Nghiên cứu tỷ lệ nhiễm virus viêm gan b và mối liên quan giữa nồng độ vius viêm gan b với một số triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm ở bệnh nhân xơ gan

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

NGUYỄN VĂN ÁI

NGHIÊN CỨU TỶ LỆ NHIỄM VIRUS VIÊM GAN B
VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ VIRUS VIÊM
GAN B VỚI MỘT SỐ TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG,
XÉT NGHIỆM Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ
Chuyên ngành: Nội khoa

HẢI PHÒNG – 2014


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

NGUYỄN VĂN ÁI

NGHIÊN CỨU TỶ LỆ NHIỄM VIRUS VIÊM GAN B
VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ VIRUS VIÊM
GAN B VỚI MỘT SỐ TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG,
XÉT NGHIỆM Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số:60.72. 01.40

Người hướng dẫn khoa học:

PGS. TS. PHẠM VĂN NHIÊN

Hải Phòng - 2014


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đề tài này là kết quả nghiên cứu của riêng tôi. Mọi số
liệu, thông tin thu thập số liệu trong quá trình nghiên cứu là hoàn toàn trung
thực, chưa công bố trên các bài báo cáo hay tạp chí nào.
Tác giả
Nguyễn Văn Ái


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả sự chân thành, Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến:
- Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Dược
Hải Phòng
- Ban giám đốc, các khoa Phòng Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp.
- Bộ môn Nội Ttrường Đại học Y Dược Hải Phòng.
Đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi nhiều mặt trong quá trình học tập và
nghiên cứu.
Đặc biệt với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, Tôi xin được gửi lời
cảm ơn tới Phó giáo sư, Tiến sỹ Phạm Văn Nhiên, Trưởng Bộ môn Nội
Trường Đại học Y Dược Hải Phòng, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, trang
bị kiến thức, tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn
thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô trong Hội đồng bảo vệ đề cương
và luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú chuyên ngành Nội khoa Trường Đại học
Y Dược Hải Phòng đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn thiện luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, người thân, người vợ yêu quý

của tôi đã luôn tạo mọi điều kiện về vật chất và tinh thần trong suốt quá trình
học tập của tôi.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp đã động viên,
khuyến khích, giúp đỡ tôi học tập và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin ghi nhận tất cả tình cảm và công lao ấy.
Hải Phòng, ngày 20 tháng12 năm 2014
Tác giả
Nguyễn Văn Ái


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
ALT
Alanine aminotransferase
Anti HBc Hepatitis B core Antigen
(Kháng thể kháng lại kháng nguyên lõi của virus viêm gan B)
Anti HBe Anti Hepatitis B e antigen
(Kháng thể kháng lại kháng nguyên e của virus viêm gan B)
Anti HCV Anti Hepatitis C virus
(Kháng thể kháng virus viêm gan C)
Anti HBs Anti Hepatitis B surface antigen
(Kháng thể kháng lại kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B)
AST
Aspartate aminotransferase
CI
Confidence Interval
(Khoảng tin cậy)
ELISA
Enzyme linked Immunosorbent Assay
(Kỹ thuật miễn dịch gắn men)
HBcAg

Hepatitis B core Antigen
(Kháng nguyên lõi của virus viêm gan B)
HBeAg
Hepatitis B e Antigen
(Kháng nguyên e của virus viêm gan B)
HBsAg
Hepatitis B surface Antigen
(Kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B)
HBV
Hepatitis B virus (Virus viêm gan B)
HBV DNA Hepatitis B virus Desoxyribonucleic Acid
(Nồng độ virus viêm gan B)
ICD
International Classification of Diseases
(Mã bệnh phân loại theo quốc tế)
OR
Odds Ratio (Tỷ xuất chênh)
PCR
Polymerase chain raction
(Phản ứng khuếch đại gen)
r
Relation ( Tương quan)
SD
Standard Deviation (Độ lệch chuẩn)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 3
1.1. Đại cương về xơ gan. ................................................................................. 3

1.2. Cấu trúc virus viêm gan B........................................................................ 11
1.3. Kiểu gen của HBV. .................................................................................. 13
1.4. Các dấu ấn virus viêm gan. ...................................................................... 14
1.5. Diến biến tự nhiên nhiễm virus viêm gan B. ........................................... 20
1.6. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến đề tài nghiên cứu.
......................................................................................................................... 24
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 26
2.1. Đối tượng nghiên cứu.............................................................................. 26
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 27
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 33
3.1. Đặc điểm chung bệnh nhân xơ gan . ........................................................ 33
3.2. Tỷ lệ nhiễm và đặc điểm của các marker virus viêm gan B. ................... 35
3.3. Mối liên quan giữa nồng độ virus viêm gan B với một số triệu chứng lâm
sàng và xét nghiệm ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+). ................................ 45
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 60
4.1. Tỷ lệ nhiễm và đặc điểm của các marker virus viêm gan B ở bệnh nhân
xơ gan. ............................................................................................................. 60
4.2. Mối liên quan giữa nồng độ virus viêm gan B với một số triệu chứng lâm
sàng và xét nghiệm ở bệnh nhân xơ gan. ........................................................ 68
KẾT LUẬN .................................................................................................... 78
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 80
tµi liÖu tham kh¶o
phô lôc


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân xơ gan theo giới tính ...................................... 33
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi và giới tính ............................. 34
Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp ............................................. 35
Bảng 3.4. Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B ở bệnh nhân xơ gan ........................ 35

Bảng 3.5. Tỷ lệ HBsAg (+) theo giới ............................................................. 36
Bảng 3.6. Tỷ lệ HBsAg (+) theo tuổi và giới ................................................. 37
Bảng 3.7. Tỷ lệ HBsAg (+) theo nghề nghiệp ................................................ 37
Bảng 3.8. Tỷ lệ đồng nhiễm của các yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân xơ gan có
Bảng 3.9. Tỷ lệ HBeAg ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg (+) .......................... 38
Bảng 3.10.Tỷ lệ HBeAg theo nhóm tuổi ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) . 39
Bảng 3.11. Tỷ lệ HBeAg theo giới ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg (+) ......... 40
Bảng 3.12. Tỷ lệ HBeAg ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) đồng nhiễm các
yếu tố khác ...................................................................................................... 41
Bảng 3.13. Nồng độ trung bình HBV DNA ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+)
......................................................................................................................... 41
Bảng 3.14. Phân bố giới tính ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) giữa nhóm có
nồng độ virus ≥105 copies/ml và <105 copies/ml ............................................ 42
Bảng 3.15. So sánh nồng độ virus trung bình ở nam và nữ ............................ 42
Bảng 3.16. Nồng độ HBV DNA với các yếu tố đồng nhiễm.......................... 43
Bảng 3.17.Phân bố HBeAg dương tính và âm tính giữa bệnh nhân xơ gan có
nồng độ virus ≥105 copies/ml và <105 copies/ml ............................................ 44
Bảng 3.18.So sánh nồng độ virus trung bình ở bệnh nhân có HBeAg dương
tính và âm tính ................................................................................................. 44
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa nồng độ virus viêm gan B với một số triệu
chứng cơ năng ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) ......................................... 45


Bảng 3.20. Mối liên quan giữa nồng độ virus viêm gan B với một số triệu
chứng thực thể ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) ......................................... 46
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa nồng độ virus viêm gan B với số lượng hồng
cầu ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) ........................................................... 47
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa nồng độ virus viêm gan B với số lượng tiểu . 49
cầu ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) ............................................................ 49
Bảng 3.23. Mối liên quan giữa nồng độ virus viêm gan B với tỷ lệ

prothrombin ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) ............................................. 51
Bảng 3.24. Mối liên quan giữa nồng độ virus viêm gan B với hoạt độ enzyme
ALT ở bệnh nhân có HBsAg(+)...................................................................... 53
Bảng 3.25. Mối liên quan giữa nồng độ virus viên gan B với hoạt độ enzyme
AST ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) .......................................................... 55
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa nồngđộ virus viêm gan B với hàm lượng
albumin máu ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) ............................................ 57
Bảng 3.27. So sánh nồng độ virus viêm gan B với mức độ xơ gan theo ........ 59
Child –Pugh ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) ............................................. 59


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc virus viêm gan B[37] ........................................................ 12
Hình 1.2. Diễn biến tự nhiên trong viêm gan siêu vi mạn[30]. ...................... 21
Hình 3.1. Phân bố bệnh nhân xơ gan theo giới tính. ....................................... 33
Hình 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân xơ gan nhiễm virus viêm gan B ........................... 36
HBsAg(+) ........................................................................................................ 38
Hình 3.3.Tỷ lệ HBeAg ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) ............................. 39
Hình 3.4. Phân bố HBeAg theo giới tính. ....................................................... 40
Hình 3.5. Mối tương quan giữa nồng độ virus viêm gan B với số lượng hồng
cầu. .................................................................................................................. 48
Hình 3.6. Mối tương quan giữa nồng độ virus viêm gan B với số lượng tiểu
cầu ................................................................................................................... 50
Hình 3.7. Mối tương quan giữa nồng độ virus viêm gan B với tỷ lệ
prothrombin . ................................................................................................... 52
Hình 3.8. Mối tương quan giữa nồng độ virus viêm gan B với hoạt độ
enzyme ALT .................................................................................................... 54
Hình 3.9. Mối tương quan giữa nồng độ virus viêm gan B với hoạt độ enzyme
AST. ................................................................................................................ 56
Hình 3.10. Mối tương quan giữa nồng độ virus viêm gan B với hàm lượng

albumin máu .................................................................................................... 58


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ gan là bệnh phổ biến trên thế giới. Ở nước ta xơ gan đứng hàng đầu
trong số các bệnh gan mật.Tỷ lệ tử vong cao do các biến chứng như hôn mê,
xuất huyết tiêu hóa, nhiễm trùng...Ở các nước phát triển xơ gan chủ yếu do
rượu, còn ở nước ta xơ gan lại gặp chủ yếu là sau viêm gan virus B [9].
Viêm gan B là bệnh do virus viêm gan B (HBV) gây ra. Virus viêm gan
B có khả năng lây lan mạnh. Bệnh truyền qua đường máu, quan hệ tình dục,
lây từ mẹ sang con (Lúc mang thai và trong khi sinh)[26].
Trên thế giới có khoảng 2 tỷ người có tiền sử nhiễm virus viêm gan
B.Tuy nhiên không phải tất cả số người có tiền sử nhiễm virus viêm gan B
đều trở thành người nhiễm viêm gan B mạn tính. Trong số gần 400 triệu
người nhiễm mạn tính hiện nay có khoảng 50% sinh sống tại Trung Quốc và
khu vực Đông Nam Châu Á. Bệnh viêm gan B mạn tính và có bằng chứng
siêu vi nhân đôi sẽ có nguy cơ cao bị viêm gan tiến triển và có thể diễn tiến
đến xơ gan hoặc ung thư gan. Mỗi năm có khoảng 1 triệu người tử vong vì
viêm gan mạn thể hoạt động, xơ gan hoặc ung thư gan nguyên phát [4],
[7],[25],[44],[51].
Nồng độ virus viêm gan B ngày càng được sử dụng phổ biến để đánh
giá lượng virus viêm gan B trong máu. Việc định lượng nồng độ virus viêm
gan B rất có giá trị trong thực hành lâm sàng và là một tiêu chuẩn để theo dõi
và điều trị thuốc kháng virus cho bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B.Tìm hiểu
vai trò của nồng độ virus viêm gan B Uchenna H Iloeje, Chen CJ thấy nồng độ
virus viêm gan B tăng cao, kéo dài là yếu tố dự báo tổn thương gan, gia tăng
tiến triển xơ gan, ung thư gan nguyên phát [72].
Theo Đặng Thị Thúy thì tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B ở bệnh xơ gan

tại khoa tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai là 55,2%[31]. Tỷ lệ xơ gan do virus


2

viêm gan B tại Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh khi nghiên cứu ở mức cao
tương ứng là 49.38% và 47,8% [7]. Song tại Bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng
vẫn chưa có nghiên cứu nào về tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B ở bệnh nhân xơ
gan và mối liên quan giữa nồng độ virus viêm gan B với một số triệu chứng
lâm sàng, xét nghiệm ở bệnh nhân xơ gan. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên
cứu đề tài này nhằm 2 mục tiêu :
1. Xác định tỷ lệ nhiễm và đặc điểm của các marker virus viêm gan B ở bệnh
nhân xơ gan ở khoa Nội Tiêu Hóa Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp thời gian từ
tháng 2/2013 đến tháng 8/2014.
2. Nhận xét mối liên quan giữa nồng độ của virus viêm gan B với một số triệu
chứng lâm sàng và xét nghiệm ở những bệnh nhân trên.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về xơ gan.
Bệnh xơ gan được công bố lần đầu tiên vào năm 1819 do nhà lâm sàng
học người Pháp R.T.Leanne mô tả khi mổ tử thi người lính nghiện rượu. Năm
1891 Banti mô tả bệnh xơ gan lại bắt đầu từ lách to [33]. Viêm gan virus B
được phát hiện ra muộn hơn vào năm 1965 bởi Blumberg nhờ việc tìm ra
kháng nguyên Australia. Kháng nguyên Australia ngày nay được gọi là kháng
nguyên bề mặt virus viêm gan B (HBsAg)[9]. Với sự phát triển của khoa học
kỹ thuật giúp cho chúng ta ngày càng hiểu rõ hơn về bệnh sinh, bệnh căn của

xơ gan và virus viêm gan B.
Hội nghị quốc tế nghiên cứu bệnh gan đã thống nhất xơ gan được xem
xét như một quá trình lan tỏa với xơ hóa, đảo lộn cấu trúc bình thường của
gan, dẫn tới hình thành các nhân (nodule) có cấu trúc không bình thường. Xơ
gan có hai dạng xơ gan to hoặc xơ gan teo. Mật độ gan cứng chắc, màu sắc
thay đổi từ đỏ nhạt đến vàng nhạt, mặt gan mất tính nhẵn bóng, lần sần hoặc
mấp mô do có các nhân. Tổ chức gan bị thay đổi: Tế bào liên kết của khoảng
cửa bị xơ cứng lan rộng, tế bào nhu mô gan sinh sản ra các tế bào mới tạo
thành các khóm nhỏ xung quanh tổ chức xơ, làm biến đổi cấu trúc bình
thường của tiểu thùy gan [33].
1.1.1. Dịch tễ học xơ gan.
Nhiễm virus viêm gan B là bệnh thường gặp trên thế giới và trở thành
vấn đề sức khỏe toàn cầu. Bệnh phổ biến ở tất cả các nước đặc biệt là các
nước kém phát triển, tuy nhiên ở mỗi nước tỷ lệ nhiễm bệnh có sự khác nhau
phụ thuộc vào hoàn cảnh kinh tế xã hội và điều kiện vệ sinh. Dân số thế giới
có khoảng 6 tỷ người thì có khoảng 3,5 tỷ người sống trong vùng lưu hành
của viêm gan virus B ở mức vừa và cao [4].


4

Theo tổ chức y tế thế giới, sự phân bố HBV trên thế giới phân thành ba
vùng: [4], [50].
- Vùng lưu hành dịch cao: là vùng có tỷ lệ mang HBsAg mạn tính trên
7% và trên 70% số người lớn đã từng bị nhiễm HBV. Bao gồm phần lớn các
nước ở Châu Á và Châu Phi, Trung Cận Đông, lưu vực sông Amazon và Tây
Thái Bình Dương. Phương thức lây truyền ở vùng này là lây truyền dọc từ mẹ
sang con. [4], [50]
- Vùng lưu hành dịch trung bình: là những vùng có tỷ lệ mang HBsAg
mạn tính từ 2÷7% và số người lớn đã từng nhiễm HBV từ 20÷50%. Đó là

những nước như Ấn Độ, Nhật Bản, các nước Đông Âu, khu vực Nam Trung
Mỹ. Phương thức lây truyền ở khu vực này là vừa lây truyền dọc, vừa lây
truyền ngang, chủ yếu ở trẻ lớn và thanh niên [4], [50].
- Vùng lưu hành dịch thấp: là những vùng có tỷ lệ mang HBsAg mạn
tính dưới 2% và dưới 20% số người lớn đã từng bị nhiễm HBV như Bắc Mỹ,
Canada, Tây Âu, Australia, Newzeland và một số nước Nam Mỹ. Ở vùng này
chủ yếu là lây truyền ngang trong nhóm những người nghiện chích, đồng tính
luyến ái, nhân viên y tế, truyền máu [4], [50].
Chứng cứ dịch tễ học và huyết thanh học gợi ý viêm gan virus có thể là
yếu tố có trước ở ¼ đến ¾ trường hợp của xơ gan sau hoại tử (xơ gan do
virus). Ở những vùng mà nhiễm virus viêm gan B có tính dịch tễ địa phương
(Đông Nam Á, Châu Phi vùng Sahara) tới 15% dân số mắc virus thời kỳ nhỏ
và có thể xơ gan phát triển ở ¼ những người mang bệnh kéo dài. Sự tiến triển
từ viêm gan mạn đến xơ gan khoảng 12÷20% sau 5 năm [62].
Mặc dù ở Mỹ xơ gan chủ yếu do rượu, xơ gan do virus viêm gan B ít
thịnh hành hơn nhưng nó tương đối phổ biến trong số những nhóm có nguy
cơ cao (nam đồng tính luyến ái, người nghiện tiêm chích đường tĩnh mạch),


5

góp phần làm tăng tỷ lệ mắc bệnh xơ gan [4]. Theo tác giả Ivan Damjanov xơ
gan do rượu là 60 ÷70%, trong khi xơ gan do virus viêm gan B là 10% [59].
Ở Mehico nguyên nhân gây xơ gan chủ yếu do rượu và virus viêm gan
C, xơ gan do virus viêm gan B chỉ chiếm tới 5% [66].
Một nghiên cứu ở Hồng Kông cho thấy trong số bệnh nhân xơ gan có
tới 89% có HBsAg dương tính [45].
Việt Nam nằm trong khu vực có nguy cơ cao về nhiễm HBV với tỷ lệ
người mang HBsAg trong cộng đồng từ 15÷ 26% [10].
Nghiên cứu dấu ấn virus viêm gan B trên vùng Hà Nội và thành phố Hồ

Chí Minh thấy rằng bệnh nhân bị viêm gan và xơ gan do virus viêm gan B có
tỷ lệ cao [10].
Hà Nội

TP. Hồ Chí Minh

Viêm gan

43.5%

42.0%

Xơ gan

49.38%

47.8%

Trong nghiên cứu của Phạm Thị Thùy trên những bệnh nhân xơ gan có
đái tháo đường tỷ lệ bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B là 43% [32].
Theo Vũ Văn Khiên xơ gan do virus viêm gan B là 55% [18].
Hà Quốc Phòng nghiên cứu trên các đối tượng bệnh nhân xơ gan do
virus thấy 94.3% nguyên nhân do virus viêm gan B [24].
Tác giả Đặng Thị Thúy khi tìm hiểu tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B ở
bệnh nhân xơ gan tại khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai thì tỷ lệ này là
55,2% [31].
1.1.2. Nguyên nhân xơ gan [33], [9], [14],[11].
- Xơ gan do virus: Ngày nay người ta biết đến 7 loại virus gây viêm
gan: A, B, C, D, E, G, F. Trong đó virus B và C gây viêm gan mạn và xơ gan.
- Xơ gan do viêm gan mạn tính: Viêm gan tự miễn

- Xơ gan do rượu


6

- Xơ gan do ứ mật kéo dài
+ Ứ mật thứ phát: Sỏi mật, viêm chít hẹp đường mật, giun chui ống
mật...
+ Ứ mật nguyên phát: Hội chứng Hanot
- Xơ gan do ứ đọng máu tại gan: Xơ gan trong suy tim, viêm màng
ngoài tim, viêm tắc tĩnh mạch trên gan.
- Xơ gan do nhiễm độc hóa chất và do thuốc:
+ Do hóa chất: Methotrexat, phospho, 6 mecatopurin...
+ Do thuốc: Clopromazin, INH, rifamycin, sulfamid, methyldopa...
- Xơ gan do rối loạn chuyển hóa: Bệnh do nhiễm sắc tố sắt, rối loạn
chuyển hóa đồng, do rối loạn chuyển hóa porphyrin...
- Xơ gan do rối loạn di truyền: Do thiếu hụt alpha 1 – antitrypsin, thiếu
hụt bẩm sinh enzym 1 phosphat – aldolase...
- Xơ gan do kí sinh trùng: Sán máng, sán lá gan.
- Xơ gan lách to kiểu Banti: Vấn đề này hiện còn đang được nghiên cứu
thêm. Ngoài ra còn một số trường hợp không tìm được nguyên nhân.
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng bệnh xơ gan.
1.1.3.1. Triệu chứng lâm sàng.
Bệnh cảnh lâm sàng của xơ gan rất đa dạng, phụ thuộc vào bệnh căn
gây xơ gan, các loại giai đoạn của xơ gan [14], [33],[11].
* Xơ gan tiềm tàng: Giai đoạn còn bù.
Triệu chứng lâm sàng nghèo nàn, người bệnh vẫn làm việc bình
thường, chỉ có một số triệu chứng gợi ý:
- Mệt mỏi, chán ăn, khó tiêu.
- Rối loạn tiêu hóa

- Đau nhẹ vùng hạ sườn phải.
- Có các sao mạch ở da cổ, ngực, bụng, bàn tay son.


7

- Có thể có gan to, mật độ chắc, mặt nhẵn.
- Có thể có lách to.
- Chảy máu cam, chảy máu chân răng.
Ở giai đoạn này chẩn đoán xác định phải dựa vào các xét nghiệm cận
lâm sàng: xét nghiệm chức năng gan bị rối loạn, soi ổ bụng, sinh thiết gan để
xét nghiệm mô bệnh học.
* Xơ gan giai đoạn mất bù
Biểu hiện bằng hai hội chứng chính:
* Suy tế bào gan:
- Rối loạn tiêu hóa: Chán ăn, sợ mỡ, đầy bụng, chướng hơi, táo bón
hoặc ỉa chảy.
- Rối loạn giấc ngủ, ngứa da.
- Xuất huyết dưới da niêm mạc như chảy máu cam, chảy máu chân
răng, xuất huyết dưới da thành từng đốm.
- Phù chi.
- Vàng da: Triệu chứng này tăng lên vào các đợt tiến triển của bệnh.
- Có thể sốt nhẹ do hoại tử tế bào gan, xơ gan ung thư hóa.
* Tăng áp lực tĩnh mạch cửa:
- Cổ trướng từ ít đến nhiều, làm căng bụng, cổ trướng tái phát nhanh là
biểu hiện của chức năng tế bào gan suy giảm.
- Gan thường teo nhỏ, có thể có gan to, mật độ chắc, bờ sắc.
- Lách to từ mấp mé bờ sườn đến vài cm dưới bờ sườn.
- Tuần hoàn bàng hệ trên vùng rốn và hai bên mạng sườn, đây là tuần
hoàn bàng hệ cửa chủ do cản trở sự trở về của máu, khi nằm tuần hoàn bàng

hệ không rõ, khi ngồi dậy các mạch máu nổi rõ hơn.
- Xuất huyết tiêu hóa do vỡ búi giãn tĩnh mạch thực quản.


8

1.1.3.2. Xét nghiệm cận lâm sàng [14], [33], [4], [ 10].
* Xét nghiệm máu ngoại vi: Thường có thiếu máu, nếu có xuất huyết
tiêu hóa thiếu máu nhược sắc, huyết sắc tố giảm, số lượng tiểu cầu thường
giảm.
* Xét nghiệm chức năng gan: Bị suy giảm rõ rệt.
- Điện di Protein: Albumin huyết tương giảm < 40%, gama globulin
tăng, tỷ lệ A/G < 1.
- Đông máu cơ bản: Tỷ lệ Prothrombin hạ thấp <70%.
- Cholesterol este giảm.
- Amoniac máu tăng.
- Các globulin miễn dịch IgG, IgM tăng cao.
- Ứ mật: Bilirubin máu tăng cao cả bilirubin liên hợp và bilirubin tự do.
Phosphatase kiềm trong huyết thanh tăng.
- Transferase: Là men giúp cho quá trình vận chuyển những nhóm amin
của những acid  - cetonic tạo nên mối liên quan giữa chuyển hóa protein và
gluxit. Trong số các transaminase, aminotranferase được chú ý nhiều nhất
(đặc biệt ALT là chỉ thị đặc hiệu của tế bào gan):
+ Alanin aminotranferase (ATL): Có chủ yếu trong gan và phần bào
tương của tế bào.
+ Aspartate aminotranferase (AST): Có nhiều trong mô khác nhau như
cơ tim, cơ vân, thận, não và gan. Trong gan AST hiện diện ở phần ty thể và
phần bào tương của tế bào.
Trong xơ gan AST, ALT tăng, rõ rệt nhất trong đợt tiến triển.
* Siêu âm gan: Gan to hoặc gan teo, lách to, tĩnh mạch gan bị hẹp, tĩnh

mạch cửa giãn rộng đường kính > 13mm, tĩnh mạch lách đường kính > 9mm,
dịch cổ trướng từ ít đến nhiều.


9

* Nội soi dạ dày thực quản: Giãn tĩnh mạch thực quản từ độ 1 đến độ 3,
có thể giãn mạch tâm vị phình vị lớn.
Theo hội nội soi Nhật Bản đánh giá giãn tĩnh mạch thực quản chia làm 3
độ:
+ Độ 1: Các tĩnh mạch giãn nhẹ, mất khí bơm hơi căng.
+ Độ 2: Các tĩnh mạch giãn trung bình, ngoằn ngoèo và chiếm dưới 1/3
khẩu kính thực quản.
+ Độ 3: Tĩnh mạch có kích thước lớn, và chiếm trên 1/3 khẩu kính thực
quản.
* Soi ổ bụng: Mặt gan mất tính nhẵn bóng, lần sần do u cục (nodule),
màu sắc thay đổi đỏ nhạt hoặc vàng nhạt, bờ gan mấp mô.
* Xét nghiệm vi thể: Năm 1956 hội nghị Quốc tế về gan tại Lahabana
đã đặt ra tiêu chuẩn mô bệnh học của xơ gan gồm các đặc điểm sau:
Tổn thương tế bào gan: thoái hóa hạt và hoại tử.
- Xơ tăng sinh lan tỏa
- Tái tạo tế bào gan thành hạt
- Tổn thương lan tỏa toàn gan
- Đảo lộn cấu trúc tiểu thùy gan
Tổ chức xơ phát triển từ khoảng cửa gọi là xơ gan khoảng cửa, có nhiều tế
bào mỡ vây quanh khoảng cửa. Xơ gan sau hoại tử có những ổ hoại tử tập trung
quanh tiểu thùy. Xơ gan mật có nhiều tế bào ứ mật có những hạt sắc tố màu nâu
vàng nằm trong nguyên sinh chất của tế bào gan và trong tế bào lót xoang tĩnh
mạch.
1.1.4. Biến chứng [14],[11],[33].

- Xuất huyết tiêu hóa: Là biến chứng hay gặp trong xơ gan. Nguyên
nhân là do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, hay tĩnh mạch phình vị của dạ dày.


10

- Dễ bị nhiễm khuẩn: Nhiễm trùng dịch cổ trướng, đường tiêu hóa,
phổi, nhiễm khuẩn huyết.
- Xơ gan ung thư hóa: Tỷ lệ ung thư hóa cao trên bệnh nhân xơ gan,
đặc biệt xơ gan do virus viêm gan B. Chính vì vậy các bệnh nhân xơ gan nên
được kiểm tra  FP và siêu âm gan định kỳ 6÷12 tháng đễ phát hiện sớm ung
thư gan, đặc biệt ở những bệnh nhân trên 50 tuổi, tiền sử gia đình có người bị
ung thư gan[41].
- Hội chứng gan thận: là tình trạng suy thận cấp chức năng thường xảy
ra trên bệnh nhân suy gan nặng, chọc tháo dịch cổ trướng quá nhiều.
- Hôn mê gan: Rối loạn ý thức, rối loạn trí nhớ. Thường xuất hiện sau
xuất huyết tiêu hóa, nhiễm trùng dịch cổ trướng, hội chứng gan thận.
1.1.5 Tiên lượng.
* Theo Child-Pugh (1991) [33].
Tiêu chuẩn đánh giá

01 điểm

02 điểm

03 điểm

Albumin huyết thanh (g/l)

> 35

35÷28

< 28

Bilirubin huyết thanh (mol/l)

< 35

35÷50

> 50

Cổ trướng

Không có

Vừa

Nhiều

Hội chứng não gan

Không có

Lơ mơ

Hôn mê

>54

54÷44

< 44

Tỷ lệ Prothrombin (%)

Child A: 5÷6 điểm: tiên lượng tốt
Child B: 7÷9 điểm: tiên lượng dè dặt
Child C: 10÷15 điểm: tiên lượng xấu
Trên lâm sàng đánh giá mức độ nặng của xơ gan dựa vào các triệu chứng
sau:
+ Cổ trướng nhiều, dùng thuốc lợi tiểu ít tác dụng, chọc tháo tái phát nhanh.
+ Vàng da kéo dài


11

+ Tình trạng tinh thần: Đáp ứng chậm chạp, trí nhớ kém, lơ mơ hoặc
tình trạng kích động lú lẫn, la hét, run chân tay. Tình trạng này có thể dẫn đến
hôn mê gan.
1.2. Cấu trúc virus viêm gan B.
Virus viêm gan B thuộc họ Hepadnaviridae. Khi quan sát huyết thanh
của bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B dưới kính hiển vi điện tử người ta thấy
có 3 loại hình thể: Tiểu thể hình cầu, tiểu thể hình trụ nhỏ và hạt siêu vi hoàn
chỉnh [9],[49], [50], [69].
- Tiểu thể hình cầu và tiểu thể hình trụ nhỏ: Các tiểu thể này là thành
phần bao ngoài của virus được sản xuất dư thừa trong quá trình nhân lên của
virus (chỉ có kháng nguyên bề mặt).
- Hạt siêu vi hoàn chỉnh: Được Dane mô tả vào năm 1970 nên còn gọi

là tiểu thể Dane. Hạt có dạng hình cầu, đường kính khoảng 27 ÷ 28nm, gồm 3
lớp bao ngoài, vỏ capsid và lớp lõi chứa bộ gen.
1.2.1. Lớp bao ngoài.
Dày khoảng 7 nm, gồm 2 lớp lipoprotein:
- Lớp ngoài: Có 3 loại protein SHBS, MHBS, LHBS, mỗi loại đều có
chung một quyết định kháng nguyên là HBsAg
+ Protein nhỏ bề mặt (SHBS): Gồm có 226 acid amin, mã hóa bởi gen
S. SHBS có 5 quyết định kháng nguyên kháu nhau: a đặc hiệu chung cho cả
nhóm, d hoặc y, w hoặc r. Sự kết hợp của 5 kháng nguyên tạo thành nhiều
phụ typ khác nhau: adw, adr, ayw, ayr. Sản xuất được vacxin phòng bệnh
viêm gan virus B chính là nhờ các typ huyết thanh đều có chung phần quyết
địng kháng nguyên a.
+ Protein trung bình bề mặt (MHBS): Gồm 281 acid amin, được mã hóa
bởi gen tiền S2 và gen S. Protein này chứa đựng một điểm cảm thụ với albumin
trùng hợp hóa giữ vai trò quan trọng trong sự xâm nhập của virus vào tế bào gan.


12

+ Protein lớn bề mặt (LHBS): Gồm 389 ÷ 400 acid amin tùy thuộc vào
typ huyết thanh, được mã hóa bởi gen tiền S1, tiền S2 và gen S. Protein đóng
vai trò quan trọng trong việc kết hợp HBV với tế bào gan qua trung gian cảm
thụ đặc hiệu.

Hình 1.1. Cấu trúc virus viêm gan B[37]
1.2.2. Vỏ capsid.
Dày khoảng 27 ÷ 28 nm được hình thành bởi nhiều protein, chứa 183
acid amin, mã hóa bởi gen C (core: lõi) mang quyết định kháng nguyên HBc
(HBcAg). Kháng nguyên e của HBV (HBeAg) có mặt trong huyết tương hình
thành do quá trình phân tách của một protein lớn hơn mã hóa bởi các gen tiền

C (pre-core) và gen C (core)
1.2.3. Lớp lõi.
Lớp trong cùng chứa genome của HBV (DNA), men DNA polymerase
có khả năng phiên mã ngược, men proteinkinase có khả năng phospho hóa
các protein của nucleocapside, các loại protein nhỏ khác bám vào DNA.


13

Genome của HBV là một phân tử DNA vòng có cấu trúc mạch kép
không hoàn toàn, dài khoảng 3200 nucleotid. Gồm 2 sợi có chiều dài khác
nhau: Sợi ngắn mang điện tích dương và bằng 50% ÷ 80% sợi dài mang điện
tích âm. Genome của HBV gồm 4 loại: S, C, P và X.
Gen S gồm tiền S và S mã hóa để tổng hợp các protein bề mặt. Vùng
tiền S phân thành hai vùng tiền S1 và tiền S2.
Gen C mã hóa các protein capsid và vùng tiền C mã hóa protein mang
quyết định kháng nguyên e có liên quan đến tính lây nhiễm và phản ánh tình
trạng nhân đôi của virus . Một số trường hợp xảy ra đột biến ở vùng pre-core,
sự tổng hợp HBeAg khi đó không thực hiện được mặc dù quá trình nhân đôi
của virus vẫn tiếp diễn.
Gen P mã hóa DNA polymerase cho phép HBV nhân lên. DNA
polymerase có cả hai hoạt tính của DNA polymerase phụ thuộc DNA và phụ
thuộc RNA.
Gen mã hóa protein X đóng vai trò điều hòa quá trình nhân lên của
virus là HBxAg. Protein còn liên quan đến sự điều hòa quá trình tăng trưởng
của tế bào, do đó có vai trò trong quá trình sinh ung thư của tế bào gan bị
nhiễm.
1.3. Kiểu gen của HBV.
Cho đến nay các nhà khoa học đã phát hiện ra 8 kiển gen của HBV
được ký hiệu từ A đến H. Một số nghiên cứu đã chỉ rõ được sự phân bố của

các kiểu gen khác nhau [4], [10], [50]. Kiểu gen A là kiểu gen chiếm ưu thế ở
Bắc Âu và Bắc Mỹ. Kiểu gen B và C có nhiều ở Đông Á và Viễn Đông. Kiểu
gen B và C cũng là kiểu gen gặp chủ yếu ở Việt Nam [22],[28],[36],[53].
Kiểu gen D được tìm thấy ở vùng Địa Trung Hải và Trung Cận Đông. Kiểu
gen E hay gặp ở phía tây cận Sahara, còn kiểu gen F tập trung ở Nam Mỹ. Sự


14

phân bố của kiểu gen G đến nay vẫn chưa được xác định rõ. Kiểu gen H được
xác định có nguồn gốc ở Trung Mỹ[56].
Sự khác nhau về kiểu gen để tạo nên các hình thái lâm sàng khác nhau.
Nghiên cứu gần đây ở Nhật Bản đã chỉ ra rằng các kiểu gen C thường liên
quan đến nhiều bệnh gan nặng: xơ gan, ung thư gan nguyên phát hơn kiểu gen
B. Trong nghiên cứu khác của các tác giả Thụy Sỹ thì kiểu gen A được phát
hiện có liên quan đến viêm gan mạn tính và kiểu gen D với viêm gan cấp tính [50].
Đáp ứng với điều trị ở các kiểu gen khác nhau cũng khác nhau. Kiểu
gen A và B đáp ứng với Interferon tốt hơn kiểu gen C và D [44], [57].
Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh giữa các kiểu gen cũng khác nhau: Kiểu
gen B có chuyển đổi huyết thanh sớm hơn và có tỷ lệ cao hơn kiểu gen C
[57],[47].
1.4. Các dấu ấn virus viêm gan.
1.4.1. HBsAg.
HBsAg là kháng nguyên bề mặt (kháng nguyên vỏ) của virus viêm gan
B. Xuất hiện trong huyết thanh rất sớm trước khi có triệu chứng lâm sàng từ 2
÷ 6 tuần và từ 2 ÷ 12 tuần sau khi tiếp xúc. Sự hiện diện của HBsAg trong
huyết thanh có ý nghĩa nhất cho biết tình trạng đang nhiễm HBV, chứng tỏ có
ADN của virus trong tế bào gan. Chính vì vậy mà nhiều bệnh nhân nhiễm
HBV tuy không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng nhưng xét nghiệm có
HBsAg dương tính [4], [50],[74].

HBsAg xuất hiện rất sớm, tăng cao dần và biến mất sau 4 ÷ 8 tuần kể từ
khi có triệu chứng. Tuy nhiên có một số trường hợp HBsAg mất rất sớm trước
khi có triệu chứng lâm sàng và có liên quan đến tuổi nhiễm HBV. Nếu nhiễm
HBV từ khi tuổi còn nhỏ thì tỷ lệ HBsAg chuyển thành âm tính càng thấp [4].
Nếu sau 6 tháng mà HBsAg vẫn còn, dẫn đến nguy cơ chuyển thành
người mang trùng mạn tính. Định lượng HBsAg có giá trị tiên lượng, nếu hàm


15

lượng HBsAg lớn hơn ¼ so với trị số ban đầu trong giai đoạn bình phục thì có
nguy cơ trở thành người mang trùng mạn tính [20].
Có một số trường hợp viêm gan B nhưng HBsAg âm tính, có thể là
nồng độ thấp mà các kỹ thuật hiện đại chưa phát hiện được hay bị trung hòa
bởi lượng anti HBs trội hơn [4].
Ngoài ra cũng có một tỷ lệ bệnh nhân có HBsAg âm tính nhưng vẫn có
anti HBc dương tính hay HBV DNA dương tính trong máu ngoại vi hay trong
tổ chức nhu mô gan[4].
1.4.2. Anti HBs.
Là kháng thể của cơ thể vật chủ tạo ra kháng lại HBsAg. Anti HBs có
thể được tạo thành một cách tự nhiên sau nhiễm HBV hoặc do tiêm chủng
vacxin phòng viêm gan B. Sự chuyển đổi huyết thanh anti HBs có thể xảy ra
một thời gian ngắn ngay sau khi mất HBsAg nhưng cũng có thể kéo dài sau 2
đến 16 tuần sau khi HBsAg biến mất. Khi xuất hiện anti HBs là dấu hiệu bệnh
đã được cải thiện, nó có khả năng tạo miễn dịch suốt đời, chống tái nhiễm [4].
Ở những bệnh nhân tiêm phòng vacxin, đáp ứng miễn dịch thường không
mạnh như nhiễm virus tự nhiên và kháng thể do virus tạo ra không tồn tại lâu mà
giảm dần. Tuy nhiên hiệu quả của vacxin cho thấy đáp ứng của anti HBs thể
dịch đối với các kháng nguyên bề mặt có khả năng bảo vệ chống lại nhiễm HBV [4].
Thông thường HBsAg và anti HBs là hai dấu ấn huyết thanh loại trừ

lẫn nhau, tức là khi cái này dương tính thì cái kia âm tính và ngược lại. Tuy
nhiên trong một số trường hợp có thể cùng tồn tại cả hai hoặc không có mặt
cả hai. Trong giai đoạn cửa sổ cả hai dấu ấn chưa xuất hiện. Khi đã có triệu
chứng lâm sàng có HBsAg, cơ thể tạo ra kháng thể anti HBs nhưng chưa đủ
mạnh để trung hòa HBsAg hay HBsAg âm tính do tác động của đột biến trên
vùng S và cơ thể không tạo ra được anti HBs [4], [20], [51].


16

1.4.3. HBcAg.
HBcAg là kháng nguyên nhân của virus viêm gan B. Nó chỉ xuất hiện ở
trong tế bào gan và chỉ có thể phát hiện được khi làm sinh thiết gan. Khi có
mặt HBcAg trong gan thì bao giờ cũng có mặt HBsAg trong màng tế bào gan
[4], [20], [51].
1.4.4 Anti HBc.
Khi nhiễm virus tự nhiên, kháng thể đối với kháng nguyên lõi của virus
viêm gan B (Anti HBc) được sản xuất. Anti HBc được phát hiện trong giai
đoạn nhiễm virus cấp cùng với HBsAg và tiếp tục tồn tại sau khi bệnh thuyên
giảm. Ở những người có miễn dịch tự nhiên, anti HBc thường hiện diện cùng
với anti HBs. Những người đã tiêm chủng, chưa từng nhiễm HBV, sẽ chỉ có
anti HBs dương tính [4], [20], [50].
1.4.5. HBeAg.
HBeAg xuất hiện sớm: Đồng thời hoặc ngay sau khi có HBsAg. Sự
hiện diện của nó thể hiện quá trình nhân đôi mạnh của virus viêm gan và liên
quan đến sự hiện diện của các hạt siêu vi hoàn chỉnh. Lúc này tính lây nhiễm
rất cao [4], [20], [51].
Trong nhiễm virus viêm gan B mạn tính có HBe dương tính, một số
lượng lớn virus được lưu hành trong hệ tuần hoàn. Mất HBeAg thường đi
kèm với viêm gan bùng phát qua trung gian miễn dịch, biểu hiện với ALT

tăng cao và hoại tử tế bào gan. Với sự phát triển anti HBe sau đó, thường có
sự sụt giảm đáng kể sao chép virus và giảm HBV DNA lưu thông xuống mức
thấp hơn [4].
Sự chuyển đổi huyết thanh với HBeAg là dấu hiệu tốt với sự giảm quá
trình nhân lên của virus, giảm phản ứng viêm và tổn thương mô bệnh học,
làm chậm quá trình xơ hóa. Chuyển đổi huyết thanh tự nhiên với nhiều tỷ lệ