Nghiên cứu bào chế hệ trị liệu qua da chứa methylsalicylat

ĐẶT VẤN ĐỀ
Methyl salicylate còn được gọi là salicylic acid methyl ester là sản phẩm tự
nhiên của rất nhiều loại cây hoặc được tổng hợp hóa học bằng phản ứng ester
hóa giữa acid salicylic với methanol [10], được dùng làm thuốc giảm đau, chống
viêm. Methyl salicylate có tác dụng gây xung huyết da, thường được phối hợp
với các loại tinh dầu khác chủ yếu dùng làm thuốc bôi ngoài, thuốc xoa bóp,
băng dính… để giảm đau chống viêm, do dễ dàng thấm qua da gây tác dụng
mạnh, đồng thời tránh được tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Đặc biệt, do kết
quả của nghiên cứu sinh dược học bào chế các chế phẩm hấp thu qua da đã tạo
ra được hệ trị liệu qua da, trong đó dược chất được giải phóng và hấp thu theo
một tốc độ xác định. Nhưng khó khăn khi tiến hành hệ trị liệu là khả năng thấm
thuốc qua da và da dễ bị kích ứng bởi các tác nhân có mặt trong công thức bào
chế nhất là với loại da nhạy cảm.
Hiện nay ở nước ta, các chế phẩm dùng ngoài giảm đau chứa methyl
salicylat được sử dụng rộng rãi nhưng chủ yếu là sản phẩm nhập ngoại hoặc
được sản xuất dưới sự nhượng quyền của các công ty nước ngoài nên có giá
thành cao. Do đó việc nghiên cứu bào chế các chế phẩm dùng ngoài chứa
methyl salicylat là rất cần thiết, đáp ứng nhu cầu sử dụng trong nước. Vì vậy,
chúng tôi tiến hành Nghiên cứu bào chế hệ trị liệu qua da chứa methyl
salicylat với hai mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế hệ tri liệu qua da chứa
methyl salicylat ở quy mô phòng thí nghiệm.
2. Đánh giá được khả năng giải phóng của methyl salicylat ra khỏi hệ
điều trị.

PHẦN I: TỔNG QUAN
1.1. Dược chất
1.1.1. Methyl salicylat
1

1.1.1.1. Công thức cấu tạo [4], [20], [21]

- Tên khoa học: Methyl – 2 – hydroxybenzoat
- Công thức phân tử: C8H8O3
- Khối lượng phân tử: 152,1
1.1.1.2. Tính chất
Methyl salicylat là chất lỏng không màu, hay có màu vàng nhạt, mùi thơm
hắc đặc biệt và kéo dài, vị nóng, nhiệt độ sôi 220 - 224℃ [12]; rất khó tan trong
nước (1g trong khoảng 1500ml), tan trong chloroform, ether [20], trộn lẫn với
ethanol (96%), với dầu béo và tinh dầu [4], [10], [12]
1.1.1.3. Tác dụng dược lý
Methyl salicylat có tác dụng giảm đau, gây kích thích dây thần kinh cảm
giác, có tác dụng làm giãn cơ, làm tăng tuần hoàn máu gây xung huyết vùng da
tiếp xúc nên làm giảm đau nhanh chóng vùng cơ, khớp bị đau và viêm.
Dùng phối hợp methyl salicylat với menthol gây tác động vào các dây thần
kinh dẫn truyền cảm giác ở da, làm kích ứng nhẹ ở vùng da tiếp xúc với thuốc.
Kích thích này làm giảm cảm giác đau từ các mô bên trong [18], [21], [22]
1.1.1.4. Công dụng
Methyl salicylat được hấp thu qua da, có tác dụng dẫn huyết lưu thông, làm
giảm hoặc mất lượng acid lactic tích tụ ở cơ, khớp nên giảm đau nhức lưng, đau
nhức thần kinh tọa và những bệnh đau nhức gốc phong thấp [13], [14]
1.1.2. Menthol [4], [12], [20], [25]
1.1.2.1. Công thức cấu tạo

2


- Tên khoa học: (1RS,2RS,5RS) – (±) 5 – Methyl – 2 (1- methylethyl)
cyclohexanol
- Công thức phân tử: C10H20O

- Khối lượng phân tử: 156,27
1.1.2.2. Tính chất
Menthol racemic là hỗn hợp đồng lượng của hai đồng phân: (1RS,2S,5R)menthol và (1S, 2R, 5S)-menthol. Đó là bột kết tinh dễ trơn chảy hay kết tụ hoặc
tinh thể hình lăng trụ dài, với mùi và vị mạnh đặc trưng, bay hơi ở nhiệt độ
thường.
Dễ tan trong ethanol 95%, chloroform và ether, rất ít tan trong glycerin;
thực tế không tan trong nước.
Nhiệt độ sôi: 212oC
Nhiệt độ nóng chảy: 41 – 43oC
1.1.2.3. Tác dụng dược lý
Khi dùng tại chỗ trên da và niêm mạc làm giãn mạch, tạo cảm giác mát
lạnh do kích thích đặc hiệu lên các receptor cảm giác ở tận cùng của dây thần
kinh da và cơ nên làm giảm đau và gây tê tại chỗ. Khi dùng liều cao menthol có
tác dụng kháng khuẩn. Liều gây chết trên người khoảng 2g/kg [26], [27]
Một số nghiên cứu cho thấy khi dùng menthol với methyl salicylat trong
dạng thuốc dùng ngoài da sẽ làm tăng tính thấm và làm giảm sự thủy phân
methyl salicylat qua da làm tăng tác dụng của thuốc [16], [28], [29].
Chỉ định [13], [14]
- Dùng giảm đau kháng viêm trong các cơn đau liên quan đến đau:
+ Đau vai, đau lưng, đau cơ, mỏi cơ, bầm tím, bong gân

3


+ Đau dây thần kinh, thấp khớp, đau khớp, đau đầu
- Lưu ý: Chỉ dùng ngoài da
Chống chỉ định [13], [14]
- Vùng da bị tổn thương và vết thương hở
- Dị ứng với Aspirin hoặc salicylat
Thận trọng [13], [14]

- Hỏi ý kiến thầy thuốc trước khi sử dụng nếu bạn bị dị ứng với các thuốc
dùng ngoài da
- Hỏi ý kiến thầy thuốc trước khi sử dụng nếu bạn đang dùng thuốc khác
- Tránh tiếp xúc với mắt, niêm mạc, vùng da nổi mụn
Cách dùng [13], [14]
- Người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên: Rửa sạch và lau khô vùng bị đau,
dán miếng TTS vào chỗ đau không quá 3 lần trong ngày và không quá 7 ngày.
Gỡ miếng dán ra khỏi da sau 6 giờ dán.
- Trẻ em dưới 12 tuổi: Phải hỏi ý kiến thầy thuốc.
1.2. Hệ trị liệu qua da
1.2.1. Định nghĩa
Hệ trị liệu qua da (Transdermal Therapeutic Systems – TTS) là một dạng
thuốc hấp thu qua da đặc biệt, dùng để dán lên những vùng da của cơ thể gây
được tác dụng phòng và điều trị bệnh [1]
1.2.2. Cấu tạo của một hệ trị liệu qua da
Trong TTS, dược chất được hòa tan hoặc phân tán trong cốt polymer và
được giải phóng theo chương trình qua một màng bán thấm vào nền dính. Nền
dính này chứa một liều thuốc giải phóng ngay sau khi đặt hệ trị liệu để gây ra tác
dụng ban đầu. Tốc độ giải phóng dược chất được khống chế bởi bề dày và đường
kính lỗ xốp của màng bán thấm [1].
Cấu tạo của TTS phụ thuộc vào cơ chế kiểm soát giải phóng dược chất.
Dược chất muốn thấm qua da trước hết phải được giải phóng từ TTS tới bề mặt

4


da. Vì vậy người ta sử dụng một số kĩ thuật sau để kiểm soát giải phóng dược
chất [5], [6], [23]:
1) TTS dùng màng kiểm soát giải phóng dược chất
Dược chất được hòa tan hoặc phân tán đồng nhất trong một khoang chứa

dược chất (cấu trúc có thể ở dạng dung dịch, hỗn dịch hoặc nhũ tương...). Do đó
còn được gọi là TTS dạng bể chứa dược chất (reservoir). Khoang này được kẹp
giữa một lớp đế không thấm dược chất và một màng kiểm soát tốc độ giải
phóng. Màng này có các vi mao quản hoặc siêu vi mao quản, ở mặt ngoài màng
này ngưởi ta phủ một lớp mỏng polyme dính để tiếp xúc tốt với bề mặt da.
2) TTS dùng cốt polymer kiểm soát giải phóng dược chất
Dược chất được phân tán đồng nhất trong cốt polymer thân nước hoặc thân
dầu, sau đó đúc thành dạng có kích thước và độ dày xác định rồi được dán lên
một đế không thấm dược chất và xung quanh được phủ một lớp dính để TTS
dính vào bề mặt da.
3) TTS dùng cốt polymer dính kiểm soát giải phóng dược chất
Tương tự dạng trên nhưng sử dụng polymer có khả năng dính (polyacrylat,
silicon...). Dạng này còn được gọi là dạng cốt PSA (pressure sensitive adhesive).
Đặc tính bề mặt dính sẽ thay đổi phụ thuộc vào các thành phần trong công thức
như chất hóa dẻo, chất làm tăng độ tan...
4) TTS dùng cốt dính nhiều lớp kiểm soát giải phóng dược chất
Phân tán trực tiếp dược chất trong một polymer dính, sau đó trải lớp
polymer mang dược chất này lên một đế không thấm dược chất bằng phương
pháp dung môi hoặc đun chảy. Trên cùng là lớp polymer dính không chứa dược
chất đóng vai trò vừa kiểm soát giải phóng vừa tạo sự tiếp xúc trực tiếp với da.
Có thể dùng dạng cốt nhiều lớp với gradient nồng độ tăng dần theo bề dày của
cốt. Về lý thuyết có thể làm cho sự giải phóng dược chất được duy trì ở mức
hằng định.
5) TTS kiểm soát giải phóng dược chất nhờ các vi nhũ tương

5


Dược chất dược phân tán hay hòa tan trong một hỗn hợp dung môi đồng tan
với nước (PG, PEG,...) sau đó phân tán hỗn hợp này vào một polymer thân dầu

nhờ một lực khuấy cơ học tốc độ cao. Kết quả là một hệ vi nhũ tương phân tán
đồng nhất trong cốt polymer. Hệ này dược ổn định ngay bằng cách tạo liên kết
chéo giữa các chuỗi polymer trong hỗn hợp, sau đó được đúc thành dạng có kích
thước và độ dày xác định và được đặt lên một tấm đỡ tráng keo dính.
1.2.3. Những ưu điểm và nhược điểm của hệ trị liệu qua da
1.2.3.1. Ưu điểm
- Thuốc hấp thu qua da vì vậy tránh được những yếu tố ảnh hưởng như: pH
của dịch tiêu hóa, thức ăn trong dạ dày...
- Dược chất hấp thu thẳng vào hệ mạch, tránh được những yếu tố qua gan
lần đầu có thể bị phân hủy hoặc giảm hiệu lực điều trị.
- Do thuốc được dự trữ và giải phóng theo mức độ và tốc độ xác định, cho
nên những dược chất có thời gian bán hủy t 1/2 ngắn không còn đáng lo ngại do
nồng độ trong máu không đảm bảo ngưỡng điều trị. Nồng độ thuốc luôn luôn
được duy trì trong vùng có tác dụng điều trị. Cũng vì vậy, rất thích hợp cho
những bệnh nhân cần dùng thuốc thường xuyên như: Bệnh tim mạch, huyết áp,
hen suyễn...
- Bệnh nhân không cần phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày và thời gian
ban đêm không còn phải lo ngại [1], [2].
1.2.3.2. Nhược điểm
- Chỉ có một số dược chất có thể sử dụng dưới dạng TTS (do đặc tính sinh
học và đặc tính lý hóa).
- Kỹ thuật bào chế khó do khả năng dính thay đổi khi thành phần công thức
thay đổi, khi dán lên các bề mặt da khác nhau và trong các điều kiện môi trường
khác nhau.
- Khó triển khai trên quy mô lớn (cần tìm được các thành phần kiểm soát
tốc độ giải phóng tốt, thích hợp cho nhiều loại dược chất và có giá thành phù hợp)
[1], [2].
6

1.2.4. Đặc điểm hấp thu của da và dược chất thích hợp với dạng thuốc hấp
thu qua da [2], [7], [8], [24]
1.2.4.1. Đặc điểm hấp thu của da
Dược chất hấp thu qua da chủ yếu theo hai con đường sau:
Qua biểu bì: - Xuyên trực tiếp qua các tế bào
- Vòng qua các khe giữa các tế bào
Qua các tổ chức phụ của da (nang lông, tuyến mồ hôi, tuyến bã nhờn). Tuy
nhiên, các tuyến phụ của da được cho là đường hấp thu không đáng kể vì bề mặt của
nó chỉ chiếm 0,1 – 1% so với bề mặt da.
Quá trình hấp thu thuốc qua da trải qua các giai đoạn sau:
- Dược chất giải phóng khỏi tá dược (cốt tá dược).
- Dược chất thấm qua lớp biểu bì (đặc biệt là lớp sừng).
- Dược chất xuyên thấm qua các lớp tiếp theo của da.
- Dược chất hấp thu vào hệ mạch (tại chỗ và phân bố tới các vùng xung quanh
hoặc toàn bộ cơ thể).
Đường hấp thu qua da được Y.W.Chien minh họa bởi sơ đồ sau [10]:
Lớp sừng
(Stratum corneum)
Dược chất / tá dược ( hệ)

Dược chất / các
Tại chỗ mô chọn lọc

Giải phóng HẤP THU

Phân bố
Tại chỗ
qua da

Dược chất/ các chất lỏng bài

tiết của da : mồ hôi, bã nhờn ..
pH 4,5- 5,5

Tác dụng
dược lý

Toàn thân Dược chất /
hệ tuần hoàn

7

Thải trừ
Cơ quan đích
( tác dụng )


Tốc độ hấp thu dược chất qua da được xác định bởi:
- Tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi tá dược hoặc cốt tá dược.
- Tốc độ thấm của thuốc qua lớp biểu bì.
- Tốc độ xuyên thấm của thuốc qua các lớp của da.
- Tốc độ hấp thu vào hệ mạch của cơ thể.
Cơ chế của sự hấp thu thuốc:
Cơ chế chủ yếu của sự vận chuyển các chất qua da là sự khuếch tán thụ động,
tuân theo định luật Fick: Lượng thuốc thấm qua da (với diện tích và bề dày nhất
định) là hàm số của gradien nồng độ và hệ số khuếch tán của dược chất.
Phương trình của định luật Fick biểu diễn như sau:

V=

D× K × S × ∆c

∆x

Trong đó:
V: Tốc độ khuếch tán dược chất.
D: Hệ số khuếch tán của các phân tử trong màng.
K: Hệ số phân bố của thuốc giữa màng và môi trường khuếch tán.
S: Diện tích màng.
∆x : Bề dày màng.
∆c : Chênh lệch nồng độ giữa hai lớp của màng.
Với mỗi dược chất và loại màng nhất định, D, K, ∆c coi như không đổi.
Khi nồng độ dược chất ở bên ngoài lớn và không đổi ta có dạng đơn giản của
phương trình trên :

V = K p × Cs
Với K p =

D× K
là hệ số thấm
∆x

Cs : Nồng độ không đổi của dược chất ở bên ngoài màng [8]
Việc xác định được chính xác dược chất thấm qua da theo con đường nào là
rất khó. Một số nghiên cứu thực nghiệm dựa trên định luật Fick cho thấy chiều
8


dài khuếch tán của các phân tử dược chất khoảng 300 - 500µm (lớn hơn rất
nhiều so với độ dày lớp biểu bì). Điều đó cho thấy cơ chế thấm thuốc qua khe
giữa các tế bào là một cơ chế quan trọng.
1.2.4.2. Dược chất thích hợp với dạng thuốc hấp thu qua da [8], [9], [15]

Không phải mọi dược chất đều thích hợp để bào chế TTS. Cần xét đến hai
đặc tính : đặc tính lý hóa và đặc tính sinh học của dược chất.
- Đặc tính lý hóa :
Từ đặc điểm hấp thu của da cho thấy một chất muốn hấp thu qua da phải
trải qua con đường khuếch tán khá dài và phải liên tục thay đổi pha phân bố vào
các lớp có bản chất thân nước, thân dầu khác nhau của biểu bì (cấu trúc màng
lipid kép, cấu trúc keo giữa các tế bào). Do đó dược chất cần có :
+ Kích thước phân tử nên nhỏ hơn 600 Dalton và dược chất cần có độ tan
thích hợp trong dầu và nước để thuận lợi cho quá trình khuếch tán trong da.
Kích thước phân tử và độ tan là hai yếu tố chính ảnh hưởng tới hệ số khuếch tán
của dược chất qua da.
+ Đặc tính phân bố : được biểu thị bằng log P với P là hệ số phân bố của
một chất giữa hai dung môi octanol – nước. Các dược chất có log P xấp xỉ bằng
0 sẽ phân bố tốt vào các tổ chức bên dưới. Nếu log P < -2 nghĩa là dược chất có
xu hướng phân bố nhiều hơn ở pha nước, khả năng phân bố vào lớp sừng thấp.
Nếu log P > 2, dược chất thường được duy trì dưới dạng hòa tan và dự trữ trong
lớp sừng, đóng vai trò như một nguồn dự trữ thuốc. Tuy nhiên log P có thể thay
đổi bằng các biện pháp khác nhau như tạo phức, tạo mixen, thay đổi dạng phân
ly,... [8], [15]
- Đặc tính sinh học :
+ Mức liều tác dụng : càng thấp càng thuận lợi cho dược chất qua được
hàng rào da rất hạn chế. Thuận lợi nhất là mức liều có tác dụng cỡ mg/ngày, nói
chung khoảng 2 – 20mg/ngày.

9


+ Chuyển hóa qua da : Da có rất ít enzym chuyển hóa nhưng vẫn có thể gây
ra một số chuyển hóa nào đó. Dược chất phải không bị chuyển hóa trong da
hoặc phải giữ nguyên tác dụng điều trị sau khi chuyển hóa trong da.

+ Thời gian bán thải (t1/2): dược chất nên có t1/2 < 10 giờ, tốt nhất là khoảng
3 giờ là thuận lợi để bào chế dưới dạng TTS
1.2.5. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự hấp thu thuốc qua da
1.2.5.1. Các yếu tố sinh lý
- Loại da và tình trạng da [8]
Các thí nghiệm cho thấy rằng các loại da có ảnh hưởng tới sự hấp thu thuốc
qua da. Loại da khô, nghèo mỡ và nước thích hợp với dạng thuốc sử dụng tá
dược thân dầu và nhũ tương. Loại da trơn nhờn (da dầu) thường gây khó khăn
trong quá trình thấm và hấp thu thuốc.
Da của người ở các lứa tuổi khác nhau sẽ hấp thu lượng thuốc khác nhau,
trước hết là do bề dày lớp sừng khác nhau. Da người trẻ hấp thu thuốc tốt hơn da
người già. Đặc biệt, ở trẻ, da tiếp nhận rất tốt các loại hóa chất và dược chất độc
do tỉ lệ diện tích bề mặt da trên tổng trọng lượng của cơ thể rất lớn. Một số dược
chất như các corticoid dùng ngoài có tác dụng mạnh, acid boric và
hexanclorophan gây ra tác dụng phụ và có thể dẫn tới tử vong ở trẻ em.
Ở những người da bị tổn thương đã bị mất lớp sừng thì tính thấm của dược
chất qua da tăng lên. Ngược lại, ở những người da bị sừng hóa, dày lên, sự hấp
thu sẽ giảm. Tuy vậy, cũng còn phải kể tới các yếu tố khác nhau như bản chất
dược chất và tá dược sử dụng. Những người bị bệnh ngoài da gây nên tổn
thương lớp sừng, sự hấp thu thuốc tăng lên đáng kể.
Ngoài ra, còn nhận thấy sự hấp thu thuốc sảy ra ở mức độ và tốc độ khác
nhau ở da người và da động vật. Da động vật lại khác nhau ở các loài, giống…
Livington và cộng sự (Mỹ) khi nghiên cứu sự hấp thu qua da của testosteron với
các loại da khác nhau đã thu được kết quả sau :
Testosteron hấp thu qua da người khác với da của một số động vật thử. Thứ
tự được sắp xếp như sau :
10


Da thỏ > da chuột cống > da lợn con > da người.

- Ảnh hưởng của bề dày da [8]
Phương trình biểu diễn định luật Fick về sự khuếch tán đã cho thấy tốc độ
thấm thuốc qua da cũng như tốc độ hấp thu thuốc qua da tỷ lệ nghịch với bề dày
da và tỷ lệ thuận với diện tích da được tiếp xúc với thuốc. Bề dày của da phụ
thuộc vào lứa tuổi, giới tính và các vùng khác nhau trên cơ thể. Chẳng hạn, da
trẻ em hấp thu tốt hơn da người lớn, da phụ nữ mềm mại mỏng hơn da nam giới
vì vậy khả năng thấm thuốc qua da cũng tốt hơn. Da vùng sau tai hấp thu tốt hơn
da vùng bụng, cánh tay, bắp đùi, …
- Ảnh hưởng của mức độ hydrat hóa lớp sừng [8]
Mức độ hydrat hóa lớp sừng (Stratum corneum) là một trong những yếu tố
rất quan trọng đối với sự thấm và hấp thu của thuốc. Da ẩm (mức độ hydrat hóa
cao) làm tăng khả năng hấp thu. Chẳng hạn, băng bó sau khi bôi thuốc sẽ làm
tăng lượng thuốc hấp thu tới 4 – 5 lần. Khi da được bão hòa nước, lớp sừng sẽ
trương phồng, mềm ra và dễ dàng cho thuốc thấm qua hơn. Vì thế trong các
công thức thuốc người ta thường cho thêm các chất làm ẩm tự nhiên như các
acid béo, các acid carloxylic, pyrolydon, muối lactac…
1.2.5.2. Ảnh hưởng của các yếu tố công thức, kỹ thuật
- Ảnh hưởng của dược chất :
Tính chất lý hóa của dược chất có ảnh hưởng rất lớn đối với mức độ và tốc
độ giải phóng thuốc ra khỏi tá dược (cốt thuốc), do đó ảnh hưởng tới mức độ và
tốc độ hấp thu dược chất qua da. Một số tính chất của dược chất có ảnh hưởng
như độ tan, tính đa hình, kích thước tiểu phân, pH, hệ số khuếch tán, hệ số phân
bố, nồng độ, mức độ phân ly, bản chất hóa học (dẫn chất, đồng phân…)
+ Độ tan [8]
Độ tan của dược chất quyết định mức độ và tốc độ giải phóng của nó ra
khỏi tá dược. Do đó quyết định mức độ và tốc độ hấp thu qua da.

11

Để giải quyết vấn đề làm tăng độ tan của dược chất ít tan, nhằm cải thiện
sinh khả dụng của dạng thuốc, người ta dùng nhiều biện pháp. Thông thường
một số biện pháp được áp dụng là:
1) Giảm kích thước tiểu phân tới mức tối đa. Cụ thể là: Dùng nguyên liệu
dưới dạng bột siêu mịn hoặc siêu siêu mịn.
2) Dùng chất diện hoạt: Có thể là diện hoạt ion hóa hoặc không ion hóa,
nhằm mục đích làm tăng tính thấm, tăng độ tan của dược chất ít tan, ví dụ:
Tween, polyxamer...
3) Dùng các dung môi trơ: Hòa tan dược chất vào dung môi trơ, sau đó phối
hợp với tá dược. Thường dùng là: propylen glycol, dimethyl acetamid (DMA),
trascutol...
4) Các chất tạo phức dễ tan: Hay dùng nhất là cyclodextrin và dẫn chất.
5) Hệ phân tán rắn: Có thể định nghĩa hệ phân tán rắn là hệ trong đó các
dược chất ít tan được hòa tan hay phân tán trong các chất mang trơ, thân nước
(carier) hoặc cốt (matrix) trơ, có tính thân nước cao do chứa nhiều nhóm thân
nước trong phân tử.
+ Ảnh hưởng của hệ số khuếch tán, pH, mức độ ion hóa [8]
Cơ chế chính của sự hấp thu thuốc qua da là sự khuếch tán thụ động. Trong
đa số các trường hợp, hằng số tốc độ hấp thu thuốc qua da là hàm số của hệ số
phân bố và hệ số khuếch tán.
Hệ số khuếch tán thể hiện khả năng của phân tử chuyển vận từ vùng có
nồng độ cao sang vùng có nồng độ thấp, do đó xác định được khả năng thấm
qua lớp sừng của dược chất. Về mặt kỹ thuật bào chế, người ta có thể tác động
để làm tăng hệ số khuếch tán khi sử dụng các dung môi trung gian, các tá dược
khác nhau và biện pháp thích hợp để bào chế. Các dược chất khác nhau, các dẫn
chất khác nhau của cùng một dược chất có hệ số khuếch tán khác nhau, phụ
thuộc vào khả năng ion hóa của dược chất và pH của hệ.
Một dược chất có thể có hệ số khuếch tán khác nhau do dạng thù hình khác
nhau, vì thế, cần chọn dạng nào, dẫn chất nào có hệ số khuếch tán lớn đối với tá
12

dược sử dụng. Mặt khác, tá dược cũng có ảnh hưởng tới hệ số khuếch tán dược
chất. Chẳng hạn, natri salicylat có hệ số khuếch tán nhỏ hơn acid salicylic trong
tá dược khan vì độ tan của nó trong tá dược này nhỏ hơn, do đó khả năng hấp
thu cũng kém hơn.
Với các dược chất có tính acid yếu hay kiềm yếu thì mức độ ion hóa phụ
thuộc vào pH môi trường. Tính thấm qua da của một số dược chất rất khác nhau
khi ở dạng ion hóa so với dạng không ion hóa.
+ Ảnh hưởng của hệ số phân bố (K) [8]
Hệ số phân bố dầu – nước của dược chất có ý nghĩa quan trọng bởi vì nó
liên quan trực tiếp tới năng lượng để dược chất đi từ pha này sang pha khác. Nó
có thể được sử dụng làm thước đo để lựa chọn tá dược cho dạng thuốc hấp thu
qua da.
Da được cấu tạo bởi nhiều lớp thân dầu, thân nước xen kẽ nhau, cho nên
nếu dược chất chỉ thân dầu hoặc thân nước (tức K≫1 hoặc K≪1) thì sẽ khó
thấm qua da. Qua thực nghiệm, ngưởi ta nhận thấy, các chất có hệ số phân bố
dầu – nước xấp xỉ bằng 1 sẽ được hấp thu qua da tốt nhất.
Hệ số phân bố có thể bị thay đổi theo các biện pháp khác nhau, chẳng hạn
như : sự phân ly, tạo phức, tạo mixen…
+ Ảnh hưởng của nồng độ thuốc [8]
Theo định luật Fick, tốc độ khuếch tán tỷ lệ thuận với sự chênh lệch nồng
độ dược chất khuếch tán trên và dưới màng.
Có thể viết theo dạng :

J=

− D × ∂c
∂x

Trong đó: J: Tốc độ khuếch tán của dược chất trong một đơn vị diện tích bề
mặt, với một đơn vị thời gian xác định
C: Nồng độ chất khuếch tán
x: Diện tích bề mặt khuếch tán

13


D: Hệ số khuếch tán
Công thức trên mang dấu (-) vì nồng độ chất khuếch tán giảm dần theo thời
gian.
Cũng chính do vậy, trong thực tế khi xây dựng công thức người ta sử dụng
nồng độ dược chất thích hợp nhưng thường khá cao để tạo ra hiệu số chênh lệch
nồng độ lớn. Tuy nhiên, cần phải có sự nghiên cứu đầy đủ mới có thể chọn dược
công thức tối ưu.
- Ảnh hưởng của tá dược [8]
Rất nhiều công trình nghiên cứu về sinh dược học thuốc hấp thu qua da đã
chứng minh rằng: đặc tính của tá dược có ý nghĩa rất lớn đối với mức độ và tốc
độ giải phóng dược chất cũng như mức độ và tốc độ hấp thu dược chất qua da.
Tá dược có ảnh hưởng tới quá trình hydrat hóa lớp sừng, nhiệt độ bề mặt da, độ
bám dính trên da của thuốc. Mặt khác, rất nhiều trường hợp độ tan của dược
chất, hệ số phân bố, hệ số khuếch tán của dược chất cũng chịu ảnh hưởng của tá
dược. Mức độ ion hóa của dược chất mang tính acid yếu hoặc base yếu cũng
như sự hấp thu của chất không ion hóa phụ thuộc vào pH của tá dược. Những
tác động này dẫn tới làm thay đổi độ tan, tốc độ tan của dược chất, do dó trực
tiếp ảnh hưởng tới mức độ, tốc độ giải phóng hoạt chất cũng như mức độ hấp
thu thuốc qua da.
- Ảnh hưởng của dung môi [8]
Một số dung môi hữu cơ được sử dụng như các chất mang đối với các dược
chất khác nhau bởi vì nó có thể mang thuốc qua da vào tới hệ tuần hoàn. Cơ chế

có thể giải thích như sau: dung môi làm giảm tính đối kháng của da vì nó hòa
tan các lipid trong da, làm thay đổi cấu trúc của các lipoprotein, làm tăng quá
trình hydrat hóa của da. Ngoài da, các dung môi này cũng làm tăng độ tan của
các dược chất ít tan do đó làm tăng mức độ, tốc độ giải phóng cũng như mức độ
và tốc độ hấp thu.
- Ảnh hưởng của chất làm tăng hấp thu [8]

14


Quá trình hấp thu thuốc qua da phải trải qua các giai đoạn: dược chất giải
phóng khỏi tá dược, xuyên qua lớp sừng, sau đó thấm qua các lớp của da, hấp
thu vào hệ mạch. Với các dược chất ít tan, nghèo tính thấm, ngoài các biện pháp
kỹ thuật, để cải thiện tính thấm qua da, tăng hấp thu thường sử dụng các chất
làm tăng hấp thu.
Các chất làm tăng tính thấm của dược chất ít thấm qua da thường gọi chung
là chất làm tăng hấp thu (abosorption enhancer), còn gọi là absorption promoter
Các chất dùng làm tăng hấp thu qua da phải đảm bảo yêu cầu:
Không độc và không kích ứng da và niêm mạc.
Phải tương đối trơ về các mặt (lý, hóa, vi sinh vật), không có tác dụng dược
lý riêng.
Làm tăng hấp thu với nồng độ tương đối thấp.
Không gây ra các tương kỵ hoặc tương tác với dược chất hoặc các thành
phần khác có trong chế phẩm.
Cơ chế hấp thu qua da của các hợp chất này còn chưa rõ ràng. Nhưng nhìn
chung, nhiều người giải thích là các chất này có tương tác với lipid của lớp
sừng, làm giảm khả năng đối kháng của chúng, giúp dược chất thấm qua da dễ
dàng hơn.
Trong các chất làm tăng hấp thu thì chất diện hoạt rất hay được sử dụng,
người ta sử dụng chất diện hoạt với vai trò làm tăng độ tan của dược chất ít tan,

làm tác nhân nhũ hóa, gây thấm và chất làm tăng hấp thu.
Các chất diện hoạt nói chung ảnh hưởng tới tính thấm và hấp thu của dược
chất bới vì nó làm giảm khả năng đối kháng của lớp sừng. Chúng tác động trực
tiếp lên các màng sinh vật, vì vậy làm thay đổi thành phần và tốc độ của quá
trình tổng hợp một vài phopholipid, làm thay đổi quá trình hydrat hóa collagen,
làm biến tính protein, tăng nhiệt độ bề mặt da, tăng tuần hoàn hệ mạch. Tác
dụng này thể hiện rõ nhất ở các Span và Tween.

15


Ngoài ra, các chất diện hoạt ảnh hưởng tới tính thấm và hấp thu thuốc qua
da do làm thay đổi mức độ và tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi tá dược, bởi
vì:
+ Chất diện hoạt làm thay đổi độ tan, thay đổi hệ số phân bố, hệ số khuếch
tán của dược chất với tá dược cũng như giữa tá dược với các lớp của da.
+ Làm thay đổi độ nhớt của thuốc (chủ yếu là giảm), do đó làm tăng tốc độ
khuếch tán dược chất.
+ Làm giảm sức căng bề mặt ở giới hạn các pha vì thế dược chất có khả
năng tăng tính thấm.
Tác dụng của chất diện hoạt phụ thuộc vào bản chất, số lượng và giá trị
HLB của nó. Mức độ, tốc độ giải phóng dược chất đạt được cao nhất ở giá trị tới
hạn của cân bằng dầu – nước.
Trong đa số trường hợp, chất diện hoạt làm tăng hấp thu qua da, tuy nhiên
cũng có trường hợp không những không có tác dụng mà ngược lại, làm giảm
hấp thu. Có thể giải thích trường hợp này như sau:
+ Nếu gọi Kp là hệ số phân bố dược chất: Cm là nồng độ thuốc trong các
micel, Ct là nồng độ thuốc tự do, ta có:

K p = Cm × Ct

Mà J = K p × C (C = constant)
Do vậy, nếu nồng độ chất diện hoạt trong hệ lớn hơn nồng độ micel tới hạn
sẽ làm giảm nồng độ thuốc tự do trong pha động và do đó làm giảm tốc độ
khuếch tán dược chất, giảm tốc độ hấp thu qua da.
Bảng 1.2: Các nhóm chất làm tăng hấp thu dược chất qua da
TT
1

Nhóm chất
Sulfoxid

2

Alcol

3

Acid béo

Ví dụ
Dimethyl sulfoxid (DMSO), Decylmethyl
Các alcanol: Ethanol, propanol, alcol benzylic...
Các alcol béo: caprylic, lauric, cetylic
Mạch thẳng: oleic, stearic, myristic...
Mạch nhánh: Isovaleic, neodecanoic...
16


TT

Nhóm chất
Ester của Acid

4

béo

Ví dụ
Isopropyl myristat (IPM), ethyl acetat, ethyl oleat...

5

Polyol

PG, glycerol, ure, DMA, DMF, PEG...
Dẫn chất của pyrolidon, Amid vòng: Azon

6

Amid

Diethanolamin, triethanolamin..

Các chất

7

Diện hoạt

8

Terpen

Anion: Natri (laurat, laurylsulfat)...
Không ion hóa: Tween (20,40,60,80), poloxamer
( 132, 182, 184), Span (20,40,60,80,85)...
Hydrocarbon: d- limonen, α- pinen...
Alcol: α-terpineol, terpinen-4-ol...
Tinh dầu: Hồi, khuynh diệp...

9

Hydrocarbon

10

Acid hữu cơ

11

Cyclodextrin và
dẫn chất

n- heptan, n-octan, n-decan...
Acid saliylic và các salicylat (methyl, ethyl, dẫn
chất propyl glycol); Acid succinic, citric...
α- CyD, β-CyD, HP-β-CyD, M-β-CyD, DM-βCyD, ML-β-CyD, RM-β-CyD...

- Ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế [8]
Phương pháp bào chế có ý nghĩa rất căn bản đối với mức độ và tốc độ giải

phóng của hoạt chất ra khỏi tá dược. Do đó ảnh hưởng tới sinh khả dụng của chế
phẩm. Bởi vì biện pháp kỹ thuật xác định trạng thái lý, hóa của dược chất (phân
tử, ion…), mà các tính chất lý hóa của dược chất là yếu tố có ý nghĩa căn bản
đối với mức độ và tốc độ giải phóng thuốc ra khỏi tá dược, do đó ảnh hưởng tới
mức độ và tốc độ hấp thu dược chất qua da.
Điều kiện sản xuất, máy móc và trang thiết bị cũng có ý nghĩa đối với quá
trình phân tán, hòa tan dược chất và trong hệ nói chung. Chẳng hạn như: chế độ
gia nhiệt, khuấy trộn, hút không khí… có ảnh hưởng không những tới mức độ
phân tán mà còn quyết định độ ổn định của hệ. Ngoài ra, còn phải kể tới chất

17


lượng vật liệu dùng để chế tạo bao gói trực tiếp sản phẩm và chế độ bảo quản.
Các yếu tố này ảnh hưởng trực tiếp tới độ ổn định, chất lượng của chế phẩm.
1.3. Một số công trình nghiên cứu về giải phóng và hấp thu thuốc qua
da của methyl salicylat
- Trong nước:
+ Nguyễn Trọng Điệp (2008) đã khảo sát ảnh hưởng của tá dược làm tăng
tính thấm đến độ thấm của methyl salicylat từ dạng kem. Kết quả cho thấy cả
PG và DMSO đều có tác dụng làm tăng tính thấm của methyl salicylat qua màng
thượng bì da lợn. Khi tăng tỷ lệ PG thì làm tăng độ thấm của methyl salicylat và
tỷ lệ PG tối ưu là 4%.
Kem methyl salicylat có tác dụng giảm đau, chống viêm là tương đương
với chế phẩm thuốc tham chiếu (Deepheat), khi gây phù viêm (phù đau) bằng
carragenin 0,1% trên gan bàn chân chuột cống trắng. Tác dụng giảm đau, chống
viêm của kem methyl salicylat bào chế được thể hiện cả trong trường hợp bôi
thuốc ngay khi kích thích gây viêm đau và cả trong trường hợp phản ứng viêm
đau đã diễn ra (bôi thuốc gây phù viêm 1 giờ) vẫn có tác dụng giảm đau, chống
viêm sau 4 giờ gây viêm đau. Methyl salicylat có tác dụng giảm đau, chống

viêm ở tất cả các giai đoạn của phản ứng viêm đau [10].
+ Tăng Quốc Hùng (2005), nghiên cứu chế thử thuốc dán với thành phần
chính là methyl salicylat. Kết quả cho thấy: Đã xác định được công thức thuốc
dán có khả năng giải phóng methyl salicylat tốt, thuốc dán sử dụng chất hóa dẻo
là PEG 400, chất tăng dính là PVP thì có độ dính đạt tiêu chuẩn với tỷ lệ PEG
400 là 20% (kl/kl), PVP là 15% (kl/kl) so với natri polyacrylat
Các chất diện hoạt cho vào thuốc dán là Tween 20, Span 20, Poloxame 407
không làm ảnh hưởng đến khả năng dính của thuốc, khi dùng các chất diện hoạt
này trong công thức với tỷ lệ 1 – 2% so với natri polyacrylat thì % methyl
salicylat được giải phóng tăng lên rõ rệt so với khi không có chất diện hoạt.

18


Khi nghiên cứu sự hấp thu của thuốc qua da chuột cống trắng, theo mô hình
gây viêm thực nghiệm thấy có mối tương quan đồng biến với mức độ giải phóng
methyl salicylat từ chế phẩm [11]
- Quốc tế:
+ Debra Martin và cộng sự nghiên cứu sự hấp thu qua da của methyl
salicylat, menthol và camphor trên người. Sản phẩm nghiên cứu là thuốc dán
Satogesic của công ty dược phẩm Sato – Nhật Bản. Mỗi miếng dán chứa 74,88
mg methyl salicylat, 37,44 mg l-menthol và 46,80 mg dl-camphor. Ba nhóm
người tình nguyện, mỗi nhóm gồm 8 đối tượng (4nam, 4 nữ) dán số miếng dán
khác nhau (2, 4 hoặc 8) trên da trong 8 giờ. Mỗi mẫu được định lượng bằng
phương pháp sắc ký khí. Với nhóm 8 miếng dán, thì nồng độ tối đa trung bình
trong máu (Cmax ± SD) của methyl salicylat, l-menthol và dl-camphor lần lượt là
29,5 ± 10,5 ƞg/ml và 31,9 ± 8,8 ƞg/ml, 41,0 ± 5,8 ƞg/ml. Nhóm 4 miếng dán có
Cmax ± SD của methyl salicylat, l-menthol và dl-camphor lần lượt là 16,8 ± 6,8
ƞg/ml và 19,0 ± 5,4 ƞg/ml, 26,8 ± 7,2 ƞg/ml. Thời gian bán hủy của methyl
salicylat, l-menthol và dl-camphor lần lượt là 3,0 ± 1,2 giờ, 4,7 ± 1,6 giờ và 5,6

± 1,3 giờ. Thời gian đạt nồng độ tối đa trong máu (T max) của methyl salicylat, lmenthol và dl-camphor tương ứng là 1,5 giờ, 3,4 giờ và 3,5 giờ. Với nhóm 4 và
8 miếng dán, sau 8 giờ dán thuốc có nồng độ trong máu có thể xác định được và
nồng độ của 2 nhóm này là gần tương đương nhau. Mặc dù không xác định được
sinh khả dụng tuyệt đối qua da của các thành phần này, nhưng có thể xuất hiện
độc tính tiềm tàng ở mức tương đối thấp của cơ thể chỉ khi dùng miếng dán lớn
phi thực tế trong một thời gian dài.
Với nhóm dùng 2 miếng dán, có thể xác định được nồng độ thuốc trong
máu nhưng có nồng độ thấp, ở gần mức giới hạn định lượng. Khi dùng liều thấp
trong thời gian dài thì nồng độ cả 3 chất trong máu cũng thấp. Các chất trên
không phát hiện được ngoài khoảng từ 8 đến 12 giờ [16]
+ Mills và cộng sự khi nghiên cứu sự hấp thu methyl salicylat từ dạng gel
qua da ngựa in vitro cho thấy, các vùng da khác nhau có sự hấp thu methyl
19


salicylat khác nhau. Tổng lượng methyl salicylat hấp thu qua da trong 6 giờ và
24 giờ ở da vùng chân cao hơn hẳn ở vùng ngực và háng [17].
+ Collins và cộng sự quan sát tác dụng của thuốc xịt Deepheat khi xịt lên
da vùng khuỷu tay của những người tình nguyện, không xoa bóp sau khi dùng
thuốc. Kết quả cho thấy, có sự xuất hiện sự ban đỏ dưới da và được xác định
bằng máy ghi nhiệt, sự ban đỏ có liên quan đến nồng độ của salicylat trong mô
và mạch máu. Sự ban đỏ lớn nhất sau khoảng 30 phút, khi mức methyl salicylat
trong máu lớn nhất (khoảng 20 – 30 phút sau khi xịt thuốc). Trong vùng ban đỏ
đáp ứng lại bằng việc tăng cao mức oxy trong mạch máu tại vùng dùng thuốc
[18].
+ Megwa SA và cộng sự đã nghiên cứu sự hấp thu qua da từ vài chế phẩm
thuốc dùng ngoài chứa methyl salicylat hoặc muối salicylat trên chuột. Kết quả
cho thấy, tại vùng mô xuyên thấm của các chế phẩm này trên chuột cống đực
dòng Wistar thì nồng độ salicylat trong huyết tương, mô dưới vị trí dùng thuốc
và các mô cùng loại (đối chứng) ở mặt đối diện đã đo được. Mức salicylat trong

huyết tương và mô tại nơi xuyên thấm trực tiếp là vượt trội hơn hẳn mức ở cơ tại
vị trí điều trị. Kết quả cũng cho thấy, đầu tiên thuốc hấp thu vào mạch máu sau
đó phân bố lại tới cả mô sâu ở vùng điều trị và mô đối bên. Các chế phẩm thuốc
có chứa methyl salicylat, muối triethanolamin hoặc triethanolamin salicylat cho
nồng độ salicylat khác nhau tại các mô khác nhau [19].

20


PHẦN II:
NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu
2.1.1. Nguyên liệu, hóa chất
Bảng 2.1: Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm
STT

NGUYÊN LIỆU

NGUỒN GỐC

TIÊU CHUẨN

Trung Quốc

DĐVN III

Ấn Độ

DĐVN III

Trung Quốc

USP

Singapore

USP

5 Carboxy methyl cellulose (CMC)

Trung Quốc

USP

6 Carbopol 934

Trung Quốc

USP

7 Triethanolamin (TEA)

Trung Quốc

USP

8 Alcol polyvinic (PVA)

Trung Quốc

USP

9 Polyvinyl pyrolidon ( PVP)

Trung Quốc

USP

10 Glycerin

Trung Quốc

USP

11 Span 20

Trung Quốc

USP

12 Tween 20

Trung Quốc

USP

13 Calci carbonat

Trung Quốc

USP

14 Ethanol 950

Việt Nam

DĐVN III

15 Nước cất

Việt Nam

DĐVN III

Satorius

TCCS

1 Methyl salicylat
2 Menthol
3 Propylen glycol (PG)
4 Polyethylen glycol (PEG) 400

16 Màng cellulose acetat
17 Vải

Việt Nam

2.1.2. Phương tiện nghiên cứu
21

Số sợi ≥ 25/cm2


- Máy đo quang 752 UV- VIS GRATING SPECTRO PHOTOMETER
- Máy khuấy từ VELP SCIENTIFICA SRL.
- Cân phân tích, cân kĩ thuật SATORIUS
- Máy siêu âm 1510 BRANSON.
- Máy đo pH
- Bình Franz thử khả năng giải phóng thuốc qua màng.
- Các dụng cụ thủy tinh dùng trong bào chế và định lượng.
2.2. Nội dung nghiên cứu
- Xây dựng công thức, tiến hành bào chế hệ trị liệu qua da chứa methyl
salicylat trong phòng thí nghiệm.
- Xây dựng đường chuẩn bằng phương pháp đo quang
- Xác định hàm lượng methyl salicylat trong cốt thuốc của hệ trị liệu qua da
- Đánh giá khả năng giải phóng của methyl salicylat ra khỏi hệ trị liệu qua
da
→ Lựa chọn được công thức hệ trị liệu qua da chứa methyl salicylat tối ưu
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp chế tạo TTS
Sau khi tham khảo một số công thức trong và ngoài nước, chủ yếu là công
thức của một số nước có truyền thống phát triển dạng thuốc này nhận thấy công
thức chế tạo dạng TTS gồm 2 phần:
Phần cốt cơ bản: tá dược dính, tá dược độn, tá dược tăng dính, chất hóa
dẻo… là những thành phần chính tạo nên khối keo.
Phần thuốc: thường là methyl salicylat, menthol, camphor, thymol,… là
những thành phần kinh điển có tác dụng giảm đau, tiêu viêm.
Điều chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi:
+ Cân đong dược chất, tá dược, dung môi.

+ Ngâm polyme trong nước cất cho trương nở hoàn toàn, trung hòa bằng
TEA (với tá dược Carbopol) (dịch 1)
+ Cho menthol vào methy salicylat, khuấy cho tan hoàn toàn (dịch 2)
22


+ Phân tán PG, PEG, glycerin vào dịch 2 ở trên, khuấy đều, ta thu được hỗn
hợp dịch 3
+ Phân tán PVA, PVP, các chất diện hoạt (nếu có) vào hỗn hợp dịch 3 ta
thu được hỗn hợp dịch 4
+ Phân tán hỗn hợp dịch 4 vào dịch 1, đánh đều.
+ Đổ thành một lớp mỏng trên đĩa petri, để trong tủ sấy ở 35 0C trong 24 giờ.
+ Phủ lớp PE lên bề mặt của thuốc, cắt thành miếng nhỏ có kích thước 2 cm ×
4 cm.
+ Bảo quản trong bình hút ẩm.
2.3.2. Phương pháp đánh giá độ đồng đều khối lượng mẫu thuốc TTS
Cắt chính xác những mẫu thuốc có cùng diện tích, đem cân, tính tỷ lệ khối
lượng / diện tích (mg/cm2)
Độ đồng đều khối lượng mẫu thuốc: ± 5% so với khối lượng trung bình
Để mẫu thuốc đạt độ ổn định về hàm lượng, tốc độ giải phóng,...thì mẫu
thuốc dán phải đạt chỉ tiêu độ đồng đều khối lượng / diện tích.
2.3.3. Phương pháp khảo sát khả năng dính của TTS
Bóc lớp giấy chống dính của mỗi miếng dán, dính trên da để so sánh về
thời gian dính và khả năng gây bết bẩn. Những công thức có thời gian dính tốt
mới được mang đi đánh giá khả năng giải phóng qua màng.
2.3.4. Xây dựng đường chuẩn bằng phương pháp đo quang
Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ methyl salicylat
và mật độ quang.
Pha dung dịch methyl salicylat ở các nồng độ 2, 4, 6, 8, 10µg/ml trong hỗn
hợp dung môi ethanol 950 – nước cất (50 – 50). Mỗi mẫu nồng độ làm 3 mẫu.

Đo mật độ quang của các dung dịch trên ở bước sóng 238 nm. Vẽ đồ thị biểu
diễn sự phụ thuộc này.
2.3.5. Định lượng methyl salicylat trong cốt thuốc của TTS
Định lượng methyl salicylat trong TTS bằng phương pháp đo quang ở
bước sóng 238nm
23


- Mẫu thử: Cho một miếng thuốc (8cm2) vào 70ml hỗn hợp dung môi
ethanol 950 – nước cất (50 – 50) và siêu âm khoảng 15 phút để hòa tan hết
methyl salicylat có trong TTS. Chuyển vào bình định mức 100ml, bổ sung vừa
đủ dung môi đến vạch, lắc kỹ, lọc. Bỏ khoảng 20ml dịch lọc đầu, hút chính xác
2ml dịch lọc cho vào bình định mức 100ml, thêm nước đến vạch, lắc đều. Đem
đo quang ở bước sóng 238nm.
- Mẫu chuẩn: Cân chính xác 30mg methyl salicylat chuẩn, siêu âm khoảng 15
phút trong 70ml dung môi, sau đó tiến hành tương tự như với mẫu thử thu được dung
dịch methyl salicylat chuẩn có nồng độ khoảng 6µg/ml.
- Song song làm mẫu thử và mẫu chuẩn.
Lượng methyl salicylat trong mẫu thử được tính theo công thức:

mt =

At × mc
Ac

Trong đó :
mt: khối lượng methyl salicylat trong mẫu thử
mc: khối lượng methyl salicylat trong mẫu chuẩn
At: mật độ quang của dung dịch mẫu thử
Ac: mật độ quang trong dung dịch chuẩn

2.3.6. Đánh giá khả năng giải phóng của methyl salicylat ra khỏi TTS
Dụng cụ đánh giá:

Sơ đồ bình Frank đánh giá độ giải phóng dược chất

24


Phương pháp khuếch tán qua màng: Để xác định mức độ và tốc độ giải
phóng của dược chất ra khỏi cốt tá dược khác nhau.
Điều kiện thử:
-Thiết bị : kiểu bình Franz – Hanson research.
- Màng giải phóng: màng cellulose acetate, kích thước lỗ xốp 0,45 µm
- Môi trường khuếch tán: hỗn hợp dung môi ethanol 950 – nước cất (50 –
50)
- Thể tích môi trường: V = 11 ml
- Nhiệt độ: 370C ± 0,5
- Diện tích bề mặt khuếch tán: S = 1,13cm2
- Tốc độ khuấy: 100 ± 5 vòng /phút
- Thời gian thử: 6 giờ
Lấy mẫu:
Sau các khoảng thời gian0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6 giờ lấy mẫu một lần, mỗi mẫu
lấy 1ml MTKT và bổ sung ngay 1ml môi trường mới. Mẫu thử lấy ra đem pha
loãng 5 lần, rồi đem định lượng bằng phương pháp đo quang phổ UV – Vis ở
bước sóng 238nm. Mỗi mẫu tiến hành thử 3 lần lấy kết quả trung bình.
Mức độ giải phóng dược chất từ các mẫu thuốc được đánh giá dựa trên tỷ lệ
phần trăm dược chất giải phóng từng thời điểm t.
Nồng độ methyl salicylat tại thời điểm t trong các MTKT được tính theo
công thức:

Ct =

Ac × Cc
Ac

Trong đó:
Ct: Nồng độ dược chất tại thời điểm t (mg/ml)
At: Mật độ quang của dung dịch methyl salicylat tại thời điểm t
Cc: Nồng độ methyl salicylat trong dung dịch chuẩn (mg/ml)
Ac: Mật độ quang của methyl salicylat trong dung dịch chuẩn

25