Nghiên cứu rối loạn chuyển hoá glucose máu và đái tháo đường ở bệnh nhân xơ gan tại bệnh viện hữu nghị việt tiệp hải phòng năm 2013

1
1
Đặt vấn đề
Bệnh nhõn x gan gần đây có xu hớng phát triển nhanh, song cho n nay
vn cha cú con s thng kờ c th. Nguyên nhân hay gặp là virus viêm gan
B, virus viêm gan C, do rợu, do hóa chất... Bệnh tiến triển nhanh, tiên lợng
nặng, tỉ lệ tử vong rất cao. Theo một thống kê ở Mỹ, mỗi năm có 2600-35000
trờng hợp tử vong do viêm gan mạn tính và xơ gan, trong đó xơ gan là nguyên
nhân gây tử vong đứng hàng thứ 9, chiếm tỷ lệ 1,26%.
Bên cạnh đó, bệnh lý ái tháo đờng là một bệnh lý nội tiết cũng đang gia
tăng nhanh chóng, l nguyờn nhõn gõy t vong hng th t hoc th nm
cỏc nc ang phỏt trin cùng với sự phát triển của kinh tế xã hội. Theo thụng
bỏo ca Hip hi ỏi thỏo ng quc t (IDF): Nm 1994 c th gii cú 110
triu ngi mc bnh, nm 2003: 194 triu ngi mc v nm 2006 cú 246
triu ngi mc, d bỏo n nm 2025 s cú 300 - 330 triu ngi mc bnh
(chim 5,4% dõn s); trong ú cỏc nc phỏt trin tng 42% v cỏc nc
ang phỏt trin tng 170%.
Ti Vit Nam nm 1990 t l mc T H Ni l 1,2%, Hu 0,96% v
TP H Chớ Minh l 2,52% . Nm 2000 t l T chung khu vc ni thnh
H Ni 4% v tui trờn 35 l 7%. S liu iu tra ton quc nm 2002 cho
thy t l T tui 30 64 l 2,7%, trong ú 64,6% trng hp T c
phỏt hin trc ú cha bit.
Gan tiếp nhận glucose từ ruột để sản xuất glycogen dự trữ tại gan và phân
giải glycogen thành glucose khi cần thiết để cung cấp cho cơ thể. Dới sự điều
hành của hệ thần kinh và nội tiết, gan đảm bảo lợng glucose trong máu luôn
hằng định. Khi chức năng gan biến động chắc chắn sẽ ảnh hởng tới quả trình
cân bằng này. Môí liên quan giữa bệnh gan mạn tính với tình trạng rối loạn
chuyển hóa glucose đã đợc đề cập từ những năm đầu thế kỷ XIX. Cơ chế rối
loạn dung nạp glucose, rối loạn chuyển hóa glucose với bệnh gan mạn tính
khá phức tạp và cha hoàn toàn sáng tỏ. Thực tế cho thấy bệnh nhân x gan có
biểu hiện tăng glucose maú hoặc ái tháo đờng.

2
2
Để lm rừ thêm mối liên quan của hai bệnh lý này, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài: Nghiên cứu rối lon chuyn hoỏ glucose máu và đái
tháo đờng ở bệnh nhân x gan tại bệnh viện Hu ngh Việt Tiệp Hải
Phòng năm 2013 nhằm mục tiêu:
1. ặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng v t lệ rôí loạn chuyn hoỏ
glucose, đái tháo đờng ở bệnh nhân x gan.
2. Nhận xét liên quan giữa rối loạn chuyn hoỏ glucose vi cỏc giai
on ca x gan.

CHNG 1
TễNG QUAN

1.Khỏi nim v dch t hc bnh x gan:
1.1. Dịch tễ học xơ gan:
Xơ gan là bệnh nội khoa mạn tính thờng gặp, gây tổn thơng nặng lan tỏa ở
các tiểu thùy gan. Đặc điểm thơng tổn gan là mô xơ phát triển mạnh, đồng
thời cấu trúc các tiểu thùy và mạch máu của gan bị đảo lộn một cách không
hồi phục đợc.


3
3
Bệnh xơ gan khá phổ biến, giữa các nớc trên thế giới tỷ lệ bệnh rất khác
nhau, ở các nớc phơng Tây nh Anh, Pháp, Đức, Mỹ... có thói quen uống nhiều
rợu mạnh và kéo dài 5 -10 năm thì có 10 -15% ngời Bỵ xơ gan [6] ,[11].
Mỹ mỗi năm có 26000-35000 trờng hợp tử vong do viêm gan mạn tính

và xơ gan, trong đó xơ gan là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ 9 và chiếm
tỷ lệ 1,2 %. Thống kê cũng cho thấy nhiều bệnh nhân xơ gan chết ở
độ tuổi 50, 60 và nguyên nhân hàng đầu là do rợu [11].
các nớc Đông Nam á, Nam Châu Phi viêm gan virus (virus B, virus C
và phối hợp với virus D) là nguyên nhân chủ yếu đa đến xơ gan. Khoảng 15%
dân số nhiễm virus viêm gan B và khoảng 1/4 số ngời này bị chuyển thành
viêm gan mạn tính và xơ gan. Cứ 100.000 ngời bị nhiễm virus viêm gan B có
10.000 ngời dẫn đến viêm gan mạn và 4000 ngời xơ
gan. Theo dự báo của Tổ chức y tế Thế giới tình hình mắc bệnh xơ gan trên
toàn cầu có xu hớng tăng lên trong những năm gần đây, đặc biệt do hậu quả
của viêm gan virus ở các nớc Châu á, Châu Phi [6],[11].
Xơ gan là bệnh thờng gặp ở Việt Nam. Tuy nhiên cho đến nay, hiện vẫn
cha có con số thống kê chính xác. Nguyên nhân đầu tiên là nhiễm virus viêm
gan B, C và sau đó là rợu, thuốc, hoá chất, thiếu dinh dỡng, nhiễm ký sinh
trùng...[7],[11],[15].
1.2. Phân loại xơ gan [6],[11]
1.2.1. Phân loại theo hình thái học: có 3 loại xơ gan:
- Xơ gan cục tái tạo nhỏ, còn gọi là xơ gan khoảng cửa xơ gan
Laennec(xơ gan do rợu): các cục tái tạo kích thớc đều đặn, nhỏ, đờng kính bé
hơn 5mm.
- Xơ gan cục tái tạo to, còn gọi là xơ gan sau hoại tử: các cục tái tạo to
nhỏ không đều.
- Xơ gan mật: gan thờng màu xanh do ứ mật, có nhiều đám mật ứ trong
tiểu quản mật và xoang gan. Các cục tái tạo và mô xơ không rõ nh 2 loại xơ
gan trên, các cục tái tạo nhỏ và đều.
Về hình thái ngời ta còn phân chia thành các loại: xơ gan phì đại, xơ gan
teo, xơ gan có lách to.
1.2.2. Phân loại theo nguyên nhân [6],[7],[11]
- Xơ gan sau viêm gan virus B hoặc C
- Xơ gan do rợu.

- Xơ gan mật tiên phát- thứ phát.


4
4
- Xơ gan do hoá chất và thuốc.
- Xơ gan do thiểu dỡng.
- Xơ gan do bệnh tim mạch:
+ Xơ gan thực sự do tim
+ Nghẽn các tĩnh mạch trên gan (hội chứng Budd Chiari, bệnh tắc
tĩnh mạch- VOD).
- Xơ gan do ký sinh trùng (sán máng, sán lá gan).
- Xơ gan do những rối loạn di truyền ( xơ gan nhiễm sắt, xơ gan Wilson,
xơ gan do các rối loạn chuyển hoá trẻ sơ sinh...).
- Xơ gan sacoid (u hạt).
- Xơ gan lách to kiểu Banti.
- Xơ gan do tăng áp lực tĩnh mạch cửa vô căn
- Xơ gan căn nguyên ẩn.
2. Các thể lâm sàng [6],[7],[11]
2.1. Xơ gan tiềm tàng
Có xơ gan nhng không có triệu chứng lâm sàng. Phát hiện này chỉ là tình cờ
phẫu thuật bụng vì một nguyên nhân khác, quan sát gan thấy có hình ảnh xơ.
2.2. Xơ gan còn bù tốt
1.3.2.1. Lâm sàng:
- Cơ năng:
+ Rối loạn tiêu hoá: ăn không tiêu, đầy bụng, chớng hơi.
+ Tức nhẹ vùng hạ sờn phải.
+ Chảy máu mũi không rõ nguyên nhân.
+ Nớc tiểu sẫm màu.
+ Suy giảm tình dục:

Nam giới: liệt dơng
Nữ giới:
vô kinh, vô sinh.
- Thực thể:
+ Có thể gan hơi to và chắc, lách to quá bờ sờn.
+ Có mao mạch ở lng và ngực, mẩn đỏ ở lòng bàn tay.
+ Lông ở nách, bộ phận sinh dục tha thớt.
+ Móng tay khô và trắng.
+ Nam giới: tinh hoàn teo nhẽo, vú to.
1.3.2.2. Cận lâm sàng
- Xét nghiệm hoá sinh về gan có một số rối loạn:
+ Điện di protein: albumin giảm, gamma globulin tăng (A/G <1).


5
5
+ Maclangan tăng trên 10 đơn vị.
- Siêu âm: có sự thay đổi kích thớc của gan và âm vang của nhu mô
gan thô, không thuần nhất.
- Soi ổ bụng và sinh thiết: cho thấy hình ảnh gan xơ.


6
6
2.3. Xơ gan mất bù
2.3.1. Lâm sàng:
- Toàn thân: gầy sút nhiều, chân tay khẳng khiu, các cơ teo nhẽo, huyết
áp thấp.
- Cơ năng:
+ Rối loạn tiêu hoá thờng xuyên, chán ăn, ăn không tiêu, ỉa phân

lỏng, sống phân.
+ Mệt mỏi thờng xuyên, ít ngủ, giảm trí nhớ.
+ Chảy máu mũi, chảy máu chân răng.
- Thực thể:
+ Da mặt xạm.
+ Nhiều đám xuất huyết ở da bàn tay, bàn chân, vai và ngực.
+ Phù 2 chân.
+ Gan teo ( hoặc to) mật độ chắc, bờ sắc trên mặt có u cục.
+ Có cổ trớng, có tuần hoàn bàng hệ bụng.
+ Lách to hơn bình thờng, chắc.
2.3.2. Cận lâm sàng.
- Các xét ngiệm hoá sinh về gan:
+ Điện di protein: albumin giảm, gamma globulin tăng cao.
+ Tỷ lệ prothrombin giảm với test Kohler âm tính.
+ Bilirubin máu, transaminase tăng trong các đợt tiến triển.
- Xét nghiệm máu: Hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu thờng giảm.
- Soi dạ dày thực quản: có hình ảnh giãn tĩnh mạch thực quản.
- Siêu âm: gan thờng teo, có nhiều nốt đậm âm. Giãn tĩnh mạch cửa và
tĩnh mạch lách.
- Soi ổ bụng: khối lợng gan có thể to, có thể teo, nhạt màu, trên mặt gan
có những cục nhỏ đều, hoặc cục to nhỏ không đều, dây chằng tròn xung
huyết, lách to, có dịch tự do ổ bụng.


7
7
3. Tiến triển, biến chứng và tiên lợng chung của xơ gan
* Phân độ xơ gan: theo tiêu chuẩn Child- Pugh (1982) [7],[1]:
Tiờu chun ỏng giỏ

1 im

2 im

3 im

Bilirubine huyt thanh TP( àmol/l)
Albumin huyt thanh(g/l)
Prothrobin(%)
C trng
Thn kinh(hi chng nóo gan)

<26
>35
>65
Khụng cú
Khụng cú

26-51
28-35
40-65
t
Kớn ỏo

>51
<28
<40
Nhiu
Hụn mờ

+ Child A:

5-6 điểm

: tiờn lng tt

+ Child B:

7-9 điểm

: tiờn lng dố dt

+ Child C:

10-15 điểm : tiờn lng xu

+ Chil B; C:
x gan mt bự.
* Các biến chứng của xơ gan [6],[7],[11].
- Chảy máu: do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, là một biến chứng nguy
hiểm rất hay gặp, có thể đe doạ tính mạng bệnh nhân. Do chảy máu nặng làm
thiếu máu cấp tính gây sốc, thiếu máu càng làm suy gan nặng hơn dẫn tới hôn
mê gan.
- Hội chứng não gan: Biểu hiện bệnh lý ở não, thể hiện bằng những
thay đổi cá tính, suy giảm trí tuệ và ý thức. Chủ yếu do máu của hệ tĩnh mạch
cửa bị hạn chế qua gan mà sang thẳng hệ tĩnh mạch chủ, đem theo tác nhân có
hại từ đờng tiêu hóa. Nó làm biến đổi năng lợng ở não, tăng tính thấm của
hàng rào máu não khiến nhiều chất độc thần kinh có thể tới não.
Thuyết do ammoniac: là sản phẩm do vi khuẩn lên men một số chất ở
ruột nhng không qua gan đầy đủ để đợc chuyển thành urê, mà vào hệ tuần

hoàn chung. Thuyết do gamma- aminobutyric acid ( GABA ), chất này cũng là
sản phẩm của vi khuẩn ống tiêu hóa, vào máu tạo nồng độ cao và do tăng tính
thấm của hàng rào máu để lên não.
- Hội chứng gan thận : Biểu hiện sự suy chức năng thận, giảm khả năng
lọc của cầu thận do mạch máu tới thận bị co thắt nặng, đồng thời có giãn
mạch ngoại vi. Cơ chế giả định: Bệnh gan mạn tính sản xuất nhiều NO và do
cao áp lực hệ tĩnh mạch cửa dẫn đến dãn hệ tĩnh mạch nội tạng, gây ra giảm
thể tích tuần hoàn. Từ đó ảnh hởng tới hệ renin- angiotensin- aldosteron, não,
các thụ thể áp lự c. Não giải phóng ADH, cung động mạch chủ phản xạ bằng


8
8
kích thích hệ giao cảm tiết ra chất co mạch và tác động lên tim. Cuối cùng là
giảm nồng độ các chất dãn mạch và tăng nồng độ các chất co mạch tại thận.
Là một biến chứng rất nặng tử vong cao.
- Các nguy cơ nhiễm trùng: Thờng ở da nhất là chi dới với nhọt da,
viêm mô liên kết, viêm ruột với hiện tợng thoát và xâm nhập vi khuẩn vào hệ
tĩnh mạch cửa, viêm tắc tĩnh mạch cửa, biểu hiện cơn đau bụng cấp, viêm
phúc mạc nhiễm khuẩn tự phát, nhiễm khuẩn huyết, lao phổi.
- Các rối loạn về đông máu: do giảm sản xuất các yếu tố đông máu, kết
hợp giảm sức bền thành mạch. Chảy máu th ờng là chảy máu dới da, niêm
mạc, chảy máu cam, xuất huyết nội tạng.
- Loét dạ dày tá tràng: Do giảm yếu tố bảo vệ niêm mạc và do tăng
histamin vì gan suy không loại bỏ đợc chất này.
- Ung th gan trên nền xơ: (xơ gan đợc coi là một trạng thái tiền ung th). Thờng gặp nhất là xơ gan do viêm gan virus B, C và phối hợp D vì các virus
này có khả năng biến đổi hệ gen của tế bào gan thành các tế bào không biệt
hóa và gây ung th, do chính thành phần protein X của vỏ virus
đã phụ trách việc biến đổi này.
4. Gan và chuyển hóa glucose:

Gan là một trong số những cơ quan lớn nhất trong cơ thể và có lu lợng
máu rất lớn. Gan tiếp nhận glucose từ ruột để sản xuất glycogen và đa glucose
vào máu khi nồng độ ở máu thấp hơn 0,8g/l và nhận ở máu nếu nồng độ
glucose trên 1,2g/l, nồng độ glucose trong máu lớn hơn 1,7g/l bắt đầu thải qua
nớc tiểu. Gan là cơ quan chính chuyển galactose và fructose thành glucose và
glycogen để sử dụng. Khi thiếu men glucose-1-photphat-uridyltransferase
(một men trong quá trình chuyển galactose thành glucose) sẽ làm ứ đọng
galactose-1-photphat trong tế bào gây xơ gan chuyển hóa.
5.Mi liờn quan gia bnh x gan v bnh đái tháo đờng:
5.1.Khái niệm và dịch tễ bệnh đái tháo đờng:
Theo T chc Y t Th gii (WHO), thỡ ỏi thỏo ng (T) l mt
ri lon ca h thng ni tit, l hi chng cú c tớnh biu hin bng tng
glucose mỏu do hu qu ca vic thiu / hoc mt hon ton insulin hoc do
cú liờn quan n s suy yu trong bi tit v hot ng ca insulin.


9
9
Vào những năm cuối của thế kỷ 20 các chuyên gia y tế nổi tiếng trên thế giới đã
nhận định "thế kỷ 21 sẽ là bệnh lý của các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa; trong
đó bệnh ĐTĐ là một trong số những bệnh phát triển nhanh nhất”
Bệnh ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vong hàng thứ tư hoặc thứ năm ở các
nước phát triển, là một trong bốn bệnh mạn tính phổ biến nhất trên Thế giới,
cũng như ở Việt Nam - một nguyên nhân quan trọng gây ốm đau kéo dài và
gây tử vong sớm. Bệnh có xu hướng gia tăng cùng với sự tăng trưởng kinh tế.
Tốc độ phát triển của bệnh ĐTĐ tỷ lệ thuận với tốc độ phát triển công nghiệp,
đô thị hoá, sự thay đổi kinh tế và lối sống. Bệnh phát triển nhanh gấp 6 lần
bệnh tim mạch, trong khi ở các nước công nghiệp phát triển bệnh thường gặp ở
lớp người cao tuổi thì các nước đang phát triển lại tập trung vào lớp người trẻ
tuổi (từ 30 đến 64 tuổi), đây là lứa tuổi trụ cột, tạo ra của cải vật chất và tinh

thần cho gia đình và cả cộng đồng.
Theo thông báo của Hiệp hội Đái tháo đường quốc tế (LDF): Năm 1994
cả thế giới có 110 triệu người mắc bệnh, năm 2003: 194 triệu người mắc và
năm 2006 có 246 triệu người mắc, dự báo đến năm 2025 sẽ có 300 - 330 triệu
người mắc bệnh (chiếm 5,4% dân số); trong đó các nước phát triển tăng 42%
và các nước đang phát triển tăng 170%.
Bệnh ĐTĐ đang là một vấn đề y tế nan giải và sẽ là gánh nặng cho nền kinh
tế, xã hội của cả thế giới và mỗi quốc gia, trong đó chủ yếu là ĐTĐ type 2 chiếm 80
- 90% . Bệnh do tác động qua lại của cả 2 yếu tố là di truyền và lối sống môi
trường. Việc loại trừ các yếu tố nguy cơ như thay đổi lối sống, kiểm soát tốt đường
huyết hoàn toàn có thể ngăn ngừa, làm chậm phát triển và biến chứng của bệnh .
Tại Việt Nam năm 1990 tỷ lệ mắc ĐTĐ ở Hà Nội là 1,2%, Huế 0,96%
và TP Hồ Chí Minh là 2,52% . Năm 2000 tỷ lệ ĐTĐ chung ở khu vực nội
thành Hà Nội 4% và độ tuổi trên 35 là 7%. Số liệu điều tra toàn quốc năm
2002 cho thấy tỷ lệ ĐTĐ ở tuổi 30 – 64 là 2,7%, trong đó 64,6% trường hợp
ĐTĐ được phát hiện trước đó chưa biết.


10
10
5.2 Mối liên quan giữa bệnh x gan và rối loạn chuyn hoỏ glucose/đái
tháo đờng
Một số hormon và yếu tố chuyển hóa tham gia vào duy trì ổn định
glucose mỏu. Trong các điều kiện sinh lý, các tế bào gan là đơn vị chính của
quá trình chuyển hoá glucose ở gan, ngoài ra một phần nhỏ nhng rất quan
trọng có vai trò trong quá trình chuyển hóa insulin là các tế bào không phải
nhu mô, bao gồm các tế bào Kuffer, các tế bào nội mô xoang và các tế bào
hình sao gan (tế bào Ito) tham gia vào thoái biến Insulin và liên quan tới điều
hòa chuyển hóa glucose ở gan thông qua các quá trình đáp ứng viêm giải
phóng các cytokine. Insulin là yếu tố chìa khóa trong điều hòa đờng huyết và

bất cứ một sự thay đổi naò trong hoạt tính của nó sẽ gây ra rối loạn chuyển
hóa glucose. Thụ thể tiếp nhận insulin (Insulin receptor-IR) không chỉ có trên
bề mặt các tế bào nhu mô gan mà còn có trên các tế bào khác của gan. Sự kết
hợp insulin với thụ thể gây ra sự tự phosphoryl của các thụ thể đối với các
phân tử tyrosin. Sự hoạt hóa của insulin receptor dẫn tới sự phosphoryl hóa
tyrosyl của các protein cơ chất thụ thể insulin (IRS); phosphotyrosyl định vị
trên Irs gắn với phần SH2 đặc hiệu của một số phân tử truyền tin và gây ra
hoạt hóa một số yếu tố hiệu ứng.Trong chuỗi các protein IRS của truyền tin
insulin có một mediator trung tâm đó là phosphatidylinositol- 3 kinase (PI3K)
có vai trò kích thích chuyển vận glucose, hoạt hóa sự tổng hợp glycogen và ức
chế sự sinh tổng hợp glucose của gan. Một số hormon, các cytokine và các
mediator khác có thể tác động các mức độ khác nhau trong chuỗi truyền tin
của insulin và gây ra suy giảm chức năng insulin và tình trạng kháng insulin.
Mối liên quan giữa bệnh gan mạn tính với rối loạn chuyển hóa glucose
đã đợc đề cập từ những năm đâù thế kỷ XIX, đa đến thuật ngữ Đái đờng do
gan. Ước tính ở bệnh nhân bệnh gan mạn tính có khoảng 60-80% có rối loạn
dung nạp đờng và đái tháo đờng. Bởi vì ở bệnh gan mạn tính có rất nhiều yếu
tố căn nguyên môi trờng, dinh dỡng, chuyển hóa cùng tham gia và bản thân
ngời bệnh có bệnh gan mãn tính bao gồm nhiều giai đoạn khác nhau của suy
chức năng gan, cho nên cơ chế bệnh sinh của mối liên quan giữa rối loạn
chuyển hóa glucose/đái tháo đờng với các bệnh gan mạn tính khá phức tạp và
cha sáng tỏ. Mặc dù vậy, nh mt quy tắc chung ở các trờng hợp bệnh gan mạn
tính, ngời ta thờng thấy tình trạng kháng insulin và thay đổi chức năng tế bào


11
11
beta của tụy đảo. Bên cạnh đó, các bệnh gan mạn tính cũng nh các tình trạng
viêm khác cũng đợc đặc trng bởi sự thay đổi trục hormon phát triển(GH) và
yếu tố phát triển giống insulin(IGF). Gần đây ngời ta đã chứng minh rằng

kháng GH mắc phải có thể thấy từ các giai đoạn rất sớm của bệnh gan mạn
tính và tình trạng kháng GH tiến triển song song cùng với sự tiến triển của
bệnh gan. Đáng chú ý nữa là sự thay đổi trục GH-IGF có ảnh hởng rất mạnh
đến sự kiểm soát đờng huyết. Ngoài ra, cũng nh trong các tình trạng viêm mạn
tính khác, các cytokin tiền viêm nh yếu tố hoại tử u-TNF-alpha, interleukin-6,
interleukin-1 từ tuần hoàn hệ thống hoặc từ sản xuất tại chỗ gây suy giảm hoạt
tính insulin một mặt trực tiếp thông qua tác động lên chuỗi truyền tin của
insulin một mặt gián tiếp qua ảnh hởng đến trục GH-IGF.
Kiến thức về cơ chế kháng insulin trong quá trình bệnh gan mạn tính gần
đây đã có bớc tiến đáng kể và kháng insulin đợc coi là yếu tố nguy cơ đối với
sự tiến triển của bệnh gan, ngoài hoạt tính đặc hiệu lên chuyển hóa glucose,
insulin có thể ảnh hởng trực tiếp đến sự sản xuất cytokine, các hormon và các
yếu tố phát triển, ảnh hởng đến chức năng của các tế bào không phải nhu mô,
đến sự tiến triển của bệnh gan mạn tính và đến sự xơ hóa của gan.
5.3.Một số tổn thơng gan mạn tính liên quan đến bệnh đái tháo đờng:
5.3.1 Tng ỏp lc tnh mch ca v khỏng sinh insulin [21], [35], [47].
[57].
Gi thuyt về khỏng insulin gõy ra do tng ỏp lc tnh mch ca cũn
cha c thng nht, kt qu ca cỏc nghiờn cu gn õy tp trung v vn
ny ang cũn tranh cói. Mt s bin i thớch nghi ca tun hon tng ch yu
do tng ỏp lc tnh mch ca, nh shunt ca ch t phỏt c coi l nguyờn
nhõn gõy tng insulin tun hon h thng. Cỏc du hiu chớnh ng h gi
thuyt ny l cung lng tng ca glucagon tng lờn, v s thanh thi insulin
so vi hm lng bỡnh thng ca C peptid, v kt qu l gim t l C
peptid/insulin thy cỏc bnh nhõn x gan cú tng ỏp lc tnh mch ca.
Trong khi ú rt ít thy tỡnh trng khỏng insulin cỏc bnh nhõn tng ỏp lc
tnh mch ca nguyờn phỏt. cỏc bnh nhõn ny dung np glucose bỡnh


12

12
thường sau làm nghiệm pháp dung nạp đường uống, nhưng có sự tăng insulin
máu ngoại vi đáng kể. Điều này ủng hộ cơ chế của giảm chuyển hóa bước đầu
qua gan và tăng insulin ngoại vi đối với sự kháng insulin. Một nghiên cứu hồi
cứu gần đây ở các bệnh nhân đái tháo đường được làm thủ thuật nối thông
tĩnh mạch trên gan ngang qua đường tĩnh mạch cảnh ( TIPS) nhằm đánh giá
vai trò của các shunt cửa – chủ đối với rối loạn chuyển hóa glucose, người ta
thấy sự kiểm soát glucose máu bị suy giảm sau làm TIPS thông qua việc có
tới gần 20% số bệnh nhân đòi hỏi cần phải tăng liều thuốc hạ đường huyết.
Một nghiên cứu khác về các bệnh nhân xơ gan không đái tháo đường được
làm TIPS cho thấy, trong khi thủ thuật không làm ảnh hưởng đến việc kiểm
soát glucose máu cơ bản, và hàm lượng C – peptid cũng như tiền chất insuin
không thay đổi thì hàm lượng insulin trong tuần hòan vẫn tăng lên có ý nghĩa
so với trước khi làm thủ thuật, và điều này gợi ý rằng shunt tĩnh mạch cửa –
chủ làm cho giảm thanh thải insulin. Những quan sát này gợi ý là tăng áp lực
tĩnh mạch cửa ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose chủ yếu thông qua tăng
hàm lượng insulin hệ thống, và điều này có thể đóng góp tới sự tiến triển
kháng insulin, có thể do giảm điều hòa thụ thể insulin.
5.3.2. Bệnh gan do rượu [21], [34],[60],[61],[62].
Nhiễm độc rượu mạn tính làm tổn thương trực tiếp lên các tiểu bào quan
dạng ống, ty nạp thể , màng bào tương và làm thay đổi các protein của gan
hoặc chất độc hoạt động như là một hapten kết hợp với protein của gan tạo
thành tự kháng nguyên, gây lên viêm gan tự miễn, gặp nhiều người có HLAB8 hoặc HLA-DRw3, trong huyết thanh của họ có các tự kháng thể kháng
nhân, kháng cơ trơn, kháng ty nạp lạp thể. Các Lympho bào ở bệnh nhân gan
do rượu này có thể gây độc trực tiếp cho nhu mô gan. Các acetaldehye, chất
chuyển hóa của rượu không ngừng là chất độc với các enzym của gan mà còn
có vai trò kích thích sinh kháng thể chống kháng nguyên của màng tế bào gan.


13

13
Mặc dù nhiều bằng chứng cho thấy vai trò bảo vệ với một lượng rượu
vừa phải đối với sự kháng insulin và các nguy cơ tim mạch. Hiện nay một
điều rõ ràng là uống quá nhiều rượu gây suy giảm chuyển hóa glucose . Thực
tế các nghiên cứu dịch tễ đã ước tính đái tháo đường tăng gấp 2 lần ở các
trường hợp nghiên cứu uèng nhiÒu rượu so với những người uống vừa phải.
Một điều chắc chắn là tổn thương tuy mạn tính do etanol có thể giải thích cho
sự rối loạn đường huyết. Tuy nhiên, ngoài việc gây tổn thương tụy đảo, sự
hấp thu etanol mạn tính còn ảnh hưởng đáng kể đến chuyển hóa glucose trực
tiếp thông qua rối loạn chuyển hóa cả lipid và carbonhydrat. Các nghiên cứu
thực nhiệm trên người cho thấy rằng, sau khi thu nạp etanol cấp tính, etanol sẽ
thay thế cả chất béo và carbonhydrat trở thành nguồn nguyên liệu chính cho
chuyển hóa oxy hóa . Etanol làm giảm chuyển hóa không oxy hóa được
glucose, và đó là kháng insulin cấp tính ( hiệu quả gây đái tháo đường của
etanol ). Tuy vậy, ở các giai đoạn sớm, hiệu quả này của etanol thường không
phát hiện được bằng lâm sàng do nó không ảnh hưởng đến dung nạp glucose,
bởi vì tình trạng kháng insulin được bù trừ bởi tăng tiết insulin kích thích bởi
glucose. Theo thời gian cùng với sự tiển triển của bệnh gan, cung lượng
glucosse của gan sẽ giảm xuống và phát triển rối loạn chuyển hoá glucose.
Các hiệu quả sinh đái đường ( diabetogenic effect) của etanol có thể thấy
không chỉ ở gan mà còn ở các mô ngoại vi. Các nghiên cứu trên các mẫu động
vật chỉ ra rằng sự suy giảm hoạt tính của insulin xảy ra cả ở gan và các mô
mỡ. Trong khi đó, sự hấp thu etanol mạn tính làm suy giảm khả năng gắn kết
của insulin đối vơi các thụ thể ở gan, và mặt khác, người ta cũng thấy rối lọan
chuyển hóa xảy ra do giảm tổng hợp glycogen và tăng ly giải glycogen ở trên
gan chuột được truyền etanol.
Các kết quả này cũng được xác nhận invivo, cả sự hấp thu entanol cấo
tính và mạn tính đều gây suy giảm ức chế điều hòa của insulin đối với sản

14
14
xuất glucose của gan và giảm việc thu nạp glucose của các tế bào gan được
điều hòa bởi insulin. Các hiệu quả tương tự cũng thấy được ở cơ xương, trong
đó cả sự hấp thu rượu mạn tính và cấp tính đều gây ra suy giảm hoạt tính của
insulin, ảnh hưởng đến sự thu nạp glucose kích thích bởi insulin. Cơ chế
kháng insulin sau phơi nhiễm với etanol đã nghiên cứu ở cấp mô mỡ. Ở chuột
sự phơi nhiễm etanol cấp tính và mạn tính làm thúc đẩy sự phosphoryl hóa
gây bởi insulin của các IR, IRS-1, IRS-2 ( IRS-2 chỉ có ở gan), đồng thời làm
tăng hoạt tính của PI3K ở cơ xương, gan và mô mỡ. Tuy nhiên tăng
phosphoryl hóa các IR và các IRS cũng như tăng hoạt tính của PI3K thứ phát
sau phơi nhiễm với etanol không giải thích đầy đủ sự xuất hiện của tình trạng
kháng insulin. Trái lại chúng dường như chỉ điểm sự tắc nghẽn trên chuỗi
truyền tin với vai trò của PI3K. Thực tế, hoạt tính của PI3K phụ thuộc trực
tiếp vào sự phosphoryl hóa các IR và IRS, và rất cần thiết cho hoạt tính của
chất chuyển vận glucose nhạy cảm insulin ( GLUT-4) ở cơ xương và mô mỡ.
Vì vậy tăng hoạt động của chuỗi truyền tin từ insulin tới PI3K, thông qua IR1, IR-2 cã vẻ thúc đẩy tính nhạy cảm của insulin hơn là kháng sinh insulin. Ở
chuột cho phơi nhiễm etanol mạn tính, hoạt tính của GLUT-4 giảm ít nhất là
ở các tế bào mỡ, với sự suy giảm thu nạp glucose kích thích bởi insulin cho
thấy một sự khuyết hổng đoạn cuối của chuỗi truyền tin của insulin. Các dấu
hiệu này cho thấy rõ ràng có mối liên quan trực tiếp của thu nạp etanol ( cả
cấp và mạn tính) lên hoạt tính của insulin ở các khu vực khác nhau cña gan,
mô mữo và cơ xương, và vai trò của các cytokin tiền viêm như TNF-, I11beta, IL-6 cùng các stress oxy hóa. Phản ứng viêm mạn tính và stress oxy
hóa có tác động cộng hưởng lên sự tổn thương gan, thông qua hoạt tính của tế
bào hình sao gan và sản xuất dịch gian bào; tác động đến độ nhạy cảm insulin
mà trong đó TNF- đóng vai trò chñ đạo.
5.3.3 Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu [21],[63]


15

15
Nhiễm mỡ gan và viêm gan nhiễm mỡ là hai giai đoạn lâm sàng khác
của bệnh gan nhiễm mỡ do rượu và các bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.
Mối liên quan giữa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và kháng sinh insulin
thậm chí còn lớn hơn so với bệnh gạn mạn tính do rượu, và một số tác giả coi
bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu là biểu hiện gan của hội chøng chuyển
hóa. Tuy nhiên vai trò chính xác của sự rối loạn chuyển hóa này vẫn cần được
xác định, và kháng sinh insulin có thể có vai trò hai chiều đối với loại bệnh
này. ở bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, kháng sinh insulin thường được
coi là yếu tố căn nguyên hơn là hậu quả của nhiễm mỡ gan , nhưng vẫn có
nhiều điều chưa rõ ràng và giảm nhạy cảm insulin vừa là nguyên nhân, vừa là
kết quả của tăng triglycerid máu dẫn tới tích lũy mỡ ở gan. Mặt khác kháng
insulin có thể gây ra tăng các acid béo tự do ( frê fatty acid ) trong tuần hoàn,
sự tích lũy chúng ở gan và sự beta oxy hóa ở ty lạp thể ; trong khi đó bản thân
các acid béo tự do lại ảnh hưởng đến hoạt tính của insulin ở các mô ngoại vi.
Thức tế acid béo trong tế bào ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose được kích
thích bởi insulin thông qua chu trình Randle. Hàm lượng acid béo trong tuần
hoàn cao gây ra giảm hoạt tính insulin, giảm giải phóng insulin và tăng tổng
hợp glucose của gan. Ngoài ra acid béo tự do có thể gây suy giảm họat tính
của insulin ở xương, do làm giảm sự phosphoryl tyrosin của IRS1 gây ra bởi
insulin, thông qua làm tăng hoạt tính của protein kinase C ( PKC) phosphoryl
hóa phần serin của IRS-1. Sự phosphoryl hóa các phần serin của IRS -1 làm
tách IRS-1 từ IR ( thụ thể insulin ) và làm giảm bất cứ khả năng nào của sự
phosphoryl hóa tyrosin. Kết quả là, hoạt tính của PI3K giảm đi, và hoạt tính
của insulin bị giảm điều hòa.
Cũng như trong bệnh gan nhiễm mỡ do rượu, vai trò của các cytokin tiền
viêm, đặc biệt là TNF-, được cho là rất quan trọng đối với tiến triển tổn
thương gan của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Gần đây người ta thấy

16
16
mô mỡ là kho dự trữ lớn nhất của TNF-tuần hoàn, cũng như các mediator nội
tiết khác – được gọi chúng là ‘ adipokiné”. Tương tự, hàm lượng TNF-có liên
quan trực tiếp đến khối lượng mỡ cơ thể. TNF- điều hòa hoạt tính của insulin
bằng cách thúc đẩy sự phosphoryl serin của IRS-1, làm giảm điều hòa truyền
tin của IRS-1 tương tự như tác dụng của acid béo tự do.
Kháng insulin, bên cạnh làm thúc đẩy nhiễm mỡ gan, còn có vai trò quan
trọng đối với sự phát triển tổn thương gan, và được cho là yếu tố nguy cơ
trong bước chuyển từ bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu tới xơ gan. Các tế
bào không phải nhu mô, đặc biệt là tế bào hình sao đóng một vai trò rất quan
trọng đối với sự xơ hóa. Tăng insulin máu và tăng đường máu có thể ảnh
hưởng đến hoạt tính của chúng. Paradis và cộng sự thấy có mối liên quan giữa
tăng insulin máu và tăng sản xuất yếu tố phát triển mô liên kết của tế bào hình
sao trong bệnh gan nhiễm mỡ không do tượu ; hàm lượng yếu tố phát triển
mô liên kết có liên quan với giai đoạn tổn thương gan về mô bệnh học, gợi ý
một mối liên quan giữa kháng insulin và xơ gan. Người ta cho rằng insulin có
vai trò kích thích sự xơ hóa, và người ta cũng miêu tả một mối liên quan giữa
tăng đường máu và sự xơ hóa ở các tạng khác. Ngoài ra, sự tích lũy mỡ và
peroxy hóa lipid có thể hoạt hóa tế bào hình sao làm tăng tổng hợp dịch ngoại
bào, và do đó thúc đẩy xơ hóa gan. Đây là những cơ chế liên quan tới xơ gan
của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu tuy nhiên vì kháng insulin là tình
trạng phổ biến chung ở hầu hết các bệnh gan nên các cơ chế này cũng có thể
tương tự ở một số các loại bệnh gan khác.
5.3.4 Viêm gan virus [21],[22],[26],[38],[39],[41],[56]
Rất nhiều công trình nghiên cứu đã chỉ ra rằng rối loạn chuyển hoá
glucose và đái tháo đường là biến chứng thường gặp của xơ gan và viêm gan
do virus. Trong số các virus viêm gan thông thường thì nhiễm virus viêm gan
B có mối liên quan trực tiếp đến sự xuất hiện các rối loạn chuyển hóa glucose

17
17
thứ phát sau tổn thương tụy đảo. HBV DNA và kháng nguyên bề mặt (HB sAg)
được xác định ở gần như tất cả các trường hợp rối loạn chuyển hoá glucose có
nhiễm HBV, cả ở trên các tuyến nang và tụy đảo, cùng với sự suy giảm điều
hòa của IR và tyrosin kinase cho thấy có sự tổn thương trực tiếp đến tế bào
beta của tụy đảo. Một nghiên cứu dịch tễ học cũng cho kết quả tăng tỷ lệ đái
tháo đường type II các trường hợp nhiễm HBV mạn tính, trong khi đó một
nghiên cứu khác lại không thấy có sự liên quan nào. Trong mấy năm gần đây
có nhiều bằng chứng thuyết phục hơn về mối liên quan giữa rối loạn chuyển
hóa glucose và nhiễm vi rút viêm gan C. Một nghiên cứu gần đây của
NHANES II cho thấy tăng nguy cơ đái tháo đường gấp 3 lần ở những người
hơn 40 tuổi có nhiễm HCV, so sánh những người không nhiễm HCV. HCV
được chứng minh là yếu tố nguy cơ đái tháo đường, không phụ thuộc vào
genotype và đặc biệt là ở những trường hợp viêm gan mạn tính. Thực tế khi
so sánh những trường hợp xơ gan có HCV dương tính với xơ gan HCV âm
tính tỷ lệ đái tháo đường là tương đương. Kết quả về rối loạn chuyển hóa
glucose ở bệnh nhân nhiễm HCV trước khi khởi phát xơ gan nhấn mạnh đến
vai trò đặc hiệu của HCV đối với sự phát triển kháng insulin và rối loạn
chuyển hoá glucose ngoài xơ gan. Narita và cộng sự nghiên cứu đánh giá chỉ
số HOMA thời điểm 120 phút sau làm nghiệm pháp dung nạp glucose đường
uống ở các bệnh nhân viêm gan C mạn tính thấy tỷ lệ chung rối loạn chuyển
hoá glucose và hoặc đái tháo đường là 27,5%. Rối loạn chuyển hoá glucose
trước tiên liên quan đến giảm độ nhạy cảm insulin ở ngoại vi, nhưng đánh giá
sâu hơn cho thấy có liên quan với suy chức năng tế bào beta tụy đảo. Khác
với các nghiên cứu khác là độ nhạy cảm insulin bị ảnh hưởng bởi mức độ xơ
gan và kháng insulin tiến triển song song cùng với bệnh gan, trong nghiên cứu
này không thấy có mối quan hệ giữa rối loạn chuyển hóa glucose và mức độ
tổn thương xơ ở mô bệnh học. Thực tế là kháng insulin gần đây được cho là

yếu tố tiên lượng độc lập của xơ gan và sự đáp ứng bền vững với điều trị


18
18
thuốc kháng vius ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính. Tác động đến sự xơ hóa
của tăng insulin và xơ gan. Bởi vì xơ gan tiến triển và tăng khối lượng cơ thể
có liên quan nghịch với điều trị kháng virus, do vậy mối quan hệ giữa tăng
insulin máu và giảm đáp ứng điều trị kháng virus là chắc chắn.
Nhiều công trình nghiên cứu đã đi sâu tìm hiểu cơ chế của kháng insulin
ở bệnh nhân nhiễm HCV. Nhiễm mỡ gan ở các bệnh nhân nhiễm HCV
genotype 3 được cho là một yếu tố nguy cơ đối với phát triển của kháng
insulin. Tuy nhiên nghiên cứu của Shintani và cộng sự trên chuột có protein
lõi của HCV ở gan cho thấy là giảm họat tính của insulin xảy ra trước khi có
nhiễm mỡ gan; điều này chứng tỏ tích lũy mỡ ở gan chỉ có vai trò thứ phát đối
với kháng insulin. Một cơ chế khác được cho là có liên quan đến kháng
insulin ở bệnh nhân nhiễm HCV là sự sản xuất các cytokin tiền viêm trong
quá trình nhiễm virus. Hàm lượng TNF-lfa trong gan tăng cao ở các mẫu
động vật thực nghiệm nhiễm HCV có thể liên quan tới sự thay đổi độ nhạy
cảm insulin thông qua ảnh hưởng tới họat tính của thụ cảm thể tiếp nhận
insulin. Một vấn đề đang còn tranh cãi là kháng thể insulin liên quan đến
HCV đầu tiên do tác động ở gan hay là các yếu tố hiệu ứng khác ở các mô
ngoại vi (mô mỡ, cơ xương) trong chuỗi họat động của insulin. Nghiên cứu
các mẫu ghép gan đã trả lời một phần vấn đề này. Ở các bệnh nhân đái tháo
đường nhiễm HCV được ghép gan, sau ghép có sự cải thiện về dung nạp
glucose, thậm chí là cho dù chưa cải thiện hoàn toàn về kháng sinh insulin .
Tuy nhiên các bệnh nhân sau ghép gan vẫn còn giảm sự thu nạp glucose ở tế
bào cơ và giảm sự chuyển hóa không oxy glucose như trước khi ghép gan.
Điều này chứng tỏ kháng insulin vẫn tồn tại sau ghép gan ở các mô ngoại vi,
đặc biệt là cơ xương.

5.3.5 Kháng hormon phát triển – GH [21], [25],[37].


19
19
Trong số các rối loạn nội tiết xảy ra ở bệnh gan mạn tính, đáng chú ý là
sự suy giảm trục GH- IGF- 1, là trung tâm của nhiều chuyển hóa. Toàn bộ
những rối loạn của trục GH- IGF- 1 ở các bệnh gan tính được gọi chung là “
kháng GH mắc phải”, và được đặc trưng bởi hàm lượng trong máu thấp của
IGF -1 mặc dù nồng độ GH lại bình thường hoặc tăng. Những thay đổi nội
tiết/ chuyển hóa này được thừa nhận là biến chứng của các bệnh gan m¹n tính,
và gần đây người ta thấy chúng xảy ra rất sớm ngay từ khi khởi phát của các
bệnh gan mãn tính và tiến triển song song cùng sự tiến triển của bệnh gan. Vì
gan là nguồn sản xuất chính của IGF – 1 trong tuần hoàn, nên sự suy giảm
chức năng gan sẽ liên quan trực tiếp đến giảm sản xuất IGF – 1. Điều này gây
ra sự phản hồi ngược lại trục tuyến yên – dưới đồi gây tăng sản xuất GH.
Ngoài ra ở các bệnh nhân xơ gan cũng như bệnh gan mãn tính ít tiến triển,
người ta cũng thấy tăng hàm lượng IGF kết hợp protein – 1 (IGFPB – 1).
Cũng như IGF – 1, gan là nguồn chính của IGFPB – 1. Vai trò sinh lý của
IGFPB – 1 là hạn chế họat tính sinh học của IGF - 1 bằng cách ngăn cản sự
gắn kết của nó đối với các thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào. Trong các điều
kiện sinh lý, hàm lượng IGFPB – 1 tăng cao khi có tổn thương gan và giảm
khi có tăng insulin . Một điều chưa chắc chắn là tại sao hàm lượng của IGFPB
– 1 trong các bệnh gan m¹n tính lại không bị ảnh hưởng bởi tình trạng insulin
máu, nhưng người ta cho rằng IGFPB – 1 có vai trò đối với kháng thể insulin.
Kháng GH xảy ra ở cả trong các tình trạng viêm mãn tính khác như
nhiễm khuẩn huyết, suy thận, hay như trong các bệnh lý ác tính; cho nên
người ta đề cập đến giả thuyết về vai trò của các cytokin tiền viêm trong điều
hòa trục GH- IGF- 1. Các kết qủa thực nghiệm insulin vitro và insulin vivo
cho thấy sự giảm biểu hiện của GH ở gan sau khi phơi nhiễm với IL- 1beta và

TNF – ; sự phơi nhiễm với các cytokin tiền viêm này dẫn tới giảm sản xuất
IGF - 1, kể cả trong điều kiện cơ bản lẫn dưới tác động của kích thích, giảm


20
20
sản xuất IGFPB – 3 và tăng họat tính IGFPB – 1. Trên lâm sàng gần đây ngời
ta cũng chứng minh rằng tăng hàm lượng TNF – có liên quan đến mức độ
kháng GH ở bệnh nhân viêm gan C mãn tính, và có sự cải thiện kháng GH khi
điều trị bằng các thuốc kháng TNF – GH ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose
bằng nhiều cách khác nhau, cả trực tiếp thông qua tương tác với họat động
insulin, và gián tiếp qua tác động lên chuyển hóa lipid. GH làm tăng hàm
lượng các acid béo tự do và ngược lại, khi tăng hàm lượng các acid béo tự do
sẽ gây tăng sản xuất glucose của gan và giảm sự oxy hóa glucose ở ngoại vi.
Thực nghiệm trên chuột có tăng quá mức GH, người ta thấy có tăng
triglycerid máu, tăng insulin máu, tăng đường máu và kháng insulin . Ở cấp
độ phân tử thấy có giảm số lượng các thụ thể insulin ở gan, trong khi ải lực
với insulin vẫn được bảo tồn, tăng hoạt tính của PI3K và tăng liên hệ PI3K –
IRS – 1. Ngoài ra người ta còn thấy giảm hoạt tính của glucokinase và giảm
nồng độ GLUT – 2 mRNA. Tất cả những bất thường này được cho là hậu quả
của tình trạng tăng máu ngoại vi, gây ra kháng insulin do insulin (insulin –
include insulin resistance). Những dấu hiệu này cũng được thấy ở trên người,
khi điều trị bằng GH ở các bệnh nhân gan mạn tính gây ra tình trạng kháng
insulin . Đã có một số công trình tập trung nghiên cứu về vị trí tác động của
GH lên họat tính insulin. Các nghiên cứu in vivo đã chứng minh rằng tăng sự
phosphoryl hóa tyrosin của IRS và tăng họat tính của PI3K sau khi phơi
nhiễm mãn tính với nồng độ cao GH. Nghiên cứu ở cấp độ phân tử cho thấy
GH không tương tác thực tiếp IR mà nó điều biến hoạt tính insulin ở giai đoạn
sau receptor. Nói cách khác sự kết hợp GH với thụ thể của nó tác động đến
chuỗi truyền tin sau receptor bằng cách phosphoryl hóa tyrosin của IRS – 1 và

IRS – 2 thông qua họat tính của Janus Kinase (JAK) – 2 . Tăng sự phosphoryl
hóa IRS dẫn tới giảm sự nhạy cảm của mô đối với kích thích của insulin. GH
còn đối với hoạt động của insulin thông qua một con đường khác, đó là bằng
cách thúc đẩy sự biểu hiện của các chất ức chế protein mang phần đặc hiệu


21
21
SH2 ca truyn tin cytokin (SOSC), gõy c ch truyn tin ca th th tip
nhn insulin. GH dng nh cũn gõy khỏng insulin bng cỏch phõn ct PI3K
nhng tỏc dng ny ch c chng minh t bo m. Cỏc tỏc gi khỏc gi ý
rng IGFBP - 1 úng vai trũ ch cht i vi s phỏt trin khỏng insulin trong
bnh gan món tớnh, th hin mi quan h nghch gia hm lng ca IGFPB 1 vi nhy cm insulin. Cỏc bng chng thc nghim v lõm sng cho thy
l khỏng insulin ch yu do bi hm lng cao ca GH v IGFPB - 1 hn l
do tng hm lng thp ca IGF - 1.
6. Một số nghiên cứu gần đây về bệnh gan mạn tính có liên quan đến đái
tháo đờng, rối loạn chuyn hoỏ glucose:
6.1. Tại Việt Nam: Hiện nay có một số tác giả nh Trần Hồng Hà (năm 2007),
Phạm Thị Thùy (2008). Nguyễn Hoàng Hội (2008). Các tác giả này nghiên
cứu đa ra tỷ lệ đái tháo đờng và rối loạn chuyn hoỏ đờng ở bệnh nhân xơ gan.
Theo Nguyễn Hoàng Hội, nghiên cứu 83 bệnh nhân xơ gan thì tỷ lệ rối loạn
chuyn hoỏ glucose là 34,9%, đái tháo đờng là 21,7%.
6.2. Trên Thế giới: Có rất nhiều nghiên cứu bệnh gan mạn tính có liên quan
đến đái tháo đờng và rối loạn chuyn hoỏ glucose. Nghiên cứu của Kingston
và cộng sự năm 1984 ở nhóm bệnh nhân viêm gan mạn tồn tại, viêm gan mạn
tấn công và xơ gan thì tỷ lệ đái tháo đờng lần lt là 8%;40% và 44%. Nghiên
cứu của Grimbest năm 1996 trên 152 bệnh nhân xơ gan thì tỷ lệ đái tháo đờng
là 24%. Nghiên cứu của Kwon năm 2005 trên 434 bệnh nhân xơ gan thì tỷ lệ
đái tháo đờng là 43,2%.

22
22
CHNG 2
ễI TNG VA PHNG PHAP NGHIấN CU
1. a im va thi gian nghiờn cu:
- a im nghiờn cu: Khoa Nội tiêu hóa Bnh vin Vit Tip Hi
Phũng.
- Thi gian nghiờn cu: t thỏng 1 nm 2013 n ht thỏng 10 nm 2013.
2. ụi tng nghiờn cu:
Bnh nhõn c chn oỏn xỏc nh bệnh xơ gan ti Khoa nội tiêu hóa
bnh vin Hu ngh Vit Tip Hi phũng.
2.1. Tiờu chuõn chon bờnh nhõn:
- Chẩn đoán xơ gan:
Xơ gan còn bù: Ngời bệnh ăn không tiêu, đầy bụng, chớng hơi, cảm
giác tức nhẹ vùng hạ sờn phải, chảy máu mũi, nớc tiểu sẫm màu, suy giảm
tình dục.
Khám thực thể có thể thấy gan hơi to, mật độ chắc, lách to quá bờ sờn, có
mao mạch ở lng, ngực, móng tay khô và trắng,
Xét nghiệm hóa sinh về gan thấy:
+Albumin giảm, gamma globulin tăng (A/G<1)
+Maclangan tăng trên 10 đơn vị
Siêu âm có sự thay đổi về kích thớc của gan và âm vang của nhu mô gan
thô, không thuần nhất.
Soi ổ bụng và sinh thiết thấy hình ảnh xơ gan.

Xơ gan mất bù: Dựa vào hai hội chứng:
* Hội chứng suy chức năng gan:

23
23
Ngời bệnh thấy gầy sút nhiều, cơ teo nhẽo, rối loạn tiêu hóa thờng xuyên,
mệt mỏi thờng xuyên, ít ngủ, giảm trí nhớ, chảy máu mũi, chảy máu chân
răng. Khám lâm sàng có vàng da, phù hai chi dới, sao mạch, bàn tay son.
Xét nghiệm hóa sinh về gan thấy:
+ Albumin giảm, gamma globulin tăng cao(A/G<1)
+ Tỷ lệ Prothombin giảm.
+Bilirubin máu, transaminase tăng trong các đợt tiến triển
+ Hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu giảm.
* Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:
+ Có cổ trớng và tuần hoàn bàng hệ. Lách to và chắc. Rivalta(-). Protein
<30g/l
+ Soi thực quản thấy giãn tĩnh mạch thực quản.
+ Siêu âm ổ bụng: gan to hoặc teo nhỏ, lách to, dịch tự do trong ổ bụng.
X gan cũn bự, mt bự, viờm gan mn do cỏc Bỏc s chuyờn khoa tiờu
húa bnh vin Vit tip chn oỏn xỏc nh.
3. Tiờu chuõn loi tr:
- Bệnh nhân đã đợc chẩn đoán đái tháo đờng từ trớc.
- Bnh nhõn đã đợc chẩn đoán ung th gan, hôn mê gan.
- Nhng trng hp khụng thu thp s liu nghiờn cu, bnh nhõn
khụng kt qu xột nghim...

4. Phng phỏp nghiờn cu:
4.1. Thiờt kờ nghiờn cu: Phng phỏp mụ t ct ngang.
Tt c bnh nhõn thuc din nghiờn cu c hi bnh v thm khỏm
theo mu bnh ỏn thng nht (Ph lc 2).
4.2. Chon mõu, c mõu:

24
24
- Theo k thut chn mu khụng xac sut vi mu thun tin.
- Ly tt c bnh nhõn x gan vo vin trong sut thi gian nghiờn cu.


dự kiến 150 bệnh nhân.
5. Phng phỏp thu nhõp cỏc chi tiờu nghiờn cu:
5.1. Cỏc chi tiờu nghiờn cu:
*Tiền sử bệnh: bệnh gan, tiền sử lạm dụng rợu, sử dụng thuốc.
*Lõm sang: vàng da, phù, rối loạn tiêu hóa, kích thớc gan, lách, cổ trớng, tuần
hoàn bàng hệ.
- Du hiu thn kinh khu trỳ: hụn mờ, lú lẫn, thờ ơ, kích động.
- Du hiu lõm sng ca T: biu hin 4 nhiu: n nhiu, ung nhiu,
ỏi nhiu, gy nhiu.
*Cõn lõm sang:
- Xột nghim mỏu:

+ S lng Hng cu, tiu cu,
+ Glucose mỏu, GOT, GPT, GGT, BilirubinTP, TT,

Prothombin, Albumin.
- Nc tiu: Glucose niu
- Kt qu siêu âm gan xem hỡnh thỏi gan, nhu mụ gan, dch bng.chp cắt
lớp vi tính ổ bụng khi cn thit.
5.2. Cỏc phng phỏp thu thõp chi tiờu nghiờn cu
* Lõm sng
- Hoi bờnh:
+ Tiền sử: nhiễm virus viêm gan, lạm dụng rợu, sử dụng thuốc, thời gian.

25
25
+ Cỏc thụng s tin v: a ch, tui, gii, ngh nghip ca bnh nhõn.
+ Cỏc thụng tin v bnh: lý do vo vin, bnh s, tiu s bn thõn v gia
ỡnh v bnh ỏi thỏo ng, bệnh gan. Khai thỏc v: thi gian phỏt hin
bnh, tin s dựng thuc, khỏm li theo hen.
- Kham lõm sang:
+ Khám vàng da:
+ Khám cổ trớng:
+ Khám hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:
+ Khám gan, lách:
* Cỏc xet nghim cõn lõm sng:
- Xet nghiờm mỏu:
Cỏc xột nghim sinh húa c lm trờn mỏy Cobas 6000, ti khoa Sinh
húa bnh vin Vit tip Hi Phũng.
+ Xet nghiờm glucose mau: Ly máu tnh mch, mỏu c quay ly tõm,
tỏch ly huyt thanh ti v tin hnh nh lng ngay.
Xột nghim glucose mỏu ln th nht (G1): lm cho tt c bnh nhõn
c chn oỏn XG ti thi im lỳc úi sm nht sau khi vo vin.
+Nu kt qu xột nghim ng mỏu lỳc úi (G1)



7 mmol/l chỳng tụi

tin hnh xột nghim li ng mỏu lỳc úi ln 2 (G2) vào ngy hôm sau.
Nu G2

7 chẩn đoán ĐTĐ.

+ Nu G1<5,6mmol/l: Khụng T
+ Nu 7>G15,6mmol/l: Ri lon glucose lỳc úi