NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

4/19/2014

NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang
ThS. Đoàn Văn Khánh
Đối tượng: Dược 4, hệ chính quy
Thời lượng: 4 tiết

Nội dung
A. Tình hình đề kháng kháng sinh
B. Nguyên tắc sử dụng hợp lý KS trong điều trị
1)
2)

Chỉ định KS phù hợp với tác nhân gây bệnh
Lựa chọn KS điều trị thích hợp
a)
b)

3)
4)
5)
6)

KS điều trị theo kinh nghiệm lúc đầu
KS điều trị sau khi có kết quả vi sinh

Đường sử dụng KS hợp lý
Liều lượng và khoảng cách dùng phải đủ và hiệu quả
Thời gian điều trị với KS thích hợp

Phối hợp với các phương pháp điều trị hỗ trợ

C. Nguyên tắc sử dụng hợp lý KS trong dự phòng phẫu thuật
D. Chiến lược cải thiện tình hình sử dụng kháng sinh

1


4/19/2014

Mục tiêu học tập
1) Giải thích được lý do phải tuân thủ các nguyên tắc sử dụng KS
2) Trình bày được nguyên tắc xác minh sự nhiễm khuẩn
3) Trình bày được các yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn
KS/phối hợp KS và đường sử dụng KS trong điều trị theo kinh
nghiệm lúc đầu và điều trị sau khi có kết quả vi sinh học
4) Trình bày được nguyên lý dược động-dược lực học của KS
trong việc lựa chọn liều và khoảng cách dùng của KS
5) Trình bày được các yếu tố ảnh hưởng lên thời gian điều trị KS
6) Trình bày được nguyên tắc lựa chọn loại KS, đường sử dụng và
thời gian sử dụng KS dự phòng trong phẫu thuật

2


4/19/2014

A. Tình hình đề kháng kháng sinh

• Năm 1969: “Bệnh nhiễm trùng đã bị chế ngự” - bác sĩ William

Stewart, Mỹ
• Báo cáo thiên tai-dịch bệnh thế giới năm 2000 của WHO: Bệnh
nhiễm trùng là kẻ giết người lớn nhất (13 triệu người chết trong
năm 1999)

A. Tình hình đề kháng kháng sinh
• Sự tái xuất hiện (hồi sinh) của một số bệnh nhiễm trùng:
lao, sốt rét, sốt xuất huyết, tả...
• Các vấn đề mới nảy sinh trong bệnh nhiễm trùng:
– Nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc y tế
• Các kĩ thuật xâm lấn, suy giảm miễn dịch, quá tải bệnh nhân, thiếu
nhân lực y tế...

– Vi khuẩn đa đề kháng thuốc:
• MRSA: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
• VRE: Vancomycin-resistant Enterococci
• ESBLs: Extended-spectrum Beta-lactamases
• MDR-TB: Multi-drugs resistant Tuberculosis

3


4/19/2014

A. Tình hình đề kháng kháng sinh

Là sự kháng lại kháng sinh, VK đề kháng có khả năng chịu đựng 1
nồng độ KS cao hơn so với VK bình thường mà không bị tiêu diệt

A. Tình hình đề kháng kháng sinh

Tỷ lệ MRSA còn nhạy cảm với vancomycin:
MRSA
BV Chợ Rẫy
BV Bạch Mai

Tỷ lệ nhạy cảm (%)
91
100

Tỷ lệ đề kháng với các carbapenem:
VK đề kháng
Meropenem
Imipenem

P. aeruginosa
18%
25%

A. baumannii
46.2
47.1

Số liệu năm 2008. Nguồn GARP. SITUATION ANALYSIS-Antibiotic Use and Resistance in Vietnam. 2010

4


4/19/2014

A. Tình hình đề kháng kháng sinh

Tỷ lệ tiết ESBLs của các trực khuẩn gram (-) đường ruột:
K. pneumoniae

E. coli

BV Chợ Rẫy năm 2005

61.7%

51.6%

BV Bạch Mai năm 2005

20.1%

18.5%

BV Bạch Mai năm 2006

28.7%

21.5%

BV Bạch Mai năm 2007

32.5%

41.2%

BV Bạch Mai năm 2008

33.6%

42.2%

Số liệu năm 2008. Nguồn GARP. SITUATION ANALYSIS-Antibiotic Use and Resistance in Vietnam. 2010

Cơ chế đề kháng
• Đề kháng tự nhiên:
– Do hệ gen tự nhiên của vi khuẩn quy định
• VD: E.coli kháng vancomycin do phân tử vancomycin rất lớn không
thấm được vào TB vi khuẩn

• Đề kháng thu nhận:
– Đột biến gen sinh ra gen đề kháng và truyền gen này cho
các thế hệ vi khuẩn tiếp sau (đề kháng theo chiều dọc)
– Thu nhận gen đề kháng từ các vi khuẩn khác qua các
plasmid, transposon (đề kháng theo chiều ngang)
Ryback. Pharmacotherapy 2004; 24:203S-215S

5


4/19/2014

Cơ chế đề kháng
VK nhạy cảm
VK đề kháng

Di chuyển gen đề kháng

VK đề kháng mới

Cách thức đề kháng của vi khuẩn
• Tạo enzym bất hoạt/ phá hủy
kháng sinh
• Biến đổi điểm tác động của kháng
sinh
• Giảm tính thấm của kháng sinh vào
trong vi khuẩn
• Thay đổi con đường chuyển hóa
• Tạo ra bơm ngược (P-gp)
Levy SB. Scientific American. 1998: 46-53

6


4/19/2014

Yếu tố góp phần gây đề kháng
• Yếu tố thuộc về vi khuẩn:
– Khả năng nhân đôi rất nhanh
– Xác suất đột biến gen trong quá trình sao mã

• Yếu tố thuộc về người sử dụng:
– Vệ sinh bệnh viện (quá tải BN, điều kiện VS, sát trùng…)
– Sử dụng KS không hợp lý:
• Không đúng KS, dùng KS khi không cần thiết
• Không đủ nồng độ KS (liều, khoảng cách, dược động học của KS…)
• Không đủ thời gian
• Dùng KS thường xuyên (bệnh viện, cộng đồng, gia súc)

• Lạm dụng kháng sinh phổ rộng

7


4/19/2014

Sự phát triển kháng sinh

Gerard D. Wright. Nature Reviews. Microbiology 5, 175-186 (2007)

8


4/19/2014

Sự phát triển kháng sinh mới
• Chỉ 7 hoạt chất trong tổng số 225 thuốc mới trong giai đoạn
1998-2002 (3%) là các KS
• 12 KS mới được đưa vào sử dụng từ 1998

Boucher, et al. CID 2009; 48:1-12

Sự phát triển kháng sinh mới
Kháng sinh

Năm phê duyệt

Nhóm KS mới

Rifapentine

1998

Không

Quinupristin/dalfopristin

1999

Không

Moxifloxacin

1999

Không

Gatifloxacin

1999

Không

Linezolid

2000

Oxazolidinone

Cefditoren pivoxil

2001

Không

Ertapenem

2001

Không

Gemifloxacin

2003

Không

Daptomycin

2003

Lipopeptide

Telithromycin

2004

Không

Tigecycline

2005

Không

Doripenem

2007

Không

9


4/19/2014

Sự phát triển kháng sinh mới
Tên hoạt chất

Nhóm

Đường
dùng

Ceftobiprole

Cephalosporin

IV

Hoạt
Cephalosporin
tính
DiaminoIclaprim
trên pyrimidine
MRSAGlycopeptide
Telavancin
!!

Ceftaroline

IV

Chỉ định

cSSSI
Phase III: CAP, HAP
Phase II: NT máu
cSSSI, CAP
FDA duyệt năm 2010

Liều

500mg BID
600mg Q12h

IV

cSSSI

Phase III: HAP, HCAP, VAP

0.8- 1.6 mg/kg BID

IV

cSSSI
Phase III: HAP

10mg/kg hàng ngày

Oritavancin

Glycopeptide

IV

cSSSI
Phase II: NT máu từ
catheter

400-800mg hàng
ngày
1200mg x1

Cethromycin

2nd generation
ketolide

PO

CAP
Phase II: viêm xoang

300mg daily

Ramoplanin

Glycolipodepsipeptide

PO

CDAD

200 hoặc 400mg BID

cSSSI: complicated skin and skin structure infection
CDAD: Clostridium difficile-Associated Diseases

10


4/19/2014

Tiến trình điều trị một bệnh nhiễm trùng
Bước 1

Xác minh yêu cầu điều trị KS và cố gắng xác định tác
nhân gây bệnh

Bước 2
Bước 3
Bước 4
Bước 5

Tiến trình điều trị một bệnh nhiễm trùng
Bước 1

Xác minh yêu cầu điều trị KS và cố gắng xác định tác
nhân gây bệnh

Bước 2

Lựa chọn phác đồ KS điều trị theo kinh nghiệm lúc đầu

Bước 3

Theo dõi điều trị KS ban đầu: hiệu quả và độc tính

Bước 4
Bước 5

11


4/19/2014

Tiến trình điều trị một bệnh nhiễm trùng
Bước 1

Xác minh yêu cầu điều trị KS và cố gắng xác định tác
nhân gây bệnh

Bước 2

Lựa chọn phác đồ KS điều trị theo kinh nghiệm lúc đầu

Bước 3

Theo dõi điều trị KS ban đầu: hiệu quả và độc tính

Bước 4

Điều chỉnh KS điều trị theo tác nhân gây bệnh
đã được xác định

Bước 5

Theo dõi điều trị: hiệu quả và độc tính

B, Nguyên tắc sử dụng hợp lý KS trong điều trị
1) Chỉ định KS phù hợp với tác nhân gây bệnh
2) Lựa chọn KS/ phối hợp KS điều trị phải thích hợp
a) KS điều trị theo kinh nghiệm lúc đầu
b) KS điều trị sau khi có kết quả vi sinh

3) Đường sử dụng KS phải hợp lý
4) Liều lượng và khoảng cách dùng phải đủ và hiệu quả
5) Thời gian điều trị với KS phải đủ hiệu quả

6) Phối hợp với các phương pháp điều trị hỗ trợ

12


4/19/2014

1. Chỉ định dùng KS phải phù hợp với tác nhân
gây bệnh
•

Chỉ dùng KS khi có nhiễm khuẩn:
–

Cần xác minh sự nhiễm khuẩn  chứng minh yêu cầu và
lý do sử dụng KS

•

Dùng KS dự phòng nhiễm khuẩn: cần phù hợp

•

Sử dụng sai/ không hợp lý/ lạm dụng KS:
–

Làm tăng nhanh sự đề kháng của VK

–

Tăng nguy cơ độc tính

–

Tăng chi phí điều trị

Xác minh sự nhiễm khuẩn
• a, Triệu chứng và dấu hiệu:
– Toàn thân: sốt
– Vết thương: sưng, đỏ, chảy mủ
• Các dấu hiệu khác có thể hữu ích

– Các chỉ dấu viêm nhiễm: VS (ESR), CRP, procalcitonin
– Số lượng bạch cầu (WBC), BC trung tính, band
– Có BC hoặc VK hiện diện trong máu, dịch não tủy,
nước tiểu*
• Các xét nghiệm khác: đường huyết, phân tích nước tiểu…

13


4/19/2014

Xác minh sự nhiễm khuẩn
• b, XN tìm vi khuẩn gây bệnh
– Cấy vi khuẩn (và thử độ nhạy cảm với KS)
– Nhiễm trùng nặng hoặc nhiễm trùng vi khuẩn đề kháng

– Nhuộm Gram, soi kính hiển vi
– Phản ứng huyết thanh học, PCR

Lưu ý: mẫu lâm sàng (máu, BAL, đàm, dịch rỉ vết thương,
nước tiểu…) cần lấy trước khi khởi đầu KS điều trị

Thử nghiệm độ nhạy cảm của VK với KS
(thử nghiệm KS đồ)
Giá trị MIC:

•
•

S: “Nhạy cảm”

•

I: “Nhạy cảm vừa phải”

•

R: “Đề kháng”

•
MIC là nồng độ thấp nhất của KS ngăn sự tăng sinh của VK quan sát
được sau khi ủ trong môi trường nuôi cấy đặc hiệu trong 24 giờ.
Giá trị này đặc hiệu cho cả kháng sinh và vi khuẩn

14


4/19/2014

B, Nguyên tắc sử dụng hợp lý KS trong điều trị
2. Lựa chọn phác đồ KS điều trị phải thích hợp:
– Cho hiệu quả tối ưu nhất:
• Điều trị hoặc ngăn ngừa được nhiễm trùng với thời gian
dùng KS ngắn nhất

– Ít tác dụng phụ nhất
– Giảm thiểu tối đa sự xuất hiện và lan truyền VK đề
kháng
– Chi phí hợp lý nhất

B, Nguyên tắc sử dụng hợp lý KS trong điều trị
2. Lựa chọn KS/ phối hợp KS điều trị phải thích hợp:
• a, Lựa chọn KS/ phối hợp KS điều trị theo kinh
nghiệm lúc đầu
• b, Lựa chọn KS/ phối hợp KS điều trị sau khi có kết
quả cấy vi khuẩn và KSĐ

15


4/19/2014

KS theo kinh nghiệm lúc đầu

KS sau khi có kết quả vi sinh học

Thời điểm
có kết quả
cấy VK và

KSĐ

Thời điểm
chẩn
đoán/nghi
ngờ nhiễm
trùng

Đánh nhanh !
Đánh mạnh !
Đánh liên tục !

Các yếu tố cần cân nhắc/ xem xét khi lựa chọn KS điều trị
Vi khuẩn
• Những VK gây bệnh thường gặp
tại nơi điều trị
• VK có khả năng gây bệnh cao
nhất ở bệnh nhân
• Mức độ đề kháng tại nơi điều trị

Kháng sinh
•
•
•
•
•

Cấu trúc hóa học, cơ chế tác động
Dược động/ Dược lực của KS
Độc tính của KS

Sự đề kháng của VK với KS
Chi phí

Bệnh nhân
•
•
•
•
•
•

Vị trí nhiễm trùng
Mức độ nhiễm trùng
Tuổi
Tình trạng BN (có thai, …)
Chức năng gan-thận, hệ miễn dịch
Bệnh kèm theo, khả năng tuân thủ

16


4/19/2014

a. Lựa chọn KS/phối hợp KS điều trị theo kinh
nghiệm lúc đầu
• Hiệu quả lâm sàng là quan trọng nhất:
– KS lựa chọn cần phù hợp với tác nhân VK nghi ngờ/đã biết
và phù hợp với kết quả KS đồ/mức độ đề kháng của VK tại
nơi điều trị

• Lựa chọn KS/phối hợp KS dựa trên:
– Vị trí nhiễm trùng
• Dự đoán những VK có khả năng gây bệnh (Phần tham khảo-tự học)
• Còn có thể giúp chọn liều và đường sử dụng KS (VD: nhiễm trùng nội
tâm mạc, màng não, xương khớp cần dùng KS đường tiêm, liều cao
và thời gian dài)

– Tình trạng bệnh và cơ địa bệnh nhân

Nhiễm trùng phổi-VPCĐ

17


4/19/2014

Viêm tai giữa

Viêm màng não

18


4/19/2014

Nhiễm trùng da-mô mềm

Nhiễm trùng ổ bụng

19

4/19/2014

Nhiễm trùng đường tiểu dưới/ viêm bàng quang

Nhiễm trùng đường tiểu trên/ viêm thận-bể thận

20


4/19/2014

Viêm vùng chậu

Tình trạng, cơ địa bệnh nhân
• Tiền sử dị ứng thuốc:
– Dị ứng penicillin: cân nhắc khi chọn KS nhóm betalactam
• Type I (shock phản vệ, co thắt PQ): chống chỉ định các
penicillin, cephalosporin, carbapenem
• Non-type I (ban đỏ da): có thể dùng cephalosporin (dị ứng
chéo 5-10%)

21


4/19/2014

Tình trạng/ cơ địa bệnh nhân
• Suy giảm chức năng gan-thận:

– Thận là cơ quan đào thải phần lớn các KS:
• Aminoglycosid, vancomycin, beta-lactam…

– Gan là cơ quan chuyển hóa chính để đào thải một số KS:
• Clindamycin, macrolid, metronidazol, chloramphenicol và rifampin

– Tích tụ các KS, tăng nguy cơ độc tính nếu không chỉnh liều:
• Độc thận: aminoglycosid, vancomycin, colistin, sulfamid, tetracyclin thế
hệ 1, một số cephalosporin
• Độc gan: thuốc kháng lao, nitrofurantoin, chloramphenicol, …
• Thường phải chỉnh liều KS thải qua thận khi Clcr < 30 mL/phút

Tình trạng/ cơ địa bệnh nhân

• Phụ nữ có thai:
– Nguy cơ dị tật thai nhi do KS:
• Penicillin, cephalosporin và erythromycin: an toàn
• Ticarcillin, metronidazol: quái thai ở động vật
• Tetracyclin: vàng răng, hư men răng, ảnh hưởng phát triển xương
• Quinolon, rifampin, trimethoprim: sinh quái thai chưa biết rõ

22


4/19/2014

Tình trạng/ cơ địa bệnh nhân
• Tuổi tác:
– VK gây bệnh thay đổi theo tuổi: VD: viêm màng não do VK:
• Trẻ sơ sinh: Listeria spp. Và Streptococcus spp. nhóm B

• Người trưởng thành: S. pneumoniae và Neisseria meningitidis
• Người già: Streptococcus pneumoniae and Listeria spp.

– Chức năng gan - thận thay đổi theo tuổi:
• Chức năng thận giảm ở trẻ sinh non, trẻ sơ sinh, người già

– Một số KS không nên dùng cho trẻ nhỏ: quinolon, tetracyclin

Tình trạng/ cơ địa bệnh nhân
• Các bệnh lý/ bất thường kèm theo:
– Các bệnh gây giảm miễn dịch: khối u, BN ghép cơ quan, HIV:
• Dễ đưa đến nhiễm trùng
• Thường phải chọn KS mạnh, loại diệt khuẩn và dùng thời gian dài hơn

– Bất thường trên di truyền hay chuyển hóa:
• BN bệnh mạch máu ngoại biên: giảm hấp thu KS đường IM
• BN thiếu G6PD: bị tán máu khi dùng sulfonamid, nitrofurantoin,
dapson, thuốc trị sốt rét và cloramphenicol

23


4/19/2014

Tình trạng/ cơ địa bệnh nhân
• Ảnh hưởng của các thuốc dùng đồng thời/ trước đó:
– KS lựa chọn cần khác nhóm KS đã điều trị trước đó
– Sự hấp thu của KS quinolon bị giảm bởi các thuốc chứa
cation đa hóa trị (antacid; thuốc bổ chứa Ca, Fe)

Phối hợp KS điều trị một cách hợp lý
• Chỉ phối hợp KS khi cần thiết: mục đích phối hợp:
– Hiệp đồng tác dụng trên VK đề kháng cao
– Phác đồ KS điều trị theo kinh nghiệm ở BN bệnh nặng khi
chưa xác định được VK gây bệnh và kết quả KS đồ
– Nới rộng phổ kháng khuẩn trong những nhiễm trùng gây ra
bởi nhiều VK
• VD: cepha 3 hoặc fluoroquininolon + metronidazol trong điều trị
nhiễm trùng ổ bụng*

– Ngăn ngừa sự xuất hiện của chủng VK kháng thuốc (điều trị
lao, phong…)

24


4/19/2014

Một số phối hợp KS cho tác dụng hiệp đồng
•

Ức chế các bước khác nhau/ quá trình chuyển hóa:
Sulfamethoxazol + trimethoprim
Sulfadoxim + pyrimethamin

–
–

•

Ức chế sự bất hoạt KS gây bởi enzym:
Chất ức chế beta lactamase + KS beta-lactam

–
•
•
•

•

Clavulanat + amoxicillin
Sulbactam + ampicillin
Tazobactam + pipericillin

Tăng cường sự thu nhận KS vào TB VK:
Các beta-lactam + aminoglycosid *

–
•
•

–

Ampicillin và gentamicin
Ceftazidim và amikacin

Vancomycin + aminoglycosid

Bất lợi khi phối hợp kháng sinh
• Đối kháng tác dụng:

– Penicillin + clortetracyclin < penicillin trong điều trị viêm màng não do phế
cầu (Lepper và Dowling, 1951)
– Ampicillin + cloramphenicol + streptomycin < ampicillin trong điều trị viêm
màng não (Mathies và cs, 1967)
– Trộn chung penicillin phổ rộng và aminoglycosid  bất hoạt
aminoglycosid* (McLaughlin và cs, 1971; Riff LJ và cs, 1972)

• Tăng chi phí điều trị
• Tăng tác dụng bất lợi (phản ứng dị ứng và độc tính của KS)*

25