nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, huyết học trên bệnh nhân xơ gan tại bệnh viện xanh pôn năm 2011 - 2012

ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ gan là bệnh thường gặp trong chuyên khoa tiêu hóa ở Việt Nam
cũng như nhiều nước trên thế giới. Theo thống kê ở khoa nội bệnh viện Bạch
Mai, xơ gan chiếm 3,4% các bệnh nội khoa và chiếm tỷ lệ khá cao trong số
các bệnh gan mật [20]. Những năm gần đây bệnh xơ gan không giảm mà còn
có khuynh hướng tăng lên. Xơ gan là bệnh lý mạn tính, tiến triển chậm qua
nhiều năm, giai đoạn sớm ( giai đoạn còn bù) triệu chứng nghèo nàn, đến khi
các triệu chứng rõ ràng (giai đoạn mất bù) thì bệnh đã nặng, bệnh nhân mệt
mỏi, chán ăn, vàng da, dễ chảy máu… ảnh hưởng nhiều đến khả năng lao
động và đời sống sinh hoạt của người bệnh, vì vậy cần phát hiện bệnh sớm và
điều trị kịp thời. Diễn tiến lâm sàng của bệnh nhân xơ gan giai đoạn tiến
triển thường phức tạp với nhiều biến chứng nguy hiểm như: cổ trướng , nhiễm
trùng, ung thư hóa, hội chứng gan thận, nhiều người bệnh có xuất huyết tiêu
hóa do vỡ tĩnh mạch thưc quản, hôn mê có thể dẫn đến tử vong. Gan đóng
vai trò quan trọng đối với cơ chế đông cầm máu của cơ thể, là cơ quan tổng
hợp hầu hết các yếu tố đông máu trong huyết tương , phức tạp. Suy gan làm
giảm tổng hợp nhiều yếu tố đông máu trong huyết tương: fibrinogen, yếu tố
V, VIII, XI, XII, và các yếu tố phụ thuộc vitamin K: II, VII, IX, X. Trong khi
các xét nghiệm đông cầm máu chỉ ra rằng những rối loạn trên gây ra hậu quả
chảy máu ở các cơ quan, nhưng với những bằng chứng tích lũy được từ những
nghiên cứu cả trên lâm sàng cũng như cận lâm sàng lại cho thấy vấn đề trên
phức tạp hơn nhiều. Thông thường một bệnh nhân xơ gan có thể ở không có
biểu hiện vể rối loạn đông cầm máu, mặc dù kết quả xét nghiệm có thời gian
đông máu bất thường. Tuy vậy tình trạng cân bằng này rất dễ bị phá vỡ và có
thể xuất hiện các tình trạng tăng đông máu (tắc mạch), giảm đông máu (chảy
máu). Rối loạn các yếu tố tham gia vào quá trình đông cầm máu, rối loạn
1
công thức máu, và liên quan giữa biểu hiện lâm sàng với xét nghiệm trên
bệnh xơ gan đã được ghi nhận ở một số công trình nghiên cứu trong và ngoài
nước với nhiều kết quả khác biệt, chưa thống nhất. Vì vậy, để tìm hiểu rõ
thêm về sự thay đổi các yếutố đông cầm máu và ảnh hưởng của chúng đến

biểu hiện lâm sàng của bệnh lý xơ gan, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này
nhằm không những giúp các thầy thuốc lâm sàng theo dõi , tiên lượng bệnh
mà còn giúp các bác sĩ xử trí kịp thời cho bệnh nhân.
Mục tiêu nghiên cứu:
1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và huyết học của bệnh
nhân xơ gan.
2. Đánh giá mối liên quan của sự thay đổi chỉ tiêu huyết học với
mức độ xơ gan trên lâm sàng.
2
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Đặc điểm dịch tễ, nguyên nhân, lâm sàng và cận lâm sàng
1.1.1. Định nghĩa. [21]
Người ta định nghĩa bệnh xơ gan dựa trên các tổn thương giải phẫu bệnh
của gan. Tổn thương đặc trưng cho xơ gan là một quá trình tổn thương mạn
tính, không hồi phục của xơ gan kèm theo sự xơ hóa lan tỏa kết hợp với sự
thành lập các nốt nhu mô gan tái sinh. Các tổn thương nầy đưa đến hoại tử tế
bào gan, làm xẹp khung lưới nâng đỡ của gan từ đó dẫn đến sự lắng đọng của
các tổ chức liên kết, các sàn mạch máu trong gan trở nên ngoằn ngoèo khúc
khủyu, các nhu mô gan còn sót lại phát sinh thành từng nốt. Tổn thương nầy là
hậu quả của tổn thương gan mạn tính do nhiều nguyên nhân khác nhau. [13]
1.1.2. Dịch tễ.
Từ năm 1819 Laenec đã mô tả xơ gan là bệnh mạn tính tiến triển với
dấu hiệu suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Theo nghiên cứu của viện cộng đồng quốc gia Mỹ, tỉ lệ xơ gan năm
1981 là 12,3/10.000 dân, năm 1991 là 26/10.000 dân, trong đó 65% là xơ gan
do rượu, xếp thứ 11 trong các nguyên nhân gây tử vong. Ở Pháp, tần suất xơ
gan có triệu chứng là 3000/1 triệu dân, trong đó do rượu vang chiếm đa số.
(nam: 90%-95%; nữ: 70%-80%). Tỷ lệ tử vong do xơ gan:300 người/1 triệu
dân/năm. [5] [13] [14] [15] [23].

Ở Đông nam Á, vùng Sahara châu Phi, khoảng 15% dân chúng nhiễm
virus viêm gan B, C ngay cả khi còn nhỏ tuổi, trong đó 25% dẫn đến xơ gan.
Xơ gan vẫn còn là một bệnh tương đối phổ biến ở Việt Nam và thế
giới, theo thống kê trước đây ở bệnh viện Bạch Mai xơ gan chiếm 37% trong
các bệnh gan mật[13]. Trong vòng 15 năm gần đây tỷ lệ tử vong do xơ gan
tăng cao, theo tài liệu của tổ chức Y Tế thế giới năm 1978, tỷ lệ tử vong do
3
xơ gan ở các nước đang phát triển là 10-20/10.000 dân, ước tính mỗi năm có
khoảng 800.000 người chết vì xơ gan. Xơ gan là nguyên nhân tử vong đứng
hàng thứ 8 ở nam và thứ 9 ở nữ giới, xơ gan gặp cả ở 2 giới nhưng nam gặp
nhiều hơn nữ, trong đó 65% xơ gan do rượu. Một số nghiên cứu gần đây ở
nước ta cho thấy tỷ lệ nam/nữ gần bằng 3/1, tuổi trung bình của bệnh nhân ở
nước ta từ 40-50 tuổi, ở các nước châu Âu 55-59; tuổi trung bình ở nước ta
sớm hơn ở các nước châu Âu.
1.1.3. Nguyên nhân. [5] [13] [14][15].
Có nhiều nguyên nhân gây xơ gan, tuy nhiên vẫn còn một số nguyên
nhân chưa biết rõ.
 Xơ gan rượu.
 Xơ gan do viêm gan virus mạn tính: HBV, HCV, HDV…
 Xơ gan do viêm gan tự miễn.
 Xơ gan tim: suy tim, viêm tắc tĩnh mạch trên gan, bệnh hồng cầu
hình liềm…
 Xơ gan do ứ mật kéo dài: ứ mật nguyên phát ( HC Hanot), ứ mật thứ
phát ( sỏi mật, viêm chít đường mật, giun chui ống mật).
 Xơ gan do nhiễm độc hóa chất và do thuốc: DDT. Urethan,
Methotrexat, INH, Sulfamid, Aspirin…
 Xơ gan do rối loạn chuyển hóa: Hemochromatosis, Wilson, RLCH
porphyrin…
 Xơ gan do rối loạn di truyền: thiếu Alpha 1-antitrypsin, 1 phosphate-
aldolase…

 Xơ gan lách to kiểu Banti.
 Xơ gan do suy dinh dưỡng.
 Xơ gan do ký sinh trùng: sán máng, sán lá gan.
1.1.4. Triệu chứng của xơ gan. [20]
1.1.4.1. Triệu chứng lâm sàng.[13]
Bệnh cảnh lâm sàng của xơ gan rất đa dạng, phụ thuộc vào bệnh căn
gây xơ gan, các giai đoạn của xơ gan.
Chia làm 2 giai đoạn: giai đoạn còn bù và giai đoạn mất bù.
4
 Giai đoạn còn bù: có rất ít triệu chứng cơ năng và thực thể, phát hiện
nhờ khám điều tra sức khỏe, theo dõi những người có nguy cơ.
 Cơ năng: mệt mỏi, ăn kém ngon, gày sút, rối loạn tiêu hóa
 Thực thể: Gan to bờ sắc, mặt nhẵn chắc không đau, lách lớn, không
có cổ trướng, có giãn mạch ở gò má, nốt giãn mạch hình sao, hồng ban lòng
bàn tay. Chẩn đoán xác định bằng sinh thiết gan.
 Giai đoạn mất bù: biểu hiện qua 2 hội chứng:
 Hội chứng suy tế bào gan:
+ Rối loạn tiêu hóa, chán ăn, sợ mỡ, phân táo hoặc lỏng…
+ Phù hai chi dưới, phù mềm, ấn lõm.
+ Chảy máu chân răng, chảy máu cam, chảy máu dưới da…
+ Giãn các mao mạch dưới da (sao mạch, bàn tay son).
+ Vàng da, xạm da do chèn ép ống mật và bilirubin tự do không liên
hợp được, khi có vàng da thường thể hiện đợt tiến triển nặng của bệnh.
+ Rối loạn chuyển hoá gluxit, lipit, protit biểu hiện: chóng mệt mỏi, có
cơn hạ đường huyết, da khô, bong vảy, lông tóc móng dễ rụng, gẫy, trí
nhớ giảm, mất ngủ đêm, giảm tình dục Giai đoạn muộn: tiền hôn mê, hôn
mê gan.
+ Khám gan thấy gan teo nhỏ hoặc to, thường là teo nhỏ, bờ sắc, không
đều, mặt gồ ghề do tăng sinh các cục u.
 Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:

+ Cổ trướng tự do, dịch thấm.
+ Lách to do ứ máu, từ đó có thể gây giảm tế bào máu, nhất là giảm số
lượng và độ tập trung tiểu cầu.
+ Tuần hoàn bàng hệ kiểu cửa chủ, kiểu gánh chủ, đặc biệt gây giãn
tĩnh mạch thực quản, rất nguy hiểm do có thể vỡ gây chảy máu ồ ạt dễ dẫn
đến tử vong do mất máu và hôn mê gan.
1.1.4.2. Triệu chứng cận lâm sàng.
 Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:
+ Đo áp lực tĩnh mạch cửa: Bình thường: 10-15cm nước, tăng
khi>25cm nước; áp lực tĩnh mạch lách tăng, thời gian lách cửa kéo dài.
+ Đường kính tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch lách: bình thường 8-11mm, khi
có tăng áp cửa thì đường kính lớn hơn 13mm, đường kính tĩnh mạch lách >
5
11mm (đo bằng siêu âm).
+ Nội soi ổ bụng: giản tĩnh mạch phúc mạc, mạc treo, tĩnh mạch rốn,
hoặc soi thực quản dạ dày thấy có giãn tĩnh mạch thực quản, dạ dày.
 Hội chứng suy tế bào gan:
+ Protid máu giảm, nhất là albumin, gama- globulin tăng, A/G đảo ngược.
+ Tỷ prothrombin giảm, đây là 1 yếu tố tiên lượng nặng.
+ Bilirubin máu tăng khi có vàng da chủ yếu là trực tiếp.
+ Cholesterol máu: Giảm, nhất là loại ester hóa.
+ Các xét nghiệm chức năng gan đặc hiệu: nghiệm pháp Galactose niệu
+ Rối loạn điện giải:Natri máu tăng hoặc giảm, kali máu giảm, natri niệu
giảm (natri niệu < 25 mEq/ 24 giờ).
+ NH
3
máu tăng.
 Hội chứng viêm:
+ Fibrinogen máu: tăng >4g/l.
+ LDH>250đv, CRP>20mg/l, VSS: tăng (khi có xơ tiến triển).

 Hội chứng hủy tế bào gan:
+ Biểu hiện khi có viêm trong xơ gan tiến triển với tăng ALAT, ASAT.
 Hội chứng thiếu máu: đẳng sắc, hoặc giảm 3 dòng tế bào máu khi có
cường lách.
 Các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh:
+ Siêu âm gan: gan nhỏ, bờ không đều, hình răng cưa, dạng nốt, tĩnh
mạchcửa, tĩnh mạch lách giãn, tái lập tĩnh mạch rốn, thuyên tắc tĩnh cửa.
+ Chụp cắt lớp vi tính: cho hình ảnh tương tự.
 Sinh thiết gan:
+ Là xét nghiệm quyết định trong chẩn đoán xơ gan, góp phần chẩn
đoán nguyên nhân và phân loại xơ gan. Tuy nhiên sinh thiết gan chỉ đặt ra khi
chưa có chẩn đoán chính xác hay cần chẩn đoán phân biệt với K gan hoặc
viêm gan mạn tính.
1.2. Các biến chứng xơ gan[4] [13] [14] [21]
1.2.1. XHTH do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch dạ dày:
Đây là một biến chứng hay gặp, tiên lượng rất nặng và có tỷ lệ tử vong
cao. Có nhiều cách phân loại giãn tĩnh mạch thực quản, cách phân loại của
hội nội soi Nhật Bản được áp dụng khá phổ biến.
- Độ 0: không giãn.
6
- Độ I: búi giãn nhỏ, biến mất khi bơm hơi căng.
- Độ II: các búi giãn tĩnh mạch trung bình, không biến mất khi
bơm hơi, đường kính búi giãn <1/3 lòng thực quản, vẫn còn niêm mạc lành
giữa các búi giãn.
- Độ III: các búi tĩnh mạch giãn to, đường kính >1/3 lòng thực quản,
hầu như không còn niêm mạc lành giữa các búi giãn.
- Độ IV: giãn tĩnh mạch chiếm hầu hết khẩu kính thực quản, niêm mạc
lở loét.
7
1.2.2. Hôn mê gan

Là rối loạn chức năng não do suy gan, đây cũng là biến chứng quan
trọng và nặng nề của xơ gan, phản ánh tình trạng suy gan nặng. Hôn mê gan
cũng là một trong các nguyên nhân dẫn đến tử vong. Hôn mê gan có thể xảy
ra ở các đợt tiến triển tự nhiên của bệnh hoặc sau các yếu tố thuận lợi như
xuất huyết tiêu hoá, nhiễm khuẩn, ỉa chảy, ăn nhiều đạm
Người ta thấy rằng khi trên 80% tế bào gan bị suy thì bệnh nhân sẽ đi
vào hôn mê gan, khi suy tế bào gan chưa tới mức đó thì không xảy ra hôn mê
gan nhưng nếu có một số điều kiện thuận lợi thì cũng vẫn xảy ra hôn mê. [13]
Có nhiều yếu tố là điều kiện thuận lợi gây hôn mê gan, trong
đó xuất huyết tiêu hoá là hay gặp nhất, xuất huyết tiêu hoá làm tăng
NH
3
trong máu, mặt khác máu đọng trong ruột cũng làm vi khuẩn phát triển
và tăng tạo ra NH3.
1.2.3. Nhiễm khuẩn
Bệnh nhân rất dễ bị nhiễm khuẩn như: nhiễm trùng dịch cổ trướng,
viêm phổi, lao phổi, nhiễm khuẩn đường ruột gây ỉa chảy. Khi bị nhiễm
khuẩn làm cho tình trạng xơ gan nặng hơn.
1.2.4. Ung thư hóa
Có đến 70-80% bệnh nhân ung thư gan trên nền xơ gan. Thường gặp
sau xơ gan ngoại trừ xơ gan do tim và xơ gan do ứ mật.
Xơ gan là một bệnh nặng nếu được theo dõi, điều trị có thể kéo dài
cuộc sống được 10-15 năm, xơ gan to tốt hơn xơ gan teo, có cổ trướng và
vàng da kéo dài là những dấu hiệu xấu.
1.3. Sinh lý quá trình cầm máu.
1.3.1. Quá trình cầm máu. [6] [13] [16] [21][26]
Cầm máu là một quá trình sinh lý, sinh hóa tổng hợp nhằm chấm dứt
hoặc ngăn cản sự mất máu của cơ thể khi mạch máu bị tổn thương hoặc bị
đứt. Cầm máu được thực hiện nhờ các cơ chế: co mạch, sự hình thành nút tiểu
8

cầu, đông máu, co cục máu, tan cục máu đông và sự phát triển mô xơ trong
cục máu đông để đóng kín vết thương.
Khi mạch máu tổn thương, quá trình cầm máu bắt đầu.
Thời kỳ đầu tiên của quá trình này gồm nhiều hiện tượng:
- Co mạch
- Tiểu cầu dính vào các thành phần dưới nội mạc
- Hoạt hoá quá trình đông máu
Thời kỳ tiếp theo là thời kỳ mở rộng của quá trình cầm máu qua vai trò
của thromboxan A2, ADP, thrombin làm dính và ngưng tập tiểu cầu nhiều
hơn,phóng thích ra các yếu tố tiểu cầu mạnh mẽ tạo vòng xoắn làm mở rộng
quá trình cầm máu, tạo đinh cầm máu bước đầu còn nhỏ và chưa
vững chắc. Ngưng tập tiểu cầu ngày càng tăng làm nút tiểu cầu to thêm, sợi
fibrin sinh ra trong quá trình đông máu sẽ bện xoắn làm nút tiểu cầu trở nên
chắc và ổn định hơn. Hiện tượng cầm máu có vai trò quan trọng đảm bảo máu
lưu hành trong lòng mạch và cầm máu khi thành mạch bị tổn thương. Giai
đoạn này khi xảy ra theo sinh lý bình thường tạo hiện tượng cầm máu, khi bất
thường tạo ra hiện tượng chảy máu hoặc tắc mạch.
1.3.1.1. Co mạch
Ngay sau khi mạch bị tổn thương, mạch máu bị co lại do tính đàn hồi
của thành mạch. Co mạch còn được thực hiện nhờ cơ chế thần kinh và thần
kinh-thể dịch. Những kích thích gây đau từ nơi tổn thương, những chất trung
gian hoá học được giải phóng khi đau gây phản xạ co cơ trơn thành mạch.
Đồng thời lúc này tại nơi tổn thương, tiểu cầu bị vỡ ra, giải phóng
thromboxan A2 gây co mạch tại chỗ.
Ngoài ra, tế bào nội mạc giải phóng angiotensin II, tiểu cầu tiết
Thromboxan A2 và các fibrinopeptid được tạo thành trong quá trình hình
thành fibrin cũng có tác dụng gây co mạch. Kết quả là mạch máu co lại, khẩu
kính thu nhỏ làm cho dòng chảy của máu bớt lại.Tốc độ dòng máu chảu qua
nơi co mạch bị chậm lại tạo điều kiện cho tiểu cầu kết dính vào lưới sợi fibrin
9

và collagen vủa tổ chức liên kết dưới nội mạc, do đó tạo điều kiện hoạt hoá
tiểu cầu và các yếu tố đông máu bằng cơ chế tiếp xúc. Nhờ sự có mặt của các
protein kết dính như v-WF, fibronectin, thrombospondin và những
glycoprotein trên bề mặt màng tiểu cầu mà quá trình kết dính tiểu cầu xảy ra
thuận lợi. Hiệu quả co mạch có ý nghĩa trong việc tham gia tạo đinh cầm máu
ban đầu, đặc biệt ở những mao mạch hoặc mạch máu nhỏ. Còn nếu ở những
mạch máu lớn thì hiệu quả này rất ít. Mặt khác các phản xạ thần kinh, chất
Angiotensin II ; sẽ mau chóng bị yếu dần, nếu không có những cơ chế khác
nữa thì sẽ không thể nào cầm được máu.
Sơ đồ 1.1. Cơ chế cầm máu.
1.3.1.2. Sự hình thành nút tiểu cầu
10
Khi tiểu cầu tiếp xúc với các tế bào nội mạc bị tổn thương hoặc với các
sợi collagen, hình dạng của tiểu cầu lập tức bị biến đổi: tiểu cầu phồng to lên,
hình dạng không đều đặn, bề mặt trở nên xù xì. Các protein co của tiểu cầu co
rất mạnh, giải phóng những hạt chứa yếu tố hoạt động. Tiểu cầu trở nên dễ
kết dính và dính vào các sợi collagen. Các tiểu cầu này bài tiết một lượng
lớn ADP và thromboxan A2 có tác dụng hoạt hoá các tiểu cầu ở gần,
làm cho chúng dính vào các tiểu cầu đã được hoạt hoá lúc đầu, đây gọi là kết
tụ tiểu cầu.
Quá trình này lặp di lặp lại nhiều lần và kết quả là tạo ra một nút tiểu cầu
tại nơi tổn thương và bịt kín chỗ tổn thương làm máu tạm thời ngừng chảy và
cục máu đông ở giai đoạn tiếp theo bổ sung cho nút tiểu cầu để bịt kín vết
thương thành mạch. Sự hình thành nút tiểu cầu có vai trò quan trọng trong
việc bịt kín hàng trăm vết rách rất nhỏ của thành mạch xảy ra mỗi ngày[16].
1.3.1.3. Sự hình thành cục máu đông ở nơi bị tổn thương.
Đông máu phát triển trong vòng 15-20 giây nếu tổn thương nặng và
trong 1-2 phút nếu là tổn thương nhẹ. Những chất hoạt hoá do thành mạch bị
tổn thương, do tiểu cầu giải phóng ra cùng với các protein của máu khởi động
11

quá trình đông máu. Nếu vết thương không quá rộng trong vòng 3-6 phút cục
máu đông sẽ bịt kín chỗ tổn thương, sau 20 phút đến 1 giờ cục máu đông co
lại do tác dụng của tiểu cầu.
1.3.1.4. Tan cục máu đông, sự hình thành mô xơ
Sau khi cục máu đông được hình thành, sau 24 đến 48 giờ cục máu đông
bị tan bởi 1 enzym tiêu sợi fibrin, vài giờ sau các nguyên bào xơ sẽ xâm nhập
vào cục máu đông và biến cục máu đông thành mô xơ trong vòng 1-2 tuần.
Quá trình này có sự tham gia của các yếu tố tăng trưởng của tiểu cầu.
1.3.2. Điều hòa quá trình cầm máu [6] [13][16][26]
Cơ thể con người luôn có khả năng tự điều chỉnh. Quá trình cầm máu
thông qua các hoạt động như hoạt hoá tiểu cầu, khởi động các con
đường đông máu để tạo ra cục máu đông. Tuy nhiên các hoạt động cầm
máu chỉ được phát triển đến một mức nào đó thì buộc phải dừng lại. nếu
không sẽ xảy ra những hậu quả không kém phần nghiêm trọng. Để đảm bảo
được hiện tượng đó phải thông qua một quá trình điều hoà cầm máu. Quá
trình điều hoà cầm máu nhờ:
-Vai trò của huyết tương
-Vai trò của thành mạch
-Vai trò của các tế bào máu
-Vai trò của quá trình tiêu fibrin
1.4. Sinh lý quá trình đông máu. [6] [13] [21] [22][26]
1.4.1. Sự hình thành phức hợp prothrombinase.
Sự hình thành phức hợp prothrombinase theo hai cơ chế ngoại sinh và
nội sinh. Cơ chế ngoại sinh xuất hiện nếu có chấn thương thành mạch hoặc
các mô kế cận. Cơ chế nội sinh xuất hiện nếu có chấn thương máu hoặc máu
lấy ra ngoài cơ thể từ lòng mạch. Trong cả hai cơ chế nội sinh và ngoại sinh
12
có một loạt protein huyết tương (đặc biệt là α
2
-globulin) đóng vai trò rất quan

trọng, đó là các yếu tố gây đông máu của huyết tương. Hầu hết các yếu tố này
là các enzym ở dạng không hoạt động. Khi chuyển thành hoạt động, chúng
gây ra các phản ứng hoá sinh liên tiếp nhau của quá trình đông máu. Các yếu
tố này được ký hiệu bằng chữ số Lamã để phân biệt với các yếu tố của tiểu
cầu được ký hiệu bằng chữ số Ảrập.
- Sự hình thành phức hợp prothrombinase theo cơ chế ngoại sinh.
Mô bị tổn thương giải phóng yếu tố III, phospholipid từ màng tế bào mô. Yếu
tố X được hoạt hoá (X
a
) nhờ yếu tố III, yếu tố VII
a
(yếu tố VII được hoạt hoá
nhờ yếu tố III), ion Ca
++
và phospholipid. Sự hình thành phức hợp
prothrombinase từ yếu tố X
a
có sự tham gia của yếu tố V
a
(yếu tố V được hoạt
hoá nhờ thrombin), ion Ca
++
và phospholipid. Yếu tố V
a
làm tăng hoạt tính
của yếu tố X
a
. Phospholipid đóng vai trò là chất nền còn ion Ca
++
làm cầu nối

giữa các yếu tố. Thrombin trong trường hợp này có tác dụng điều hoà.
- Sự hình thành phức hợp prothrombinase theo cơ chế nội sinh.
Máu bị chấn thương, máu tiếp xúc với collagen hoặc bề mặt vật lạ thì làm
hoạt hoá yếu tố XII và giải phóng phospholipid tiểu cầu. Yếu tố XII
a
chuyển
yếu tố XI thành yếu tố XI
a
(có sự tham gia của yếu tố Fletcher và Fitzgerald).
Yếu tố XI
a
chuyển yếu IX thành yếu tố IX
a
(có sự tham gia của yếu tố tiểu
cầu). Yếu tố X được hoạt hoá có sự tham gia của yếu tố VIII
a
(yếu tố VIII
được hoạt nhờ thrombin), yếu tố IX
a
, ion Ca
++
và phospholipid. Sự hình thành
phức hợp prothrombinase từ yếu tố X
a
có sự tham gia của phospholipid, yếu
tố V
a
(yếu tố V được hoạt hoá nhờ thrombin) và ion Ca
++
. Sự hình thành phức

hợp prothrombinase theo cơ chế nội sinh chậm hơn rất nhiều (1-6 phút) so với
cơ chế ngoại sinh (15 giây). [14][26].
Bảng 1.1. Các yếu tố đông máu
13
1.4.2. Sự hình thành thrombin
Prothrombin là α
2
-globulin, do gan sản xuất, có trọng lượng phân tử
68700, nồng độ trong máu bình thường là 15mg/100ml máu. Khi phức hợp
prothrombinase hình thành nó sẽ chuyển prothrombin thành thrombin. Giai
đoạn này cũng cần sự có mặt của ion Ca
++
. Sự hình thành thrombin từ
prothrombin là rất nhanh, được tính bằng vài giây.
14
1.4.3. Sự hình thành fibrin. [22] [26]
Thrombin sau khi được hình thành đã chuyển fibrinogen thành fibrin đơn
phân. Các fibrin đơn phân tự trùng hợp thành fibrin ở dạng sợi. Một mạng
lưới fibrin đã hình thành và được ổn định nhờ yếu tố XIII. Giai đoạn này cũng
có sự tham gia của ion Ca
++
. Các tế bào máu được giữ lại trên lưới fibrin và
tạo nên cục máu đông. Chính mạng lưới này dính vào vị trí tổn thương của
thành mạch để ngăn cản sự chảy máu.
1.4.4. Điều hoà đông máu trong sinh lý [13] [14] [18] [19] [22]
Quá trình đông máu được điều hoà hết sức nghiêm ngặt và chính xác sao
cho chỉ cho một lượng rất nhỏ nhưng zymogen-tiền đông máu chưa hoạt động
được chuyển thành dạng hoạt động làm cho nút cầm máu không thể
hình thành ở bên ngoài chỗ tổn thương. Sự điều hoà này rất quan trọng, vì
mỗi 1ml máu có đủ khả năng làm đông toàn bộ fibrinogen trong cơ thể trong

vòng 10 đến 15 giây. Tinh chất lỏng của máu được duy trì bởi chính dòng
máu chảy, bản thân luồng máu làm giảm đậm độ các chất tham gia vào quá
trình đông máu, bởi sự hấp thu các yếu tố đông máu lên các bề mặt và do sự
có mặt của hàng loạt các chất ức chế trong huyết tương. Antithrombin, protein
C, protein S và chất ức chế yếu tố tổ chức TFPI (tissue factor pathway
inhibitor) là những chất ức chế quan trọng nhất. Ngoài ra người ta còn nói đến
vai trò của serpin trong điều hoà đông máu. Một khi thiếu PC và/hoặc PS
dù chỉ là ở mức độ vừa phải, hoặc do một sự đột biến nào đó làm cho yếu
tố V trở nên đề kháng với tác dụng của PC thì đều có thể làm tăng nguy cơ
huyết khối tĩnh mạch[26].
Sơ đồ quan niệm hiện nay về đông máu:
15
( />Các phức hợp đại phân tử ức chế quá trình đông máu. Các yếu tố chống
đông có vai trò trong việc ngăn cản sự khởi phát đông máu không thích hợp
cũng như điều hoà giảm sinh thrombin ở vị trí tổn thương. Yếu tố ức chế con
ường yếu tố mô (TFPI: tissue factor pathway inhibitor) ức chế phức
hợp khởi đầu, antithrombin (AT) ức chế trực tiếp các serinprotease hoạt
động, và con đường protein C hoạt hoá ức chế quá trình đông máu bằng cách
bất hoạt các đồng yếu tố V và VIII.
1.5. Rối loạn cầm máu ở bệnh nhân xơ gan[19] [22][26]
1.5.1. Giảm số lượng tiểu cầu[16]
Cường lách là một trong các nguyên nhân làm giảm số lượng tiểu cầu.
Khi lách to số lượng bể lách tăng lên rất nhiều, sự tập trung các tế bào máu tại
đây cũng tăng lên.
16
Do sự phá huỷ tế bào máu diễn ra thường xuyên tại lách nên dẫn đến
thiếu máu và đặc biệt thiếu số lượng tiểu cầu. Ngoài ra tình trạng tăng áp lực
tĩnh mạch cửa, thiếu dinh dưỡng, tình trạng nhiễm độc rượu ở bệnh nhân xơ
gan cũng là một nguyên nhân làm giảm số lượng tiểu cầu đã được xác định.
Tình trạng tổn thương tế bào gan có thể làm mất khả năng tổng hợp các

yếu tố kích thích tạo tiểu cầu (thrombopoietin-TPO) cần thiết cho quá trình
trưởng thành và giải phóng tiểu cầu vào máu ngoại vi, đồng thời đời sống tiểu
cầu giảm đi ở bệnh nhân xơ gan cũng được nhận thấy ở một số công trình
nghiên cứu. [13]
1.5.2. Giảm chất lượng tiểu cầu
Trong cơ chế đông máu đồng thời với giảm số lượng tiểu cầu ở máu
ngoại vi, chất lượng tiểu cầu cũng giảm.
Đã có một số công trình nghiên cứu nhận thấy rằng có sự giảm độ tập
trung tiểu cầu ở bệnh nhân xơ gan (Ducan 1997), có thời gian thrombin kéo
dài và ảnh hưởng của huyết tương đối với tiểu cầu. [16]
1.5.3. Thay đổi cầm máu [6][26].
Sự bất thường trong cầm máu kỳ đầu biểu hiện bằng thời gian máu
chảy kéo dài. Thời gian máu chảy kéo dài khi số lượng tiểu cầu giảm dưới
75G/l, chức năng tiểu cầu giảm, hoặc yếu tố VII giảm nặng, mặt khác ở bệnh
nhân suy gan nặng, lượng fibrinogen trong máu cũng giảm do đó thời gian
máu chảy kéo dài.
Giảm ngưng tập tiểu cầu, giảm sự gắn kết tiểu cầu vào thành mạch dẫn
đến sự giảm cầm máu ở bệnh nhân xơ gan. Ở bệnh nhân xơ gan sức bền thành
mạch giảm cũng là một nguyên nhân gây chảy máu đặc biệt bệnh
nhân có tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Bệnh nhân xơ gan có thể xuất huyết ở
nhiều nơi: dưới da, niêm mạc, trong ống tiêu hoá hoặc các tạng khác.
1.6. Rối loạn đông máu ở bệnh nhân xơ gan [6] [14] [21] [22][26].
17
Gan tổng hợp hầu hết các yếu tố đông máu huyết tương, như
fibrinogen (yếu tố I), yếu tố V, yếu tố XIII và các yếu tố phụ thuộc
vitamin K như prothrombin, yếu tố VII, IX, X, đồng thời gan cũng tổng hợp
các chất ức chế đông máu như anti thrombin III (AT-III), protein C, protein S
và một vài thành phần của hệ tiêu sợi huyết như plasminogen, α antiplasmin.
1.6.1. Giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K [18]
Các yếu tố II, VII, IX, X và 2 chất ức chế đông máu là protein C và

protein S thuộc nhóm các protein phụ thuộc vitamin K. Chúng được tổng hợp
ở gan dưới dạng tiền chất và khi nào có mặt của vitamin K thì sự tổng hợp ra
chúng mới thực sự trọn vẹn.
1.6.2. Giảm các yếu tố đông máu không phụ thuộc vitamin K
Gan tổng hợp một số yếu tố đông máu không phụ thuộc vitamin K: yếu
tố V, yếu tố I cũng giảm rõ rệt nhưng không thường xuyên trừ khi có đông
máu rải rác trong lòng mạch (DIC). Giảm fibrinogen còn do tiêu thụ nhiều
vào quá trình đông máu và tiêu fibrin thứ phát, do đó xét nghiệm lượng
fibrinogen trong máu thường giảm có khi dưới 1g/l, mặt khác khi có xuất
huyết tiêu hoá fibrinogen sẽ bị mất nhiều hơn.
1.6.3. Tăng tiêu fibrin ở bệnh nhân xơ gan
Tăng tiêu fibrin ở bệnh nhân xơ gan cũng xảy ra do các chất
hoạt hoá plasminogen được thanh thải với tốc độ chậm và vì chức năng gan
rối loạn. [18] [19]
1.7. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước
1.7.1. Nghiên cứu ở trong nước.
- Nghiên cứu của Trần Văn Hòa năm 2008 trên 72 bệnh nhân xơ gan
năm cho thấy: có 50% bệnh nhân giảm tiểu cầu, 56.9% bệnh nhân có giảm tỉ
lệ PT, và 12.5% bệnh nhân có thời gian APTT kéo dài. [12]
18
- Trong 2 năm(2010-2012) các tác giả Trần Ngọc Ánh và Nguyễn Thị
Mai Hương [3]nghiên cứu về giá trị của bảng điểm Child-Pugh trong tiên
lượng xơ gan trên 302 bệnh nhân có kết quả: 33.3% Child-Pugh B, 66.7%
Child-Pugh C, không có bệnh nhân Child-Pugh A; và cho rằng điểm Child-
Pugh có giá trị trong cả tiên lượng tỉ lệ tử vong và tỉ lệ tái xuất huyết ở bệnh
nhân xơ gan.
- Năm 2012 nghiên cứu của Phạm Trung Dũng trên 112 bệnh nhân xơ
gan nhận thấy: số lượng TC trung bình là 120.57±6.96 G/l, tỉ lệ PT trung bình
là 55.14±2.26% và số lượng TC có tương quan nghịch biến với mức độ xơ
gan( r= -0.67). [9]

- Tác giả Nguyễn Thị Song Thao khi nghiên cứu 62 bệnh nhân xơ gan có
kết luận: tỉ lệ bệnh nhân có Hemoglobin<120g/l ở nhóm nghiện rượu (78.1%)
cao hơn so với nhóm nhiễm HBV.[25]
1.7.2.Nghiên cứu ở nước ngoài.
- Một nghiên cứu của Muhamad Y. Sheikh và cộng sự trên 203 bệnh
nhân ( loại trừ các bệnh máu ác tính) có giảm số lượng TC từ năm 2006-2010,
tỉ lệ xơ gan là 35%. Các bệnh nhân được làm sinh thiết tủy xương, kết quả
67% bệnh nhân có kết quả tủy xương bình thường, trong đó 51% là bệnh nhân
xơ gan, chỉ có 3% xơ gan ở nhóm có bất thường về tủy. Trong nhóm xơ gan
thì nguyên nhân chủ yếu do bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, nguyên nhân
ít gặp hơn là xơ gan rượu và HCV. Các tác giả kết luận: giảm tiểu cầu là chỉ
số huyết học bất thường xảy ra đầu tiên ở bệnh nhân xơ gan, tiếp theo là giảm
bạch cầu và thiếu máu. Vì thế giảm tiểu cầu cần được chú ý khi đánh giá các
bệnh gan mạn tính nói chung và xơ gan nói riêng. Giảm TC nặng( <50 G/l)
trong xơ gan là hiếm gặp, mà chủ yếu giảm ở mức độ nhẹ và vừa. Số lượng
TC <88G/l được xem lá có mối tương quan với sự xuất hiện của giãn TMTQ.
Mặc dù viêm gan C được coi là nguyên nhân chính gây xơ gan ở Mỹ nhưng tỉ
19
lệ bệnh gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu đang ngày càng tăng, tiêu
biểu trong nghiên cứu này[35].
- Năm 2011, tác giả Hancox SH. và Smith BC. đã tiến hành nghiên cứu
223 bệnh nhân có giảm tiểu cầu, kết quả cho thấy bệnh gan là nguyên nhân
gây giảm tiểu cầu ở 58% bệnh nhân, trong số đó xơ gan và/hoặc cường lách
to chiếm 78%. Mức độ giảm tiểu cầu ở nhóm bệnh nhân nhiễm HCV cao hơn
đáng kể so với các nguyên nhân khác; hơn nữa kích thước lách và nồng độ
Bilirubin huyết thanh là các yếu tố tương quan với mức độ giảm tiểu cầu ở
bệnh nhân xơ gan. Ngoài ra có 19 bệnh nhân xơ gan kết hợp giảm tiểu cầu có
xét nghiệm chức năng gan bình thường[31].

20
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
- Đối tượng nghiên cứu là 94 bệnh nhân được điều trị nội trú tại khoa
Nội bệnh viện Xanh Pôn được chẩn đoán xác định là xơ gan, không phân biệt
tuổi và giới.
- Chọn cỡ mẫu sử dụng công thức tính cho nghiên cứu cắt ngang:[25]
n = Z
2
α/2
.
2
(1 )p p
d
−
n: Cỡ mẫu nghiên cứu
α = 0.05 (khoảng tin cậy 95%), tương ứng Z
α
2
/2
= 1.96
p: tỷ lệ giảm prothrombin( ước tính 60%)
d = 0.1:khoảng sai lệch cho phép
n =
2
2
(1.96) 0.6 (1-0.6)
0.1
x x

= 92
2.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan:[9]
Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng: gồm 2 hội chứng:
 Hội chứng suy tế bào gan:
- Lâm sàng: toàn trạng suy giảm, mệt mỏi, ăn kém, ăn chậm tiêu, có
thể có vàng da, da xạm đen, sao mạch, bàn tay son, phù hai chân, có thể xuất
huyết dưới da, chảy máu chân răng, chảy máu cam… do rối loạn đông máu,
thiếu máu.
- Xét nghiệm: protein huyết thanh giảm, Albumin huyết thanh giảm
<35 g/l, globulin tăng, tỉ lệ A/G đảo ngược, tỉ lệ Prothrombin giảm.
 Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:
- Tuần hoàn bàng hệ cửa - chủ.
- Lách to.
- Cổ trướng tự do.
- Giãn TMTQ và/hoặc giãn tĩnh mạch phình vị.
- Siêu âm: nhu mô gan thô, bờ không đều, giãn tĩnh mạch cửa
(đường kính ≥13 mm hoặc tĩnh mạch lách ≥9 mm, có thể có dịch ổ bụng.
21
Trường hợp khó chẩn đoán : dựa vào soi ổ bụng và sinh thiết gan để
chẩn đoán xác định.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ khỏi đối tượng nghiên cứu:
Có bệnh máu từ trước, ung thư gan, đái tháo đường, suy thận, suy tim,
bệnh phổi mạn tính, lupus ban đỏ hệ thống, mới truyền máu hoặc chế phẩm
của máu dưới 2 tuần, dùng corticoid, aspirin trước khi xét nghiệm máu, chẩn
đoán xơ gan nhưng không đủ xét nghiệm.
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
- Địa điểm nghiên cứu: bệnh viện đa khoa Xanh Pôn
- Thời gian nghiên cứu: năm 2011-2012
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu:

- Đây là nghiên cứu hồi cứu, theo mô tả cắt ngang.
2.3.2. Phương pháp thu thập số liệu:
- Tất cả thông tin được thu thập theo một phiếu thu thập dữ liệu thống
nhất theo tiêu chí đã đề ra.
- Các thông tin về triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân
được ghi chép theo mẫu bệnh án nghiên cứu.
2.4. Cách thức tiến hành:
2.4.1. Lâm sàng:
- Thông tin chung: tuổi, giới.
- Thông tin về tiền sử: uống rượu, viêm gan virus, XHTH.
- Các triệu chứng cơ năng, thực thể do các bác sĩ chuyên khoa tiêu hóa
thực hiện.
2.4.2. Cận lâm sàng: các xét nghiệm này được tiến hành tại khoa huyết học
truyền máu bệnh viện đa khoa Xanh Pôn. Các thông số bao gồm:
2.4.2.1. Chỉ tiêu huyết học:
22
 Công thức máu: đếm số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu bằng máy
Cell-Dyn Sapphire của Mỹ.
- Hồng cầu: số lượng hồng cầu bình thường nam 4,5-5,2 T/l, nữ 4-4,6 T/l,
giảm khi hồng cầu <4 T/l. Các mức độ giảm: nhẹ (3-4 T/l), vừa (2-3 T/l),
nặng (<2T/l).
- Hemoglobin: bình thường ở nam:130-180 g/l, nữ: 120-160 g/l, giảm khi
Hemoglobin < 120g/l. Các mức độ giảm: nhẹ (90-120 g/l), vừa (60-90
g/l), nặng (<60 g/l)
- Bạch cầu: đếm bằng máy Saphine Abbott, bình thường bạch cầu: 4-10
G/l, giảm khi bạch cầu <4 G/l, tăng khi >10G/l Trong đó bạch cầu đa
nhân trung tính tăng khi > 75%, giảm khi <60% (bình thường 60-75%),
bạch cầu lympho tăng khi >30%, giảm khi <20% (bình thường 20-
25%).
- Tiểu cầu: bình thường: 150-400 G/l, giảm khi tiểu cầu < 150 G/l. Các

mức độ: giảm nhẹ (100-<150 G/l). giảm vừa (50-<100 G/l), giảm nặng
(< 50G/l). [16]
Nhóm máu: xác định bằng kỹ thuật Gel card
 Đông máu: thời gian APTT, tỉ lệ PT, thời gian thrombin (TT), được
làm trên máy STA-COMPACT của Pháp.
- Thrombin time: bình thường: 14-16 giây, tăng khi Thrombin time > 20 giây.
- Tỉ lệ Prothrombin (PT%): bình thường 70-140 %, PT giảm khi < 70%.
Người ta sử dụng PT để thăm dò các yếu tố đông máu ngoại sinh( yếu
tố II, V, VII, X).
- Thời gian APTT: bình thường 30-35 giây, kéo dài khi > 35 giây.
2.4.2.2. Các chỉ tiêu khác:
+ Chức năng gan: Protein, Albumin, Bilirubin huyết thanh.
+ Các marker viêm gan: HbsAg, Anti HCV.
2.4.3.Đánh giá mức độ nặng của xơ gan:
Theo bảng phân loại Child-Pugh 1991[9]:
Đặc điểm 1 điểm 2 điểm 3điểm
23
Bệnh não gan không lú lẫn hôn mê
Cổ chướng không Ít, dễ kiểm soát
Nhiều, khó kiểm
soát
Bilirubin (µmol/l) < 35 35-50 > 50
Albumin (g/l) > 35 28-35 < 28
Tỷ lệ Prothrombin
(%)
> 64 44-64 < 44
Số điểm mỗi bệnh nhân đạt được bằng tổng số điểm của các tiêu chuẩn. Tình
trạng bệnh nhân được chia làm 3 mức độ dựa vào tổng số điểm đã thu được:
 Child-Pugh A: 5 - 6 điểm: mức độ nhẹ, tiên lượng tốt.
 Child-Pugh B: 7- 9 điểm: mức độ vừa, tiên lượng trung bình, dè dặt.

 Child-Pugh C : 10 - 15 điểm: mức độ nặng, tiên lượng xấu.
24
2.4. Xử lý số liệu:
- Số liệu nghiên cứu được xử lý bằng phương pháp thống kê y học, sử dụng
phần mềm SPSS 16.0
 Kiểm định sự khác biệt thống kê với biến định tính dùng test χ
2
 So sánh trung bình của 2 biến định lượng bằng cách sử dụng test “
Independent – sample T” với độ tin cậy 95%.
 Dùng Microsoft Excel 2007 và Word 2007 để lập bảng và vẽ các biểu đồ
tương quan.
 Hệ số tương quan r của 2 biến dựa trên n cặp giá trị (x
i
, y
i
) được xác định
bằng phương pháp bình phương bé nhất.
CHƯƠNG 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Một số đặc điểm chung
Tổng số bệnh nhân nghiên cứu: 94
Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi của đối tượng nghiên cứu
25