó chúng dễ bị đột
biến, mà những đột biến này được tích lũy trong quá trình tái tạo tế bào. Với
sự kết hợp của hoạt hóa đột biến gen sinh ung thư và đột biến im lặng của gen
ức chế khối u, tế bào sinh dục nguyên thủy được chuyển dạng thành IGCNU.
Sự phát triển của tế bào u trong IGCNU được tin là xảy ra ở tuổi dậy thì và
người lớn trẻ, dưới sự kích thích của hormon thì chúng sẽ tiến triển thành
UTBM tinh hoàn xâm nhập, với biệt hóa thành các dưới típ mô học khác nhau
trước hoặc sau khi xâm nhập [37]. Khi xuất hiện tân sản tế bào mầm nội ống,
nếu không được điều trị nó có thể tiến triển thành UTBM xâm nhập với tỉ lệ
50% trong 5 năm và 70% trong 7 năm tiếp theo [2, 4, 8, 24, 38].


25

1.3. Dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng của u tế bào mầm tinh hoàn trẻ em
 Dịch tễ
 Trên thế giới
Theo nhiều nghiên cứu trên thế giới ung thư tinh hoàn chỉ chiếm 1% số
u ác tính ở nam giới, tuy nhiên nó là loại u đặc ác tính nhất ở đàn ông trẻ, từ 1534 tuổi với tỉ lệ thô mắc phải là 7,52/100.000 dân [6, 10, 16, 22, 32, 36, 37]. Mặc
dù hiếm nhưng nó là u có thể chữa khỏi được, khoảng 0,1% chết vì ung thư tinh
hoàn [3, 22]. Vào năm 2002, trên toàn thế giới ước tính có khoảng hơn 48500 ca
mới mắc và 8900 trường hợp chết vì ung thư tinh hoàn [40].
Tỉ lệ ung thư tinh hoàn là khác nhau rõ rệt ở các nước, chủng tộc và
tầng lớp kinh tế xã hội. Tại Mỹ có 7200 ca mới mắc mỗi năm và tỉ lệ là
5,2/100.000 nam giới; tỉ lệ này ở đàn ông da trắng cao gấp 4 lần ở người da
đen. Ở Châu âu, tỉ lệ ung thư tinh hoàn thấp nhất ở Lithuania (0,9/100.000
nam); trung bình ở Phần Lan (2,5/100.000 nam) và cao nhất ở Đan Mạch
(9,2/100.000 nam) [3, 4, 41]. Trong khi đó tại Anh thì tỉ lệ ung thư tinh hoàn
là 7/100.000 nam giới và là ung thư típ đặc phổ biến nhất ở lứa tuổi 18-35. Ở
Nhật, tỉ lệ này xấp xĩ 0,8/100.000 nam giới. Đối với chủng tộc, những người ở
tầng lớp kinh tế xã hội cao hơn có nguy cơ mắc ung thư tinh hoàn gấp 2 lần
những người ở tầng lớp kinh tế xã hội thấp [22].
Tỉ lệ ung thư tinh hoàn gia tăng ở tất cả các nhóm tuổi từ 2-3/100.000
đến 5-6/100.000 nam giới vào những năm cuối thập niên 1980; trong đó hơn
70% trường hợp xảy ra ở đàn ông dưới 40 tuổi [22].
U tinh hoàn ở trẻ em là hiếm, nhưng có thể điều trị và chữa khỏi được. Tỉ lệ
u tinh hoàn ở trẻ em chiếm 1-2% tất cả u đặc và chiếm tỉ lệ 0,5-2/100.000 trẻ nam
[9, 12-15, 17]. U tinh hoàn khác biệt rõ rệt giữa trẻ em và người lớn:UTBM ở
người lớn chiếm 95%, nhưng ở trẻ em tỉ lệ này khoảng 60%[19]. U tinh hoàn ở
người lớn hay gặp là u tinh, ung thư biểu mô phôi và u tế bào mầm hỗn hợp. Còn