Hóa dược vô cơ sự phát triển vượt bậc, định hướng mới

Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới

Nicola J. Farrer và Peter J. Sadler
1,1
Giới thiệu
Hóa học vô cơ là một phần thiết yếu của cuộc sống. Nó không chỉ là hóa học người chết hoặc vô
tri vô giác mọi thứ. Nó có thể thậm chí vô cơ hóa học bắt đầu tất cả. Ví dụ, sulfide sắt có thể có
được các nguồn năng lượng cho các hình thức đầu đời[1]. Hiện tại mới nổi tìm ra trong hóa học
thuốc của các nguyên tố của bảng tuần hoàn (Bảng 1.1).
Hiện tại có 24 yếu tố được cho là cần thiết cho sinh hóa động vật có vú (H, C, N, O, F, Na, Mg,
Si, P, S, Cl, K, Ca, V Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Se, Mo, Sn, và I). Tuy nhiên, sinh hóa của một số
yếu tố, đặc biệt là F, Si, V, Ni, và Sn là chưa được hiểu rõ. Nó thậm chí còn được cho rằng sinh
học đòi hỏi thuận cho Si là chỉ đơn thuần là để bảo vệ chống lại Al độc tính [2]. Thật thú vị,
nhôm hợp chất này được sử dụng rộng rãi như tá dược trong các loại vắc-xin của con người và
thú y (Giúp đỡ và tăng cường tác dụng dược lý) mặc dù các cơ sở hóa học của cơ chế tác động
này là không hiểu [3]. Tình trạng này với nhôm phục vụ để minh họa cho vấn đề chúng ta phải
đối mặt với vô cơ thuốc. Họ thường được sử dụng trên quy mô lớn, nhưng với rất ít hợp lý
cơ sở và sự hiểu biết hạn chế của cơ chế phân tử hoạt động của chúng. Thường chúng tôi tìm
thấy này là bởi vì các phương pháp và kỹ thuật sẵn có cho việc nghiên cứu chất vô cơ hoặc
không đầy đủ hoặc không khai thác đầy đủ. Đặc biệt, xác định sự biệt hóa của các hợp chất vô cơ
trong điều kiện sinh học vẫn còn là một thách thức lớn. Các hợp chất vô cơ và kim loại thường
tiền chất mà có thể không chỉ được chuyển đổi trên đường đến các trang web mục tiêu nhưng
cũng có khi nỗ lực được thực hiện để trích xuất các hình thức hoạt tính sinh học từ các phương
tiện truyền thông sinh học. Danh sách các yếu tố cần thiết có lẽ là không đầy đủ, ví dụ, Cr và B
có thể chứng minh là cần thiết nhưng các bằng chứng hiện tại là không rõ ràng. Quan trọng hơn,
thiết yếu không chỉ là về các yếu tố riêng của mình, nhưng đặc biệt là các hợp chất đó phần tử.
Ví dụ, chúng ta cần coban, nhưng có lẽ chỉ trong hình thức của vitamin B12. Tương tự như vậy,
độc tính (thường được sử dụng như một tham số chống lại bằng cách sử dụng các hợp chất kim
loại làm thuốc) thường liên quan không chỉ để bản thân kim loại, mà còn các phối tử và các loại
hình phức
Bioinorganic Medicinal Chemistry. Edited by Enzo Alessio

Copyright © 2011 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim ISBN: 978-527-32631-0

2 | 1 Hóa dược vô cơ

Nhóm 1

Page 1


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
Bảng 1.1 Một số khu vực quan tâm y tế trong các yếu tố của bảng tuần hoàn. Entries là giới hạn
cho một vài ý kiến về mỗi phần tử và không cố gắng thực hiện cho được toàn diện. Elements
nghĩ là rất cần thiết cho người đàn ông được in nghiêng.
Z

Kí hiệu

Nguyên tố

1

H

Hydrogen

2

He

Helium

3

Li

Lithium

4

Be

Beryllium

5

B

Bo

6

C

Carbon

7

N

Nitơ

8

O

Oxy

9

F

Flo

10
11

Ne
Na

Neon
Natri

12

Mg

Magnesium

13

Al

Nhôm

14

Si

Silicon

Nhóm 1

Một số ứng dụng y tế liên quan
pH kiểm soát chặt chẽ, nhưng biến: máu
B7.4, lysosome 4-5, 6-7 mô khối u,
endosomes (transferrin) 5,5;
6-6,5 tá tràng, ruột già 5,5-7, dạ dày 1-3, 2
H động kiểm soát thuốc hữu cơ
He-O2, để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn
mãn tính bệnh; hyperpolarized 3He cho
MRI
Li2 CO3: Thuốc điều trị rối loạn lưỡng cực

Page 2

Có thể gây phản ứng miễn dịch nghiêm
trọng (bệnh mạn tính beryllium)
Boromycin: bacteriocidal polyether kháng
sinh nhóm macrolid. B là cần thiết? B liên
quan với Ca và quá trình trao đổi chất

steroid? Neutron nắm bắt điều trị
cacbon nano để phân phối thuốc, cơ thể
sản xuất 3-6 ml CO trung bình trong ngày
- ngăn chặn từ chối cơ quan,"Dẫn truyền
thần kinh"
NO là một giãn cơ, thuốc giãn mạch, hạ
huyết áp,"Dẫn truyền thần kinh"
Phản ứng oxy loài (ROS) (ví dụ, 1 O2,
O2, H2 O2, O3,ONO2)
Toughens men răng như là thành phần
của (uoro) apatit
20
Ne ion điều trị
Khoảng 0,14 M trong máu quá mức làm
tăng lượng NaCl động mạch tăng huyết áp
MgII là một thuốc nhuận tràng (sulfate,
muối Epsom), Mg (OH) 2 (sữa của Magie)
kháng acid; MgII (aspartate) 2 chế độ ăn
uống bổ sung
Thêm vào một số vắc-xin là một tá dược;
Al (OH) 3 kháng acid
Vai trò trong mô liên kết? Cần thiết để
ngăn chặn Al silicat độc tính? Có một số
loại amiăng (polysilicate sợi khoáng sản


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới

15

P

Photpho

16

S

Lưu huỳnh

17

Cl

Clo

18

Ar

Argon

19

K

Kali

20

Ca

Canxi

21

Sc

Scandi

22

Ti

Titanium

23

V

Vanadium

24

Cr

Chromium

25

Mn

Mangan

26

Fe

Sắt

Nhóm 1

có chứa Naþ/Mg2 þ/Fe2 þ / 3 þ) nguy hại
đến sức khỏe; lượng từ thức ăn thực vật
(ví dụ như,gạo) khoảng 10 mg d 1?
Silatranes kích thích tóc tăng trưởng?
Polyphosphate phong phú trong tất cả các
tế bào, uống natri phosphate cho ruột làm
sạch, hàm lượng acid phytic
(hexaphosphate inositol) nhà máy có thể
kiểm soát sự hấp thu kim loại (ví dụ, Zn2
þ)
H2 S như tín hiệu phân tử (thuốc giãn
mạch và điều chỉnh của huyết áp), SO2
tín hiệu? Sulfite như chất bảo quản thực
phẩm
Khuyết tật vận tải Cl màng xơ nang (CFTR
gen); HOCl / OCl, được tạo ra bởi
myeloperoxidase bạch cầu trung tính, chất
khử trùng, cũng ClO2 cho xử lý nước

Argon plasma đông máu để kiểm soát
chảy máu từ tổn thương trong đường tiêu
hóa
110-140 g trong cơ thể; 4 0 K 0,012% b
phát, t1 / 2 1,3 109 y; 5000 4 0 K nguyên
tử phân hủy trong cơ thể mỗi giây; KCl
bổ sung
CaCO3 kháng acid, Ca oxalate /
phosphate / cacbonat thận đá
47
Sc điều trị hạt nhân phóng xạ
Budotitane và Cp2 TiCl2 thử nghiệm lâm
sàng chống ung thư bị bỏ rơi; Cp dẫn xuất
mới trong phát triển
Insulin-tăng cường thuốc, VI V bis (2ethyl-3-hydroxy-4-pyronato) phức hợp
trong các thử nghiệm lâm sàng cho bệnh
tiểu đường type 2; vanadate như phosphate
giống
CrII I tris (picolinate) được bán bổ sung
dinh dưỡng;thiết yếu của Cr không rõ ràng
SOD mimetics (ví dụ, MnIII salen clorua),
MnII macrocycles để điều trị, đau
neuroprotection; MnII dipyridoxyl
diphosphate (MnDPDP) lâm sàng tương
phản MRI chất
FeII hợp chất Fe thiếu (succinate,
fumarate), FeIII với Eo o -324 mV ở pH 7
Page 3

Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
(dextran, dextrin); ferroquine chống sốt
rét, oxit sắt siêu thuận từ MRI Ngược lại
chất; Na2 [FeII (CN) 5 NO] hạ huyết áp
Coenzyme vitamin B1 2 thiết yếu (2-3
MGD-1), điều trị thiếu máu ác tính, CTC96 COI II bis (2-methylimidazole)
acacen phái sinh (Doxovir) cho thấy hoạt
tính kháng virus

27

Co

Cobalt

28

Ni

Nickel

chất gây dị ứng tiềm năng (vòng tai); sử
dụng trong các chất khoáng bổ sung; vai
trò trong cơ thể chưa được hiểu rõ

29

Cu

Đồng

30

Zn

Kẽm

31

Ga

Gali

CuII bis (histidine) cho bệnh Menke, 6 4
Cu PET
ZnII (gluconate) 2 khẩu phần ăn bổ sung;
ZnO da thuốc mỡ; ZnII citrate chống
mảng bám (kem đánh răng)
67
Ga g-ray đài phát thanh-hình ảnh, 6 06/06
8 Ga PET, [Gai II (malolate) 3]
và [Ga (hydroxyquinolinate) 3] trong các
thử nghiệm lâm sàng chống ung thư

32

Ge

Germanium

33

As

Asen

34

Se

Selenium

Nhân selenoproteome bao gồm 25
selenoproteins; selenocysteine tRNA
sulfide; SeIV thành phần hoạt động trong
một số dầu gội đầu chống gàu (kháng
nấm)

35

Br

Brôm

hàng ngày chế độ ăn uống bromide
khoảng 2-8 mg (cá, ngũ cốc, và các loại
hạt). Nồng độ trong máu mM 10-100, chất
nền cho bạch cầu ái toan peroxidase Br/H2
O2 – HOBr

Nhóm 1

Ge hạt nano như là radiosensitizers, GeO2
như chế độ ăn uống bổ sung (mặc dù
không có bằng chứng về lợi ích y tế) hấp thu bằng đường uống và qua da (ty thể
qua trung gian apoptosis?)
AS2 O3 phê duyệt thuốc để điều trị bệnh
bạch cầu; arsenobetaine trong các sinh vật
biển; Roxarsone (3-nitro-4-hydroxyphenyl
arsonic acid) tăng trưởng promoter ở gia
cầm

Page 4


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
36

Kr

Krypton

37

Rb

Rubidi

38

Sr

Stronti

SrCl2 trong kem đánh răng (cho răng nhạy
cảm); 8 9 Sr điều trị vị phóng xạ

39

Y

Yttrium

90

40

Zr

Zirconium

"nhôm zirconium tetrachlorohydrex gly"
(Zr4 þ / Al3 þOH / Cl / glycine phức hợp)
được sử dụng trong antiperspirants;
Zirconia (ZrO2) gốm sứ cho phẫu thuật
chỉnh hình;functionalized Cp ZrIV hợp
chất tiềm năng chống ung thư

41

Nb

Heteropolyniobates

42

Mo

Molypden

43

Tc

Tecneti

44

Ru

Ruthenium

Hai tetrachlorido bis (N-heterocycle)
RuIII phức hợp trong thử nghiệm lâm sàng
như các tác nhân chống ung thư và
antimetastatic

45

Rh

Rhodium

105

Rh điều trị hạt nhân phóng xạ; dinuclear
RhI tôi chống ung thư;
photochemotherapeutic phức hợp

46

Pd

Palladium

103

47

Ag

Bạc

kháng khuẩn, điều trị các vết thương bỏng,
sulfadiazine,cacben phức hợp, các hạt
nano

48

Cd

Cadmium

gây ra metallothionein tổng hợp (cai
nghiện); cadmium anhydrase carbonic
hoạt động trong tảo cát biển

49

In

Indium

Nhóm 1

Hyperpolarized 8 3 Kr cho MR hình ảnh
của đường hô hấp
82

Rb PET

Y điều trị hạt nhân phóng xạ; 86Y PET

Niobi [SiNb1 2 O4 0] 1 6 có thể bất động
virus
MoO42 con đường vận chuyển;
tetrathiomolybdate, [MoS4] 2: đồng
chelator cho tình trạng quá tải (ví dụ,
Wilson của) các bệnh
99m

TC g-ray đài phát thanh-hình ảnh

Pd xạ trị

111

Page 5

In g-ray đài phát thanh-hình ảnh


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
50

Sn

Tin

51

Sb

Antimony

52

Te

Telua

Amoni trichloro (dioxoethylene-O, Ou)
tellurate là một immunomodulator

53

I

Iodine

kích thích tố tuyến giáp; iodo hữu cơ là vì
các tác nhân tương phản X-ray;
123 125
I, I đài phát thanh-hình ảnh; 131I xạ trị

54

Xe

Xenon

55

Cs

Cesium

"lý tưởng" gây mê; 1 3 3 Xe scintigraphy
(SPECT; hình ảnh tim, phổi, não);
hyperpolarized 1 2 9 Xe MRI tương phản

chất
131
Cs tiền liệt tuyến brachytherapy

56

Ba

Bari

BaSO4 (barium sulfate bữa ăn) để chụp X
quang thực quản, dạ dày, và tá tràng

57

La

Lanthanum

La2CO3 đã được phê duyệt ma túy tháng
10 năm 2004 (Fosrenol) cho chứng tăng
phosphate huyết

58

Ce

Xeri

Flammacerium [xeri (III) nitrat bạc

sulfadiazine] cho điều trị các vết thương
bỏng; CeIV sulfate chất khử trùng; 1 4 1
Ce, não huyết ow

59

Pr

Praseodymium

PrIII chống ammatory? (Và LnIII khác?)

60
61

Nd
Pm

Neodymium
Promethium

62

Sm

Samarium

153

63

Eu

Europium

PARACEST tác nhân tương phản MRI

64

Gd

Gadolinium

Chelated GdIII phức hợp chất tương phản

Nhóm 1

ít được biết đến về sinh hóa như là yếu tố
thiết yếu; SnIV ethyl etiopurpurin
(Purlytin) photosensitizer điều trị bệnh vẩy
nến và restenosis quang động (giai đoạn
II)
Antileishmanial Ngân hàng Nhà nước
thuốc: meglumine antimoniate
(Glucantime) và natri stibogluconate
(Pentostam)

149

Pm trị liệu hạt nhân phóng xạ

Page 6

Sm điều trị hạt nhân phóng xạ


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
cho MRI (ví dụ, DTPA, DotA); 1 5 7 Gd
điều trị nắm bắt neutron, GdII I
texaphyrin thử nghiệm lâm sàng cho các
khối u não. GdCl3 cho điều trị bệnh xơ
gan?
65
66
67

Tb
Dy
Ho

68
69

Er
Tm

Erbium
Thulium

70

Yb

Ytterbium

71

Lu

Lutetium

72

Hf

Hafnium

73

Ta

Tantalum

74

W

Tungsten

Tungstate, [WO4]2 trị đái tháo

đường,kháng virus Polyoxotungstates

75

Re

Rhenium

b-Emitters 186Re, 188Re cho hạt nhân phóng
xạ

76

Os

Osmium

OsO4 tiêm Synovectomy (Scandinavia)
vào khớp đầu gối; phức Os(II) aren chống
ung thư

77

Ir

Iridium

192

78

Pt

Platinum

trong y học đã được đưa vào thuốc chống
ung thư: cisplatin, carboplatin, oxaplatin,
etc.

79

Au

Gold

Aurothiomalate (có thể tiêm được) và
auranofin ( miệng) thuốc chống viêm khớp

Nhóm 1

Terbium
Dysprosium
Holmium

166

Ho điều trị radiopharmaceutical

167

Tm dành cho xương quét (mật độ)

90

Y cách điều trị hạt nhân phóng xạ

177

Lu cách điều trị hạt nhân phóng xạ;
Lu(I),(II) texaphyrin photosensitizer giai
đoạn II thử nghiệm ung thư vú, u ác tính
mảng bám xơ vữa động mạch khối u ác
tính trong bệnh tim mạch vành

178

Ta hạt nhân phóng xạ có thời gian sống
ngắn ( nữa chu kì ¼ 9.3 phút) trong máu
hồ bơi,hình ảnh

Ir ᵞ-emitters được dung trên y học dung
để chữa mạch máu bằng tia X

Page 7


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
dạng thấp; [Au(CN)2] đã hoạt động chống
HIV
80

Tl

Thallium

Tl(I) thường độc hại, có thể thay theea cho
Kl; 201 Tl đã được sử dụng cho hình ảnh
hạt nhân phóng xạ(SPECT)

82

Pb

Chì

có thể ức chế tổng hợp heme và gây ra
thiếu máu,đầu độc thần kinh

84
85

Po
At

Polonium
Astatine

86

Rn

Radon

87
88

Fr
Ra

Francium
Radium

89

Ac

Actinium

211

At (t ½ ¼ 7,2 h, một hạt phát thải) được
sử dụng trong đánh dấu các tác nhân để xạ
trị đúng mục tiêu
Khoảng 150 nguyên tử trong mỗi ml
không khí, có thể tích tụ trong tầng hầm
của ngôi nhà, nguyên nhân lớn thứ hai của
ung thư phổi sau khi hút thuốc lá, ổn định
nhất đồng vị 222 Rn (t ½ 3,8 d, phát ra hạt
a) được sử dụng trong xạ trị

223

Ra (t ½ ¼ 11,4 d, phát ra hạt a), là một
xương tìm kiếm đồng vị phóng xạ sử dụng
cho điều trị di căn xương

225

Ac (t ½ ¼ 10,0 d, phát ra hạt a) được sử
dụng để gắn thẻ kháng thể trong
radioimmunotherapy

.
Trong khi một kim loại đã cho biểu hiện định kỳ các tính năng đặc biệt cho chính nó (ví dụ,ưu
tiên cho một trạng thái ôxi hóa cụ thể và hình học phối tử) môi trường phối tử có thể có tác dụng
đánh dấu trên các phản ứng tổng thể phức hợp.Hơn nữa, tính chất của một phức hợp kim loại phụ
thuộc vào của cả hai cấu trúc và môi trường mà trong đó nó tìm thấy chính nó. Dự đoán và kiểm

Nhóm 1

Page 8


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
soát các tính chất là một trong những thách thức để thúc đẩy việc thiết kế hợp lý dược phẩm vô
cơ.
Trong chương này chúng tôi thảo luận về biến đổi metallodrugs phối tử trao đổi và / hoặc các
quá trình oxi hóa khử, rút ra trên một loạt các ví dụ. Chúng tôi cố gắng để liên tưởng những biến
đổi cơ chế hoạt động với mục đích giới thiệu hợp lý khái niệm thiết kế như các khu vực nhiều
thuốc hóa học vô cơ càng tốt.

1.1.1
Kim loại trong cơ thể : Các yếu tố cần thiết và Bệnh của chuyển hoá
Nội cân bằng và kiểm soát của các ion kim loại trong cơ thể là một lĩnh vực nghiên cứu bản thân
[4, 5]. Tiến hóa đã kết hợp nhiều kim loại thiết yếu sinh học chức năng, sử dụng biến trạng thái
ôxi hóa trưng bày trung tâm kim loại (ví dụ như FeII / Fei II trong heme) để kiểm soát ràng buộc
hồi phục của các phân tử nhỏ (ví dụ, O2) và thực hiện các thay đổi cấu trúc. Các liên kết phối tử
trong một phối hợp điển hình của M-L liên kết (50-150 kJ mol 1) yếu hơn nhiều so với liên kết
cộng hóa trị (năng lượng của một singleC-C liên kết là 300-400 kJmol 1) [6]; hemes và vitamin
B1 2, ví dụ, điều này cho phép exibility nhiều hơn nữa trong phân tử nhỏ liên kết và phân ly (tín
hiệu) trong điều kiện sinh học, năng lượng có liên quan là nhỏ hơn nhiều. Khác, ngay cả tương
tác yếu hơn, chẳng hạn như liên kết hydro (20-60 kJ mol 1) và van der Waal tương tác (o50 kJ
mol 1) là rất quan trọng cho cấu trúc chính xác và chức năng của biolo gical hệ thống. Đối với
metallodrugs tương tác không cộng hóa trị có thể đóng vai trò quan trọng trong mục tiêu công
nhận. Một kiến thức của việc vận chuyển kim loại và phức hợp của họ trong cơ thể (đặc biệt tế
bào hấp thu và ef ux) là rất quan trọng cho sự hiểu biết sự chuyển hóa vô cơ
(Và hữu cơ) thuốc, và cũng để tìm hiểu bản chất của bệnh gây ra bởi vận chuyển kim loại sai
lầm.
1.1.2
Kim loại như các chất điều trị
Thuốc hóa học vô cơ là một lĩnh vực nghiên cứu liên ngành tương đối trẻ
đã phát triển chủ yếu do sự thành công của cisplatin, một thuốc chống ung thư dựa trên Pt phát
triển vào cuối những năm 1960. Ngoài ra trung tâm phương pháp trị liệu kim loại, kim loại có
thể cũng được sử dụng để nâng cao hiệu quả của loại thuốc hữu cơ (như cyclams, ví dụ như,
AMD3100) và phân tử nhỏ xe giao hàng (ví dụ, NO, CO). Các hợp chất hữu cơ được sử dụng
trong y học có thể được kích hoạt bởi các ion kim loại hoặc metalloenzymes, và những người
khác có thể có một ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp trên kim loại ion trao đổi chất. Kể từ khi
nhiều loại thuốc hữu cơ theo quy tắc thiết kế thông thường (ví dụ như, Lipinski quy định của 5),
họ thường kết hợp nhóm với khả năng hoạt động như điện tử nhà tài trợ (chất nhận H-liên kết),
endowing với tiềm năng kim loại mang tính ràng buộc các trang web. Điều này phản ứng
bioinorganic cần được xem xét khi các thuốc hữu cơ mới được thiết kế. Các thiết kế hợp lý các

loại thuốc dựa trên kim loại là một khái niệm tương đối mới, được hỗ trợ bởi những cải tiến
trong mô tả và kỹ thuật hình ảnh. Trong chung một phức hợp kim loại được quản lý có thể là một
tiền chất "" mà trải qua một chuyển đổi trong cơ thể trước khi tiếp cận trang web mục tiêu của nó

Nhóm 1

Page 9


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới

Hình 1.1 Một số tính năng của khu phức hợp phối hợp kim loại
có thể đóng một vai trò quan trọng trong hoạt động sinh học. Kiểm soát của các
đặc điểm là quan trọng trong thiết kế hợp lý
Những biến đổi có thể bao gồm giảm quá trình oxy hóa của ion kim loại, phối tử phụ stitution,
hoặc phản ứng của các phối tử tại các địa điểm từ xa từ kim loại. Làm sáng tỏ các cơ chế chính
xác của hành động của những loại thuốc mới này có lẽ là thách thức lớn nhất và khía cạnh phức
hợp của nghiên cứu, nó đòi hỏi bản vẽ cùng nhau kiến thức liên quan đến phản ứng của khu phức
hợp kim loại (được nêu trong Figure1.1 và Bảng 1.2)
Bảng 1.2 Các tính năng của kim loại và kim loại phức hợp có thể được sử dụng trong thiết kế
tác nhân điều trị và chẩn đoán.
Bình luận

Tính năng (ví dụ)

Phối hợp số chính nhóm

Phạm vi 2-10, kim loại chuyển tiếp thường 4-6, có thể được
biến kim loại (ví dụ, Bi) và lớn hơn cho Ln (ví dụ, 9)

Hình học

Ví dụ :tuyến tính (AUI), hình vuông phẳng (PTI I), tứ diện
(ví dụ, Ti IV TiCp2 Cl2, bóp méo), trigonal bipyramidal, tám
mặt (TiIV, Rui II, PtIV), đối xứng bàn tay trung tâm có thể
kim loại (CoIII, RhIII)
Phạm vi rộng (thường là 0-7 trên các phương tiện truyền
thông sinh học), với quá trình oxy hóa khác nhau trạng thái
ưu số phối hợp khác nhau và tỷ lệ trao đổi (ví dụ như, PtIV
so với PTI I)

Trạng thái quá trình oxy hóa

Nhóm 1

Page 10


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
Loại phối tử

Ổn định nhiệt động lực học
Ổn định động học

Đặc tính của phối tử

Ổn định Nuclides

Nhóm 1

Phạm vi rộng của các nhà tài trợ, ví dụ như C, N, O,
halogenua, P, S, Se. Chelating phối tử; denticity, ví dụ như,
(k2) 1,2-diaminoethane, (K6), EDTA hapticity, ví dụ như, Z6
và Z4 ràng buộc cho benzen
Phạm vi rộng những điểm mạnh của liên kết M-L (thường là
50-150 kJ mol 1)
Thời gian sống của M-L liên kết bao gồm phạm vi rộng (nsnăm). Phụ thuộc nhiều vào nhà nước quá trình oxy hóa kim
loại và phối tử khác, có thể được lập thể, ví dụ như, trans
hiệu lực trong PTI I
Bên ngoài phạm vi tương tác, ví dụ như H-liên kết, tương tác
kỵ nước (<50 kJ mol 1) công nhận thụ thể (includinguse của
đối xứng bàn tay), có thể trải qua chuyển đổi trong cơ thể, ví
dụ như, bằng cách oxi hóa khử, thủy phân, phản ứng enzyme
(ví dụ như, P450 trong gan)
Hạt nhân phóng xạ có thể được sử dụng để theo dõi quá
trình trao đổi chất của thuốc, ví dụ như, 1 9 5 MPT (T ½ ¼ 4
d) và 9 9 m Tc (t ½ ¼ 6 giờ). Phù hợp hạt nhân phụ thuộc vào
sâu đường (a, b, g) và một nửa cuộc sống

Page 11


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
.

Hình 1.2 Một số khu vực quan trọng của hóa học vô cơ thuốc
để kiểm soát các tính năng như ổn định hóa sinh, cùng với một đánh giá cao. con đường sinh hóa
quản tế bào hấp thu, chuyển hóa và bài tiết. By appropriate sự lựa chọn của các phối tử và nhà
nước quá trình oxy hóa kim loại, có thể để kiểm soáttính chất nhiệt động lực học và động lực của
các khu phức hợp kim loại và cố gắng để kiểm soát hoạt động sinh học của chúng [7]. Việc sử

dụng kim loại trong y học rất đa dạng [8-12] (Hình 1.2). Cơ bản rộng đạt các vấn đề y tế chẳng
hạn như vi khuẩn, virus (đặc biệt là HIV), và ký sinh trùng nhiễm trùng như sốt rét đang được
nghiên cứu dựa trên kim loại medicines. Ngoài ra còn có triển vọng phát triển để giải quyết các
bệnh chính ảnh hưởng đến một uent af, lão hóa dân số phương Tây: tim mạch, tuổi tác liên quan
trong ammatory bệnh, các bệnh thần kinh (ví dụ, Parkinson, Alzheimer), ung thư (Chương 3-5)
[13-15], bệnh tiểu đường và viêm khớp (Chương 7). Lưỡng cực và dạ dày- rối loạn đường ruột
được giải quyết bằng các loại thuốc dựa trên kim loại à kim loại, di-chất thuyết bất khả tri MRI
và X-ray được sử dụng lâm sàng, ví dụ, gadolinium các tác nhân tương phản MRI hiện nay đã
được dùng cho B50 triệu bệnh nhân trên toàn thế giới (chương 8).Trong các phần sau đây, sử
dụng các ví dụ được lựa chọn, chúng tôi cung cấp một tổng quan về các sử dụng các loại thuốc
dựa trên kim loại trong các lĩnh vực đa dạng y tế nói trên, và nơi thích hợp, chúng tôi hướng dẫn
cho người đọc chương cung cấp một chiều sâu phân tích.
1,2
Chất kháng khuẩn
Nhiều hợp chất kim loại cho thấy hoạt động kháng khuẩn đáng, một số thành lập ví dụ dựa trên
bạc, bismuth, thủy ngân, và antimon. Dưới không khí trơ, bạc không ảnh hưởng đến vi sinh vật,
tuy nhiên, trong sự hiện diện của ôxy, nó thể hiện một loạt các hoạt động kháng khuẩn. Một vài

Nhóm 1

Page 12


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
cơ chế khác nhau được cho là chịu trách nhiệm: (i) Agþ tương tác với nhóm thiol của dư lượng
protein L-cysteine, khử hoạt tính enzyme của chúng. (ii) Agþ nguyên nhân giải phóng kali [16],
(iii) Agþ liên kết với axit nucleic [17];và (iv) Agþ tạo ra superoxide (O A2) nội bào [18].Tương
tác này với các protein vi khuẩn và axit nucleic gây ra những thay đổi cấu trúc trong màng tế
(chặn hô hấp), và axit nucleic (chặn sao chép).Về mặt hình thái,điều trị Escherichia coli và
Staphylococcus aureus (chủng mô hình vi khuẩn Gram âm và Gram dương, tương ứng) với

AgNO3 đã được chứng minh là nguyên nhân tách rời của màng vi khuẩn từ thành tế bào, ngưng
tụ DNA hạt nhân, và sự tích tụ của hạt S- giàu Ag cả xung quanh tường tế bào và trong tế bào
chất [19]. Các tác dụng tương tự không thấy ở hệ thống động vật có vú.
Các hợp chất đơn giản của bạc (ví dụ, AgNO3) từ lâu đã được sử dụng như chất kháng khuẩn,đặc
biệt với hiệu quả trong điều trị các vết thương bỏng. Mặc dù việc sử dụng bạc giảm trong những
năm 1940 sau sự phát triển của penicillin,có được một sự xuất hiện gần đây đáng chú ý do sự
xuất hiện của các chủng vi khuẩn đề kháng với thuốc hữu cơ hiện hữu [20]. Sự kết hợp giữa bạc
với một sulfonamid kháng sinh trong năm 1968 sản xuất ra bạc sulfadiazine (SSD) kem (một hợp
chất Agþ trùng hợp không tan, xem hình 1.3a), một dải rộng kháng khuẩn dựa trên bạc cũng có
đặc tính kháng virus và kháng nấm. Vết thương và nguyên liệu cho các thiết bị y tế như ống
thông thường được sản xuất với sự kết hợp của bạc để cải thiện vô sinh.
Bởi vì bạc hoạt động sinh học như "Agþ," vai trò chính của các phối tử là để thích ứng tính có
thể hòa tan dược động học (tức là, phát hành và phân phối của Agþ). Những sự phát triển kháng
sinh dựa trên bạc gần đây đã tập trung vào việc sử dụng phối tử phức hợp(ví dụ, imidazolium
carbenes dị vòng, N-NHC) và những chất tiềm năng được cung cấp bởi các hạt nano bạc.

Hình 1.3 Cấu trúc của bạc sulfadiazine trùng hợp(a) và (1,3dimethyl-4,5-dichloroimidazole-2-ylidene) Ag(I)Acetate (b).
Phần sau cho thấy tính chất kìm khuẩn và diệt khuẩn chống lại
một nhóm của tác nhân gây bệnh liên quan với xơ hóa nang và
nhiễm trùng phổi kinh niên.

Nhóm 1

Page 13


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
Những phức hợp Bạc của NHC với nhóm rút electron ở vị trí 4 - và 5 - [chẳng hạn như (1,3dimethyl-4,5-dichloroimidazole-2-ylidene) bạc (I) acetate, xem hình 1.3b] đã thể hiện hoạt động
chống lại những chủng vi khuẩn liên quan bị xơ nang và các bệnh nhiễm trùng phổi mạn tính
[21]. Thông thường, phức hợp NHC-Ag phân hủy nhanh chóng trong dung dịch nước, nhưng kết

hợp của Cl trong các vị trí 4,5 của vòng imidazole rút mật độ điện tử từ carbon cacben,làm cho
nó ít dễ bị tấn công và làm chậm tốc độ thủy phân.Những hạt nano bạc xuất hiện có hoạt động
kháng khuẩn nhiều hơn (nM so với mM) hơn so với hình thức thông thường của bạc [22, 23].
Mặc dù động vật có vú phản ứng với hạt bạc nano cũng không phải là đặc trưng, chúng đã được
chứng minh là độc hại đối với một con chuột dòng tế bào gốc nguyên bào tinh [24].
Sự phát triển của chất kháng vi khuẩn bạc được cho là do tăng sử dụng cơ chế bơm ra ngoài[25].
Bạc độc tính trong con người được nhìn thấy trong hình thức argyria(màu da xanh của thường
trực) sau khi uống liều cao.
Bismuth được coi như một kim loại đường biên giới và thường tồn tại như BiIII. Bismuth thể
hiện số phối vị biến thiên(3-10) với hình học không đều,cấu trúc các phức hợp của nước [Bi
(H2O) 9]3b là tương tự như của phức hợp LnIII. Bismuth hợp chất cho thấy độc tính thấp đối với
tế bào động vật có vú (có thể là do sự bảo vệ bởi các protein giàu thiol, metallothioneins) và đã
được sử dụng trong hơn 200 năm làm chất kháng khuẩn, điều trị bệnh giang mai và các bệnh
nhiễm trùng, bao gồm cả viêm đại tràng, viêm dạ dày, tiêu chảy [26-30]. nhiều hợp chất Bi- keo
bismuth citrate phụ, ranitidine bismuth citrate, bismuthphụ salicyclate (Pepto-Bismol), và
BiIIIcitrate kali amoni (De-NolTM) -được sử dụng, thường xuyên phối hợp điều trị bằng thuốc
kháng sinh khác, để điều trị rối loạn tiêu hóa gây ra bởi Helicobacter pylori. Vi khuẩn này gây ra
viêm niêm mạc dạ dày và được liên kết với sự phát triển của loét dạ dày và tá tràng [31]. Muối
bismuth cũng cho thấy hoạt tính chống lại một sốtác nhân gây bệnh đường tiêu hóa khác, bao
gồm Escherichia coli, Vibrio cholerae,Campylobacter jejuni và của Yersinia, Salmonella,
Shigella chi [32].
Các mục tiêu sinh học lớn cho các protein BiIIIare; BiIIIis biết là liên kết cả vùng tọa độ FeIII-và
của các protein [33], và đặc biệt, được cho là để ức chế urease protein nickel-ràng buộc và ràng
buộc với vùng gắn kết kim loại giàu histidine và cysteine của protein sốc nhiệt A, mà cả hai quan
trọng đối với sự sống còn của H. pylori trong ruột [34]. Ngoài các chất hành động kháng khuẩn
thể hiện bởi BiIII, các dẫn xuất được hình thành trong môi trường axit của dạ dày ràng buộc
mạnh mẽ với các protein trong mô loét để tạo thành một lớp bảo vệ,cho phép nó để chữa lành.
Họ cũng làm tăng nồng độ prostaglandin địa phương,kích thích sản xuất của bicarbonate và
mucin do đó bảo vệ dạ dày [32].
Phức hợp Bismuth đã cho thấy sự ức chế sự tạo ra các virus HIV-1 và hoạt động chống lại SARS

virus điện hoa[35]. Trong các ứng dụng khác,nuclit phóng xạ 212Bi (một nguồn phát xạ, t ½ E 1
h) được sử dụng trong xạ trị nhắm mục tiêu thông qua kháng thể phức hợp đến đơn dòng. Một bí
ẩn chưa được giải quyết lâu dài trong dược lí bismuth là bản chất của cái gọi là cơ quan bao gồm

Nhóm 1

Page 14


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
bismuth tìm thấy trong hạt nhân của các tế bào gần ống thận, tế bào gan, và pneumocytes,
thường giả định có liên quan đến tác dụng phụ độc hại của điều trị Bi [36].
Các hợp chất của thủy ngân cho thấy sự thay đổi đáng kể trong khả dụng sinh học, tích lũy sinh
học, và sự trao đổi chất trong con người và như vậy có thể được chia thành ba nhóm: nguyên tố
thủy ngân (Hg), phức hợp hữu cơ-kim loại (tức là, có chứait nhất là một nối Hg-C), và không
hữu cơ (thường được gọi là phức hợp vô cơ, ví dụ như, sulfide). Ở đây chúng ta tập trung vào hai
nhóm còn lại, thảo luận về sử dụngtrong y học và một khám phá ngắn các cơ chế đề xuất có tính
độc hại đối vớicả con người và vi sinh vật.
Các đặc tính kháng khuẩn và kháng nấm của thủy ngân cơ kim dẫn đến những ứng dụng của
chúng như các chất khử trùng tại chỗ (thiomersal và merbromin),chất bảo quản vắc xin
(thiomersal), và các sản phẩm ngũ cốc (methyl và ethylmercurials). Mặc dù có một số hồ sơ tử
vong cao (Iraq và Trung Quốc trong những năm 1970,Vịnh Minamata, Nhật Bản trong năm 1950
và 1960) Các hợp chất cơ kim thủy ngân vẫn còn sử dụng rộng rãi; thiomersal (sodium
ethylmercurithiosalicylate)

Hình 1.1 1,1 thiomersal bị suy thoái nhanh chóng trong cơ thể
sống thành ethyl thủy ngân, được từ từ chuyển hóa thành hợp
chất thủy ngân không cơ kim và bài tiết trong phân.

Hình 1.4 Cấu trúc của merbromin.

Nhóm 1

Page 15


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
có mặt tại 5 mg mỗi liều 0,5 ml [37], tổ chức Y tế Thế giới (WHO) khuyến cáo giới hạn tối đa
cho tương tự nhưng độc hại hơn hợp chất cơ kim thủy ngân, methyl thủy ngân (1,6 mg cho mỗi
kg trọng lượng cơ thểmỗi tuần) [38]. Sau khi tiêm, thiomersal nhanh chóng phân ly để sản xuất
ethylthủy ngân, liên kết với các ligand thiol có sẵn trong các protein mô-1 cơ chế được chứng
minh bởi thực tế rằng bản chất của phối tử gắn liền với nhóm ethyl thủy ngân (thiosalicyclate
trong trường hợp của thiomersal) tạo ra ít sự khác nhau với việc phân phối của thủy ngân cuối
cùng cho cơ thể. Merbromin (Mercur-ochrome) (hình 1.4) được cho là phản ứng trong một hình
dạng tương tự. Các chất độc methyl thủy ngân là hiểu rõ hơn so với ethyl thủy ngân methyl thủy
ngân tạo ra trong tự nhiên bởi các vi sinh vật trong môi trường thuỷ sinh từ muối thủy ngân,và
tích lũy sinh học của nó trong chuỗi thực phẩm từ lâu đã được biết đến, có nghĩa là mức độ Hg
trong cá ngừ trắng đóng hộp trong một nghiên cứu của Mỹ đã được tìm thấy là 0,407 mg mỗi g
cá ngừ [39].
Trong cơ thể, methyl thủy ngân thường được tìm thấy gắn liền với lưu huỳnh của thiolate phối
tử, vào các tế bào nội mô của hàng rào máu-não phức hợp với L-cysteine. Nó được lấy ra từ các
tế bào động vật có vú như một phức hợp của glutathione bị khử, nhưng sau đó được tái chế trong
cơ thể sống thành phức hợp L-cysteine. Nếu bất kỳ được chuyển đổi thành các hợp chất vô cơ

Hình 1.5 Cấu trúc của N-acetyl-L-cysteine

của thủy ngân (thường không hòa tan trong dung dịchsinh học), nó có thể được tích lũy trong hệ
thần kinh trung ương trong các hình thức trơ của thủy ngân selenide, hoặc bài tiết trong phân.

Cơ chế chính xác thiệt hại cho nãovẫn chưa rõ ràng nhưng hình như nó liên quan đến sự ức chế

tổng hợp protein với thiệt hại cụ thể cho các tế bào hạt trong tiểu não,mà có một sự vắng mặt
quan trọng của cơ chế bảo vệ được thể hiện bởi các loại tế bào lân cận. Thiomersal đã được
chứng minh gây ra sự kích thích oxy hóa trong tế bào bạch cầu, dẫn đến kích hoạt caspases thực
hiện và chết tế bào apoptosis [40]. Thủy ngân hữu cơ từ từ chuyển hóa thành phức hợp vô cơ của
thủy ngân chủ yếu bởi hệ vi sinh trong ruột, mặc dù vài sự khử metyl cũng xảy ra ở tế bào thực
bào.
Một số tác nhân phức có chứa thiol, bao gồm có sẵn bằng đường uống N-acetyl-L-cysteine (Hình
1.5), đã cho thấy hứa hẹn trong việc tăng cường bài tiết methyl thủy ngân [41]. Có bằng chứng
cho rằng việc uống của các hợp chất selen có thể trì hoãn sự tấn công của những ảnh hưởng độc

Nhóm 1

Page 16


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
hại của thủy ngân methyl ở động vật.Thủy ngân (I)
clorua (calomel, Cl-HgI-HgI-Cl) đã được sử dụng
trong nhiều thế kỷ như là một thuốc lợi tiểu, nhuận
tràng, sát trùng, thuốc mỡ da, và để điều trị bạch
biến, mặc dù sử dụng của nó phần lớn được thay thế
bởi những loại thuốc hiện đại [42].Thuốc truyền
thống của người Trung Quốc Cinnabar, được sử
dụng để đạt được tác dụng an thần, thôi miên, có chứa thủy ngân sulfua (HgS). Bởi vì thủy ngân
sulfua được tinh chế cho thấy khả dụng sinh học và sự hấp thụ từ đường tiêu hóa thấp, nó được
mặc nhiên công nhận rằng lợi ích y học lớn của Cinnabar có thể là do tương tác của nó với các
thành phần các loại thuốc truyền thống khác của Trung Quốc.
Sau khi được hấp thu vào máu, sự bố trí thủy ngân theo mô hình phức hợp thủy ngân vô cơ khác
khu phức hợp và nó được ưu tiên phân phối cho thận, với một phần nhỏ cho não [43].
Aquaporins (lần đầu tiên được báo cáo bởi Benga và các đồng nghiệp trong năm 1985) là những

mục tiêu hấp dẫn cho sự phát triển của phương pháp điều trị thuốc mới lạ cho các rối loạn có liên
quan đến sự chuyển động bất thường của nước,chẳng hạn như phù nề và bệnh thận. Các hợp chất
chẳng hạn như thủy ngân clorua được biết là chất ức chế aquaporins,ngăn chặn 1 cách không
gian việc lỗ chân lông vận chuyển nước bằng cách liên kết với một lưu huỳnh thiolate cysteine
(Cys189 trong CHIP28/AQP1) [44-46].

Hình 1.6 cấu trúc của lovastatin
Đối với bạc, hành động kháng khuẩn của thủy ngân được cho là lớn, nhưng không chuyên biệt
đối với các ái lực mạnh của kim loại cho các nhóm thiol của protein. Bằng chứng cho thấy rằng
những hợp chất thủy ngân làm thay đổi cấu trúc và chức năng của thành tế bào vi khuẩn và ức
chế các protein giới hạn màng tế bào,cản trở hô hấp,sự tổng hợp ATP và quá trình vận chuyển
[47].Sự kháng khuẩn của những chất kháng khuẩn thủy ngân liên quan đến cảm ứng enzym
(chẳng hạn như mucuric reductase) có khả năng chuyển đổi HgII trong tế bào chất thành Hg ít
độc hại và dễ biến đổi hơn[48].Các hợp chất Antimon (NHNN) như stibogluconate natri
(Pentostam) và meglumine antimonite (Glucantime) được sử dụng để điều trị bệnh
leishmaniasis,một căn bệnh

Nhóm 1

Page 17


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
gây ra bởi một ký sinh trùng lây truyền qua vết
cắn của một số loài ruồi cát. Các ký sinh trùng
tái tạo trong các phagolysosomes đại thực bào
động vật có vú, ban đầu gây lở loét da,mặc dù
một số hình thức của bệnh biểu hiện ở mức
nghiêm trọng như thiếu máu và gây hại cho lá
lách và gan,có thể làm tử vong.Cơ chế hoạt động chính xác của những loại thuốc SbV này,mà đã

được sử dụng trong 60 năm,vẫn chưa rõ ràng.Một số ảnh hưởng đã được ghi nhận: sự ức chế
thủy phân glicogen và quá trình oxy hóa acid béo, sự phân mảnh của DNA ký sinh trùng, và sự
ngoại hóa phosphati-dylserine trên bề mặt ngoài của màng tế bào thông qua một con đường
caspase độc lập[49].Trong ký sinh trùng,trypanothione T (SH) 2 bị khử nhanh chóng khử SbV
thành SbIII,mà được cho là hình thức có hiệu quả. Những hiểu biết mới về cơ sở phân tử của các
hoạt động chống ký sinh trùng của SbIII đến từ các cấu trúc tinh thể tia X gần đây của
trypanothione reductase (TR) bị khử từ Leishmania infantum với NADPH và SbIII. TR là điều
cần thiết cho sự sống còn và độc lực của ký sinh trùng và không có mặt trong tế bào động vật có
vú. SbIII được phối hợp bởi hai dư lượng cysteine xúc tác oxi hóa khử-động, một dư lượng
threonine, và histidine, và đã được chứng minh là ức chế mạnh mẽ hoạt động TR, ngăn chặn sự
khử trypanothione [50]. Độc tính của thuốc, cũng như sức sự gia tăng đề kháng, dẫn đến nhiều

Hình 1.7 Cấu trúc của 3-amino-4-hydroxyphenylarsenic (III)
(Salvarsan).Điều này đã là chủ đề của nhiều cuộc tranh luận, nhưng trong
giải pháp đó được cho rằng bao gồm loại vòng (ASR) n (R ¼ 3-amino-4hydroxyphenyl) nơi mà n ¼ 3 và n ¼ 5 loài phong phú nhất

Nhóm 1

Page 18


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới

Hình 1.8 (a) Cơ cấu của chloroquine thuốc chống sốt rét (CQ), một thành
phần của [RuCl2 (CQ)] 2, và (b) ferroquine
nghiên cứu hơn vào
cơ chế hành động của
chúng[51]. Trong
một nghiên cứu, sức
đề kháng đối với

stibogluconate natri
đã đượccho là do sự
điều chỉnh của
protein kháng đa thuốc 1 (MRP1) và tính thấm glycoprotein (P-gp) trong tế bào vật chủ, dẫn đến
một sự không tích lũy Sb nội bào và sao chép kí sinh trùng thích hợp. Đồng quản trị của thuốc
lovastatin (hình 1,6) đã được thể hiển để ức chế sự đề kháng này trong cơ thể sinh vật, phục hồi
các đặc tính chữa bệnh của tác nhân Sb [52]. Công thức chính xác của thuốc antimon chưa được
xác định rõ ràng, sodium stibogluconate là một hỗn hợp của SbV và carbohydrate. Nâng cao hiệu
quả của chất chống kí sinh trùng dựa trên SbV các tác nhân chống ký sinh trùng được dự đoán sẽ
tập trung vào kiểm soát bước kích hoạt bầng cách khử SbV thành SbIII.Các tác nhân kháng
khuẩn dựa trên asen Salvarsan ({Ras} n, R ¼ 3-amino-4-hydroxyphenyl, hình 1,7) đã được sử
dụng trong lịch sử để điều trị bệnh giang mai và bệnh trùng mũi khoan, mặc dù trong thời gian
gần đây nó đã được thay thế bởi penicillin. Nó được cho rằng quá trình oxy hóa trong cơ thể tạo
ra các hình thức hoạt động của thuốc, như vậy mà Salvarsan phục vụ như một nguồn giái phóng
chậm của RAS(OH)2[53].
Sốt rét là gây ra bởi một sinh vật ký sinh trùng đơn bào Plasmodium và chịu trách nhiệm cho
khoảng 2 triệu người chết mỗi năm [54].Thuốc chống sốt rét được sử dụng phổ biến nhất là
chloroquine (CQ), tích tụ trong ký sinh trùng và cản trở chức năng của không bào tiêu hóa (nơi
hemoglobin vật chủ được tiêu hóa). Các trường hợp mắc bệnh sốt rét đang gia tăng, và nó là như
vẫn chưa rõ liệu thay đổi khí hậu có thể [55] hoặc có thể không [56] chịu trách nhiệm.Sự tăng lên
cũng có thểđược cho là do tăng sức đề kháng đối với thuốc chống sốt rét được tạo thành [54].

Nhóm 1

Page 19


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
Phức hợp kim
loại của thuốc chống sốt rét

được thành
lập cho thấy hứa hẹn trong
việc vượt qua
sức đề kháng.Dẫn xuất
Ferroquine
ferrocene (fq, xem hình
1.8b),một
thuốc chống sốt rét 4aminoquinoline có chứa một hạt nhân quinoline tương tự như chloroquine (cho cấu trúc của CQ
xem hình 1.8a), đang được phát triển bởi Sanofi-Aventis và gần đây đã tham gia thử nghiệm lâm
sàng giai đoạn II (2007), thể hiện hoạt động tuyệt vời chống lại đối với kháng CQ Plasmodium
falciparum, cả trong ống nghiệm và trong cơ thể sống. Cơ chế hoạt động của nó có lẽ là tương tự
như của chính chloroquine, liên quan đến hematin như là mục tiêu và ức chế hình thành
hemozoin [57].Mảnh kim loại trong phức RuIIchloroquine [RuCl2 (CQ)] 2 đã được chứng minh
la là làm thay đổi cấu trúc, độ kiềm, và quan trọng nhất là khả năng hòa tan trong chất béo của
CQ,làm cho nó ít bị nhận diện đối với cơ chế bảo vệ của ký sinh trùng [58].Phức hợp kim loại
của hình thức M (madd) þ (M ¼ Al, Ga, FeIII; madd ¼ 1,12-bis (2-hydroxy-3-methoxybenzyl)
-1,5,8,12 tetraazadodecane) hiển thị hoạt động cao chống lại chất kháng CQ P. falciparum (sự
căng thẳng giải thích cho hầu hết các trường hợp bệnh tật và tỷ lệ tử vong) và ức chế trùng hợp
heme trong không bào tiêu hóa của ký sinh trùng [59].
1,3
Tác nhân kháng virus
Polynuclear,kim loại chuyển tiếp đầu oxyanions (polyoxometalates hoặc POMs [60] thể hiện
hoạt động kháng virus, chống ung thư và kháng khuẩn [61]. Hoạt động chống HIV bắt nguồn từ
sự kết hợp của anion POM với vỏ virus glyco-protein (gp120); điện tích âm trên POM bảo vệ
vùng điện tích trái dấu trên các glycoprotein thì cần thiết cho sự gắn virus với bề mặt tế bào
glycopolysaccharide, heparan sulfate. Bởi vì POMs ngăn chặn xâm nhập của virus vào các tế
bào,nó được cho rằng vai trò chính của chùng trong việc quản lý các bệnh nhiễm trùng HIV có
thể tấp trung vào phòng ngừa lây truyền tình dục nhiễm HIV, ngăn chặn lây nhiễm HIV thông
qua cả tiếp xúc virus đến tế bào và tế bào đến tế bào [62]. Hơn nữa, POMs chứa Nb a1-K7
[P2W17 (NbO2) O61, a2-K7 [P2W17 (NbO2) O61, a1-K7 P2W17NbO62 và a2-K7

P2W17NbO62 ức chế chọn lọc HIV-1 protease (HIV-1P) với giá trị IC50 từ 1-2 mM và thể hiện
hoạt động cao trong nuôi cấy tế bào chống lại HIV-1 (EC50 ¼ 0,17-0,83 mM) [63].
Heteropolyoxotungstate K7 [PTi2W10O40] 0,6 H2O (PM-19) (Hình 1.9) ức chế sự sao chép của
chủng vi rút gây bệnh mụn giộp (HSV) 169 cả trong ống nghiệm và trong cơ thể sống.

Nhóm 1

Page 20


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới

Hình 1,9 POMs: (a) cấu trúc của NH3Pri] 6 Mo7O24 Á3H2O (PM-8), trong đó
cho thấy hoạt động kháng khối u mạnh, và (b) K7 PTi2W10O40 Á6H2O (PM-19),
trong đó cho thấy cả hai hoạt động kháng virus và kháng khuẩn.Hình sao chép với
sự cho phép từ tham khảo [61].

Polyoxotungstates như PM-19 cũng đã được cho thấy là tăng cường hiệu lực của thuốc kháng
sinh b-lactam trên S. aureus đề kháng methicillin (MRSA) bằng cách ức chế sự hình thành của
một protein (PBP2u) được chọn lọc thể hiện trong dòng kháng,và là điều cần thiết để xây dựng
thành tế bào. Họ cũng ngăn chặn việc sản xuất b-lactamase thủy phân các kháng sinh blactam.Cyclams là những tetraamine vòng lớn 14 thành viên liên kết mạnh mẽ với một phạm vi
rộng của các ion kim loại [65]. Quan tâm đến y tế đã tập trung vào các thử nghiệm lâm sàng của
một bicyclam để điều trị AIDS và huy động tế bào gốc, cùng với và hạt nhân phóng xạ Tc và Cu
để chẩn đoán và điều trị. Ứng dụng tiềm năng khác, đặc biệt đối với Cr, Mn, Zn, và Ru cyclam,
cũng đang nổi lên.Phối tử bicyclam vòng lớn như AMD3100 (Hình 1,10) nằm trong số các chất
ức chế mạnh nhất của HIV từng được mô tả. AMD3100 mục tiêu giai đoạn đầu của chu kỳ sao
chép retrovirus và ngăn chặn HIV-1 xâm nhập tế bào bằng cách tương tác với truyền qua màng
bảy vòngxoắn, G-protein kết hợp lại, protein đồng thụ thể CXCR4 [66].
Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng của AMD3100 cho điều trị AIDS đã được tạm dừng do tác
dụng phụ bất lợi, nó đã được đã được phê duyệt lâm sàng (như thuốc Plerixafor, Mozobil) cho

việc huy động tế bào gốc và cấy ghép tế bào gốc ở những bệnh nhân ung thư [67]. Đồng thụ thể
CXCR4 tương tự điều khiển sự xâm nhập tế bào của HIV-1 cũng neo tế bào gốc trong tủy xương.

Hình 1.10 Cấu trúc của AMD3100 (trướcđâycũng được biết đến như l JM3100).

Neo tế bào gốc trong tủy xương. Nó có thể là một hình thức metalated của thuốc là dạng hoạt
động trong cơ thể, ràng buộc cấu hình macrocycle, mà quan trọng trong việc nhận dạng thụ quan.
Configurationally Metallomacro hạn chế chu kỳ có thể tác nhân thậm chí còn mạnh hơn chống

Nhóm 1

Page 21


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
HIV hơn AMD3100 [68, 69]. Cả hai kẽm và cyclams nickel cũng có thể tương tác với cacboxylat
cho xếp lại cấu hình bất thường cis [70]. CXCR4 protein xuyên màng thụ quan được tác động
trên diện rộng của các tế bào miễn dịch, thần kinh trung ương, và các hệ thống tiêu hóa, và cũng
có nhiều loại khác nhau của các tế bào ung thư, bên cạnh việc đóng vai trò trung tâm trên neo
CD34þ tế bào gốc trong tủy xương. Vì vậy,các chất dẫn xuất cyclam có thể tìm thấy sử dụng
trong điều trị các rối loạn gây bệnh khác nhau, bao gồm cả HIV nhiễm trùng, khớp dạng thấp, dị
ứng và các bệnh ác tính, và trong các bệnh khác có thể hưởng lợi từ tế bào gốc vận động.
Các phức hợp Co(III) bis (2-methylimidazole) acacen [acacen ¼ bis (acetylacetone)
ethylenediimine] CTC-96 (Doxovir Hình 1,11) đã được chứng minh là một mạnh chất khử vi
trùng tại chỗ và đã hoàn thành thành công giai đoạn II thử nghiệm lâm sàng cho điều trị virus
gây giộp da (HSV) [71]. Nó cũng cho thấy hoạt động chống lại Herpetic viêm giác mạc biểu mô,
vius gây bệnh viêm kết mạc qua đường hô hấp, và HIV [71, 72]. Một loạt các CTC-96 tương tự
đã được hiển thị để ức chế của con người một thrombin
thay thế một phối tử trục Co(II) trung tâm với một lượng histidine khu vực hoạt động lại trong
protein [73]. Thật thú vị, [CoII I (NH3) 6] thứ 3 còn có thể điều khiển hoạt động kháng

virus[74].

Hình 1,11 Cobalt (III) Schiff cơ sở phức hợp có
được chứng minh để ức chế của con người một thrombin thay thế
một ligand trục cho một dư lượng histidine hoạt động khu vực. Doxovir
(CTC-96) có nhiều nhóm X ¼ 2-methylimidazole, Y ¼ H.
1,4
Hệ thống và các bệnh chuyển hóa bao gồm cả trong ammation
Trong phần này chúng tôi thảo luận các phương pháp điều trị cho bệnh béo phì, tiểu đường,

Nhóm 1

Page 22


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
Alzheimer, Parkinson, viêm khớp, và rối loạn lưỡng cực. Thụ động và loại bỏ các kim loại khác
thường ion trong bệnh tật, bao gồm Parkinson, mất điều hòa Friedreich, quá tải sắt, và Bệnh
Wilson, mới đây đã được xem xét [75]. Rối loạn chuyển hóa liên quan đến kim loại cần thiết
cũng được thảo luận sau trong cuốn sách này (Chương 11).
1.4.1
Bệnh tiểu đường và béo phì
Phức vanadi Orally-available có thể được sử dụng để giảm thiểu insulin không đủ phản ứng lại
trong bệnh tiểu đường. Mặc dù nó không thể hoàn toàn thay thế cho thiếu insulin (một tính năng
của bệnh tiểu đường loại 1), nó có thể làm giảm sự phụ thuộc vào tiêm insulin. Nó cũng có thể
thay thế cho các chất uống hạ đường huyết được currentlyused để điều trị bệnh tiểu đường loại 2,
một điều kiện được đặc trưng bởi sự đề kháng với insulin. Earlyinvestigations của hoàn toàn
vanadyl muối vô cơ như sulfate vanadyl (VOSO4) werehamperedbygastro đau ruột thừa và hiệu
quả hấp thụ thấp [76]. Phức 5-coordinate bis (2-ethyl-3-hydroxy-4-pyronato) oxovanadium (IV)
(BEOV, xem Hình 1,12) đã được phát triển đặc biệt để vượt qua những vấn đề này, bao gồm của

các phối tử ionizable al- lowed formationof một phức hợp trung tính, với theuse các phối tử góp
phần giàu oxy để tăng cường khả năng hòa tan nước. BEOV hiện đang trong giai đoạn IIa thử
nghiệm lâm sàng như là một trong insulin nâng cao thuộc tính cho điều trị bệnh đái tháo
đường.Nó có một sự ổn định trung gian trong cơ thể, tách ra trong vòng vài giờ sau khi uống,
nhưng là ổn định, đủ để tránh tiềm năng đường ruột không dung nạp và chứng minh khả dụng
sinh học cao hơn 2-3 lần hơn sulfate vanadyl. Đó là đề nghị mà chất theoxidation của thuốc
theadministered quan trọng; VI hợp chất V, như một nhóm, đã được tìm thấy là mạnh hơn phức
của VII I và VV. Cuối cùng là phối tử phân ly là cần thiết cho hoạt động của phức chất, và phối
tử không độc hại là cần thiết. BEOV đã được đề xuất là một insulinsensitizer đa yếu tố, ức chế
phosphotyrosine phosphatase 1B (PTP1B) trong tín hiệu insulin thác, và ảnh hưởng đến tín hiệu
insulin để điều chỉnh Glu- cosehomeostasis thuận lợi [77]. VIV phức hợp khác như
bis(allixinato)ox-ovanadium (IV) cũng đang được thử nghiệm. [78]. Sodium tungstate (Na2
WO4 2H2 O) là một chất mới trong điều trị bệnh béo phì. Dùng uống của tungstate giảm đáng kể
đạt được trọng lượng cơ thể và

Hình 1.12 Cấu trúc của bis (2-ethyl-3-hydroxy-4-pyronato)
oxovanadium (IV) (BEOV) mà là trong thử nghiệm giai đoạn II
điều trị bệnh tiểu đường

Nhóm 1

Page 23


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
béo phì mà không thay đổi lượng calo hấp thụ chất béo, đường ruột, hoặc tốc độ tăng trưởng ở
chuột béo phì [79]. Sodium tungstate làm giảm đường huyết và trở lại các bệnh tiểu đường kiểu
hình trong một số mô hình động vật gây ra và di truyền của bệnh tiểu đường. Quan trọng hơn,
tungstate cũng đã thể hiện lời hứa là một điều trị hiệu quả bệnh tiểu đường. Tungstate xuất hiện
để bắt chước hầu hết các hiệu ứng chuyển hóa của insulin và tác dụng giống như insulin hành

động trong các tế bào gan chuột nuôi chính bằng cách lắng đọng glycogen tăng [80]. Các vận
chuyển trong cơ thể của tungstate được cho là qua trung gian của protein huyết tương chẳng hạn
như huyết thanh albumin [81].
1.4.2
Nội cân bằng kim loại và các bệnh liên quan
Một số rối loạn thần kinh có thể do sai sót trong sự phân bố của kim loại ion trong não, bao gồm
Zn, Cu, Fe, Mn (xem Chương 11 để biết thêm chi tiết).Kẽm là một đồng yếu tố cho nhiều protein
tham gia vào quá trình tế bào chẳng hạn như sự phân biệt, phổ biến, và quá trình apoptosis.Nội
cân bằng kẽm là kiểm soát chặt chẽ;một cơ chế kiểm soát bao gồm lưu trữ và phục hồi từ, túi, vì
vậy được gọi là zincosomes [82]. Rối loạn nội cân bằng kẽm do các khuyết tật về di truyền hoặc
chế độ ăn uống sẵn có trong uences sự phát triển của các bệnh như bệnh tiểu đường insulin được
lưu trữ như là một phức hợp kẽm), xơ gan, ung thư, hen suyễn, ruột đau và viêm khớp dạng thấp.
Bởi vì kẽm là quan trọng trong kẽm tế bào phân chia thiếu trong sự phát triển của tế bào Tlympho làm suy yếu phân cực của chúng vào các tế bào phản ứng và chức năng của họ, dẫn đến
giảm số lượng tế bào T. Như một hệ quả, thiếu kẽm cũng có thể ảnh hưởng đến hệ thống miễn
dịch, tăng nhạy cảm với nhiễm vi khuẩn [83]. Kẽm cân bằng nội năng trong não là không thể
thiếu cho chức năng não bình thường. Sự thay đổi nồng độ kẽm có thể có kết quả tàn phá kẽm
trở thành một tác nhân gây bệnh là trung gian cho cái chết của tế bào thần kinh trong điều kiện
chẳng hạn như bệnh Alzheimer, xơ cứng bên teo cơ, và thiếu máu cục bộ (một tình trạng thiếu
nguồn cung cấp máu). Mặc dù kẽm chelating chất đang bị điều tra điều trị các rối loạn thần kinh,
cân bằng nội môi kẽm cần phải được hiểu rõ hơn để hỗ trợ can thiệp hợp lý [84].Đồng, Zn, Fe
được biết là thúc đẩy sự tập hợp của beta amyloid (Ab) tiền gửi gây ra bệnh Alzheimer. [85].
Hơn nữa, đồng liên kết cho cả các protein prion, protein tiền chất amyloid và alpha-synuclein
[86]. Thêm vào đó, các hợp chất vanadium đã được chứng minh là có tính chất thú vị cho điều trị
bệnh Alzheimer [87].
1,5
Kim loại chất Chelating
Các chất Chelating có thể được sử dụng để cung cấp các ion kim loại cho các ứng dụng y tế hoặc
cho việc loại bỏ các kim loại không mong muốn từ cơ thể. Trong các ứng dụng chẩn đoán,các
ion kim loại có thể được phóng xạ (g-emitter), thuận từ, hoặc phát quang,trong khi các ứng dụng
điều trị thường đòi hỏi kim loại có thể phát ra bức xạ ion hóa (một quả cầu-phát) hoặc hóa học

hoạt động. Sự ổn định của chelate cơ thể là rất quan trọng cho các ion kim loại sẽ được chuyển
giao một cách an toàn và có hiệu quả mục tiêu của nó.(Xem phần sau vào các chất chẩn đoán và

Nhóm 1

Page 24


Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc,định hướng mới
Chương 8 và 9) Việc sử dụng của macrobicyclic phức kim loại lồng (clathrochelates) là một trong những con đường mà hiện tại đang
được khám phá [88].Nó rất hữu ích để có thể làm giảm mức độ của các hình thức không mong
muốn của các kim loại trong cơ thể người, ví dụ, tiếp xúc lâu dài để các hạt bụi mangan thông
qua hít phải có thể được độc thần kinh, có thâm hụt trong neuromotor, lĩnh vực nhận
thức[89].Chất Chelating khác nhau theo tính chất liên kết kim loại: dithio các chất dẫn xuất
carbamate đã cho thấy sự hứa hẹn trong chelation polonium trong cơ thể [90],trong khi catechol3 ,6-bis (methyliminodiacetic acid) (CBMIDA) đã được sử dụng để chelate và tăng bài tiết của
uranium [91]. Sắt chelators chẳng hạn như Desferal (Desferrioxamine mesylate) là bảo vệ thần
kinh khỏi quá tải sắt. Tuy nhiên, từ Desferal là không thể vượt qua hàng rào máu-não (BBB), có
một nhu cầu cho phát triển hơn nữa nếu các chất chelating như thế này sẽ được sử dụng để điều
trị các trường hợp sắt tích tụ bất thường trong não, chẳng hạn như bệnh Parkinson [92].Một liệu
pháp tiềm năng cho bệnh Alzheimer liên quan đến việc nhắm mục tiêu Cu và Zn trong não
chelators. Các thuốc chống nấm và thuốc clioquinol antiprotozoal (5-chloro-7-iodo-quinolin-8ol, hình 1.13) đã được thử nghiệm lâm sàng cho điều trị Alzheimer của bệnh nhưng có thể được
thay thế bởi hydroxy-8 liên quan quinoline,PBT2, thiếu i-ốt (cấu trúc không rõ ràng báo cáo)
[93], một ngày một lần,phái sinh đường uống sinh học thế hệ thứ hai của clioquinol [94]. Nghiên
cứu giai đoạn IIa của PBT2 [95] đã thành lập một hồ sơ an toàn thuận lợi cho thuốc và đề nghị
một hiệu ứng trung tâm trên sự trao đổi chất Ab. PBT2 không thể hành động như một chelator
kim loại,nhưng đúng hơn là một ionophore đồng và kẽm có sẵn cho bình thường tế bào thần kinh
chức năng [96].
Tetrathiomolybdate ([MoS4] 2) có các hoạt động chống ung thư và chống angiogenic, và hành vi
thông qua chelation đồng và sự ức chế NF-kappa-B. Giai đoạn I và II lâm sàng thử nghiệm trong
các khối u rắn đã chứng minh hiệu quả với một hồ sơ độc tính thuận lợi[97]. Mặc dù ban đầu

được sử dụng cho điều trị thần kinh-trình bày Wilson bệnh [98], [MoS4] 2 có hiệu quả trong các
mô hình động vật của xơ [99], di căn ung thư đại trực tràng [100], trong các bệnh ammatory, tự
miễn dịch, và ung thư, như cũng như bệnh Alzheimer. Một ion Cui có thể ràng buộc mạnh mẽ
với một cặp MoS4 2sulfurs. Các phối hợp của Cui để lưu huỳnh của glutathione có thể tạo điều
kiện thuận lợi vận chuyển từ gan thận [101].

Hình 1,13 Cấu trúc của clioquinol.

Nhóm 1

Page 25