Thiết Lập Qui Trình Kiểm Tra, Đánh Giá Chất Lượng Viên Nén PARACETAMOL 500mg

TỔNG LIÊN ĐOÀN LAO ĐỘNG VIỆT NAM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÔN ĐỨC THẮNG
KHOA KHOA HỌC ỨNG DỤNG
************

THIẾT LẬP QUI TRÌNH KIỂM TRA,
ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG VIÊN NÉN
PARACETAMOL 500mg

Giảng viên hướng dẫn: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN

Thành phố Hồ Chí Minh
Tháng 12/2009


MỤC LỤC
Trang tựa
Lời cảm ơn ............................................................................................................. i
Mục lục .................................................................................................................. ii
Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt ................................................................ vii
Danh mục các bảng .............................................................................................. ix
Danh mục các hình ................................................................................................ x
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................... 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN ..................................................................................... 4
1.1.

TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL ............................................... 5

1.1.1. Lịch sử hình thành Paracetamol........................................................ 5
1.1.2. Cấu trúc ............................................................................................. 6
1.1.2.1. Cấu trúc và phản ứng................................................................ 6

1.1.2.2. Tổng hợp................................................................................... 6
1.1.3. Dạng thuốc và hàm lượng ................................................................. 7
1.1.4. Dược lý.............................................................................................. 8
1.1.4.1. Dược động học ......................................................................... 8
1.1.4.2. Đặc điểm tác dụng .................................................................... 8
1.1.4.3. Cơ chế tác dụng ........................................................................ 9
1.1.4.4. Chuyển hóa............................................................................... 9
1.1.4.5. Tương tác................................................................................ 11
1.1.4.6. Tác dụng phụ .......................................................................... 12
1.1.4.7. Tác dụng trên động vật ........................................................... 12
1.1.5. Độc tính........................................................................................... 13
1.1.5.1. Biểu hiện................................................................................. 13
1.1.5.2. Nguyên nhân........................................................................... 13
1.1.5.3. Quá liều và điều trị ................................................................. 14
1.1.5.4. Acetylcysteine ........................................................................ 15
1.1.6. Chế phẩm và viên nén Paracetamol 500mg (MyPara 500) ............ 16


1.1.6.1. Chế phẩm................................................................................ 16
1.1.6.2. Viên nén bao phim MyPara 500 ............................................ 20
1.1.6.3. Chỉ định .................................................................................. 21
1.1.6.4. Chống chỉ định ....................................................................... 21
1.1.6.5. Thận trọng khi dùng thuốc ..................................................... 21
1.1.6.6. Tác dụng không mong muốn (ADR)...................................... 22
1.1.6.7. Liều lượng và cách dùng ........................................................ 23
1.1.6.8. Độ ổn định và bảo quản.......................................................... 24
1.2. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH................................... 24
1.2.1. Khái niệm........................................................................................ 24
1.2.2. Phương pháp thẩm định .................................................................. 25
1.3. THỬ NGHIỆM TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC ................................. 25

1.3.1. Các khái niệm.................................................................................. 25
1.3.1.1 Các khái niệm về tương đương ............................................... 25
1.3.1.2. Thế nào là thuốc gốc hay thuốc Generic? .............................. 26
1.3.2. Vì sao tương đương sinh học lại đóng vai trò quan trọng?............. 27
1.3.3. Đánh giá sinh khả dụng và vấn đề lựa chọn thuốc ........................ 28
1.4. SẮC LÝ LỎNG HIỆU NĂNG CAO (HPLC) ..................................... 30
1.4.1. Cơ sở lý thuyết ................................................................................ 31
1.4.1.1. Khái niệm ............................................................................... 31
1.4.1.2. Nguyên tắc của quá trình sắc ký trong cột ............................. 31
1.4.1.3. Phân loại sắc ký ...................................................................... 33
1.4.2. Hệ thống HPLC............................................................................... 34
1.4.3. Chọn điều kiện sắc ký ..................................................................... 34
1.4.3.1. Lựa chọn pha tĩnh.................................................................. 35
1.4.3.2. Lựa chọn pha động ................................................................. 36
1.4.4. Tiến hành sắc ký .................................................................................... 38
1.4.4.1. Chuẩn bị dụng cụ và máy móc ............................................... 38
1.4.4.2. Chuẩn bị dung môi pha động ................................................. 38
1.4.4.3. Chuẩn bị mẫu đo HPLC ......................................................... 38
1.4.4.4. Cách đo HPLC........................................................................ 39


PHẦN 2: NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP ................................ 40
2.1. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM ................................................................ 41
2.2. NGUYÊN VẬT LIỆU............................................................................ 41
2.2.1. Vật liệu nghiên cứu ......................................................................... 41
2.2.2. Dung môi - hóa chất........................................................................ 41
2.2.3. Dụng cụ và thiết bị nghiên cứu ....................................................... 42
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................ 43
2.3.1. Kiểm tra, đánh giá chất lượng nguyên liệu Paracetamol ................ 43
2.3.1.1. Tính chất................................................................................. 43

2.3.1.2. Định tính................................................................................. 43
2.3.1.3. Nhiệt độ nóng chảy................................................................. 44
2.3.1.4. Nước ....................................................................................... 44
2.3.1.5. Tro sulfat ................................................................................ 44
2.3.1.6. Chloride .................................................................................. 45
2.3.1.7. Sulfat ...................................................................................... 45
2.3.1.8. Sulfite ..................................................................................... 45
2.3.1.9. Kim loại nặng ........................................................................ 45
2.3.1.10. Free p – amoniphenol .......................................................... 46
2.3.1.11. Giới hạn P – chloroacetaniline: sắc ký lớp mỏng................. 46
2.3.1.12. Định lượng............................................................................ 47
2.3.2. Kiểm tra, đánh giá chất lượng thành phẩm .................................... 48
2.3.2.1. Yêu cầu kỹ thuật..................................................................... 48
2.3.2.2. Phương pháp thử..................................................................... 49
2.3.3. Thẩm định phương pháp phân tích ................................................. 53
2.3.3.1. Độ đúng .................................................................................. 53
2.3.3.2. Độ chính xác (độ lặp lại) ........................................................ 54
2.3.3.3. Tính tuyến tính ....................................................................... 55
2.3.4. Thử nghiệm tương đương sinh học................................................. 56
2.3.4.1. Tính chất................................................................................. 56
2.3.4.2. Định tính................................................................................. 56
2.3.4.3. Độ đồng đều hàm lượng ......................................................... 56


2.3.4.4. Định lượng.............................................................................. 56
2.3.4.5. Đánh giá độ hòa tan invitro: (USP 28, FDA) ......................... 57
PHẦN 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN............................................................. 58
3.1. KIỂM TRA, ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG NGUYÊN LIỆU ........... 59
3.2. KIỂM TRA, ĐÁNG GIÁ CHẤT LƯỢNG THÀNH PHẨM .......... 60
3.3. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH ................................. 61

3.3.1. Độ chính xác (độ lặp lại)................................................................. 61
3.3.2.Độ đúng............................................................................................ 61
3.3.3. Độ tuyến tính................................................................................... 62
3.3.4. Nhân xét chung ............................................................................... 63
3.4. THỬ NGHIỆM TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC GIỮA MYPARA 500
VÀ PANADOL.................................................................................................. 63
3.4.1. Đánh giá chất lượng của MyPara 500 và Panadol .......................... 63
3.4.2. Độ hòa tan invitro ........................................................................... 64
3.4.2.1. Môi trường pH 1,2.................................................................. 65
3.4.2.2. Môi trường pH 4,5.................................................................. 66
3.4.2.3. Môi trường pH 6,8.................................................................. 67
3.4.3. Nhận xét chung ............................................................................... 69
PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ.............................................................. 70
A. KẾT LUẬN .................................................................................................. 71
B. ĐỀ NGHỊ

.................................................................................................. 71

PHẦN 5: TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................... 72
TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT ................................................................................ 73
TÀI LIỆU TIẾNG NƯỚC NGOÀI ................................................................ 73
CÁC TRANG WEB ....................................................................................... 74
PHẦN 6: PHỤ LỤC.......................................................................................... 75
PHỤ LỤC A: CÁC BẢNG KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM ................................. 76
PHỤ LỤC B: CÁC HÌNH KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM ................................... 88


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACN ........................................................................................................ Acetonitril
CH2Cl2 .............................................................................................. Dicloromethan

CHCl3 .................................................................................................... Chloroform
Dd ...........................................................................................................Dung dịch
DĐVN .....................................................................................Dược điển Việt Nam
USP.................................................................................................... Dược điển Mỹ
BP ....................................................................................................Dược điển Anh
ĐH ................................................................................................................Đại học
EtOH.............................................................................................................Ethanol
EtOAc.................................................................................................... Ethyl acetat
HPLC.............................................................................. Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High Performance Liquid Chromatoghraphy)
MeOH........................................................................................................ Methanol
OD ......................................................................... Mật độ quang (Optical Density)
UV .........................................................................................Tử ngoại (Ultraviolet)
SKLM ......................................... Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography)
TĐSH ...................................................................................Tương đương sinh học
Rf ...................................................................................................... Ratio of Flow
SKĐ...........................................................................................................Sắc ký đồ
RSD ..................................Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation)
SD .................................................................. Độ lệch chuẩn (Standard Deviation)
M ..................................................................................................................... Mẫu
KL .......................................................................................................... Khối lượng
HL .......................................................................................................... Hàm lượng
HLTB ....................................................................................Hàm lượng trung bình
Vpl.............................................................................................. Thể tích pha loãng
KLTBv ............................................................Khối lượng trung bình của một viên
Abs .................................................................................. Nồng độ hấp thu của mẫu


TĐSH ...................................................................................Tương đương sinh học
Tt ............................................................................................................Thuốc thử

TP.HCM ........................................................................... Thành Phố Hồ Chí Minh
tR ........................................................................... Thời gian lưu (Retention time)
R(t) ................................................... Trung bình cộng độ hòa tan của thuốc chứng
T(t)............................................ Trung bình cộng độ hòa tan của thuốc thử nghiệm
NXB .................................................................................................... Nhà xuất bản
tr., pp. ..............................................................................................................Trang


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Công thức bào chế một viên MyPara 500........................................... 20
Bảng 1.2: Nguyên phụ liệu.................................................................................. 20
Bảng 1.3. Một số dung môi và chỉ số phân cực của chúng ................................. 37
Bảng 2.1. Các chỉ tiêu để kiểm tra nguyên liệu Paracetamol .............................. 43
Bảng 2.2. Công thức bào chế 1 viên MyPara 500 ............................................... 48
Bảng 2.3. Nguyên phụ liệu .................................................................................. 48
Bảng 2.4. Các chỉ tiêu để kiểm tra chất lượng thành phẩm................................. 49
Bảng 2.5. Cách pha dung dịch 200%................................................................... 56
Bảng 3.1. Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu Paracetamol.................................. 59
Bảng 3.2. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm MyPara 500.................................. 60
Bảng 3.3. Kết quả độ lặp lại ............................................................................... 61
Bảng 3.4. Kết quả các định độ đúng.................................................................... 62
Bảng 3.5. Nồng độ và độ hấp thu của độ tuyến tính............................................ 62
Bảng 3.6. Bảng đánh giá chất lượng của Mypara 500 và Panadol...................... 63
Bảng 3.7. Kết quả TĐSH giữa MyPara 500 và Panadol ở pH 1.2 ...................... 65
Bảng 3.8. Kết quả TĐSH giữa MyPara 500 và Panadol ở pH 4.5 ...................... 66
Bảng 3.9. Kết quả TĐSH giữa MyPara 500 và Panadol ở pH 6.8 ...................... 68
Bảng 6.1: Kết quả độ lặp lại................................................................................................. 76
Bảng 6.2: Kết quả các định độ đúng................................................................................... 76
Bảng 6.3: Kết quả xác định độ tuyến tính .......................................................................... 77
Bảng 6.4: Kết quả đồng đều hàm lượng của MyPara 500 và Panadol............................ 78

Bảng 6.5: Kết quả hàm lượng Paracetamol của MyPara theo thời gian ở pH 1,2 ......... 79
Bảng 6.6: Kết quả hàm lượng Paracetamol của Panadol theo thời gian ở pH 1,2 ......... 80
Bảng 6.7: Kết quả TĐSH giữa MyPara 500 và Panadol ở pH 1,2 .................................. 81
Bảng 6.8: Kết quả hàm lượng Paracetamol của MyPara theo thời gian ở pH 4,5 ......... 82
Bảng 6.9: Kết quả hàm lượng Paracetamol của Panadol theo thời gian ở pH 4,5 ......... 83
Bảng 6.10: Kết quả TĐSH giữa MyPara 500 và Panadol ở pH 4,5................................ 84
Bảng 6.11: Kết quả hàm lượng Paracetamol của MyPara theo thời gian ở pH 6,8....... 85
Bảng 6.12: Kết quả hàm lượng Paracetamol của Panadol theo thời gian ở pH 6,8....... 86
Bảng 6.13: Kết quả TĐSH giữa MyPara 500 và Panadol ở pH 6,8................................ 87


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Tổng hợp Paracetamol .......................................................................... 7
Hình 1.2: Cấu trúc N – acetyl – p – benzochinonimin (NAPQI)........................ 10
Hình 1.3: Các phản ứng chuyển hóa Paracetamol .............................................. 11
Hình 1.4: Tylenol #3 ........................................................................................... 17
Hình 1.5: Panadol................................................................................................ 17
Hình 1.6: Các loại thuốc Paracetamol................................................................. 18
Hình 1.7: Viên nén Paracetamol ........................................................................ 18
Hình 1.8: Viên nén bao phim Myapara 500........................................................ 18
Hình 1.9: Viên sủi Efferalgan codein.................................................................. 19
Hình 1.10: HPLC Shimadzu 20A........................................................................ 31
Hình 1.11: Quá trình tách các chất A và B ra khỏi cột tách sắc ký .................... 32
Hình 1.12: Hệ thống máy HPLC......................................................................... 34
Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn khoảng tuyến tính .................................................... 62
Hình 3.2: Biểu đồ tương đương sinh học giữa Mypara 500 và Panadol ở pH 1,2 ........ 65
Hình 3.3: Biểu đồ tương đương sinh học giữa Mypara 500 và Panadol ở pH 4.5......67
Hình 3.4: Biểu đồ tương đương sinh học giữa Mypara 500 và Panadol ở pH 6.8 ........68
Hình 6.1: SKĐ của mẫu chuẩn Paracetamol, (a) mũi tiêm 1, (b) mũi tiêm 2 ở pH 1,2 .......88
H́ình 6.2: RSD của 6 mũi tiêm chuẩn Paracetamol ở pH 1,2 ............................. 88

Hình 6.3: SKĐ của mẫu thử MyPara 500 sau 5 phút ở pH 1,2 .......................... 89
Hình 6.4: SKĐ của mẫu thử Panadol sau 5 phút ở pH 1,2 ................................. 89
Hình 6.5: SKĐ của mẫu thử MyPara 500 sau 15 phút ở pH 1,2 ........................ 89
Hình 6.6: SKĐ của mẫu thử Panadol sau 15 phút ở pH 1,2 ............................... 89
Hình 6.7: SKĐ của mẫu thử MyPara 500 sau 30 phút ở pH 1,2 ........................ 90
Hình 6.8: SKĐ của mẫu thử Panadol sau 30 phút ở pH 1,2................................ 90
Hình 6.9: SKĐ của mẫu thử MyPara 500 sau 45 phút ở pH 1,2......................... 90
Hình 6.10: SKĐ của mẫu thử Panadol sau 45 phút ở pH 1,2.............................. 90
H́ình 6.11: SKĐ của mẫu chuẩn Paracetamol, (a) mũi tiêm 1, (b) mũi tiêm 2 ở pH 4,5....91
Hình 6.12: RSD của 6 mũi chuẩn Paracetamol ở pH 4,5.................................... 91


Hình 6.13: SKĐ của mẫu thử MyPara 500 sau 5 pht pH 4,5.............................. 92
Hình 6.14: SKĐ của mẫu thử Pandol sau 5 phút pH 4,5 .................................... 92
Hình 6.15: SKĐ của mẫu thử MyPara 500 sau 15 phút pH 4,5.......................... 92
Hình 6.16: SKĐ của mẫu thử Panadol sau 15 phút pH 4,5................................. 92
Hình 6.17: SKĐ của mẫu thử MyPara 500 sau 30 pht pH 4,5............................ 93
Hình 6.18: SKĐ của mẫu thử Panadol sau 30 phút pH 4,5................................. 93
Hình 6.19: SKĐ của mẫu thử MyPara 500 sau 45 phút pH 4,5.......................... 93
Hình 6.20: SKĐ của mẫu thử Panadol sau 45 phút ở pH 4,5.............................. 93
Hình 6.22: SKĐ của mẫu chuẩn Paracetamol, (a) mũi tiêm 1, (b) mũi tiêm 2 ở pH 6,8....94
Hình 6.23: RSD của 6 mũi chuẩn Paracetamol ở pH 6,8.................................... 94
Hình 6.24: SKĐ của mẫu thử MyPara 500 sau 5 phút ở pH 6,8......................... 95
Hình 6.25: SKĐ của mẫu thử Panadol sau 5 phút ở pH 6,8................................ 95
Hình 6.26: SKĐ của mẫu thử MyPara 500 sau 15 phút ở pH 6,8....................... 95
Hình 6.27: SKĐ của mẫu thử Panadol sau 15 phút ở pH 6,8.............................. 95
Hình 6.28: SKĐ của mẫu thử MyPara 500 sau 30 phút ở pH 6,8....................... 96
Hình 6.29: SKĐ của mẫu thử Panadol sau 30 phút ở pH 6,8.............................. 96
Hình 6.30: SKĐ của mẫu thử MyPara 500 sau 45 phút ở pH 6,8....................... 96
Hình 6.31: SKĐ của mẫu thử MyPara 500 sau 45 phút ở pH 6,8....................... 96

GVHD: Th.S NGUYEÃN HÖÕU QUYEÀN

ĐẶT VẤN ĐỀ

SVTH: NGUYEÃN THÒ LEÄ HUYEÀN

Trang 1 


GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN

Paracetamol (tên nhãn hiệu quốc tế khơng độc quyền) hay
Acetaminophen (tên được chấp nhận tại Hoa kỳ) là một thuốc có tác dụng hạ sốt
và giảm đau, tuy nhiên khơng như Aspirin nó khơng hoặc ít có tác dụng chống
viêm. Sau hơn 100 năm "làm mưa làm gió" trên thị trường thuốc giảm đau, bắt
đầu từ thập niên 1960, Aspirin đã phải "thối vị" và nhường ngơi lại cho
Paracetamol.
Paracetamol có được ngơi vị "độc tơn" trong các thuốc giảm đau và bán
rất chạy vì nó được người ta biết đến như một trong những loại thuốc giảm đau an
tồn và hiệu quả nhất, khơng làm hại bao tử cũng như khơng có những biến
chứng nguy hiểm như các loại thuốc giảm đau khác. Bởi vậy mỗi khi nhức đầu,
nhức răng, đau họng, nhức mỏi, thậm chí khi bị thấp khớp, nóng sốt,... người ta
thường tự chữa bằng Paracetamol. Thuốc vừa rẻ tiền, dễ mua, có thể tìm thấy ở
bất cứ siêu thị hoặc tiệm thuốc tây nào. Paracetamol có nhiều tên thương mại
khác nhau và trong đó có những biệt dược đã đi vào "huyền thoại", như Panadol,
Panamax, Tylenol, Dymaton...(Úc) Panadol (Mỹ), Tylenol (Mỹ), ApoAcetaminophen (Canada), Aferadol (Pháp)...
Nhu cầu sử dụng Paracetamol rất phổ biến và thơng dụng ở hầu hết các
nước trên thế giới. Do đó, việc quản lí và kiểm tra chất lượng thuốc cũng là một

vấn đề quan trọng và cấp thiết. Thuốc bào chế ra có mục đích phòng trị bệnh nên
tác dụng trị bệnh là quan trọng nhất. Tác dụng ấy nhanh hay chậm, hiệu quả hay
khơng tùy thuộc vào tính sinh khả dụng (biodisponibilité) của thuốc, tức khả năng
hấp thụ nhanh hay chậm vào cơ thể để mang lại hiệu quả trị bệnh như mong
muốn, tùy thuộc vào chất lượng, độ tinh khiết của từng thành phần hoạt chất hay
tá dược tạo nên thuốc.
Vì thế chất lượng của thuốc là kết quả tác dụng của tất cả những yếu tố
góp phần trực tiếp hay gián tiếp vào tính an tồn, hiệu quả và sự dung nạp của
thuốc (theo định nghĩa của Hiệp hội các nhà sản xuất thuốc của Hoa Kỳ). Đó là lý
do mà hai thuốc cùng hoạt chất, cùng hàm lượng, cùng an tồn, cùng cơng dụng
điều trị nhưng chưa hẳn đã là tương đương vì khác biệt về tính sinh khả dụng (tức
hiệu quả trị bệnh trên bệnh nhân).

SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN

Trang 2 


GVHD: Th.S NGUYEÃN HÖÕU QUYEÀN

Trên thực tế, người ta đánh giá sinh khả dụng của các chế phẩm bào chế
đưa ra trên hai mức độ: invitro và invivo, trong đó chỉ tiêu invivo mới là sinh khả
dụng thực sự. Bộ y tế nước ta vẫn chưa có một hướng dẫn thử tương đương sinh
học chính thức, việc nghiên cứu chỉ dựa trên hướng dẫn thử tương đương sinh
học của ASEAN là chủ yếu. Ngành công nghiệp dược ở Việt Nam hiện nay đang
phát triển rất mạnh mẽ, từng bước hội nhập sâu sát hơn với khu vực và quốc tế
nên chất lượng thuốc (an toàn, hiệu quả) luôn được đặt lên hàng đầu và vấn đề
phải triển khai tương đương sinh học sẽ là một tất yếu. Bộ y tế cũng đã bước đầu
triển khai các buổi hội thảo, hướng dẫn đồng thời khuyến khích các doanh nghiệp
sản xuất thuốc trong nước quan tâm triển khai đánh giá tương đương sinh học

invitro nhằm tiến tới triển khai đại trà việc đánh giá tương đương sinh học invivo
trong tương lai gần.
Để góp phần chuẩn bị cho công tác triển khai đánh giá tương đương
sinh học theo khuyến cáo của bộ y tế, chúng tôi thực hiện đề tài: "Thiết lập qui
trình kiểm tra, đánh giá chất lượng viên nén Paracetamol 500mg" với mục tiêu
từng bước thiết lập một quy trình kiểm tra, đánh giá chất lượng invitro toàn diện
cho viên nén Paracetamol 500mg đang rất phổ biến và thông dụng trên thị trường;
bao gồm việc thiết lập, đánh giá quy trình kiểm tra chất lượng từ nguyên liệu đến
thành phẩm và tương đương sinh học invitro (đánh giá gián tiếp sinh khả dụng và
chuẩn bị cho thử nghiệm tương đương sinh học invivo nhằm đón đầu yêu cầu
ngày càng cao của quá trình phát triển nền công nghiệp Dược phẩm Việt Nam). [
13, 15, 18 ]

SVTH: NGUYEÃN THÒ LEÄ HUYEÀN

Trang 3 


GVHD: Th.S NGUYEÃN HÖÕU QUYEÀN

PHẦN 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

SVTH: NGUYEÃN THÒ LEÄ HUYEÀN

Trang 4 


GVHD: Th.S NGUYEÃN HÖÕU QUYEÀN

1.1. TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL [ 5, 14, 16]
Paracetamol (tên nhãn hiệu quốc tế không độc quyền) hay
Acetaminophen (tên được chấp nhận tại Hoa kỳ) là một thuốc có tác dụng hạ sốt
và giảm đau, tuy nhiên không như Aspirin nó không hoặc ít có tác dụng chống
viêm. So với các thuốc NSAIDs, Paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều
trị nên được cung cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước.
Tên gọi Acetaminophen và Paracetamol được lấy từ tên hóa học của hợp
chất: para-acetyl aminophenol
1.1.1. Lịch sử hình thành Paracetamol [14]
Lá và vỏ thân cây liễu đã được đề cập tới trong các tài liệu cổ đại ở
Assyria, Sumer và Ai Cập như là phương thuốc điều trị các cơn đau nhức và sốt,
và thầy thuốc Hy Lạp là Hippocrates đã viết về các tính chất y học của nó vào thế
kỷ 5 trước công nguyên. Thổ dân Châu Mỹ trong khắp cả châu lục này dựa vào
nó như là yếu tố chính trong các điều trị y học của họ.
Đó là vỏ cây liễu và chất chiết xuất mang tên là salicin, chất mà sau này
được điều chế lại thành acid salycilic, được biết đến bằng một tên nổi tiếng và
thông dụng hơn là Aspirin. Thế kỷ 19, cây Canh ki na và chất chiết xuất từ nó là
Quinin được sử dụng để làm hạ sốt trong bệnh sốt rét.
Khi cây Canh ki na dần khan hiếm vào những năm 1880, người ta bắt đầu
đi tìm các thuốc thay thế. Khi đó hai thuốc hạ sốt đã được tìm ra là Acetanilide
năm 1886 và Phenacetin năm 1887. Năm 1878 Harmon Northrop Morse đầu tiên
đã tổng hợp được Paracetamol từ con đường giáng hóa p-nitrophenol cùng với
thiếc trong giấm đóng băng. Tuy nhiên, Paracetamol đã không được dùng làm
thuốc điều trị trong suốt 15 năm sau đó. Năm 1893, Paracetamol đã được tìm thấy
trong nước tiểu của người uống Phenacetin, và đã được cô đặc thành một chất
kết tinh màu trắng có vị đắng. Năm 1899, Paracetamol được khám phá là một
chất chuyển hóa của Acetanilide. Khám phá này đã bị lãng quên vào thời gian đó.
Năm 1946, Viện nghiên cứu về giảm đau và thuốc giảm đau (the Institute
for the Study of Analgesic and Sedative Drugs) đã tài trợ cho Sở y tế New York
để nghiên cứu các vấn đề xung quanh các thuốc điều trị đau. Bernard Brodie và

Julius Axelrod được chỉ định nghiên cứu tại sao các thuốc Non-Aspirin lại liên
SVTH: NGUYEÃN THÒ LEÄ HUYEÀN

Trang 5 


GVHD: Th.S NGUYEÃN HÖÕU QUYEÀN

quan đến tình trạng gây methemoglobin, (tình trạng làm giảm lượng oxy được
mang trong hồng cầu và có thể gây tử vong). Năm 1948, Brodie và Axelrod kết
nối việc sử dụng Acetanilide với methemoglobin và xác định được rằng, tác dụng
giảm đau của Acetanilide là do Paracetamol chất chuyển hóa của nó gây ra. Họ
chủ trương sử dụng Paracetamol trong điều trị và từ đó đã không xuất hiện các
độc tính như của Acetanilide nữa. Sản phẩm Paracetamol đầu tiên đã được
McNeil Laboratories bán ra năm 1955 như một thuốc giảm đau hạ sốt cho trẻ em
với tên Tylenol Children's Elixir. Sau này, Paracetamol đã trở thành thuốc giảm
đau hạ sốt được sử dụng rộng rãi nhất với rất nhiều tên biệt dược được lưu hành.
1.1.2. Cấu trúc
1.1.2.1. Cấu trúc và phản ứng
Paracetamol gồm có một vòng nhân benzene, được thay thế bởi một nhóm
hydroxyl và nguyên tử nitơ của một nhóm amid theo kiểu para (1,4). Nhóm amid
là acetamide (ethanamide). Đó là một hệ thống liên kết đôi rộng rãi, như cặp đôi
đơn độc trong hydroxyl oxygen, cặp đôi đơn độc nitơ, quỹ đạo para trong
carbonyl carbon, và cặp đôi đơn độc trong carbonyl oxygen, tất cả đều được nối
đôi. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng benzen phản ứng lại
với các chất thay thế thơm có ái lực điện. Khi các nhóm thay thế là đoạn mạch
thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí trong vòng đều ít nhiều
được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cũng làm giảm đáng kể tính base của oxy và
nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính acid.
1.1.2.2. Tổng hợp

Từ nguyên liệu ban đầu là phenol, Paracetamol có thể được tạo ra theo
cách sau đây:

SVTH: NGUYEÃN THÒ LEÄ HUYEÀN

Trang 6 


GVHD: Th.S NGUYEÃN HÖÕU QUYEÀN

Hình 1.1: Tổng hợp Paracetamol
™ Phenol được nitrat hóa bởi acid sulfuric và natri nitrat (phenol là chất có
hoạt tính cao, sự nitrat hóa của nó chỉ đòi hỏi điều kiện thông thường trong
khi hỗn hợp hơi acid sulfuric và acid nitric cần có nitrate benzen).
™ Chất đồng phân para được tách từ chất đồng phân ortho bằng thuỷ phân (sẽ
có một ít meta, như OH là mạch thẳng o-p).
™ Chất 4-nitrophenol được biến đổi thành 4-aminophenol sử dụng một chất
khử như natri borohydride trong dung môi bazơ.
™ 4-aminophenol phản ứng với acetic anhydride để cho Paracetamol.
1.1.3. Dạng thuốc và hàm lượng
Uống: Nang: 500 mg.
Nang (chứa bột để pha dung dịch): 80mg.
Gói để pha dung dịch: 80mg, 120mg, 150mg/5ml.
Dung dịch: 130mg/5ml, 160mg/5ml, 48mg/ml, 167mg/5ml, 100mg/ml.
Dịch treo: 160mg/5ml, 100mg/ml.
Viên nén có thể nhai: 80mg, 100mg, 160mg.
Viên nén giải phóng kéo dài, bao phim: 650mg.
Viên nén, bao phim: 160mg, 325mg, 500mg.
Thuốc đạn: 80mg, 120mg, 125mg, 150mg, 300mg, 325mg, 650mg.

SVTH: NGUYEÃN THÒ LEÄ HUYEÀN

Trang 7 


GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN

1.1.4. Dược lý
1.1.4.1. Dược động học
™ Hấp thu:
Paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hồn tồn qua đường
tiêu hóa. Thức ăn có thể làm viên nén giải phóng Paracetamol kéo dài, được hấp
thu một phần và thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của
Paracetamol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau
khi uống với liều điều trị.
™ Phân bố:
Paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mơ của cơ thể.
Khoảng 25% Paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương.
™ Thải trừ
Nửa đời huyết tương của Paracetamol là 1,25 - 3 giờ, có thể kéo dài với
liều gây độc hoặc ở người bệnh có thương tổn gan.
Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90 đến 100% thuốc trong nước tiểu trong
ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với acid glucuronic (khoảng
60%), acid sulfuric (khoảng 35%) hoặc cystein (khoảng 3%), cũng phát hiện thấy
một lượng nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl hố và khử acetyl. Trẻ nhỏ ít khả
năng glucuro liên hợp với thuốc hơn so với người lớn.
Paracetamol bị n-hydroxyl hóa bởi cytochrom P450 để tạo nên n-acetylbenzoquinonimin, một chất trung gian có tính phản ứng cao. Chất chuyển hóa này
bình thường phản ứng với các nhóm sulfhydryl trong glutathion và như vậy bị khử
hoạt tính. Tuy nhiên, nếu uống liều cao Paracetamol, chất chuyển hóa này được
tạo thành với lượng đủ để làm cạn kiệt glutathion của gan, trong tình trạng đó,

phản ứng của nó với nhóm sulfhydryl của protein gan tăng lên, có thể dẫn đến
hoại tử gan.
1.1.4.2. Đặc điểm tác dụng
Cũng như các thuốc chống viêm non-steroid khác, Paracetamol có tác dụng
hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên lại khơng có tác dụng chống viêm và thải trừ acid
uric, khơng kích ứng tiêu hóa, khơng ảnh hưởng đến tiểu cầu và đơng máu.

SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN

Trang 8 


GVHD: Th.S NGUYEÃN HÖÕU QUYEÀN

1.1.4.3. Cơ chế tác dụng
Paracetamol (Acetaminophen hay N-acetyl-p-aminophenol) là chất
chuyển hóa có hoạt tính của Phenacetin, là thuốc giảm đau, hạ sốt hữu hiệu, có
thể thay thế Aspirin, tuy vậy, khác với Aspirin, Paracetamol không có hiệu quả
điều trị viêm. Với liều ngang nhau tính theo gam, Paracetamol có tác dụng giảm
đau và hạ sốt tương tự như Aspirin.
Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm
giảm thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ
nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên.
Paracetamol, với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp,
không làm thay đổi cân bằng acid - base, không gây kích ứng, xước hoặc chảy
máu dạ dày như khi dùng salicylat, vì Paracetamol không tác dụng trên
cyclooxygenase toàn thân, chỉ tác động đến cyclooxygenase/prostaglandin của hệ
thần kinh trung ương. Paracetamol không có tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian
chảy máu.
Khi dùng quá liều Paracetamol một chất chuyển hóa là N-acetylbenzoquinonimin gây độc nặng cho gan. Liều bình thường, Paracetamol dung nạp

tốt, không có nhiều tác dụng phụ của Aspirin. Tuy vậy, quá liều cấp tính (trên
10g) làm thương tổn gan gây chết người, và những vụ ngộ độc, tự vẫn bằng
Paracetamol đã tăng lên một cách đáng lo ngại trong những năm gần đây. Ngoài
ra, nhiều người trong đó có cả thầy thuốc, dường như không biết tác dụng chống
viêm kém của Paracetamol.
1.1.4.4. Chuyển hóa
Paracetamol trước tiên được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển
hóa chính của nó gồm các tổ hợp sulfate và glucuronide không hoạt động rồi
được bài tiết bởi thận. Chỉ một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa
qua con đường hệ enzyme cytochrome P450 ở gan (các CYP2E1 và isoenzymes
CYP1A2) và có liên quan đến các tác dụng độc tính của Paracetamol do các sản

phẩm alkyl hóa rất nhỏ (N-acetyl-p-benzo-quinone imine, viết tắt là NAPQI). Có
nhiều hiện tượng đa dạng trong gen P450, và đa hình thái gen trong CYP2D6 đã
được nghiên cứu rộng rãi. Nhóm này có thể được chia thành chuyển hóa "rộng
SVTH: NGUYEÃN THÒ LEÄ HUYEÀN

Trang 9 


GVHD: Th.S NGUYEÃN HÖÕU QUYEÀN

rãi", "cực nhanh" và "chuyển hóa kém" dựa vào sự biểu lộ của CYP2D6.
CYP2D6 cũng có thể góp phần trong sự hình thành NAPQI, dù tác động kém hơn
các P450 isozymes khác, và hoạt tính của nó có thể tham gia độc tính của
Paracetamol trong dạng chuyển hóa rộng rãi và cực nhanh và khi Paracetamol
được dùng với liều rất lớn.

Hình 1.2: Cấu trúc của N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI)
Sự chuyển hóa của Paracetamol là ví dụ điển hình của sự ngộ độc, bởi vì

chất chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản thân
Paracetamol. Ở liều thông thường chất chuyển hóa độc tính NAPQI nhanh chóng
bị khử độc bằng cách liên kết bền vững với các nhóm sulfhydryl của glutathione
hay sự kiểm soát của một hợp chất sulfhydryl như N-acetylcysteine, để tạo ra các
tổ hợp không độc và thải trừ qua thận. Hơn nữa, methionine đã được nhắc đến
trong một số trường hợp, mặc dù các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng Nacetylcysteine là thuốc giải độc quá liều Paracetamol hiệu quả hơn. [14]

SVTH: NGUYEÃN THÒ LEÄ HUYEÀN

Trang 10 


GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN

Hình 1.3: Các phản ứng trong chuyển hóa paracetamol.
1.1.4.5. Tương tác
Uống Paracetamol liều cao dài ngày có thể làm tăng nhẹ tác dụng chống
đơng của coumarin và dẫn chất indandion.
Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh dùng
đồng thời Phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.
Các thuốc chống giật (như Phenytoin, Barbiturat, Carbamazepin...) gây
cảm ứng enzyme ở microsom thể gan, có thể làm tăng tính độc hại gan của
Paracetamol do tăng chuyển hố thuốc thành những chất độc hại với gan. Ngồi
ra, dùng đồng thời isoniazid với Paracetamol cũng có thể dẫn đến tăng nguy cơ
độc tính với gan, nhưng chưa xác định được cơ chế chính xác của tương tác này.
Nguy cơ Paracetamol gây độc tính gan gia tăng đáng kể ở người bệnh uống liều
Paracetamol lớn hơn liều khun dùng trong khi đang dùng thuốc chống co giật
hoặc isoniazid. Thường khơng cần giảm liều người bệnh dùng đồng thời liều điều

SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN

Trang 11 


GVHD: Th.S NGUYEÃN HÖÕU QUYEÀN

trị Paracetamol và thuốc chống co giật, tuy vậy người bệnh phải hạn chế tự dùng
Paracetamol khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazid.
1.1.4.6. Tác dụng phụ
Ở liều thông thường, Paracetamol không gây kích ứng niêm mạc dạ dày,
không ảnh hưởng đông máu như các NSAIDs, không ảnh hưởng chức năng thận.
Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho biết dùng Paracetamol liều cao (trên
2000mg/ngày) có thể làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày.
Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thường là ban đỏ
hoặc ban mày đay, nặng hơn có thể kèm theo sốt do thuốc và thương tổn niêm
mạc. Người bệnh mẫn cảm với salicylat, hiếm khi mẫn cảm với Paracetamol và
những thuốc có liên quan.
Ở một số ít trường hợp riêng lẻ, Paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung
tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu.
Sử dụng Paracetamol (Acetaminophen) trong năm đầu tiên của cuộc sống
và sau đó trong thời kỳ thơ ấu có thể tăng nguy cơ bị hen, viêm mũi kết mạc mắt
và eczema vào lúc 6 đến 7 tuổi, theo các kết quả của giai đoạn 3 của “Chương
trình nghiên cứu quốc tế về Hen và các bệnh dị ứng ở trẻ em”.
1.1.4.7. Tác dụng trên động vật
Paracetamol là chất độc tính cao đối với mèo, không cho chúng uống
thuốc trong bất cứ hoàn cảnh nào. Nguyên nhân do mèo không có các enzyme
glucuronyl transferase để phân hủy Paracetamol. Triệu chứng đầu tiên là nôn, sùi
bọt mép, đổi màu lưỡi và lợi. Trong vòng 2 ngày, tổn thương gan sẽ rõ ràng, với
biểu hiện là vàng da. Không giống như quá liều ở người, tổn thương gan hiếm khi
là nguyên nhân gây chết, thay vào đó là do tình trạng methemoglobin làm hồng

cầu không vận chuyển được oxy và gây ngạt.
Ở chó, paracetamol được ghi nhận là thuốc chống viêm rất hữu ích, gây ra
tác động loét dạ dày thấp hơn các NSAIDs. Nó được dùng trong các tài liệu thú y.
Một sản phẩm Paracetamol-codeine (tên thương mại là Pardale-V) được cấp phép
để dùng cho chó trong các đơn thuốc thú y ở Anh.
Bất cứ sự nghi ngờ về khả năng mèo ăn vào hoặc chó uống quá liều
Paracetamol đều phải đi gặp bác sĩ thú y ngay để điều trị giải độc. Các tác động
SVTH: NGUYEÃN THÒ LEÄ HUYEÀN

Trang 12 


GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN

độc tính có thể gồm tổn thương gan, thiếu máu huyết tán, tổn thương oxy hồng
cầu và xu hướng chảy máu. Điều trị q liều Paracetamol do bác sĩ thú y có thể
dùng Acetylcysteine (tên thương mại Mucomyst), Methionine, hoặc S-adenosylL-methionine (SAMe) làm chậm tổn thương gan, và Cimetidine (tên thương mại
Tagamet) để bảo vệ niêm mạc dạ dày.
Paracetamol còn gây chết ở rắn, và dùng để kiểm sốt lồi rắn Cay nâu
(Boiga irregularis) ở Guam.
1.1.5. Độc tính
Với liều điều trị hầu như khơng có tác dụng phụ, khơng gây tổn thương
đường tiêu hóa, khơng gây mất thăng bằng, khơng gây rối loạn đơng máu. Tuy
nhiên, khi dùng liều cao (>10g) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất hiện hoại tử
tế bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5 - 6 ngày.
1.1.5.1. Biểu hiện
Buồn nơn, nơn và đau bụng thường xảy ra trong vòng 2 - 3 giờ sau khi
uống liều độc của thuốc.
Methemoglobin máu, dẫn đến chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay
là một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính dẫn chất p-aminophenol, một lượng

nhỏ sulfhemoglobin cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng tạo
methemoglobin dễ hơn người lớn sau khi uống Paracetamol.
Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng. Sau đó có
thể là ức chế hệ thần kinh trung ương, sững sờ, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh,
nơn, mạch nhanh, yếu, khơng đều, huyết áp tụt và suy tuần hồn.
Trụy mạch do giảm oxy huyết tương đối và do tác dụng ức chế trung tâm,

tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn.
Sốc có thể xảy ra nếu giãn mạch nhiều. Cơn co giật ngẹt thở gây tử vong

có thể xảy ra.
Thường hơn mê xảy ra trước khi chết đột ngột hoặc sau vài ngày hơn mê.
1.1.5.2. Ngun nhân
Do Paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N-acetyl parabenzoquinonimin.
Bình thường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion của

SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN

Trang 13 


GVHD: Th.S NGUYEÃN HÖÕU QUYEÀN

gan. Nhưng khi dùng liều cao, N-acetyl parabenzo quinonimin quá thừa sẽ gắn
vào protein của tế bào gan và gây hoại tử tế bào.
1.1.5.3. Quá liều và xử trí
™ Biểu hiện
Nhiễm độc Paracetamol có thể do dùng một liều độc duy nhất, hoặc do
uống lặp lại liều lớn Paracetamol (ví dụ: 7,5 - 10 g mỗi ngày, trong 1 - 2 ngày),
hoặc do uống thuốc dài ngày. Hoại tử gan phụ thuộc liều là tác dụng độc cấp tính

nghiêm trọng nhất do quá liều và có thể gây tử vong.
Buồn nôn, nôn và đau bụng thường xảy ra trong vòng 2 - 3 giờ sau khi
uống liều độc của thuốc. Methemoglobin - máu, dẫn đến chứng xanh tím da, niêm
mạc và móng tay là một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính dẫn chất p aminophenol, một lượng nhỏ sulfhemoglobin cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có

khuynh hướng tạo methemoglobin dễ hơn người lớn sau khi uống Paracetamol.
Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể có kích thích hệ thần kinh trung
ương, kích động và mê sảng. Tiếp theo có thể là ức chế hệ thần kinh trung ương,
sững sờ, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nôn, mạch nhanh, yếu, không đều,
huyết áp thấp và suy tuần hoàn. Trụy mạch do giảm oxy huyết tương đối và do
tác dụng ức chế trung tâm, tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn. Sốc có thể xảy
ra nếu giãn mạch nhiều. Cơn co giật ngẹt thở gây tử vong có thể xảy ra. Thường
hôn mê xảy ra trước khi chết đột ngột hoặc sau vài ngày hôn mê.
Dấu hiệu lâm sàng thương tổn gan trở nên rõ rệt trong vòng 2 đến 4 ngày
sau khi uống liều độc. Aminotransferase huyết tương tăng (đôi khi tăng rất cao)
và nồng độ bilirubin trong huyết tương cũng có thể tăng, thêm nữa, khi thương
tổn gan lan rộng, thời gian prothrombin kéo dài. Có thể 10% người bệnh bị ngộ
độc không được điều trị đặc hiệu đã có thương tổn gan nghiêm trọng, trong số đó
10% đến 20% cuối cùng chết vì suy gan. Suy thận cấp cũng xảy ra ở một số
người bệnh. Sinh thiết gan phát hiện hoại tử trung tâm tiểu thùy trừ vùng quanh
tĩnh mạch cửa. Ở những trường hợp không tử vong, thương tổn gan phục hồi sau
nhiều tuần hoặc nhiều tháng.

SVTH: NGUYEÃN THÒ LEÄ HUYEÀN

Trang 14 


GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN

™ Ðiều trị
Chuẩn đốn sớm rất quan trọng trong điều trị q liều Paracetamol. Có
những phương pháp xác định nhanh nồng độ thuốc trong huyết tương. Tuy vậy,
khơng được trì hỗn điều trị trong khi chờ kết quả xét nghiệm nếu bệnh sử gợi ý là
q liều nặng. Khi nhiễm độc nặng, điều quan trọng là phải điều trị hỗ trợ tích cực.
Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi uống.
Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất sulfhydryl, có tác động
một phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan.
N-acetylcystein có tác dụng khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Phải cho thuốc

ngay lập tức nếu chưa đến 36 giờ kể từ khi uống Paracetamol. Ðiều trị với N acetylcystein có hiệu quả hơn khi cho thuốc trong thời gian dưới 10 giờ sau khi
uống Paracetamol. Khi cho uống, hòa lỗng dung dịch N - acetylcystein với nước
hoặc đồ uống khơng có rượu để đạt dung dịch 5% và phải uống trong vòng 1 giờ
sau khi pha. Cho uống N - acetylcystein với liều đầu tiên là 140 mg/kg, sau đó
cho tiếp 17 liều nữa, mỗi liều 70 mg/kg cách nhau 4 giờ một lần. Chấm dứt điều
trị nếu xét nghiệm Paracetamol trong huyết tương cho thấy nguy cơ độc hại gan
thấp.
Tác dụng khơng mong muốn của N - acetylcystein gồm ban da (gồm cả
mày đay, khơng u cầu phải ngừng thuốc), buồn nơn, nơn, tiêu chảy và phản
ứng kiểu phản vệ.
Nếu khơng có N - acetylcystein, có thể dùng Methionin. Ngồi ra có thể
dùng than hoạt tính hoặc thuốc tẩy muối, chúng có khả năng làm giảm hấp thụ
Paracetamol.
1.1.5.4. Acetylcysteine
Acetylcystein (N - acetylcystein) là dẫn chất N - acetyl của L - cystein,
một amino - acid tự nhiên. Acetylcystein được dùng làm thuốc giải độc khi q
liều Paracetamol và tiêu chất nhầy. Thuốc làm giảm độ qnh của đờm ở phổi có
mủ hoặc khơng bằng cách tách đơi cầu nối disulfua trong mucoprotein và tạo
thuận lợi để tống đờm ra ngồi bằng ho, dẫn lưu tư thế hoặc bằng phương pháp
cơ học. Acetylcystein cũng được dùng tại chỗ để điều trị khơng có nước mắt.

SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN

Trang 15