Nghiên cứu mối liên quan giữa TNF α, IL 1β, IL 6, IL 10 và cortisol máu với tình trạng rối loạn chức năng đa cơ quan và tử vong trong sốc nhiễm khuẩn ở trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHÙNG NGUYỄN THẾ NGUYÊN

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA
TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 VÀ CORTISOL MÁU
VỚI TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN CHỨC NĂNG
ĐA CƠ QUAN VÀ TỬ VONG TRONG
SỐC NHIỄM KHUẨN Ở TRẺ EM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Thành Phố Hồ Chí Minh
Năm 2012


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHÙNG NGUYỄN THẾ NGUYÊN

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA
TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 VÀ CORTISOL MÁU
VỚI TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN CHỨC NĂNG

ĐA CƠ QUAN VÀ TỬ VONG TRONG
SỐC NHIỄM KHUẨN Ở TRẺ EM

CHUYÊN NGÀNH NHI HỒI SỨC
MÃ SỐ: 62 72 16 50

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
PGS. TS TRẦN DIỆP TUẤN
PGS. TS ĐOÀN THỊ NGỌC DIỆP

Thành Phố Hồ Chí Minh
Năm 2012


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu nêu
trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình
nào khác.
Ký tên

PHÙNG NGUYỄN THẾ NGUYÊN


MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG, CÁC SƠ ĐỒ, CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................................... 4
1.1. Sơ lược lịch sử sốc nhiễm khuẩn và cytokin ........................................................................ 4
1.2. Nghiên cứu sốc nhiễm khuẩn và cytokin trong nước và trên thế giới .................................. 4
1.3. Một số khái niệm và định nghĩa hiện nay về nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn ....... 6
1.4. Tình hình sốc nhiễm khuẩn ................................................................................................... 8
1.5. Triệu chứng lâm sàng .. ....................................................................................................... 9
1.6. Các xét nghiệm .................................................................................................................... 10
1.7. Sinh lý bệnh của sốc nhiễm khuẩn và vai trò của cytokin................................................... 13
1.8. Rối loạn chức năng cơ quan trong nhiễm khuẩn huyết ...................................................... 27
1.9. Điều trị................................................................................................................................. 33
1.10. Một số yếu tố tiên lượng tử vong trong sốc nhiễm khuẩn trẻ em...................................... 40
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................... 42
2.1. Đối tượng nghiên cứu.......................................................................................................... 42
2.2. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................................................... 44
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................................... 48
3.1. Đặc điểm chung dân số nghiên cứu..................................................................................... 48
3.2. Tỷ lệ tử vong, rối loạn chức năng đa cơ quan và một số yếu tố liên quan đến tử vong ...... 48
3.3. Cytokin và cortisol trong máu với tử vong và rối loạn chức năng đa cơ quan.................... 59
3.4. Liên quan giữa TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol với nhau......................................... 69
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN........................................................................................................ 72
4.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu .............................................................................. 72
4.2. Tỷ lệ tử vong, rối loạn chức năng đa cơ quan và một số yếu tố liên quan đến tử vong ..... 73
4.3. Cytokin và cortisol máu với tử vong và rối loạn chức năng đa cơ quan ............................. 81
4.4. Liên quan giữa TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol với nhau....................................... 102
KẾT LUẬN ............................................................................................................................. 108
KIẾN NGHỊ ............................................................................................................................ 109
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Danh mục các chữ viết tắt tiếng Việt
Chữ viết tắt

Nghĩa

Bilirubin tp

Bilirubin toàn phần

BN

Bệnh nhân

BVNĐ

Bệnh viện Nhi đồng

BVNTƯ

Bệnh viện Nhi Trung Ương

BVCR

Bệnh viện Chợ Rẫy

CS

Cộng sự

HA

Huyết áp

HSTC

Hồi sức tăng cường

KTC

Khoảng tin cậy

NKH

Nhiễm khuẩn huyết

RLCN

Rối loạn chức năng

SNK

Sốc nhiễm khuẩn

SDD

Suy dinh dưỡng

TKTƯ

Thần kinh trung ương

TPHCM

Thành phố Hồ Chí Minh

TCLS

Triệu chứng lâm sàng

TC

Tiểu cầu

VK

Vi khuẩn


Danh mục các chữ viết tắt tiếng nước ngoài
Chữ viết tắt

Chữ gốc - nghĩa

ACTH

Adrenocorticotropic Hormone

ALT

Alanine transaminase

APACHE

Acute Physiology and Chronic Health Evaluation - Bảng điểm đánh giá độ
nặng của bệnh lý cấp và mãn tính.

APLS

Advanced Pediatric Life Support - Hồi sức nâng cao

ARDS

Acute respiratory distress syndrome - Hội chứng nguy kịch hô hấp cấp

ATP

Adenosin triphosphat

BE

Base Excess - Kiềm dư

CARS

Compensatory anti - inflammatory response syndrome - Hội chứng kháng
viêm bù trừ

CRH

Corticotropin - releasing hormone

CRP

C - reactive protein - Protein phản ứng C

CRT

Capilary refill time - thời gian phục hồi màu da

CRRT

Continuous Renal Replacement Therapies - Điều trị thay thế thận liên tục

CVP

Central venous pressure – áp lực tĩnh mạch trung tâm

CVVH

Continuous Veno - Venous Hemofiltration - Lọc máu liên tục tĩnh mạchtĩnh mạch

DIC

Disseminated Intravascular Coagulation - Đông máu nội mạch lan tỏa

DNA

Acid Deoxyribo Nucleic

ECMO

Extracorporeal Membrane Oxygenation - Cung cấp oxy qua màng ngoài cơ
thể

FiO2

Fraction of Inspired Oxygen - Thành phần oxy của khí hít vào


GEE

Generalized Estimating Equations

Hct

Hematocrite - Dung tích hồng cầu

Hb

Hemoglobin - Huyết sắc tố

HMGB1

High Mobility Group Box-1 - Protein nhóm chuyển động nhanh

Ig

Immunoglobulin

IL

Interleukin

INF

Interferon

INR

International Normalized Ratio - Chỉ số bình thường hóa quốc tế

IPSCC

International Pediatrics Sepsis Consensus Conference - Hội nghị Quốc tế
thống nhất về nhiễm khuẩn huyết trẻ em

IVIG

Intravenous Immunoglobulin - immunoglobulin truyền tĩnh mạch

LPS

LipoPolySaccharides

M-CSF

Monocyte Colony Stimulating Factor - Yếu tố kích thích dòng bạch cầu
đơn nhân

M

Mean - Trị số trung bình

MDF

Myocardiac depressant factor - Yếu tố ức chế cơ tim

NO

Nitric oxide

PAF

Platelet Activation Factor - Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu

PAI-1

Plasminogen active inhibitor 1 - Chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1

PaCO 2

Partial Pressure of Carbon dioxide in Arterial blood - Phân áp CO2 trong
máu động mạch

PaO2

Partial Pressure of Oxygen in Arterial blood - Phân áp O2 trong máu động
mạch

PCR

Polymerase chain reaction - Phản ứng khuếch đại chuổi gen

PRISM

Pediatric Risk of Mortality Score - Thang điểm nguy cơ tử vong ở trẻ


PSI

Physiologic Stability Index - Chỉ số ổn định sinh lý

ROC

Receiver Operating Characteristic - Diện tích dưới đường cong

SaO2

Saturation of arterial oxygen - Độ bão hòa oxy máu động mạch

SD

Standard deviation - Độ lệch chuẩn

SpO2

Saturation of Pulse oxygen - Độ bão hòa oxy máu đo qua da

SIRS

Systemic Inflammatory Response Syndrome- Hội chứng đáp ứng viêm hệ
thống

STNFR

Solute tumor necrosis factor receptor - Thụ thể hòa tan của TNF

TF

Tissue factor - Yếu tố mô

TLR4

Toll Like receptor 4 - Thụ thể Toll like 4

TNF-α

Tumor Nercosis Factor - alpha - Yếu tố hoại tử u alpha

TCK

Temp de cephalin kaolin - Thời gian cephalin kaolin

TQ

Temp de Quick - Thời gian Quick


DANH MỤC CÁC BẢNG, CÁC SƠ ĐỒ, CÁC HÌNH
Danh mục các bảng
Bảng

Tên bảng

Trang

Bảng 1.1

Tiêu chuẩn về nhịp tim, nhịp thở, HA tâm thu và bạch cầu theo tuổi

6

Bảng 1.2

Một số nghiên cứu cytokin trong NKH về độ nặng của bệnh

24

Bảng 1.3

Tóm tắt các thử nghiệm điều trị dựa trên TNF-α

36

Bảng 1.4

Tóm tắt các thử nghiệm dùng kháng thụ thể IL-1β

37

Bảng 3.1

Tỷ lệ RLCN cơ quan

49

Bảng 3.2

Tỷ lệ RLCN đa cơ quan

49

Bảng 3.3

Đặc điểm dịch tễ học và tử vong

50

Bảng 3.4

Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân tại thời điểm chẩn đoán

50

Bảng 3.5

Biểu hiện lâm sàng của sốc lúc chẩn đoán

51

Bảng 3.6

RLCN cơ quan và tử vong

52

Bảng 3.7

Phân tích đa biến RLCN các cơ quan và tử vong tại thời điểm T0

53

Bảng 3.8

Phân tích đa biến RLCN các cơ quan và tử vong vào thời điểm T6

53

Bảng 3.9

Phân tích đa biến RLCN các cơ quan và tử vong vào thời điểm T24

53

Bảng 3.10

Liên quan RLCN đa cơ quan và tử vong tại thời điểm chẩn đoán

54

Bảng 3.11

Giá trị tiên lượng tử vong theo thang điểm PRISM

55

Bảng 3.12

Một số trị số huyết học và tử vong tại T0

56

Bảng 3.13

Một số trị số sinh hóa máu và tiên lượng.

57

Bảng 3.14

Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến tử vong

57

Bảng 3.15

Diễn tiến lactate máu theo thời gian của nhóm sống và tử

58

Bảng 3.16

Lactate máu tại các thời điểm với tử vong

58

Bảng 3.17

Khảo sát giá trị phân cách của lactate máu tại các thời điểm với tử vong

58

Bảng 3.18

Nồng độ cytokin và cortisol trong máu tại các thời điểm nghiên cứu

59


Bảng 3.19

Mối liên quan giữa cytokin với RLCN các cơ quan tại T0

60

Bảng 3.20.

Mối liên quan giữa cytokin với RLCN ≥ 2 cơ quan tại T0

61

Bảng 3.21

Mối liên quan giữa cytokin với RLCN 6 cơ quan tại T0

61

Bảng 3.22

Mối liên quan giữa cytokin với RLCN các cơ quan tại T6

62

Bảng 3.23

Mối liên quan giữa cytokin với RLCN ≥ 2 cơ quan tại T6

62

Bảng 3.24

Mối liên quan giữa cytokin với RLCN ≥ 3 cơ quan tại T6

63

Bảng 3.25

Mối liên quan giữa cytokin với RLCN các cơ quan tại T24

63

Bảng 3.26

Mối liên quan giữa cytokin với RLCN ≥ 2 cơ quan tại T24

64

Bảng 3.27

Mối liên quan giữa cytokin với RLCN 6 cơ quan tại T24

64

Bảng 3.28

Phân tích mối liên quan giữa cortisol với RLCN các cơ quan

64

Bảng 3.29

Liên quan nồng độ cytokin, cortisol tại các thời điểm với tử vong

65

Bảng 3.30

Phân tích mối liên quan giữa cortisol với tử vong

66

Bảng 3.31

Phân tích thay đổi nồng độ IL-1β theo thời gian giữa nhóm tử và sống.

66

Bảng 3.32

Phân tích thay đổi nồng độ IL-6 theo thời gian giữa nhóm tử và sống

67

Bảng 3.33

Phân tích thay đổi nồng độ IL-10 theo thời gian giữa nhóm tử và sống.

67

Bảng 3.34

Phân tích thay đổi nồng độ TNF-α theo thời gian giữa nhóm tử và sống.

68

Bảng 3.35

Hệ số tương quan của cytokin tại thời điểm T0

69

Bảng 3.36

Hệ số tương quan của cytokin tại thời điểm T6

70

Bảng 3.37

Hệ số tương quan của cytokin tại thời điểm T24

71


Danh mục các sơ đồ
Tên sơ đồ - biểu đồ

Trang

Sơ đồ 1.1

Tóm tắt sinh lý bệnh của SNK

14

Sơ đồ 1.2

Liên quan giữa gây viêm và kháng viêm trong NKH

24

Sơ đồ 1.3

Lưu đồ chẩn đoán và điều trị suy thượng thận trong SNK

31

Sơ đồ 1.4

Lưu đồ xử trí bệnh nhi SNK khuyến cáo của IPSCC-2008

39

Sơ đồ 2.1

Lưu đồ nghiên cứu

46

Sơ đồ 4.1

Hoạt hóa trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận và tương tác với tình 99
trạng viêm

Sơ đồ 4.2

Điều hòa tổng hợp IL-10 bởi nội độc tố và TNF-α

102

Sơ đồ 4.3

Diễn tiến của gây viêm và kháng viêm trong NKH

105

Danh mục các hình
Tên hình

Trang

Hình 1.1.

Thay đổi nồng độ IL-6 trong NKH do não mô cầu

20

Hình 3.1.

Tỷ lệ tử vong

48

Hình 3.2.

Thang điểm PRISM ở nhóm sống và tử vong

54

Hình 3.3.

Diện tích dưới đường cong ROC của điểm PRISM

55

Hình 3.4.

Diện tích dưới đường cong ROC của lactate máu

59

Hình 3.5.

Thay đổi nồng độ IL-1β

66

Hình 3.6.

Thay đổi nồng độ IL-6

67

Hình 3.7.

Thay đổi nồng độ IL-10

68

Hình 3.8.

Thay đổi nồng độ TNF-α

68

Hình 4.1.

Thay đổi lactate máu giữa nhóm tử và nhóm sống

77

Hình 4.2.

Diễn tiến của một số cytokin và cortisol máu sau tiêm nội độc tố

83

Hình 4.3.

Thay đổi nồng độ TNF-α trong nghiên cứu của Florence Riches

87

 
1 
 

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốc nhiễm khuẩn (SNK) là một hội chứng lâm sàng thường gặp tại khoa hồi
sức- cấp cứu nhi. Theo Je0Hrry J. Zimmerman hội chứng này chiếm 63% trẻ nhiễm
khuẩn nhập khoa hồi sức [210]. Nghiên cứu trong nước cho thấy tỷ lệ trẻ SNK còn
cao. Tại bệnh viện Nhi đồng (BVNĐ) 1 năm 1991-1992, tỷ lệ SNK là 32,1% [31];
năm 2003-2005 tỷ lệ SNK là 53,27% [21]. Năm 2000-2003, tại BVNĐ 2 tỷ lệ SNK
là 13,5% [7]. Theo Paul E. Marik tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết (NKH) và SNK trong
những năm gần đây còn tăng cao; do những tiến bộ trong công tác hồi sức, nhiều
can thiệp được tiến hành hơn làm gia tăng tình trạng nhiễm khuẩn [127].
Tỷ lệ tử vong do SNK ở các nước phát triển thập niên 1980 - 1990 trên 50%
và giảm còn 20-30% trong những năm cuối thế kỷ 20 [210]. Theo Martha C. Kutko
tỷ lệ tử vong của trẻ SNK có suy đa cơ quan là 18,6% trong khi không có trẻ NKH
nào tử vong nếu không suy đa cơ quan [116]. Nghiên cứu gần đây tại một số bệnh
viện nhi trong nước cũng cho thấy tử vong do SNK còn rất cao. Năm 2000-2003 tại
BVNĐ 2 tỷ lệ tử vong là 86,5% [7]. Năm 2003-2005 tại BVNĐ 1 tỷ lệ tử vong là
49% [21]. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương (BVNTƯ) năm 2004 tỷ lệ tử vong là
81,6% [2]. Theo Vũ Văn Đính tử vong do NKH và SNK là 20-50% và khi có suy đa
cơ quan là 80-85% [5].
Chẩn đoán sớm, hồi sức tích cực, kháng sinh thích hợp làm giảm tử vong
trong SNK. Tuy vậy, thực tế lâm sàng cho thấy chẩn đoán và xử trí SNK là một quá
trình khó khăn và phức tạp. Việc nhận biết các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng
liên quan đến giai đoạn bệnh, có ý nghĩa tiên lượng rất quan trọng nhằm giúp bác sĩ
có những can thiệp kịp thời để cứu sống bệnh nhi. Nhưng đến nay vẫn chưa có yếu
tố nào có khả năng tiên lượng chắc chắn.
Cytokin là các chất trung gian điều hòa tình trạng viêm trong NKH, chúng có
vai trò quan trọng trong NKH và SNK. Nồng độ của các cytokin có thể giúp tiên

lượng mức độ nặng, tử vong của bệnh. Các nghiên cứu cytokin trong NKH và SNK
được thực hiện nhiều ở người lớn và phần lớn ở các nước đã phát triển.

 
 


 
2 
 

Đầu thế kỷ 21 có vài nghiên cứu về cytokin trong NKH ở Việt Nam. Tại
bệnh viện Phụ sản Hà Nội năm 2005, Phan Thị Huệ nghiên cứu giá trị của IL-6 và
CRP trong chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh sớm, tác giả nhận thấy phối hợp IL-6 và
CRP làm tăng khả năng chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh sớm [8]. Năm 2005-2006,
tại Bệnh viện Chợ Rẫy (BVCR), Phạm Thị Ngọc Thảo khảo sát nồng độ một số
cytokin trên 49 bệnh nhân NKH, cho thấy có sự liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL1, IL-10 với các thể bệnh của NKH, không có mối liên quan giữa IL-6, IL-8 với
mức độ nặng của bệnh, không có liên quan giữa TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 với
tiên lượng bệnh [24]. Trong nghiên cứu cắt ngang tại BVNĐ 1 năm 2003-2005 trên
trẻ NKH, Bùi Quốc Thắng cho thấy không dựa vào TNF-α để tiên lượng sốc, rối
loạn chức năng (RLCN) đa cơ quan và tử vong ; trong khi IL-6 có thể giúp tiên
lượng sốc, rối loạn chức năng cơ quan và tử vong [21]. Các nghiên cứu trên thực
hiện đo cytokin tại một thời điểm. Trong khi đó, một số tác giả nhận thấy theo dõi
sự thay đổi của cytokin là chỉ số tốt hơn tại một thời điểm hay nồng độ đỉnh trong
máu để tiên lượng [186].
Điều trị bằng steroid trong SNK đã và đang được nghiên cứu, được ứng dụng
điều trị rất nhiều nhưng đến nay vẫn chưa có thống nhất. Steroid có thể làm giảm
viêm do giảm cytokin, giảm kết dính và tổng hợp thụ thể, điều hòa biểu hiện các thụ
thể. Trong SNK, steroid ảnh hưởng trên rối loạn đông máu, huyết động và cả chết tế
bào theo chương trình. Chưa có nghiên cứu nào về định lượng cortisol máu trong

SNK ở trẻ em tại Việt Nam. Do vậy, nhằm hiểu biết thêm về bệnh sinh của SNK, về
tình trạng cortisol máu và liên quan của cortisol với các cytokin quan trọng trong
SNK ở trẻ em, chúng tôi tiến hành đo cortisol cùng với một số cytokin khác.
Nghiên cứu về cytokin trong SNK là một vấn đề mới, phức tạp về mặt sinh
học, trong điều kiện nước ta thì chưa được thực hiện nhiều do đòi hỏi máy móc và
chi phí cao. Chưa có nghiên cứu nào về vai trò của cytokin trong SNK ở trẻ em. Vì
vậy chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu một số cytokin quan trọng trong SNK và
cortisol máu trong bệnh lý này với các mục tiêu như sau.

 
 


 
3 
 

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định tỷ lệ rối loạn chức năng đa cơ quan, tỷ lệ tử vong và một số yếu tố lâm
sàng, cận lâm sàng liên quan đến tử vong ở trẻ sốc nhiễm khuẩn.
2. Xác định mối liên quan giữa TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol máu tại thời
điểm 0, 6 và 24 giờ sau chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn với tử vong và rối loạn chức
năng đa cơ quan
3. Xác định mối liên quan giữa TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol máu.

 
 


 

4 
 

 
 


 
5 
 

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Sơ lược lịch sử sốc nhiễm khuẩn và cytokin
Thuật ngữ sốc được đặt tên vào thập niên 1740 và được Woolcome, Hunter
và Latta mô tả lâm sàng vào cuối thế kỷ thế 17 [125]. Đến cuối thế kỷ 18 SNK được
biết đến qua tình trạng nhiễm khuẩn sau vết thương của các binh sĩ trong chiến
tranh Mỹ - Tây Ban Nha (năm 1889). Đầu thế kỷ 19 SNK phát triển mạnh với việc
phát hiện nội độc tố của Richard Pfeiffer [79], [125]. Các nghiên cứu liên quan giữa
SNK với cung lượng tim, kháng lực mạch máu phát triển trong những năm giữa thế
kỷ 19 [79]. Năm 1989, Bone đưa ra khái niệm hội chứng đáp ứng viêm hệ thống và
ghi nhận các giai đoạn phát triển từ nhiễm khuẩn đến SNK. Từ năm 1991 đến nay,
các hội hồi sức và các chuyên gia hồi sức trên thế giới đã đi đến thống nhất về tiêu
chuẩn chẩn đoán cho trẻ em và người lớn, các hướng dẫn, lưu đồ điều trị được cập
nhật, thống nhất vào năm 2002, 2004, 2006, 2007, 2009 của các hội hồi sức nhằm
giúp thống nhất chẩn đoán, điều trị và nghiên cứu [51], [68], [69], [83], [145].
Nghiên cứu sớm nhất về cytokin bởi Lewis và Rich; hai tác giả này ghi nhận
tình trạng ức chế đại thực bào và bạch cầu đa nhân trung tính qua trung gian kháng
nguyên vào năm 1932. Năm 1957, interferon được phát hiện bởi Isaacs và

Lindenmann từ nguyên bào sợi bị nhiễm vi rút. Thập niên 1970 và 1980 lĩnh vực
cytokin phát triển mạnh. Cohen là người đặt tên cytokin. Các cytokin quan trọng
được phát hiện trong thời gian trên: interleukin-1 (IL-1) năm 1971 bởi Gery, TNF
năm 1975 bởi Carswell, IL-6 năm 1984 bởi Weissenbach. IL-1 và TNF là các chất
gây viêm có vai trò chính trong SNK [71], [79], [186]. Rất nhiều nghiên cứu lâm
sàng và thực nghiệm từ đó đến nay nhằm phát hiện các cytokin khác trong NKH và
SNK cũng như vai trò của các chất này trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng.
1.2. Nghiên cứu sốc nhiễm khuẩn và cytokin trong nước và trên thế giới
Trước năm 2000, có nhiều nghiên cứu về NKH, tuy nhiên có rất ít nghiên
cứu về SNK. SNK chỉ được mô tả một phần trong các nghiên cứu NKH ở người lớn
cũng như ở trẻ em.
 
 


 
6 
 

Các nghiên cứu NKH và SNK trong giai đoạn này mô tả các đặc điểm lâm
sàng, cận lâm sàng, vi khuẩn và tính kháng thuốc, một số yếu tố tiên lượng nặng của
NKH và SNK ngay tại thời điểm chẩn đoán [10], [11], [12], [15], [23], [25], [31].
Từ năm 2000 đến nay, có nhiều nghiên cứu SNK ở trẻ em. Các nghiên cứu
này đã sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán và các thông số do Hội thảo Quốc tế về NKH
đưa ra. Một số nghiên cứu theo dõi động diễn tiến của SNK. Các nghiên cứu nhắm
vào các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng, yếu tố chẩn đoán sớm SNK, yếu tố tiên
lượng bệnh và các vấn đề liên quan đến điều trị như bù dịch, dùng vận mạch. [2],
[4], [7], [18], [19], [20], [22], [32].
Cho đến nay có 3 nghiên cứu về cytokin trong NKH tại Việt Nam. Nghiên
cứu giá trị của IL-6 trong chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh sớm của Phan Thị Huệ

năm 2006; trên 36 trường hợp được đo IL-6, kết quả IL-6 cùng CRP tăng khả năng
chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh sớm [8]. Nghiên cứu TNF-α và IL-6 trong NKH tại
BVNĐ 1 của Bùi Quốc Thắng năm 2006; trên 107 trẻ được đo 2 chất này tại thời
điểm chẩn đoán, kết quả IL-6 giúp tiên lượng SNK và tiên lượng tử vong [21].
Nghiên cứu TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 ở 49 bệnh nhân tại BVCR năm 2007, kết
quả các cytokin khảo sát không có mối liên quan với tiên lượng [24]. Các nghiên
cứu về cytokin trong NKH và SNK còn rất ít do chưa có phương tiện định lượng và
chủ yếu đo cytokin tại thời điểm chẩn đoán. Cở mẫu nhỏ do chi phí nghiên cứu cao.
Trên thế giới, điều trị SNK hiện nay chủ yếu là điều trị nhiễm khuẩn (dùng
kháng sinh, loại bỏ ổ nhiễm khuẩn) và điều trị hỗ trợ như dịch, vận mạch và các
biện pháp hỗ trợ cơ quan bị suy chức năng. Cuối thế kỷ 20, nhiều nghiên cứu, thử
nghiệm và điều trị liên quan đến tiến trình bệnh sinh của SNK. Trong tiến trình
bệnh sinh, rối loạn chức năng điều hòa miễn dịch là quá trình chính; trong đó tổng
hợp, phóng thích và tương tác của các cytokin là quan trọng gây RLCN tế bào để
rồi biểu hiện sốc, RLCN các cơ quan. Nghiên cứu về cytokin trong NKH và SNK
trên thế giới nhiều ở người lớn và các nước phát triển. Đến nay, có nhiều thử
nghiệm lâm sàng dùng kháng cytokin trong điều trị SNK, tuy nhiên các thử nghiệm
này chưa cho thấy giảm tỷ lệ tử vong trong SNK [88], [132], [141].

 
 


 
7 
 

1.3.

Một số khái niệm và định nghĩa hiện nay về NKH và SNK.

1.3.1. Định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn.
Hội nghị quốc tế thống nhất về NKH trẻ em năm 2002 (International
Pediatrics Sepsis Consensus Conference - IPSCC-2002) tại San Antonio, Texas,
Mỹ đưa ra các định nghĩa về hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, nhiễm khuẩn, NKH,
NKH nặng, SNK và tiêu chuẩn chẩn đoán RLCN đa cơ quan cho trẻ em [83]:
-

Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory Response
Syndrome-SIRS): có ít nhất 2 trong các biểu hiện sau, trong đó phải có tiêu
chuẩn về thân nhiệt hay bạch cầu máu:
Nhiệt độ > 38,5 oC hay < 36 oC.
Nhịp tim nhanh so với tuổi hoặc nhịp tim chậm ở trẻ nhũ nhi.
Nhịp thở nhanh so với tuổi hay thông khí cơ học do bệnh lý cấp và không do
bệnh lý thần kinh cơ hay gây mê.
Bạch cầu tăng hay giảm theo tuổi hay bạch cầu non > 10%.

Bảng 1.1. Tiêu chuẩn về nhịp tim, nhịp thở, HA tâm thu và bạch cầu theo tuổi [83].
Tuổi

Mạch

Mạch

Nhịp thở

Bạch cầu máu

Huyết áp (HA)

nhanh

chậm

nhanh

103/mm3

tâm thu thấp

(lần/phút)

-

(lần/phút) (lần/phút)

(mmHg)

0 ngày - 1 tuần

> 180

< 100

> 50

> 34

< 65

1 tuần - 1 tháng

> 180

< 100

> 40

> 19,5 hay < 5

< 75

1 tháng - 1 tuổi

> 180

< 90

> 34

> 17,5 hay < 5

< 100

2 - 5 tuổi

> 140

-

> 22

> 15,5 hay < 6

< 94

6 - 12 tuổi

> 130

-

> 18

> 13,5 hay < 4,5

< 105

13 - 18 tuổi

> 110

-

> 14

> 11 hay < 4,5

< 117

Nhiễm khuẩn (Infection): nhiễm khuẩn nghi ngờ hay đã rõ (qua cấy dương tính,
nhuộm, hay PCR) do bất kỳ tác nhân nào hay có hội chứng lâm sàng có nhiều
khả năng do nhiễm khuẩn. Bằng chứng của nhiễm khuẩn được phát hiện qua
khám lâm sàng, thực hiện các xét nghiệm.

 
 


 
8 
 

-

NKH (Sepsis) hay nhiễm khuẩn toàn thân: hội chứng đáp ứng viêm toàn thân do
nhiễm khuẩn nghi ngờ hay đã rõ gây nên. Chúng tôi dùng định nghĩa NKH này
trong luận án.

-

NKH nặng (Severe sepsis): NKH kèm với rối loạn chức năng tim mạch hay hội
chứng suy hô hấp cấp hay rối loạn chức năng hai hay nhiều cơ quan.

-

SNK (Septic shock): NKH và loạn chức năng tim mạch

1.3.2. Định nghĩa về mặt huyết động của SNK [51], [206].
-

Giảm tưới máu biểu hiện bằng thay đổi tri giác, phục hồi da mất

Sốc nóng

nhanh (flas), mạch ngoại biên nảy vọt, chìm nhanh (bounding),
giảm thể tích nước tiểu < 1 ml/kg/giờ.
-

Giảm tưới máu biểu hiện bằng thay đổi tri giác, phục hồi da > 2

Sốc lạnh

giây, mạch ngoại biên giảm, chi lạnh ẩm.
Thường là giai đoạn cuối của bệnh.
-

Sốc kháng dịch/sốc

Sốc vẫn còn mặc dù đã truyền > 60 ml/kg (thời gian thích hợp)/

kháng dopamin

khi sốc vẫn còn dù dùng dopamin đến 10 µg/kg/phút.

Sốc kháng

Sốc vẫn còn mặc dù đã dùng norepinephrin hay epinephrin (liều

catecholamin

norepinephrin > 0,1 µg/kg/phút)

Sốc trơ

Sốc vẫn tiếp diễn mặc dù đã dùng thuốc tăng sức co bóp, thuốc
vận mạch, thuốc dãn mạch, điều chỉnh đường huyết, calci, điều
trị thay thế hormon (tuyến giáp, corticoid và insulin)

1.3.3. Tiêu chuẩn về rối loạn chức năng cơ quan [83]
RLCN đa cơ quan khi rối loạn từ 2 cơ quan sau trở lên.
-

RLCN tim mạch: Dù đã truyền dung dịch đẳng trương ≥ 40 ml/kg/giờ
Giảm HA HOẶC
Cần dùng thuốc vận mạch để duy trì HA trong giới hạn bình thường: liều
dopamin > 5 μg/kg/phút hay dobutamin, epinephrin và norepinephrin ở bất
cứ liều nào HOẶC
Có 2 trong các tiêu chuẩn sau:
Toan chuyển hóa: BE < - 5 mEq/lít
Tăng lactate máu
 

 


 
9 
 

Thiểu niệu khi thể tích nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ
Thời gian đổ đầy mao mạch > 5 giây.
Nhiệt độ ngoại biên thấp hơn nhiệt độ trung tâm > 30C
-

RLCN hô hấp:
PaO2/FiO2 < 300 và không có bệnh tim bẩm sinh tím hay bệnh phổi trước
hoặc
PaCO2 > 65 mmHg hay cao hơn 20 mmHg so với giá trị bình thường hoặc
Cần nhu cầu oxy thực sự hay cần FiO2 > 50% để duy trì SpO2 ≥ 92% hoặc
Cần thở máy hay bóp bóng giúp thở.

-

RLCN thần kinh:
Thang điểm Glasgow ≤11 điểm hoặc
Thay đổi tri giác cấp với điểm Glasgow giảm từ 3 điểm trở lên so với trước
-

Rối loạn chức năng huyết học:
Tiểu cầu < 80.000/mm3 hoặc
INR > 2

-

RLCN thận:
Nồng độ creatinin > 2 lần giới hạn trên theo tuổi.

-

RLCN gan:
ALT > 2 lần giới hạn trên theo tuổi.
Bilirubin toàn phần ≥ 4 mg% (không dùng cho trẻ sơ sinh).

1.4. Tình hình sốc nhiễm khuẩn
Theo Stephan Stapczynski [189] < 50% trường hợp NKH diễn tiến đến SNK,
trong đó khoảng 40% NKH do vi khuẩn gram âm và 20% trường hợp NKH do
Staphylococcus aureus. Nghiên cứu dịch tễ học NKH trên 1342 trường hợp tại Mỹ
cho thấy tỷ lệ SNK là 25% ở bệnh nhân có hội chứng NKH. Theo Kenneth Cruz du
khuẩn huyết (bacteremia) hiện diện trong 40-60% bệnh nhân SNK [64].

 
 


 
10 
 

Nghiên cứu tình hình nhập viện và tử vong trong NKH nặng tại Mỹ từ 19932003 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh còn tăng cao, năm 1993 là 25,6% và năm 2003 là
43,8%, trong đó trẻ em và người già là 2 đối tượng có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất [69].
Các nghiên cứu dịch tễ học lâm sàng về NKH và SNK ở trẻ em còn ít. Watson
[201] năm 2003 nghiên cứu dịch tễ học NKH trẻ em trên 7 bang của Mỹ (24% dân
số toàn nước Mỹ), dùng mã bệnh theo ICD 9, trẻ dưới 19 tuổi. Kết quả cho thấy
42.364 trường hợp mắc NKH nặng, tính theo tỷ lệ dân số trẻ em là 0,56/1.000/năm.
Nghiên cứu của Wolfler [204] tại Ý ở 22 khoa hồi sức cấp cứu Nhi từ 20042005, trẻ dưới 16 tuổi mắc NKH, NKH nặng và SNK theo tiêu chuẩn chẩn đoán của
IPSCC-2002. Nghiên cứu cho biết tỷ lệ NKH là 11,6%. Tỷ lệ mắc theo mức độ của
nhiễm khuẩn là NKH 7,9%, NKH nặng là 1,6% và SNK là 2,1%.
Một số nghiên cứu NKH trong nước cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em còn
cao. Năm 1991-1992, tại khoa Cấp cứu - Hồi sức BVNĐ 1, tỷ lệ SNK là 32,1%

[31]. Năm 2003-2005, Bùi Quốc Thắng [21] cũng tại BVNĐ1 cho thấy tỷ lệ SNK ở
trẻ nhập Cấp cứu - Hồi sức là 53,27%. Nghiên cứu tại BVNĐ 2, 2000-2003, tỷ lệ
SNK là 13,5%, trong đó 89,2% là vi khuẩn gram âm [7]. Vũ Văn Soát [19] nghiên
cứu dịch tễ lâm sàng sốc ở trẻ em tại BVNTƯ năm 2001-2006 cho thấy SNK ngày
càng tăng và có tỷ lệ cao hơn so với các loại sốc khác (62,5%).
1.5. Triệu chứng lâm sàng
Hầu hết trẻ nhập viện ở giai đoạn sớm đều có biểu hiện của hội chứng đáp
ứng viêm toàn thân. Sốt có thể kèm theo rét run. Hạ thân nhiệt thường gặp ở trẻ sơ
sinh và trẻ nhỏ; trẻ suy dinh dưỡng nặng hay các trẻ mắc các bệnh suy giảm miễn
dịch, hạ thân nhiệt có thể nặng. Phạm Văn Thắng [22] đưa ra các triệu chứng sớm
của SNK ở trẻ gồm thay đổi tri giác, mạch nhanh, tiểu ít, thời gian đổ đầy mao
mạch kéo dài và lactate máu tăng. Ở giai đoạn trễ, chẩn đoán SNK rõ hơn dựa vào
các dấu hiệu trực tiếp bao gồm nhịp tim, trương lực mạch, HA và các dấu hiệu gián
tiếp do giảm tưới máu não, thận và đầu chi [207].

 
 


 
11 
 

NKH là quá trình diễn tiến phức tạp, biểu hiện lâm sàng không phải lúc nào
cũng rõ ràng. Trên từng đối tượng khác nhau biểu hiện cũng khác nhau, hơn nữa
mỗi vị trí xâm nhập khác nhau có bệnh cảnh khác nhau, tác nhân gây bệnh lại đa
dạng. Không có một biểu hiện lâm sàng hay cận lâm sàng nào có độ nhạy và độ
chuyên là 100% cho chẩn đoán NKH [97]. Theo Joseph A. Carcillo [54] chẩn đoán
SNK phải dựa trên các triệu chứng lâm sàng, cho dù tác nhân gì thì những biểu hiện
nhiễm khuẩn tại chỗ hay nhiễm khuẩn toàn thân thường có trước khi SNK xảy ra.

Theo Richar A. Saladino [171] SNK được chẩn đoán khi nghi ngờ nhiễm
khuẩn và có dấu hiện giảm tưới máu cơ quan. Thực tế hiện nay trẻ em thường được
chẩn đoán sốc khi có huyết áp (HA) giảm. Ở trẻ em HA thường được duy trì trong
giới hạn bình thường bởi trương lực mạch hơn người lớn mặc dù thể tích tuần hoàn
đã giảm. HA giảm ở trẻ em là chỉ điểm cuối cùng cho sốc khi tình trạng sốc đã mất
bù hay không hồi phục được.
Sốc là một quá trình diễn tiến và được chia làm 3 giai đoạn gồm còn bù, mất
bù và không hồi phục. Mỗi giai đoạn có những biểu hiện lâm sàng riêng và ở trẻ
nhỏ việc phân chia mỗi giai đoạn có thể khó khăn [208]. Chẩn đoán sớm, điều trị
tích cực giảm được tỷ lệ tử vong. Tuy vậy, chúng tôi nhận thấy tỷ lệ trẻ chẩn đoán
trễ vẫn còn cao. Theo Trần Thị Mai Chinh 46,9% có thời gian chẩn đoán trên 3 giờ,
bệnh nhân được khởi đầu điều trị khi sốc nặng, suy đa cơ quan [2].
1.6. Các xét nghiệm
1.6.1. Công thức máu
Công thức bạch cầu là xét nghiệm chứng tỏ tình trạng viêm cũng như hoạt
hóa dòng thác gây viêm trong NKH. Tuy nhiên, trị số này ít nhạy và không chuyên
biệt. Giảm bạch cầu là một yếu tố tiên lượng nặng trong NKH. Bệnh nhân sốt có
giảm bạch cầu đa nhân trung tính có nguy cơ nhiễm khuẩn nặng.
Thông thường thì khi có giảm thể tích tuần hoàn dung tích hồng cầu (Hct) sẽ
tăng, nhưng khi hồi sức bằng dịch Hct sẽ giảm. Khi Hct < 30% có thể phải cần
truyền máu. Vì vậy cần thiết lặp lại việc đo Hct trong quá trình điều trị [143].

 
 


 
12 
 

Theo Phillip Dellinger giá trị của hemoglobin (Hb) tối ưu ở trẻ em cho nhiễm
khuẩn nặng vẫn chưa biết. Một nghiên cứu so sánh giá trị Hb ở trẻ nặng nhưng ổn
định ở nhóm có Hb là 7g/dl và nhóm có Hb là 9,5 g/dl, kết quả tiên lượng giống
nhau. Tuy nhiên ngưỡng Hb thấp có an toàn cho trẻ không thì chưa rõ [69].
Tiểu cầu là một chất phản ứng trong giai đoạn cấp, có thể tăng hoặc giảm.
Trong NKH có đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) tiểu cầu giảm. Tiểu cầu giảm sau
1-3 ngày, trở về bình thường sau 2-3 tuần.
1.6.2. CRP
Để đánh giá tình trạng nhiễm khuẩn, CRP tăng gợi ý nguyên nhân nhiễm
khuẩn. Nhưng khi CRP giảm cũng không loại trừ chẩn đoán. CRP là một protein
phản ứng trong giai đoạn cấp, nồng độ tăng ở hầu hết bệnh nhân có tình trạng viêm,
do nhiễm khuẩn hay tổn thương mô. Quá trình tổng hợp CRP ở tế bào gan chịu ảnh
hưởng của các cytokin (chủ yếu là IL-1β, IL-6, và TNF-α).
CRP có giá trị trong hỗ trợ chẩn đoán và theo dõi điều trị. CRP cùng lactate
máu tăng khả năng tiên lượng ở bệnh nhân NKH [85]. Theo Hermans [94] giá trị
của CRP tốt hơn lactate trong tiên lượng.
1.6.3. Procalcitonin
Chất này có thể giúp chẩn đoán nhiễm khuẩn ở bệnh nhân có hội chứng đáp
ứng viêm hệ thống, giúp phát hiện sớm NKH ở bệnh nhân hậu phẫu, chấn thương
và sơ sinh. Giá trị chẩn đoán của procalcitonin trong NKH có thể cao hơn CRP, IL6 và một số nghiên cứu cho thấy có liên quan đến tiên lượng tử vong và suy cơ quan
trong NKH tại khoa hồi sức. Hiện nay procalcitonin đã được cơ quan Thuốc và
Thực Phẩm Mỹ (FDA) công nhận như là một chất hỗ trợ trong chẩn đoán NKH
nặng và SNK trong ngày đầu nhập khoa hồi sức của bệnh nhân nặng. Một số nghiên
cứu cho thấy theo dõi thay đổi chất này có ý nghĩa hơn nồng độ tại một thời điểm
[196]. Xét nghiệm này chưa được triển khai tại BVNĐ 1 do chi phí cao.

 
 

 
13