Nghiên cứu hiệu quả điều trị lao phổi kháng đa thuốc với phác đồ 6 (km + ofx + eto + z + PAS) 12 (ofx + eto + z + PAS)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

PHAN THƯỢNG ĐẠT

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
LAO PHỔI KHÁNG ĐA THUỐC VỚI PHÁC ĐỒ
6 (Km + Ofx + Eto + Z + PAS)/ 12 (Ofx + Eto + Z + PAS)
Chuyên ngành: Lao
Mã số: 62.72.24.01.

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS,TS. Phạm Long Trung
2.TS. Phạm Duy Tín

TP.Hồ Chí Minh – Năm 2012


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng
được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Phan Thượng Đạt


MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Trang

Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt và dòch thuật
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

2

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

4

1.1. Sơ lược lòch sử bệnh lao và các phương pháp điều trò

4

1.2. Tình hình bệnh lao kháng thuốc trên thế giới

6

1.3.Tình hình bệnh lao kháng thuốc tại TP. Hồ Chí Minh và Việt Nam

8

1.4. Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao

9

1.5.Chiến lược điều trò bệnh lao kháng đa thuốc hiện nay

16

1.6.Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về điều trò lao kháng thuốc

28

Chương 2: ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

29

2.1.Phương pháp nghiên cứu

29

2.2.Đối tượng nghiên cứu

32

2.3.Các bước tiến hành nghiên cứu và thu thập số liệu

34

2.4. Thống kê, xử lý số liệu

47


Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

48

3.1. Khảo sát các đặc điểm dòch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng
của bệnh nhân trong nghiên cứu

49

3.2.So sánh kết quả điều trò của 2 phác đồ

61

3.3. So sánh các tác dụng không mong muốn do thuốc lao trong
nghiên cứu

78

3.4. So sánh tỷ lệ tái phát của 2 phác đồ điều trò

86

3.5. So sánh chi phí điều trò của 2 phác đồ trong nghiên cứu

87

Chương 4: BÀN LUẬN

90

4.1. Một số đặc điểm dòch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân
tham gia nghiên cứu

90

4.2.So sánh kết quả điều trò của 2 phác đồ trong nghiên cứu

96

4.3.So sánh các tác dụng không mong muốn của 2 phác đồ điều trò

105

4.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến đến kết quả điều trò của phác đồ
nghiên cứu

109

4.5. Hạn chế của nghiên cứu

113

KẾT LUẬN

114

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH VÀ BÀI BÁO CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC: Phụ lục 1: Bảng cam kết tham gia nghiên cứu tự nguyện
Phụ lục 2: Bệnh án nghiên cứu điều trò lao kháng thuốc
Phụ lục 3: Qui trình xử trí các tác dụng không mong muốn
Phụ lục 4: Bệnh án minh họa
Phụ lục 5: Danh sách bệnh nhân trong nghiên cứu


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ DỊCH THUẬT
Tiếng Việt:
- BHYT: Bảo hiểm y tế.
- CTCL: Chương Trình Chống Lao.
- Lao phổi M(+): Lao phổi soi đàm trực tiếp có vi khuẩn kháng cồn
toan.
- TCYTTG: Tổ chức Y Tế Thế Giới.
- TP.HCM: Thành phố Hồ Chí Minh.
Tiếng Anh:
- AFB (Acid-fast bacilli): Vi khuẩn kháng cồn toan.
- Am: Amikacin.
- Amx/Clv: Amoxicillin/Clavulanate.
- Cfz: Clofazimine.
- Clr: Clarithromycin.
- Cm: Capreomycin.
- Cs: Cycloserine.
- DOT: Directly Observed Therapy
- E: Ethambutol.

- Eto: Ethionamide.
- Gfx: Gatifloxacin.
- GLC (Green Light Committee): Hội đồng ánh sáng xanh
- H: Isoniazid.
- HIV (Human immunodeficiency virus): Vi rút gây suy giảm miễn
dòch ở người.


- Km: Kanamycin.
- Lfx: Levofloxacin.
- Lzd: Linezolid
- MDR-TB (Multidrug -resistant tuberculosis): Lao kháng đa thuốc.
- Mfx: Moxifloxacin.
- MIC (Minimum Inhibitor Concentration): Nồng độ ức chế tối
thiểu.
- Ofx : Ofloxacin.
- PAS: Para- amino salycilic Acid.
- PĐ NC: Phác đồ nghiên cứu.
- PĐ KC: Phác đồ kiểm chứng.
- Pto: Prothionamide.
- R: Rifampicin.
- S: Streptomycin.
- T3 (Triiodothyronine): T3 tự do.
-T4 (Thyroxine): T4 tự do.
- Tb1: Thiacetazone.
- Trd: Terizidone
- TSH (Thyroid stimulating hormone): Hóc môn kích thích tuyến giáp.
- Vi: Viomycin.
- WHO (World Health Organization) : Tổ chức Y Tế Thế Giới.
- XDR (Extensively drug resistant tuberculosis): Lao siêu kháng thuốc.

- Z: Pyrazinamide.


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Bảng tóm tắt cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao

10 -11

Bảng 1.2. Hướng xử lý các tác dụng không mong muốn của thuốc lao

24-27

Bảng 2.3. Liều lượng thuốc lao sử dụng trong nghiên cứu

40

Bảng 2.4. Cách sử dụng thuốc lao trong nghiên cứu

41

Bảng 2.5. Bảng kế hoạch thực hiện xét nghiệm theo dõi điều trò

43

Bảng 3.6. Phân bố tuổi bệnh nhân tham gia nghiên cứu

49

Bảng 3.7. Phân bố nghề nghiệp của bệnh nhân tham gia nghiên cứu

52

Bảng 3.8. Tiền sử điều trò thuốc lao hàng thứ nhất

53

Bảng 3.9. Bệnh lý kèm theo của bệnh nhân tham gia nghiên cứu

54

Bảng 3.10. Triệu chứng lâm sàng trước khi điều trò của bệnh nhân
tham gia nghiên cứu.

55-56

Bảng 3.11. Kết quả kháng sinh đồ lao của bệnh nhân tham gia
nghiên cứu

57-58

Bảng 3.12. Kết quả kháng sinh đồ lao của nhóm bệnh nhân lao siêu
kháng thuốc.

59

Bảng 3.13. X-Quang phổi trước khi điều trò của bệnh nhân nghiên cứu 60-61
Bảng 3.14. Phác đồ điều trò cá nhân ở nhóm bệnh nhân kiểm chứng

62

Bảng 3.15. Kết quả điều trò của 2 phác đồ trong nghiên cứu

63

Bảng 3.16. So sánh kết quả điều trò của 2 phác đồ trong nghiên cứu

64

Bảng 3.17. Thời gian trung bình âm hoá đàm của 2 phác đồ điều trò

65

Bảng 3.18. Thời gian âm hoá đàm qua soi đàm trực tiếp của 2
phác đồ điều trò

66


Bảng 3.19.Thời gian âm hoá đàm qua cấy đàm của 2 phác đồ điều trò

67

Bảng 3.20. Đánh giá sự cải thiện lâm sàng, X-quang của phác đồ
nghiên cứu

69

Bảng 3.21. Đánh giá sự cải thiện lâm sàng, X-quang của phác đồ
kiểm chứng

70

Bảng 3.22. So sánh sự cải thiện về lâm sàng, X-quang lúc kết thúc
điều trò của 2 phác đồ trong nghiên cứu

71

Bảng 3.23. Phân tích các yếu tố lâm sàng của nhóm bệnh nhân thất bại
điều trò

72

Bảng 3.24. Phân tích các yếu tố cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân
thất bại điều trò

73

Bảng 3.25. Phân tích số lượng thuốc bò kháng ảnh hưởng đến kết quả
điều trò

74

Bảng 3.26.Nguyên nhân tử vong của 2 phác đồ trong nghiên cứu

75

Bảng 3.27.Phân tích nguyên nhân bỏ trò 2 phác đồ trong nghiên cứu

76

Bảng 3.28. Các tác dụng không mong muốn do thuốc lao trong
phác đồ nghiên cứu

79-80

Bảng 3.29. Các tác dụng không mong muốn do thuốc lao trong
phác đồ kiểm chứng

80-81

Bảng 3.30. So sánh các tác dụng không mong muốn do thuốc lao
của 2 phác đồ điều trò

82

Bảng 3.31.Thời gian từ khi khởi trò đến khi xảy ra các tác dụng
không mong muốn

85

Bảng 3.32.So sánh tỷ lệ tái phát của 2 phác đồ điều trò trong nghiên cứu 86


Bảng 3.33. Chi phí trung bình thuốc lao cho 01 bệnh nhân tham gia
nghiên cứu

87

Bảng 3.34. Chi phí trung bình xét nghiệm cho 01 bệnh nhân tham gia

nghiên cứu

88

Bảng 4.35. So sánh nhóm tuổi của bệnh nhân tham gia nghiên cứu
và nhóm tuổi bệnh lao phổi M(+) tại TP.Hồ Chí Minh

91

Bảng 4.36. So sánh tỷ lệ khỏi bệnh ở một số nghiên cứu khác
trên thế giới

101


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Trang

Biểu đồ 3.1. Phân bố nhóm tuổi bệnh nhân tham gia nghiên cứu

50

Biểu đồ 3.2. Phân bố về giới của bệnh nhân ở phác đồ nghiên cứu

50

Biểu đồ 3.3. Phân bố về giới của bệnh nhân ở phác đồ kiểm chứng

51

Biểu đồ 3.4. Phân bố về giới chung của bệnh nhân trong nghiên cứu

51

Biều đồ 3.5. Tỷ lệ kháng từng loại thuốc lao của bệnh nhân
tham gia nghiên cứu

59

Biều đồ 3.6. Tỷ lệ phần trăm số lượng thuốc lao bò kháng trong
nghiên cứu

59

Biểu đồ 3.7. Thời gian âm hóa đàm qua soi trực tiếp của 2 phác đồ
điều trò

66

Biểu đồ 3.8. Thời gian âm hóa đàm qua cấy đàm của 2 phác đồ
điều trò

67

Biểu đồ 4.9. So sánh phân bố nhóm tuổi trong nghiên cứu và phân bố
nhóm tuổi lao phổi M(+) trong CTCL TP.Hồ Chí Minh

DANH MỤC CÁC HÌNH

91


Hình phụ lục 1: X-quang phổi trước khi điều trò (bệnh án 01).
Hình phụ lục 2: X-quang phổi sau khi điều trò 3 tháng (bệnh án 01).
Hình phụ lục 3: X-quang phổi sau khi điều trò 6 tháng (bệnh án 01).
Hình phụ lục 4: X-quang phổi sau khi điều trò 9 tháng (bệnh án 01).
Hình phụ lục 5: X-quang phổi sau khi điều trò 12 tháng (bệnh án 01).
Hình phụ lục 6: X-quang phổi sau khi điều trò 15 tháng (bệnh án 01).
Hình phụ lục 7: X-quang phổi sau khi điều trò 18 tháng (bệnh án 01).
Hình phụ lục 8: X-quang phổi trước khi điều trò (bệnh án 02).
Hình phụ lục 9: X-quang phổi sau khi điều trò 3 tháng (bệnh án 02).
Hình phụ lục 10: X-quang phổi sau khi điều trò 6 tháng (bệnh án 02).
Hình phụ lục 11: X-quang phổi sau khi điều trò 9 tháng (bệnh án 02).
Hình phụ lục 12: X-quang phổi sau khi điều trò 12 tháng (bệnh án 02).
Hình phụ lục 13: X-quang phổi sau khi điều trò 15 tháng (bệnh án 02).
Hình phụ lục 14: X-quang phổi sau khi điều trò 18 tháng (bệnh án 02).


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay bệnh lao kháng thuốc và đặc biệt lao kháng đa thuốc là một
vấn đề y tế trầm trọng. Lao kháng đa thuốc là một trở ngại đáng kể trong
phòng chống bệnh lao và là gánh nặng cho xã hội vì điều trò bệnh lao
kháng đa thuốc rất khó khăn và tốn kém [24], [25], [26], [28], [36], [37].
TCYTTG đã thực hiện những nghiên cứu điều tra bệnh lao kháng
thuốc ở các khu vực khác nhau trên thế giới và thông báo rằng bệnh lao
đang gia tăng trở lại ở nhiều nơi và bệnh lao kháng đa thuốc đóng vai trò

rất đáng kể trong sự gia tăng này [30], [31], [32], [34], [35], [52], [59], [60],
[79], [109], [110], [111], [112].
Báo cáo kháng thuốc của TCYTTG lần thứ nhất năm 1997 cho thấy
trên thế giới có 75 quốc gia bò ảnh hưởng của tình trạng kháng thuốc. Đến
năm 2011, TCYTTG ước tính có khoảng 650.000 trường hợp lao kháng đa
thuốc [112]. Những chuyên gia của TCYTTG cũng đã thông báo rằng lao
kháng đa thuốc đang gia tăng ở nhiều nơi trên thế giới. Theo TCYTTG để
kiểm soát tình hình kháng thuốc ngày càng gia tăng như hiện nay, một mặt
các CTCL quốc gia cần tăng cường quản lý CTCL hiện hành đồng thời các
CTCL quốc gia cần nghiên cứu và triển khai thêm vấn đề điều trò bệnh lao
kháng đa thuốc [107].
Hàng năm số lượng bệnh nhân thất bại điều trò với phác đồ tái trò
(2SHRZE/HRZE/5R3H3E3) trong CTCL Thành phố Hồ Chí Minh nói riêng


2

và CTCL quốc gia nói chung là khá lớn (20.5%) [8], [9]. Số bệnh nhân này
hầu như đã kháng với các thuốc lao hàng thứ nhất, nếu tiếp tục điều trò với
thuốc lao hàng thứ nhất thì sẽ không hiệu quả. Do vậy, nghiên cứu điều trò
bệnh lao kháng đa thuốc với những thuốc lao hàng thứ hai là rất cần thiết.
Kết quả của nghiên cứu hy vọng sẽ cung cấp thông tin bổ ích cho Chương
Trình Chống Lao xây dựng phác đồ điều trò bệnh lao kháng đa thuốc cho
Quốc gia.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Khảo sát đặc điểm dòch tễ, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của
nhóm bệnh nhân lao kháng đa thuốc trong nghiên cứu.
2. Xác đònh tỷ lệ điều trò khỏi bệnh của phác đồ nghiên cứu 6 (Km +
Ofx + Eto + Z + PAS)/ 12 (Ofx + Eto + Z + PAS)

3. So sánh tỷ lệ điều trò khỏi bệnh, tỷ lệ thất bại điều trò, tỷ lệ tử vong,
tỷ lệ bỏ trò, tỷ lệ tái phát, chi phí điều trò giữa phác đồ nghiên cứu và
phác đồ kiểm chứng (phác đồ cá nhân).


3

4. Khảo sát các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trò
của phác đồ nghiên cứu và so sánh với phác đồ kiểm chứng (phác đồ
cá nhân).
5. Bước đầu khảo sát các nguyên nhân gây thất bại trong điều trò bệnh
lao kháng đa thuốc.


4

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Trong nghiên cứu, chúng tôi tham khảo 108 tài liệu trong đó có:
- 20 tài liệu trong nước
- 92 tài liệu nước ngoài (89 tài liệu tiếng Anh và 3 tài liệu tiếng
Pháp)
Trong các tài liệu mà chúng tôi tham khảo có 45 tài liệu được phát
hành trong thời gian 5 năm trở lại đây.

1.1. SƠ LƯC LỊCH SỬ BỆNH LAO VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU
TRỊ
Bệnh lao có từ rất xa xưa, dựa vào những tiến bộ của khoa học khảo
cổ người ta cho rằng bệnh lao đã tồn tại từ 15.300 đến 20.400 năm. Từ thời

của Hippocrates (460-377 trước công nguyên) cho đến thế kỷ XIX con
người chưa biết nhiều về nguyên nhân gây bệnh và cho rằng bệnh lao là
một căn bệnh di truyền. Vì thế vào thời đó phương pháp điều trò bệnh lao là
dùng chế độ ăn thích hợp, phương pháp này do Hippocrates và Galen (130
– 200 trước công nguyên) đưa ra là phương pháp điều trò bệnh lao duy nhất
thời đó cho đến thời kỳ phục hưng. Mãi đến thế kỷ XVII việc điều trò bệnh
lao có một số thay đổi, đó là tập thể dục và sử dụng một số chất như ký
ninh, cà phê, trà và thậm chí thuốc lá là những phương pháp điều trò bệnh


5

lao. Đầu thế kỷ XIX khi học thuyết của Braussais phát triển thì người ta áp
dụng phương pháp trích máu để điều trò bệnh lao. Cho đến nửa sau của thế
kỷ XIX nhờ kết quả nghiên cứu của Villemin (1865) và đặc biệt là nghiên
cứu của Robert Koch (1843-1910) con người mới biết được nguyên nhân
gây ra bệnh lao là vi khuẩn lao và từ đó đã mở ra kỷ nguyên điều trò bệnh
lao sau này [19], [22].
Những năm 1900 Galent cho rằng khó khăn trong việc chữa khỏi
bệnh ở phổi là do không thể để phổi ở trạng thái nghỉ vì chúng chuyển động
liên tục. Vì thế để chữa bệnh có kết quả người ta dùng các biện pháp làm
xẹp phổi. Đầu tiên là bơm xẹp phổi bằng khí Nitơ, sau đó các nhà phẫu
thuật dùng các phương pháp gây tràn khí màng phổi và đổ đầy trong
khoang màng phổi một số chất như mỡ bụng, không khí, bọt pô-ly-ê-thylen, lách bò [22].
Điều trò bệnh lao thay đổi rất nhiều khi đưa kháng sinh vào điều trò
bệnh lao. Năm 1943 Waksman phát hiện ra kháng sinh S và đến năm 1944
S được áp dụng điều trò bệnh lao.
Năm 1995, TCYTTG đã đưa ra chiến lược điều trò có giám sát trực
tiếp, với chiến lược này TCYTTG hy vọng sẽ khống chế tình trạng lao
kháng thuốc trên thế giới. Năm 2000, TCYTTG đã thành lập Hội đồng ánh

sáng xanh, hội đồng này có nhiệm vụ giúp các CTCL quốc gia có nguồn
kinh phí hạn chế vạch ra chiến lược nhằm đối phó với bệnh lao trong tình
hình mới là bệnh lao kháng thuốc đang ngày càng gia tăng.


6

1.2. TÌNH HÌNH BỆNH LAO KHÁNG THUỐC TRÊN THẾ GIỚI
1.2.1. Nghiên cứu bệnh lao kháng thuốc trên toàn thế giới lần thứ nhất
Năm 1994, TCYTTG phối hợp với Hội lao và bệnh phổi quốc tế tiến
hành nghiên cứu tình hình bệnh lao kháng thuốc ở 35 nước đại diện cho 216
quốc gia trên toàn thế giới và kết quả được công bố năm 1997. Kết quả cho
thấy tình trạng bệnh lao kháng thuốc có khác nhau rõ rệt giữa nhóm các
quốc gia có CTCL hoạt động tốt (21 quốc gia) và nhóm các quốc gia có
CTCL hoạt động kém (14 quốc gia) [107].
1.2.2. Nghiên cứu bệnh lao kháng thuốc trên toàn thế giới lần thứ hai
Năm 1998, TCYTTG tiến hành nghiên cứu bệnh lao kháng thuốc lần
thứ hai với qui mô lớn hơn. Thực hiện trên 90.080 mẫu được chuyển về từ
khắp nơi trên thế giới. Kết quả cho thấy có nhiều khu vực tình trạng bệnh
lao kháng thuốc có chiều hướng gia tăng, một số khu vực có số liệu đáng
báo động về tình tình trạng bệnh lao kháng thuốc và bệnh lao kháng đa
thuốc [107].
1.2.3. Tình hình bệnh lao kháng đa thuốc trên thế giới và trong khu vực
1.2.3.1. Tình hình bệnh lao kháng đa thuốc trên thế giới
Theo ước tính của TCYTTG, trên thế giới có khoảng 424.203 người
mắc bệnh lao kháng đa thuốc, chiếm số lượng lớn là khu vực Tây Thái Bình
Dương với 152.203 trường hợp, kế đến là khu vực Đông Nam Á và sau đó
là khu vực Đông u và Châu Phi. TCYTTG cũng đã khuyến cáo một số
nước có tỷ lệ bệnh lao kháng đa thuốc ở những bệnh nhân lao phổi M(+)
mới rất cao đó là:

- Châu Mỹ: Cộng hoà Dominica (6.6%), Ecuador (4.9%)


7

- Châu Phi: Bờ biển Ngà(5.3%).
- Liên Xô cũ: Estonia (12.2%); Latvia (9.3%); Uzbekistan: 13.2%.
- Châu Á: Trung Quốc (Liêu Ninh 10.4%); I-ran: 5%.
1.2.3.2. Tình hình bệnh lao kháng đa thuốc trong khu vực Tây Thái Bình
Dương
Trong khu vực Tây Thái Bình Dương, theo báo cáo của TCYTTG
năm 2006 cho thấy tỷ lệ bệnh lao kháng đa thuốc trong khu vực là 4,2% ở
bệnh nhân mới và 26% ở những bệnh nhân có tiền căn trò lao. Trong báo
cáo này cũng cho thấy tỷ lệ bệnh lao kháng đa thuốc tại một số nước trong
khu vực không cao. Tuy nhiên, Trung Quốc là nước có tỷ lệ bệnh lao kháng
đa thuốc nghiêm trọng nhất, bệnh lao kháng đa thuốc ở bệnh nhân lao mới
là 5,3% và ở bệnh nhân có tiền sử điều trò lao là 27%.
1.2.4. Tình hình bệnh lao siêu kháng thuốc (XDR) trên thế giới
Trước tình hình lao kháng đa thuốc ngày càng trầm trọng, từ tháng
11/2004 đến 11/2005 TCYTTG và Trung tâm kiểm soát bệnh Hoa Kỳ đã
tiến hành phân tích 17.690 mẫu đàm được gởi từ 40 quốc gia trên toàn thế
giới. Trong quá trình phân tích, TCYTTG nhận thấy rằng trong số bệnh lao
kháng đa thuốc có một loại bệnh lao mà khả năng điều trò khỏi bệnh rất
kém, nhóm bệnh bệnh lao kháng đa thuốc này còn kháng thêm 01 loại
thuốc Fluoroquinolone và 01 loại thuốc lao hàng thứ hai dạng chích (Km
hoặc Am hoặc Cm) và được gọi là nhóm bệnh lao siêu kháng thuốc –XDR.
Kết quả phân tích của 17.960 mẫu cho thấy có 20% là lao kháng đa thuốc
và 2% là lao siêu kháng thuốc [94], [100].

8

1.3. TÌNH HÌNH BỆNH LAO KHÁNG THUỐC TẠI TP. HỒ CHÍ
MINH VÀ VIỆT NAM
1.3.1. Tình hình bệnh lao kháng thuốc tại Việt Nam
Từ năm 1994-1997, TCYTTG phối hợp với Hội lao và bệnh phổi
quốc tế tiến hành nghiên cứu với qui mô rất lớn về bệnh lao kháng thuốc
trên toàn thế giới, nghiên cứu thực hiện ở 35 nước đại diện cho 216 quốc
gia trên toàn thế giới trong đó có Việt Nam và kết quả cho thấy tình hình
bệnh lao kháng thuốc tại Việt Nam có chiều hướng gia tăng. Tỷ lệ bệnh lao
kháng đa thuốc ở bệnh nhân lao phổi M(+) mới năm 1997 là 2.3% và gia
tăng đến 3,8% năm 2000.
1.3.2. Tình hình bệnh lao kháng thuốc tại TP. Hồ Chí Minh
Nghiên cứu tình hình bệnh lao kháng thuốc nguyên phát của bệnh
viện Phạm Ngọc Thạch khảo sát năm 1998 tại một số quận huyện TP. Hồ
Chí Minh cho thấy rằng tỷ lệ kháng với thuốc H (20,3%); kháng với thuốc S
(27,6%); kháng với thuốc R (2,44%); kháng với thuốc E (0,81%) và tỷ lệ
bệnh lao kháng đa thuốc là 2,3% [11].
Một nghiên cứu khác của Hội lao và bệnh phổi quốc tế tại TP. Hồ
Chí Minh khảo sát trong thời gian 1998-2000 tại khu vực nội thành TP. Hồ
Chí Minh, thực hiện ở 1433 bệnh nhân lao phổi M(+) mới có 25,1% kháng
với thuốc H; 29,4% kháng với thuốc S; 4% kháng với thuốc R; tỷ lệ bệnh
lao kháng đa thuốc là 3,8%. Nghiên cứu này cũng khảo sát trên 194 bệnh
nhân lao phổi M(+) tái phát và 207 bệnh nhân lao phổi M(+) cũ khác và có
kết quả cho thấy rằng tỷ lệ bệnh lao kháng đa thuốc ở những bệnh nhân có


9

tiền căn điều trò là rất cao, chiếm 67% ở bệnh nhân lao phổi M(+) tái phát

và 64,7% ở bệnh nhân lao phổi M(+) cũ khác [1].
1.4. CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN LAO
1.4.1. Một số khái niệm về kháng thuốc
+ Kháng thuốc trong bệnh lao: Về phương diện sinh học, một dòng vi
khuẩn lao gọi là kháng thuốc khi số lượng vi khuẩn lao kháng thuốc đạt tỉ lệ
1% hay cao hơn.
+ Kháng thuốc lao nguyên phát: Kháng thuốc phát hiện ở những
bệnh nhân chưa điều trò hoặc có điều trò ít hơn một tháng thuốc lao.
+ Kháng thuốc lao thứ phát: Kháng thuốc xảy ra ở những bệnh nhân
đã điều trò thuốc lao trên 1 tháng.
+ Bệnh lao kháng đa thuốc: Bệnh lao mắc phải vi khuẩn lao kháng
với ít nhất 2 loại thuốc lao chính yếu là H và R.
+ Bệnh lao siêu kháng thuốc (theo TCYTTG, 12/2006): Bệnh lao
kháng đa thuốc kèm với kháng 01 thuốc nhóm Fluoroquinolone và 01 loại
thuốc lao chích (Km hoặc Am hoặc Cm).
+ Kháng thuốc chéo: Vi khuẩn lao kháng với thứ thuốc lao này đôi
khi kèm với kháng thuốc lao khác. Sự kháng chéo thường xảy ra giữa
những thuốc có chung mối liên kết hoá học.
1.4.2. Cơ chế kháng thuốc trong bệnh lao
Ngày nay với các phương tiện hiện đại các nhà khoa học biết nhiều
hơn về cơ chế kháng thuốc. Các nhà khoa học đã biết các gien liên quan
đến tình trạng kháng thuốc và biết được các đoạn nucleotide của từng gien
có liên quan đến tình trạng kháng thuốc.


10

Bảng 1.1. Bảng tóm tắt cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao.
Thuốc

Tỷ lệ huyết
thanh /MIC

Bia tác dụng

Gien liên

Đọan

quan

Nucleotid

Thuốc lao hàng thứ nhất
katG,

Catalase-Peroxidase
H

1050

R

100

Z

5-10

S

E

30

3-4

Tổng hợp Axít

inhA, ahpC, 16, 21, 47, 75,

Mycolic

OxyR

RNA-Polymerase

rpoB

?

pncA

ARNr 16S
Protein S12

Arabino-galactan

315, 455

94, 86
513, 514, 526,
531, 533
61, 88, 138,
141, 162

rrs,

915, 951

rpsL

43, 93, 512,

strA

530,

Emb

285, 306, 330,

A,B&C

630

Thuốc lao hàng thứ hai
Eto

5

Tổng hợp Axít

Mab-inhA

94

Mycolic
Km

30

Cs

3-4

Protein S12
Tổng hợp
Peptidoglycan

Rrs

?

1433, 1451,
1483


11

Cm

5-10

?

Tb1

10

?

PAS

Ofx

100

Tổng hợp
Dihydroteroate

?

DNA gyrase,

gyrA,

hạ đơn vò A và B

gyrB

30, 91, 94, 95

1.4.2.1. Cơ chế kháng với thuốc H
Từ những năm 1950, Barclay và cộng sự nghiên cứu và phát hiện ra
rằng sự kháng thuốc xảy ra khi vi khuẩn mất men Peroxidaza và Catalaza.
Murphy và cộng sự thì thấy rằng các vi khuẩn lao kháng thuốc có lớp vỏ tế
bào không thẩm thấu thuốc Isoniazid. Đến năm 1992 người ta phát hiện ra
gien katG – gien mã hoá men Peroxidaza và Catalaza. Trong điều kiện
bình thường, hai men trên oxy hoá Isoniazid tạo thành Iso – NAD
(Nicotinamid – Adenin – Dinucleotid), là một chất có tác dụng diệt khuẩn
mạnh. Khi thiếu 2 men trên làm cho vi khuẩn lao kháng với thuốc H[46].
1.4.2.2. Cơ chế kháng với thuốc R
R là loại thuốc trò lao mạnh vì nó thấm rất nhanh qua màng tế bào. R
có tác dụng ức chế men RNA- polymeraza bằng cách liên kết với Bêta – hạ
đơn vò. Vi khuẩn kháng với thuốc R qua cơ chế đột biến gien rpoB là gien
mã hoá đơn vò Polymeraza RNA bia chính tác động của R [54], [56], [61],
[70].


12

1.4.2.3. Cơ chế kháng với thuốc S
Đích tác động của thuốc S là hạ đơn vò 30S và xa hơn nữa là ARN
16S đơn vò này chòu trách nhiệm về sự liên kết giữa thuốc S và protein S12.
Kháng với thuốc S qua các gien sau:
+ Gien rpsL: Gien mã hoá đoạn Ribosom protein S12, nguyên nhân là
do đột biến A – G ở đoạn 43 của gien rpsL, dẫn đến sự thay thế Lysin bằng
Arginin, làm ngăn chặn sự bám dính của thuốc S.
+ Gien rrs: Gien mã hoá cho ARNr 16S, người ta đã phát hiện sự đột

biến C – A và C – G ở điểm 915 và A – G ở điểm 951.
+ Gien StrA (Aminoglycoside phosphotransferase gene): Cơ chế này
là do sự thay đổi tính thấm của màng tế bào vi khuẩn lao ngăn không cho S
thấm vào trong tế bào [55], [83].
1.4.2.4. Cơ chế kháng với thuốc E
Người ta cho rằng vi khuẩn lao kháng với thuốc E là do ức chế tổng
hợp một số thành phần chính của màng tế bào như Axít-Mycolic hay
Arabino-galactan [55].
1.4.2.5. Cơ chế kháng với thuốc Z
Kono và cộng sự đã tìm ra men pyrazinamidaza ở những chủng vi
khuẩn lao còn nhạy cảm với pyrazinamide, men này giúp cho pyrazinamide
chuyển hoá thành axít pyrazinoic và chính chất này tiêu diệt vi khuẩn lao.
Ở những chủng vi khuẩn lao kháng với thuốc Z người ta nhận thấy men
pyrazinamidaza không hoạt động vì thế vi khuẩn kháng với thuốc Z [18].
1.4.2.6. Cơ chế kháng với thuốc nhóm Fluoroquinolone


13

- Đích tác dụng của Fluoroquinolone là ADN gyras được tạo thành từ
hai hạ đơn vò A và B, được mã hoá trên gien gyr A và gyr B. Gien gyr A mã
hoá cho sự gắn kết Fluoroquinolone, sự đột biến ở gien này sẽ làm cho vi
khuẩn kháng thuốc. Đột biến ở gien gyr B tạo nên sự kháng thuốc ở nồng
độ thấp.
- Ngoài ra, các thuốc Fluoroquinolone tác động lên DNA gien
Topoisomerase II và IV (par C& par E) của vi khuẩn lao. Khi có đột biến
gien này vi khuẩn lao sẽ kháng với thuốc nhóm Fluoroquinolone [74].
1.4.3. Các yếu tố gây kháng thuốc trong bệnh lao
Những nghiên cứu bệnh lao kháng thuốc trong cộng đồng cho thấy
một số yếu tố liên quan đến sự kháng thuốc.

1.4.3.1. Các yếu tố sinh học
- Quần thể vi khuẩn lao trong tổn thương: Số lượng vi khuẩn lao trong
tổn thương càng nhiều thì khả năng đột biến kháng thuốc càng cao.
- Bệnh nhân bò nhiễm vi khuẩn lao đã kháng thuốc ngay từ đầu
(kháng thuốc nguyên phát)
- Một số trường hợp do cơ đòa bệnh nhân không hấp thu tốt một số
thuốc làm cho nồng độ thuốc lao trong máu thấp và đó là nguyên nhân gây
ra tình trạng kháng thuốc.

1.4.3.2. Các yếu tố lâm sàng và xã hội


14

a/ Bệnh nhân
- Do tham gia điều trò không đều đặn, không theo sự hướng dẫn của
thầy thuốc chuyên khoa, trong điều trò khi cảm thấy khỏe hơn thì tự ý bỏ
điều trò. Điều này tạo điều kiện cho vi khuẩn kháng với thuốc lao.
- Một số trường hợp bệnh nhân phải dùng những thuốc điều trò bệnh
lýù phối hợp làm cản trở sự hấp thu của thuốc lao, như các thuốc hạ đường
huyết dạng uống làm giảm nồng độ thuốc R trong máu.
- Một số trường hợp khi bệnh nhân dùng thuốc lao có tác dụng không
mong muốn xảy ra, bệnh nhân được chỉ đònh ngưng thuốc hay dùng thuốc
lao liều thấp đó cũng là một trong các nguyên nhân gây ra tình trạng kháng
thuốc trong bệnh lao.
b/ Cung cấp dòch vụ điều trò bệnh lao
Sự quản lý đóng vai trò rất quan trọng việc thành bại của CTCL, sự
quản lý không hiệu quả của một số CTCL đã đưa đến tình trạng kháng
thuốc gia tăng. Tiếp liệu không đầy đủ, không đều đặn, thuốc kém chất
lượng cũng đưa đến hiệu quả điều trò thấp và gia tăng tình trạng kháng

thuốc.
- Phác đồ điều trò không phù hợp: Chỉ đònh phác đồ chưa đầy đủ tính
phối hợp các thuốc lao hoặc điều trò với liều lượng thuốc lao thấp so với qui
đònh thì sẽ làm cho tình trạng kháng thuốc xảy ra.