nghiên cứu một số cytokin quan trọng trong SNK và cortisol máu trong bệnh lý tt

1
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốc nhiễm khuẩn (SNK) là một hội chứng lâm sàng thường
gặp tại khoa hồi sức - cấp cứu nhi. Tỷ lệ mắc còn cao ở nước ta.
Tại bệnh viện Nhi đồng (BVNĐ) 1 năm 1991-1992 tỷ lệ SNK
là 32,1%; năm 2003-2005 tỷ lệ SNK là 53,27%. Tỷ lệ tử vong
đầu thế kỷ 21 trong nước khoảng 60-80%.
Thực tế lâm sàng cho thấy chẩn đoán và xử trí SNK là một
quá trình khó khăn và phức tạp. Việc nhận biết các biểu hiện
lâm sàng, cận lâm sàng liên quan đến các giai đoạn bệnh, có ý
nghĩa tiên lượng bệnh rất quan trọng. Nhưng đến nay vẫn chưa
có yếu tố nào có khả năng tiên lượng chắc chắn.
Cytokin và cortisol là các chất trung gian điều hòa tình trạng
viêm trong NKH, chúng có vai trò quan trọng trong nhiễm
khuẩn huyết (NKH) và SNK. Nồng độ của các cytokin và
cortisol có thể giúp tiên lượng mức độ nặng, tử vong của bệnh.
Có rất ít nghiên cứu chất này trong SNK ở nước ta do thiếu
phương tiện. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với các mục
tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ rối loạn chức năng đa cơ quan, tỷ lệ tử vong
và một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên quan đến tử
vong ở trẻ sốc nhiễm khuẩn.
2. Xác định mối liên quan giữa TNF- , IL-1β, IL-6, IL-10 và
cortisol máu tại thời điểm 0, 6 và 24 giờ sau chẩn đoán sốc
nhiễm khuẩn với tử vong và rối loạn chức năng đa cơ quan.


2
3. Xác định mối liên quan giữa TNF- , IL-1β, IL-6, IL-10 và
cortisol máu.

2. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI
SNK có tỷ lệ mắc và tử vong còn rất cao, đến nay chẩn
đoán, xử trí và tiên lượng còn gặp nhiều khó khăn. Vai trò của
cytokin và cortisol trong SNK chưa được nghiên cứu nhiều
trong nước. Dựa vào vai trò bệnh sinh và ảnh hưởng lâm sàng
của các chất này trong SNK. Đề tài nghiên cứu mối liên quan
của TNF- , IL-β, IL-6, IL-10 và cortisol ở trẻ SNK với rối loạn
chức năng đa cơ quan và tử vong là quan trọng và cần thiết.
3. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
Xác định tỷ lệ tử vong trong SNK, tỷ lệ rối loạn chức năng
đa cơ quan. Hình ảnh lâm sàng bệnh nhi SNK nhập khoa Hồi
sức BVNĐ 1. Kết quả lactate máu tăng ở nhóm tử vong và giảm
ở nhóm sống.
Nêu tỷ lệ tăng các cytokin, nồng độ trung bình của các
cytokin, diễn tiến của các cytokin, mối liên quan của các
cytokin và nêu rõ TNF- và IL-10 liên quan với tử vong.
Nêu tỷ lệ suy thượng thận tuyệt đối ở trẻ SNK và nhóm
cortisol > 340 ng/ml có tỷ lệ tử vong cao.
4. BỐ CỤC LUẬN ÁN
Luận án gồm 109 trang: đặt vấn đề 3 trang, tổng quan 38
trang, phương pháp nghiên cứu 6 trang, kết quả 24 trang, bàn
luận 36 trang, kết luận và kiến nghị 2 trang. Luận án có 41
bảng, 8 sơ đồ, 12 hình. Luận án có 210 tài liệu tham khảo, trong
đó 32 tiếng Việt và 178 tiếng Anh.


3
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Một số định nghĩa hiện nay về NKH và SNK.
-

Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory
Response Syndrome-SIRS): có ít nhất 2 trong các biểu hiện
sau, trong đó phải có tiêu chuẩn về thân nhiệt hay bạch cầu
máu:
Nhiệt độ > 38,5 oC hay < 36 oC.
Nhịp tim nhanh so với tuổi hoặc nhịp tim chậm ở trẻ nhũ
nhi.
Nhịp thở nhanh so với tuổi hay thông khí cơ học do bệnh
lý cấp và không do bệnh lý thần kinh cơ hay gây mê.
Bạch cầu tăng hay giảm theo tuổi hay bạch cầu non >
10%.

-

Nhiễm khuẩn (Infection): nhiễm khuẩn nghi ngờ hay đã rõ
(qua cấy dương tính, nhuộm, hay PCR) do bất kỳ tác nhân
nào hay có hội chứng lâm sàng có nhiều khả năng do nhiễm
khuẩn. Bằng chứng của nhiễm khuẩn được phát hiện qua
khám lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng.

-

NKH (Sepsis) hay nhiễm khuẩn toàn thân: hội chứng đáp
ứng viêm toàn thân do nhiễm khuẩn mà vi khuẩn đã được
xác định hoặc chưa được xác định. Chúng tôi dùng định
nghĩa NKH này trong luận án.

-

NKH nặng (Severe sepsis): NKH kèm với rối loạn chức
năng tim mạch hay hội chứng suy hô hấp cấp hay rối loạn
chức năng hai hay nhiều cơ quan.

-

SNK (Septic shock): NKH và rối loạn chức năng tim mạch


4
Tiêu chuẩn về rối loạn chức năng (RLCN) cơ quan

1.2.

RLCN đa cơ quan khi rối loạn từ 2 cơ quan sau trở lên.
-

RLCN tim mạch: Dù đã truyền dung dịch đẳng trương

40

ml/kg/giờ mà vẫn giảm HA hoặc cần dùng thuốc vận mạch
để duy trì HA trong giới hạn bình thường: liều dopamin > 5
g/kg/phút hay dobutamin, epinephrin và norepinephrin ở
bất cứ liều nào hoặc có 2 trong các tiêu chuẩn sau:
 Toan chuyển hóa: BE < - 5 mEq/lít
 Tăng lactate máu
 Thiểu niệu khi thể tích nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ
 Thời gian đổ đầy mao mạch > 5 giây.
 Nhiệt độ ngoại biên thấp hơn nhiệt độ trung tâm > 30C

-

RLCN hô hấp:


PaO2/FiO2 < 300 và không có bệnh tim bẩm sinh tím
hay bệnh phổi trước hoặc PaCO2 > 65 mmHg hay cao
hơn 20 mmHg so với giá trị bình thường hoặc cần nhu
cầu oxy thực sự hay cần FiO2 > 50% để duy trì SpO2
92% hoặc cần thở máy hay bóp bóng giúp thở.

-

RLCN thần kinh: Thang điểm Glasgow

11 điểm hoặc thay

đổi tri giác cấp với điểm Glasgow giảm từ 3 điểm trở lên so
với trước
-

Rối loạn chức năng đông máu: Tiểu cầu < 80.000/mm3
hoặc INR > 2

-

RLCN thận: Nồng độ creatinin > 2 lần giới hạn trên theo
tuổi.

5
-

RLCN gan: ALT > 2 lần giới hạn trên theo tuổi hay
Bilirubin toàn phần ≥ 4 mg% (không dùng cho sơ sinh).

1.3. Cytokin quan trọng trong SNK.
Cytokin là peptid hay glycoprotein có trọng lượng phân tử
thấp từ 6.000-80.000 dalton. Có trên 100 các yếu tố khác nhau
trong nhóm cytokin đã được biết đến, trong đó có 22 loại
interleukin và TNF. Hiểu đơn giản một chất hóa học do một tế
bào tiết ra để kích hoạt hay kìm hãm tác dụng của tế bào khác
thì có tên là cytokin (cyto - nghĩa là tế bào và kine - trước đây là
kinin - là chất gây tác dụng). Trong hội chứng đáp ứng viêm hệ
thống, phản ứng viêm phụ thuộc vào nồng độ của các cytokin.
Có 2 loại cytokin: cytokin gây viêm và cytokin kháng viêm. Sự
mất cân đối của 2 loại này quyết định tiên lượng của hội chứng
nhiễm khuẩn toàn thân.
- Các cytokin gây viêm liên quan trong bệnh sinh của NKH
bao gồm TNF- , interleukin (IL-1, IL-6, IL-8), yếu tố
chuyển dạng tăng trưởng đại thực bào (TGF-β).
- Các cytokin kháng viêm quan trọng trong NKH gồm IL-4,
IL-10, IL-12, IL-11, IL-13, kháng thụ thể IL-1, yếu tố ức chế
di chuyển đại thực bào (MIF- macrophage migration
inhibition factor), Interferon- . Chúng điều hoà hoạt động
của các cytokin gây viêm, tác dụng thông qua các thụ thể.


6

Sơ đồ 1.1. Tóm tắt sinh lý bệnh của SNK
Các nghiên cứu về cytokin trong SNK có kết quả chưa
thống nhất về tiên lượng của các chất này trong SNK.
1.4. Suy thƣợng thận trong NKH
Suy thượng thận (STT) có tỷ lệ 4-52% trong SNK ở trẻ
em. Có nhiều yếu tố góp phần gây STT: mất cân bằng giữa các
cytokin, IL-1 và IL-6 kích hoạt trục hạ đồi - tuyến yên - thượng
thận. TNF-

ức chế chức năng tuyến yên, giảm tưới máu vỏ

thận, giảm hormon hướng vỏ thượng thận. STT có thể là
nguyên nhân gây nên tình trạng không đáp ứng với điều trị, đặc
biệt là với dịch truyền và thuốc vận mạch. Cristiane nghiên cứu
57 trẻ SNK, tại Brazil năm 2001-2003, tỷ lệ STT tuyệt đối là
18%; tất cả trẻ này đều kháng catecholamin, 26% trẻ có STT
tương đối; 80% trẻ này kháng catecholamin.


7
1.5. Một số yếu tố tiên lƣợng tử vong trong SNK trẻ em.
Tỷ lệ tử vong do SNK còn rất cao ở nước ta. Các nghiên
cứu gần đây thì tỷ lệ tử vong do SNK ở trẻ em trong nước là 6080%. Khuynh hướng tử vong giảm ở các nước đang phát triển
Một số yếu tố liên tiên lượng tử vong:
Thang điểm PRISM II (Pediatric Risk of Mortality Score)
do Pollack phát triển từ thang điểm PSI năm 1988 để đơn giản
hóa thang điểm và tăng cường khách quan hóa các biến số sinh
lý. Thang điểm PRISM gồm 14 biến số và 23 phạm vi bất
thường được quan sát ngay lúc nhập viện và trong vòng 24 giờ
sau khi nhập viện. Thang điểm này cũng đang được ứng dụng

tại BVNĐ1 và trong các nghiên cứu tại đây do dễ áp dụng, sẵn
có chương trình.
Lactate máu là yếu tố tiên lượng tử vong ở những bệnh
nhân SNK. Đo nồng độ lactate máu ở nhiều thời điểm góp phần
làm tăng khả năng chính xác về tiên lượng tình trạng của bệnh
nhân sốc do viêm. Lactate máu giúp bác sĩ lâm sàng đánh giá
tình trạng tưới máu mô trong quá trình hồi sức.
RLCN đa cơ quan là yếu tố nguy cơ tử vong trong NKH
nặng và SNK. Nguy cơ tử vong tăng lên khi số cơ quan tổn
thương tăng lên. Tỷ lệ tử vong là 70% khi có RLCN ≥ 3 cơ
quan. RLCN đa cơ quan tiếp diễn trong thời gian nằm viện cũng
có nguy cơ tử vong cao hơn so với khi vào viện. Bệnh nhân NKH
nặng tử vong vì suy đa cơ quan, sốc không hồi phục.
Chƣơng 2:
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU


8
2.1. Thiết kế nghiên cứu: Phương pháp đoàn hệ tiền cứu.
2.2. Đối tƣợng nghiên cứu
Tất cả trẻ nhập khoa Cấp cứu - Hồi sức BVNĐ 1 trong thời
gian từ tháng 10/2008 đến tháng 4/2011 được chẩn đoán SNK
theo tiêu chuẩn chẩn đoán SNK đã thống nhất của Hội thảo
Quốc tế về NKH năm 2002 và có đủ xét nghiệm cytokin tại 3
thời điểm nghiên cứu.
Cỡ mẫu: được xác định qua công thức

Biến số

P1

P2

N

TNF-

0,82

0,46

35,2

TNF-

0,48

0,12

34,7

IL-6

0,86

0,27

17,9

IL-6

0,83

0,15

9,1

Vậy cỡ mẫu cho mỗi nhóm có và không có tăng cytokin là 36.
2.3. Các bƣớc thực hiện nghiên cứu
Bệnh nhi SNK được chẩn đoán (T0)

Chẩn đoán, điều trị
2 ml máu đông gởi BVCR
Thu thập thông tin

6 giờ sau (T6): Đánh giá lâm sàng, xét nghiệm chức năng
cơ quan. 2 ml máu đông gởi BVCR
24 giờ sau (T24) : Đánh giá lâm sàng, xét nghiệm chức
năng cơ quan. 2 ml máu đông gởi BV CR
-

Theo dõi xuất viện hay tử vong


9
- Đo cytokine và cortisol máu: 2 ml máu đông, đo tại khoa
Xét Nghiệm BV Chợ Rẫy.
- Nhập và phân tích số liệu theo thống kê SPSS 18, Stata 10.
Chƣơng 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu
Có 74 trẻ SNK nhập khoa Hồi sức- cấp cứu, BVNĐ 1 thỏa
các tiêu chuẩn nghiên cứu. Trong 74 trẻ, 36 trẻ (48,6%) nam và
38 trẻ (51,4%) nữ. Đa số (85,1%) trẻ dưới 5 tuổi; trong đó 29
trẻ (39,2%) nhũ nhi và 34 trẻ (45,9%) từ 1- 5 tuổi. 11 trẻ
(14,9%) SDD.
Về hội chứng đáp ứng viêm hệ thống: 42 trẻ (56,8%)
tăng thân nhiệt, chỉ có 2 trẻ hạ thân nhiệt. Bất thường bạch cầu
với 44 trẻ (59,5%) bạch cầu tăng và 13 trẻ (17,6%) bạch cầu
giảm. Hầu hết trẻ 93,2% có mạch nhanh, không có trẻ nào có
mạch chậm. Tỷ lệ nhập viện với thở chậm, thở hước là 36 trẻ
(48,6%) và 26 trẻ (35,1%) có nhịp thở nhanh.
Thang điểm PRISM II trong nghiên cứu trung bình là 26,6
(10) thấp nhất là 9 và cao nhất là 49.
3.2. Tỷ lệ tử vong, rối loạn chức năng đa cơ quan
Trong 74 trường hợp có 30 (40,5%) trường hợp tử vong.
80%
60%
40%
20%
0%

59,5%
40,5%

Sống

Tử

Hình 3.1. Tỷ lệ tử vong

10
Bảng 3.2. Tỷ lệ RLCN đa cơ quan.
Cơ quan (n=74)
1 cơ quan
2 cơ quan
3 cơ quan
4 cơ quan
5 cơ quan
6 cơ quan
Đa cơ quan (≥ 2 cơ quan)

T0 (%)
5,4
4,1
18,9
21,6
40,5
9,5
94,6

T6 (%)
4,1
25,7
4,1
10,8
45,9
9,5
95,9

T24 (%)
16,2
6,8
10,8
2,7
44,6
18,9
83,8

Thang điểm PRISM trung bình của nhóm sống là 20,8± 7,3
và nhóm tử là 35± 7,2; khác biệt với p<0,001, KTC 95%: 10,717,6. Diện tích dưới đường cong ROC của thang điểm PRISM là
0,916, KTC 95% là 0,855-0,976. Điểm cắt phân cách giữa nhóm
sống và tử vong là 28,5 với độ nhạy là 83,3% và độ chuyên là
86,4%.
Phân tích đa biến bước 2 các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng
liên quan đến tử vong từ phân tích đơn biến (Hct, tiểu cầu,
fibrinogen, thang điểm PRISM có liên quan đến tử vong).
Bảng 3.14. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến tử vong
Yếu tố
Hct < 30%
Tiểu cầu T0
Fibrinogen T0
PRISM > 28

p
0,868
0,286
0,927
< 0,001

OR
1,0
1,9
1,1
32,67

95% CI
0,9-1,1
0,6-6,9
0,2-6,4
8,7-115


11
Bảng 3.15. Diễn tiến lactate máu theo thời gian của nhóm sống
và tử.
Nhóm
T0
T6
T24
P (*)
Lactat
Sống 6,2 (4,1) 4,02 (2,19) 3,64 (2,36)
<0,001
(mmol
Tử
6,4
(4,01)
6,87

(3,49)
8,55
(4,92)
/lít)
(*): GEE
3.3. Cytokin và cortisol trong máu với tử vong và RLCN đa
cơ quan
Bảng 3.18. Nồng độ cytokin và cortisol trong máu tại các thời
điểm nghiên cứu.
Cytokin
T0
T6
T24
P (*)
IL-1β
M (SD)
20,9 (56,1) 6,8 (8,6) 5,2 (10,3) 0,236
(pg/ml) Tăng n (%) 15 (20,3) 12 (16,2)
7 (9,5)
IL-6
M (SD)
2569,2
1539,1
836,8
0,013
(pg/ml)
(5836,4)
(4169,3)
(2874,4)
Tăng n (%) 74 (100)

74 (100)
74 (100)
TNF(pg/ml)
IL-10
(pg/ml)

Cortisol
(ng/ml)

M (SD)
50,2 (73,3)
Tăng n (%) 35 (47,3)
M (SD)
152,9
(271,7)
Tăng n (%) 71 (95,6)
M (SD)
698,2
(653,3)
> 340
50 (67,5)
180 -340
17 (35)
< 180
7 (9,5)

22,2(45,9) 18,5 (28,9) 0,712
34 (45,9) 29 (39,2)
115,4
48,4

0,068
(317,5)
(73,3)
73 (98,6) 64 (86,5)
517,9
368,6
<0,001
(598,2)
(344,7)
37 (50)
28 (37,8)
27 (36,5) 23 (31,1)
10 (13,5) 23 (31,1)

M (SD): trung bình (độ lệch chuẩn), (*) GEE


12
Tại T0: không có khác biệt về nồng độ cytokin giữa nhóm
rối loạn chức năng đa cơ quan (≥ 2 cơ quan) và nhóm chỉ có
sốc. Nồng độ IL-6 ở nhóm rối loạn 6 cơ quan cao hơn trẻ rối
loạn ≤ 5 cơ quan.
Tại T6: IL-10 ở nhóm RLCN ≥ 3 cơ quan cao hơn nhóm
RLCN < 3 cơ quan. IL-6 ở nhóm rối loạn ≥ 2 cao hơn nhóm chỉ
có sốc.
Tại T24: IL-6, IL-10 ở nhóm RLCN đa cơ quan cao hơn
nhóm chỉ có sốc. TNF- cao ở nhóm RLCN 6 cơ quan so
Bảng 3.29. Liên quan nồng độ cytokin, cortisol tại các thời
điểm với tử vong
Cytokin Thời

điểm
IL-1β
T0
M(SD)
T6
(pg/ml) T24
IL-6
T0
M (SD) T6
(pg/ml) T24
TNFT0
M (SD) T6
(pg/ml) T24
IL-10
T0
M (SD) T6
(pg/ml) T24
Cortisol T0
M (SD) T6
(ng/ml) T24
*
( ): GEE; M (SD):
cortisol: ng/ml

Tử (n=30)

Sống (n=44)

P*

29,9 (80,3)
14,9 (30,0)
0,138
6,5 (7,5)
7,0 (9,4)
4,9 (10,6)
5,3 (10,3)
3.221,7 (6.903,9) 2.174,3 (5035,5)
0,144
2.563,7 (5.381,1)
601,3 (1763,4)
2.479,3 (4.611,1)
112,5 (189,1)
96,5 (346,2)
18,6 (28,7)
0,018
38,3 (68,6)
11,3 (10,3)
34,3 (39,9)
7,8 (6,3)
225,2 (343,2)
103,6 (199,3)
0,003
205,7 (464,1)
53,9 (127,8)
95,0 (94,4)
16,6 (23,9)
789,4 (596,2)
636,1 (689,2)
0,341

548,4 (579,0)
497,2 (601,9)
434,9 (396,9)
323,5 (300,4)
trung bình (độ lệch chuẩn), cytokin: pg/ml;


13
Bảng 3.31. Phân tích thay đổi nồng độ IL-1β theo thời gian giữa
nhóm tử và sống.
Cytokin Nhóm
T0
T6
T24
p
IL-1β
Sống
14,9 (30)
7,0 (7,4) 5,3 (10,3) 0,238
(pg/ml)
(g)
Tử
29,9 (80,3) 6,5 (7,5) 4,9 (10,6)
Bảng 3.32. Phân tích thay đổi nồng độ IL-6 theo thời gian giữa
nhóm tử và sống.
Cytokin Nhóm
T0
T6
T24
p

IL-6
Sống
2174,3
601,3
112,5
(pg/ml)
(5035,5)
(1763,4)
(189,1) 0,297 (g)
Tử
3221,7
2563,7
2479,3
(6903,9)
(5381,1) (4611,1)
Bảng 3.33. Phân tích thay đổi nồng độ IL-10 theo thời gian giữa
nhóm tử và sống.
Cytokin Nhóm
T0
T6
T24
p
IL-10
Sống
103,6
53,9
16,6
(pg/ml)
(199,3)
(127,8)

(23,9)
0,408 (g)
Tử
225,2
207,7
95,0
(343,2)
(464,1)
(94,4)
Bảng 3.34. Phân tích thay đổi nồng độ TNF- theo thời gian
giữa nhóm tử và sống.
Cytokin Nhóm
T0
T6
T24
p
TNFSống
18,6
11,3
7,8
(pg/ml)
(28,7)
(10,3)
(6,3)
0,318 (g)
Tử
96,5
38,3
34,3
(346,2)

(68,6)
(39,9)
(g): GEE


14
3.4. Liên quan giữa TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol
với nhau
Tại thời điểm chẩn đoán không có mối liên quan giữa IL10 với các cytokin khác. Có mối liên quan yếu giữa TNF- với
IL-1β (r = 0,433; p < 0,001) và IL-6 (r = 0,545, p < 0,001) và
IL-1β với IL-6 (r = 0,498; p < 0,001). Không có mối liên quan
giữa cytokin gây viêm với cortisol tại thời điểm chẩn đoán. IL10 liên quan với cortisol với r = 0,295, p = 0,011.
Tại thời điểm T6: Có mối liên quan yếu giữa TNF- với
IL-1β (r = 0,361; p = 0,002) và với IL-6 (r= 0,542; p < 0,001),
IL-1β với IL-6 (r = 0,415; p < 0,001). Có mối liên quan yếu
giữa IL-10 với IL-1β (r = 0,262; p = 0,022), với IL-6 (r = 0,518,
p < 0,001) và với TNF- (r = 0,480; p < 0,001). Không có mối
liên quan giữa cytokin gây viêm cortisol. IL-10 liên quan với
cortisol với r = 0,250 và p = 0,032
Tại thời điểm T24: Có mối liên quan vừa giữa IL-10 với
IL-6 (r = 0,6; p < 0,001) và với TNF- (r = 0,502, p < 0,001).
Có mối liên quan giữa IL-6 và TNF- (r = 0,557, p < 0,001).
IL-10 liên quan với cortisol với r = 0,265 với p = 0,023; IL-6 có
liên quan với cortisol với r = 0,251 và p = 0,031.
Chƣơng 4
BÀN LUẬN
4.2. Tỷ lệ tử vong, RLCN đa cơ quan và một số yếu tố liên
quan đến tử vong.
Tỷ lệ tử vong trong SNK

15
SNK có tỷ lệ tử vong còn cao. Tỷ lệ tử vong trong SNK tại
BVNĐ 2 là 86,5%. Tại BVNĐ 1, tỷ lệ tử vong trên 47 trẻ SNK
từ 2002-2008 là 70,2%. Tại BVNTƯ, Nguyễn Danh Song, năm
1999-2003 cho thấy tử vong chung của SNK là 84,7%. Trần
Minh Điển, năm 2010 ghi nhận tử vong trong SNK tại BVNTƯ
là 65,7%. Kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ tử vong
là 40,5%. Chúng tôi chọn nghiên cứu trẻ không có bất thường
bẩm sinh như tim bẩm sinh tím, không rối loạn nội tiết, không
bại não, hay bệnh lý thần kinh cơ và không suy thận, suy gan
trước. Do vậy, tỷ lệ tử vong thấp hơn các nghiên cứu khác.
Trong nghiên cứu này trẻ nhập viện trong tình trạng rất
nặng. Tất cả trẻ nhập viện trong tình trạng sốc mất bù với HA
giảm (44,6%) hay không đo được (55,4%). Tỷ lệ sốc lạnh là
87,8%. Nhập viện trễ hay chẩn đoán chậm là yếu tố chính dẫn
đến tình trạng bệnh nặng, trẻ nhập viện trong tình trạng sốc mất
bù, thang điểm PRISM rất cao (26,6 ± 10).
Các yếu tố liên quan tử vong
Suy hô hấp nặng với ngưng thở, thở chậm phải giúp thở
lúc nhập viện là 36 trẻ (48,6%). Trong đó 24 trẻ tử vong (80%)
so với 6 trẻ tử vong (20%) trong nhóm không phải giúp thở
ngay lúc nhập viện, p < 0,001; OR=10, KTC 95% là 3,5-32,5
(2 test). Mặc dù trong nghiên cứu khi phân tích đa biến rối loạn
cơ quan tại thời điểm chẩn đoán với tử vong, RLCN hô hấp tại
thời điểm này không có ý nghĩa thống kê; có thể điều trị bằng
giúp thở ngay tại thời điểm chẩn đoán làm giảm yếu tố nguy cơ
này.

16
Lactate máu động mạch: lactate máu tại T0 rất cao, trung
bình là 6,32 ±4,09 mmol/l; trong đó lactate trung bình ở nhóm
tử vong là 6,4± 4,01 mmol/l và nhóm sống là 6,2± 4,1 mmol/l.
Không ghi nhận khác biệt giữa 2 nhóm tử và sống về trị số của
lactate tại thời điểm chẩn đoán. Nghiên cứu này cho thấy lactate
máu diễn tiến tăng ở nhóm tử và giảm ở nhóm sống, khác biệt
có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Ở thời điểm 6 giờ và 24 giờ
của nhóm tử vong có lactate trung bình cao hơn nhóm sống. Kết
quả này cho thấy sự biến thiên lactate máu có ý nghĩa hơn
lactate máu tại thời điểm chẩn đoán. Nhiều tác giả cũng nhận
thấy theo dõi khuynh hướng thay đổi lactate giúp hướng dẫn
điều trị và tiên lượng bệnh
Thang điểm PRISM II.
Trong nghiên cứu, thang điểm PRISM II có giá trị trung
bình là 26,6 ±10, với nhóm tử vong có thang điểm cao hơn nhóm
sống. Thang điểm PRISM II > 28 có tỷ lệ tử vong là 80,6% so
với 11,6% khi điểm số PRISM II ≤ 28. Trong phân tích đa biến
thang điểm PRISM là yếu tố giúp tiên lượng tử vong ở trẻ SNK
với p < 0,001; OR =32,67; KTC 95% 8,7-115. Bệnh nặng thì
điểm PRISM cao, đồng thời tỷ lệ tử vong cao.
RLCN đa cơ quan trong SNK
Tỷ lệ rối loạn đa cơ quan rất cao trong nghiên cứu. Không
ghi nhận tương quan giữa RLCN đa cơ quan và tử vong. Nghiên
cứu của chúng tôi tử vong trong nhóm rối loạn các cơ quan tại
thời điểm chẩn đoán là 3 cơ quan 43,3%, 4 cơ quan là 39,6% và
5 cơ quan là 45,9% và 6 cơ quan là 57,1%.


17

Wolfler thấy 82% bệnh nhi NKH và SNK diễn tiến đến
RLCN đa cơ quan, 100% tử vong nếu suy 5 cơ quan và tỷ lệ tử
vong khi rối loạn 2, 3, 4 cơ quan lần lượt là 30,7%, 25,8% và
76,9%.
4.2. Cytokin và cortisol máu với tử vong và RLCN đa cơ
quan
Interleukin-1β
20,3% tăng nồng độ IL-1β tại T0, sau đó số trường hợp
tăng chất này giảm dần ở các thời điểm 6 giờ (16,2%) và 24 giờ
(9,5%). Nồng độ trung bình cao nhất lúc chẩn đoán là 17,5
(47,5) pg/ml, giảm dần vào 6 giờ (6,8 pg/ml) và 24 giờ (5,2
pg/ml). Chất này giảm không khác biệt giữa nhóm sống và tử.
Chưa có nghiên cứu ở trẻ em về ngưỡng bình thường của chất
này trong máu. Trên 47 người lớn Việt Nam bình thường từ 1860 tuổi, giá trị của IL-1β là 4,25 ± 5,08 pg/mL. Trên 97 bệnh
nhân có hội chứng nhiễm khuẩn, Casey ghi nhận 37% tăng IL1β. Chất này không khác biệt giữa nhóm tử và nhóm sống.
TNFTNF-

cùng với IL-1 là các cytokin gây viêm đầu tiên

được nghiên cứu rộng rãi cả trong thực nghiệm và lâm sàng.
Trong nghiên cứu này TNF-

trung bình vào thời điểm nhập

viện là 50,2 ± 73,3 pg/ml; trong đó nồng độ TNF- ở nhóm tử
vong là 96,5 (346,2) pg/ml và ở nhóm sống là 18,6 (28,7)
pg/ml. Ở thời điểm 6 và 24 giờ cũng ghi nhận nhóm tử có nồng
độ cao hơn và khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,018).

18
Bùi Quốc Thắng năm 2006 cho thấy TNF- trung bình ở
54 trẻ SNK là 30,2 ± 27,2 pg/ml và ở 50 trẻ không sốc là 28 ±
35,6 pg/ml (p=0,71); nồng độ trung bình trên 49 trẻ tử vong là
30,7± 31,5 pg/ml và trên 58 trẻ sống là 22,8 ±30 pg/ml, khác
biệt có ý nghĩa thống kê p = 0,0216. Trong nghiên cứu của Bùi
Quốc Thắng, bệnh nhi bao gồm NKH, NKH nặng và SNK.
Khác biệt về tiêu chuẩn chọn mẫu nên kết quả có khác nhau
(nghiên cứu chúng tôi chỉ có bệnh nhi SNK). Theo y văn TNFlà cytokin chính gây nên sốc, giảm HA trong NKH.
Interleukin-6
Tất cả trẻ đều tăng IL-6 và tăng rất cao, nồng độ trung bình
lúc nhập viện là 2569,2 ±5836,4 pg/ml. Trên 90 trẻ NKH với 43
trẻ SNK, Jos R. Fioretto nhận thấy nồng độ IL-6 ở T0 là 213,1
pg/ml ở nhóm sốc. Nghiên cứu ở 26 sơ sinh Thổ Nhĩ Kỳ bị
NKH, IL-6 tăng nhanh, tăng cao nhưng nồng độ sau đó giảm
thấp trong 24 giờ, dưới ngưỡng phát hiện. Groeneveld cũng
cho thấy IL-6 cùng với TNF- là các chất gây viêm tăng cao
trong NKH và nồng độ giảm theo thời gian sau đó. Calandra
trên 70 bệnh nhân SNK cho thấy tỷ lệ tăng IL-6 tại thời điểm
chẩn đoán là 64%, 24 giờ sau là 18% và 10 ngày sau là 2%.
Bệnh nhân tử vong do sốc tối cấp có nồng độ IL-6 tăng cao (3,5
ng/ml) so với nhóm sống (0,5ng/ml) hay tử vong mặc dù có giai
đoạn hồi phục (< 0,1 ng/ml). Tuy nhiên IL-6 không có khác biệt
giữa nhóm sống và tử vong. IL-6 tăng song song với TNF- (r
= 0,53, p < 0,001) và không có mối liên quan với IL-1 (r = 0,01,
p = 0,9).


19
Trong nghiên cứu của chúng tôi cũng ghi nhận IL-6 có mối

liên quan với các IL-1β và TNF- ở cả 3 thời điểm đo. TNFlà chất điều hòa tình trạng miễn dịch, kích thích sự gia tăng của
các cytokin khác trong đó có IL-6. Theo Barriere diễn tiến nồng
độ IL-6 theo thời gian liên quan đến tử vong hơn là tại một thời
điểm. Tăng cao kéo dài quan trọng hơn nồng độ đỉnh hay nồng
độ lúc nhập viện. Trên 53 bệnh nhân SNK, Michael R Pinsky
đo nồng độ chất này trong 48 giờ, kết quả cũng ghi nhận nồng
độ đỉnh của chất này không liên quan đến tiên lượng, nồng độ
không giảm hay tăng trong thời gian theo dõi là yếu tố độc lập
để tiên lượng SNK.
Interleukin-10
Nồng độ IL-10 trong nghiên cứu tại thời điểm nhập viện là
152,9 (271,7) pg/ml, giới hạn từ 0,66 - 1530 pg/ml. Nồng độ
chất này giảm tại các thời điểm T6 và T24. Giảm không khác
biệt giữa nhóm sống và tử (p = 0,408) nhưng nhóm tử có nồng
độ cao hơn nhóm sống (p = 0,003).
Trên 41 bệnh nhân nhiễm não mô cầu tuổi từ 10-93, Anne
K. Lehmann ghi nhận 66% tăng IL-10 và nồng độ IL-10 trung
bình ở những bệnh nhân bị sốc là 21.221 pg/ml (25- 64.500
pg/ml). Ở những bệnh nhân viêm màng não không sốc nồng độ
trung bình của IL-10 là 119 pg/ml (0-1.050 pg/ml) và ở những
bệnh nhân NKH nồng độ trung bình là 20 pg/ml (0-60 pg/ml).
IL-10 là cytokin kháng viêm, có liên quan giữa cytokin kháng
viêm này với mức độ tổn thương cơ quan và tình trạng viêm của
bệnh nhân.


20
Trước đây, tử vong trong SNK được cho là do hoạt hóa
dòng thác gây viêm trong đó vai trò chính là của IL-1β, TNF- .
Tuy nhiên các nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng thất bại trong

việc ngăn tử vong do hoạt hóa các chất này. Đầu thế kỷ 21, các
nghiên cứu về cytokin tập trung nghiên cứu vai trò của các chất
kháng viêm trong SNK. Nhiều nghiên cứu cho thấy IL-10 trong
tiên lượng nặng và tử vong trong NKH và SNK. Samir Q. Latifi
ở chuột cho thấy IL-10 kiểm soát diễn tiến tới sốc không hồi
phục. Ở 45 trẻ sanh non bị NKH, nồng độ IL-6, IL-10, CRP
được đo tại các thời điểm 0, 12, 24 giờ; kết quả nồng độ IL-6
cao nhất tại T0, IL-10 cao nhất tại T12 và có liên quan giữa IL6 với IL-10 tại T12 với r = 0,65, p = 0,04; IL-10 tăng cao ở
nhóm tử vong tại thời điểm T0, T12 so với nhóm sống. Tác giả
kết luận IL-10 liên quan đến tử vong và tăng chất này chỉ ra tiên
lượng kém.
Cortisol máu
Ở nhóm tử có cortisol ở cả 3 thời điểm nghiên cứu đều cao
hơn nhóm sống, tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê (p >
0,05). Nồng độ cortisol trung bình giảm dần theo thời gian tại 3
thời điểm đo; trong đó tỷ lệ cortisol < 180 ng/ml tại thời điểm
T0, T6, T24 lần lượt là 9,5%, 13,5% và 31,1%. Chúng tôi có 32
trẻ (41,9%) có 1 lần định lượng có nồng độ cortisol < 180
ng/ml. Tỷ lệ suy thượng thận ở trẻ em theo Kusum Menon thay
đổi từ 4-52% trong các nghiên cứu. Theo Carlos H. Casartelli tỷ
lệ suy thượng thận ở trẻ em bị SNK từ 17-54%.


21
Giảm corticoid không liên quan đến tử vong. Nhưng tình
trạng thiếu này làm giảm đáp ứng miễn dịch và giảm đáp ứng
của mạch máu với catecholamin.
4.3.

Liên quan của các cytokin và cortisol với nhau

Trong nghiên cứu này cho thấy tại thời điểm chẩn đoán

không có mối liên quan giữa IL-10 với các cytokin gây viêm
khác. Ở thời điểm T6 và T24, có sự liên quan giữa IL-10 và IL6 với hệ số tương quan và p lần lượt là r = 0,518, p < 0,001 và r
= 0,6, p < 0,001. IL-10 liên quan với TNF- tại T6 và T24 với
hệ số tương quan, p lần lượt là r = 0,48, p < 0,001 và r = 0,502,
p < 0,001. Trong NKH, đáp ứng ban đầu là tình trạng gây viêm
gọi là hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS), theo sau là tình
trạng kháng viêm hay tình trạng ức chế miễn dịch gọi là hội
chứng kháng viêm (CARS). Trong giai đoạn sớm, tình trạng
gây viêm chủ yếu là sự phóng thích các cytokin gây viêm, quan
trọng nhất là IL-1, IL-6 và TNF- . Ở giai đoạn kháng viêm, ức
chế miễn dịch thể hiện bằng giảm trình diện kháng nguyên, bất
hoạt đại thực bào, giảm tăng sinh tế bào T, tăng tình trạng chết
theo chương trình của tế bào B và tế bào T và tăng IL-10.
Liên quan giữa cortisol với cytokin có mối liên quan
giữa cortisol với IL-10 tại 3 thời điểm. Nồng độ IL-6 và IL-10
cao ở nhóm có nồng độ cortisol > 180 ng/ml.


22
Nghiên cứu trên 40 bệnh nhân khoa săn sóc tăng cường
của Marjolein cũng ghi nhận có mối liên quan giữa cortisol với
IL-6, IL-10 qua phân tích đơn biến, không có mối liên quan với
IL-1β và TNF- . Khi phân tích đa biến tác giả cũng ghi nhận
chỉ có IL-10 liên quan với cortisol trong NKH. Theo tác giả cần
nghiên cứu xác định mối liên quan này với độ nặng của bệnh.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, mối liên quan này có thể biểu
hiện tình trạng nặng của bệnh. Nhóm cortisol tăng có thang
điểm PRISM II tăng, tỷ lệ tử vong cao hơn, IL-10 tăng cao.

Steroid có tác dụng ức chế miễn dịch và tình trạng viêm, cả
miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể. Miễn dịch tế bào giúp
chống lại vi khuẩn nội bào, vi rút, ký sinh trùng và nấm. Miễn
dịch dịch thể giúp chống lại vi khuẩn ngoại bào, độc chất.
Steroid tác dụng chuyển tạo cytokin kháng viêm thay vì gây
viêm.
KẾT LUẬN
Qua 74 bệnh nhi SNK tại khoa Hồi sức - Cấp cứu, BVNĐ
1 từ 2008 -2011, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
1. Tỷ lệ tử vong, rối loạn chức năng đa cơ quan và một số
yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên quan tử vong
Tỷ lệ tử vong ở trẻ SNK là 40,5%. Thang điểm PRISM
giúp tiên lượng bệnh nhi SNK. Rối loạn chức năng đa cơ quan
tại thời điểm chẩn đoán, 6 và 24 giờ sau lần lượt là 94,6%,
95,9% và 83,8%.


23
Trẻ nhập viện trong tình trạng sốc nặng: 100% giảm huyết
áp, 55,4% huyết áp không đo được, 66,2% rối loạn tri giác,
48,6% phải giúp thở lúc nhập viện và điểm PRISM trung bình
là 26,6 (10). Tử vong cao ở nhóm trẻ phải giúp thở lúc nhập
viện. Lactate máu tăng rõ ở bệnh nhi tử vong.
2. Cytokin và cortisol với tử vong và rối loạn chức năng đa
cơ quan
Tại thời điểm chẩn đoán tỷ lệ tăng TNF- , IL-1β, IL-6 và
IL-10 lần lượt là 47,3%, 20,3%, 100% và 95,6%. Tất cả các
cytokin này có nồng độ giảm dần tại 6 và 24 giờ sau, trong đó
IL-6 giảm rõ. Giảm cytokin này không khác biệt giữa nhóm
sống và tử.

TNF- và IL-10 cao ở nhóm tử hơn nhóm sống. IL-1β và
IL-6 không khác biệt giữa nhóm tử và nhóm sống.
IL-6 cao ở nhóm rối loạn chức năng 6 cơ quan tại T0 và rối
loạn chức năng đa cơ quan (≥ 2) tại T6 và T24. IL-10 cao ở
nhóm rối loạn rối loạn chức năng đa cơ quan tại T6 và T24.
TNF- cao ở nhóm rối loạn chức năng 6 cơ quan cao hơn nhóm
còn lại ở T24.
Tỷ lệ cortisol < 180 ng/ml tại thời điểm chẩn đoán, 6 và 24
giờ sau lần lượt là 9,5% , 13,3% và 31,1%. Nhóm cortisol ≥ 180
ng/ml có tỷ lệ rối loạn chức năng ≥ 3 cơ quan (86,3%) cao hơn
nhóm cortisol < 180 ng/ml (56,5%). Nhóm Cortisol > 340
ng/ml có tỷ lệ tử vong cao nhất.


24
3. Liên quan các cytokin và cortisol với nhau
Các cytokin gây viêm (TNF- , IL-1β và IL-6) tăng và có
liên quan với nhau. Cytokin kháng viêm (IL-10) không liên
quan với các cytokin gây viêm (IL-1β, TNF- và IL-6) tại thời
điểm chẩn đoán, nhưng có liên quan với IL-6 và TNF- ở các
thời điểm sau đó. Cortisol liên quan với IL-10 ở cả 3 thời điểm.
KIẾN NGHỊ
Qua kết quả nghiên cứu của đề tài này chúng tôi có một
số đề nghị:
1. Dùng thang điểm PRISM và diễn tiến lactate máu để tiên
lượng sốc nhiễm khuẩn. Giảm lactate máu trong quá trình
theo dõi là yếu tố tiên lượng tốt.
2. IL-10 và TNF- là cytokin có liên quan đến tiên lượng tử
vong trong SNK. Nghiên cứu dùng chất đối kháng các chất
này hay phương pháp loại bỏ các chất này trong SNK là cần

thiết.
3. Tỷ lệ suy thượng thận cao trong nghiên cứu. Tuy nhiên tử
vong cao ở nhóm có cortisol > 340 ng/ml. Do vậy, cần
nhiều nghiên cứu hơn nữa trước khi sử dụng steroid thường
quy trong SNK.