Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ oxaliplatin, 5-fluorouracil và leucovorin (FULL TEXT)

11
1

i

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

PHAN THỊ HỒNG ĐỨC

HÓA TRỊ HỖ TRỢ CARCINÔM ĐẠI TRÀNG
GIAI ĐOẠN III BẰNG PHÁC ĐỒ OXALIPLATIN,
5-FLUOROURACIL VÀ LEUCOVORIN

Chuyên ngành: Ung thư
Mă số: 62.72.23.01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP HỒ CHÍ MINH, 2016


22
2

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TIẾNG ANH
ACCENT the Adjuvant Colon Cancer Endpoints (kết cục điều trị hỗ trợ ung

thư đại tràng
ADL

Activities of Daily Living (Các hoạt động sống hàng ngày)

AIDS

Acquired Immunodeficiency Syndrome (Hội chứng suy giảm miễn
dịch mắc phải)

AJCC

American Joint Committee on Cancer (Ủy ban hợp tác phòng chống
ung thư Mỹ)

ALT

Alanin transaminase

ASCO

American Society of Clinical Oncology (Hiệp hội Ung thư Mỹ)

AST

Aspartat transaminase

BCG

Bacille - Calmette - Guerin

CALGB

Cancer and Leukemia Group B

CapeOx

Capecitabine - oxaliplatin

CCI

Charlson comorbidity index (Chỉ số bệnh lý đi kèm Charlson)

CEA

Carcinoembryonic Antigen

CI

Confidence interval (Khoảng tin cậy)

CT

Computerized Tomography (Chụp cắt lớp điện toán)

DCC gene Deleted in Colon Cancer gene
DNA
dMMR

Deoxyribose Nucleotide Acid

defective Mismatch Repair (Sửa chữa ghép cặp sai khiếm khuyết)


333
33

ECOG

Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm họp tác nghiên cứu
Ung thư miền Đông Nước Mỹ)

EGFR

Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng
biểu mô)

EORTC

European Organisation for Research and Treatment of Cancer (Tổ
chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu)

FDA

Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc và thực
phẩm)

FOLFIRI

5Fluorouracil – Leucovorin - Irinotecan

FOLFOX

5Fluorouracil – Leucovorin - Oxaliplatin

5FU - LV 5 Fluorouracil – Leucovorin
HR

Hazard ratio (Chỉ số nguy hại)

IADL

Instrumental Activities of Daily Living

IMPACT

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

INT

Intergroup Trial

INTACC
Cancer

Italian National Intergroup of Adjuvant Chemotherapy in Colon

IS

Intergroup study

KPS

Karnofsky Performance Status (chỉ số thể trang cơ thể Karnofsky)

MMR

Mismatch Repair (sửa chữa ghép cặp sai)

MOSAIC

the Multi - center International Study of Oxapliplatin/5 Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of
Colon cancer

MOF

Methyl – CCNU + Vincristin + Fluorouracil


444
44

MSI

Microsatellite instability (Mất ổn định vi vệ tinh)

MSI-H

Microsatellite Instability – high (Mất ổn định vi vệ tinh cao)

MSI-L

Microsatellite Instability – low (Mất ổn định vi vệ tinh thấp)

MSS

Microsatellite Stable (Ổn định vi vệ tinh)

NCCN

National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư quốc
gia Mỹ)

NCCTG

North Central Cancer Treatment Group (Nhóm nghiên cứu ung thư
do NCI bảo trợ)

NCI

National Cancer Institute (Viện Ung thư quốc gia Mỹ)

NIH

National Institute of Health (Viện y tế quốc gia Mỹ)

NSABP

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project

PETACC

Pan - European Trial in Adjuvant Colon Cancer

QUASAR

Quick And Simple And Reliable

SEER

Surveillance Epidemiology and End Result

SGOT

serum Glutamat oxaloacetat transaminase

SGPT

serum Glutamat pyruvat transaminase

TNM

Tumor – Node – Metastases (Bướu – Hạch – Di căn)

UGT1A1

UDP Glucuronosyl Transferase 1A1

UICC

Union for International Cancer Control (Hiệp hội quốc tế

phòng chống ung thư)

VEGF

Vascular Endothelial Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng nội mô
mạch máu)


555
555

WHO

World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

X - ACT

Capecitabine (Xeloda) vs bolus 5FU/Leucovorin as Adjuvant
Chemotherapy for Colon cancer

XELOX

Xeloda - Oxaliplatin

TIẾNG VIỆT
CCI

Chỉ số bệnh lý đi kèm Charlson

n

Số trường hợp

BVUB

Bệnh viện Ung Bướu

TP. HCM Thành phố Hồ Chí Minh
TTM

Truyền tĩnh mạch


66
6

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1: Định nghĩa T, N, M trong carcinôm đại tràng...................................... 7
Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo TNM theo AJCC 6 2002 ........................................ 8
Bảng 2.3: Phân loại biến số.................................................................................. 40
Bảng 2.4: Thang điểm KPS.................................................................................. 43
Bảng 2.5: Phân độ độc tính thần kinh ..................................................................
44
Bảng 2.6: Phân độ độc tính huyết học-tiêu hoá- dị ứng....................................... 45
Bảng 3.1: Một số đặc điểm dịch tễ học................................................................ 49
Bảng 3.2: Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ...........................................
50
Bảng 3.3: Một số đặc điểm phẫu trị .....................................................................51
Bảng 3.4: Số chu kỳ hoá trị hỗ trợ ....................................................................... 52

Bảng 3.5: Thời gian theo dõi của nhóm hoá trị hỗ trợ .........................................53
Bảng 3.6: Tái phát và/ hoặc di căn của nhóm hoá trị hỗ trợ ................................ 53
Bảng 3.7: Vị trí di căn ......................................................................................... 54
Bảng 3.8: Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát ........................................... 55
Bảng 3.9: Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát .................................................. 56
Bảng 3.10: Trì hoãn hoá trị do độc tính hoá trị hỗ trợ ......................................... 57
Bảng 3.11: Phân độ độc tính hoá trị hỗ trợ ......................................................... 57
Bảng 3.12: Độc tính thần kinh cảm giác tích luỹ trong nhóm FOLFOX ............ 58
Bảng 3.13: Phân tích độc tính theo tuổi ...............................................................59
Bảng 3.14: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm dịch tễ học........................ 60
Bảng 3.15: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm lâm sàng........................... 60
Bảng 3.16: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm bệnh học ...........................61
Bảng 3.17: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm cận lâm sàng .................... 63
Bảng 3.18: Sống còn không bệnh theo thời gian từ phẫu trị - hóa trị.................. 65
Bảng 3.19: Sống còn không bệnh theo tình trạng hóa trị đủ 12 chu kỳ............... 65


Bảng 3.20: Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng tương quan sống còn
không bệnh ...........................................................................................................66
Bảng 3.21: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm dịch tễ học............................... 66
Bảng 3.22: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm lâm sàng .................................. 67
Bảng 3.23: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm bệnh học.................................. 68
Bảng 3.24: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm cận lâm sàng ........................... 69
Bảng 3.25: Sống còn toàn bộ theo thời gian từ phẫu trị - hóa trị......................... 70
Bảng 3.26: Sống còn toàn bộ theo tình trạng hóa trị đủ 12 chu kỳ...................... 71
Bảng 3.27: Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng tương quan sống còn
toàn bộ ............................................................................................................... 71
Bảng 4.1: Tỉ lệ tái phát so với các tác giả khác ................................................... 76
Bảng 4.2: Sống còn không bệnh 5 năm so với các nghiên cứu khác................... 77
Bảng 4.3: Sống còn toàn bộ 5 năm so với các nghiên cứu khác.......................... 77

Bảng 4.4: Độc tính bạch cầu hạt độ 3, 4 so với nghiên cứu khác ........................
78
Bảng 4.5: Độc tính tiêu hoá độ 3, 4 so với nghiên cứu khác .............................. 79
Bảng 4.6: Độc tính thần kinh ngoại biên độ 3, 4 so với nghiên cứu khác .......... 80
Bảng 4.7: Điểm cắt (tuổi) bệnh nhân trong các nghiên cứu ................................ 83
Bảng 4.8: Sống còn không bệnh 5 năm theo xếp hạng T so với nghiên cứu khác88
Bảng 4.9: Sống còn không bệnh 5 năm theo độ mô học so với nghiên cứu khác 90
Bảng 4.10: Sống còn toàn bộ 5 năm theo xếp hạng T so với nghiên cứu khác ...94
Bảng 4.11: Sống còn toàn bộ 5 năm theo độ mô học so với nghiên cứu khác ....95


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Thời gian từ khi phẫu trị đến lúc bắt đầu hoá trị hỗ trợ .................. 52
Biểu đồ 3.2: Tái phát/di căn của nhóm hoá trị hỗ trợ .......................................... 54
Biểu đồ 3.3: Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát .......................................55
Biểu đồ 3.4: Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát ............................................. 56
Biểu đồ 3.5: Sống còn không bệnh theo tình huống lúc nhập viện ..................... 61
Biểu đồ 3.7: Sống còn không bệnh theo xếp hạng N........................................... 62
Biểu đồ 3.8: Sống còn không bệnh theo CEA trước phẫu trị .............................. 63
Biểu đồ 3.9: Sống còn không bệnh theo độ mô học ............................................
64
Biểu đồ 3.10: Sống còn toàn bộ theo tình huống lúc nhập viện ......................... 67
Biểu đồ 3.11: Sống còn toàn bộ theo xếp hạng N................................................ 69
Biểu đồ 3.12: Sống còn toàn bộ theo độ mô học .................................................70

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Vị trí giải phẫu đại tràng ........................................................................4
Hình 1.2: Cấu trúc phân tử của oxaliplatin ......................................................... 21
Hình 1.3: Cơ chế tác động của oxaliplatin .......................................................... 22
Hình 1.4: Cơ chế của độc tính thần kinh do oxaliplatin ...................................... 24

Hình 2.1: Bơm tiêm ngoài cơ thể 2 ngày .............................................................37


MỞ ĐẦU
Carcinôm đại tràng là một trong các bệnh lý ác tính thường gặp. Theo ghi
nhận xuất độ ung thư toàn cầu năm 2012, carcinôm đại trực tràng đứng hàng thứ
ba ở nam (10%) và thứ hai ở nữ (9,2%). Tại Việt Nam, carcinôm đại trực tràng
đứng hàng thứ tư ở nam với xuất độ chuẩn tuổi là 11,5/100.000 và hàng thứ sáu ở
nữ với xuất độ chuẩn tuổi là 9/100.000. Tại TP. HCM, theo kết quả ghi nhận ung
thư quần thể năm 2007 - 2011, carcinôm đại trực tràng đứng hàng thứ ba ở nam
với xuất độ chuẩn tuổi là 16,2/100.000; ở nữ đứng hàng thứ tư với xuất độ chuẩn
tuổi là 8,8/100.000 [5]. Có sự gia tăng về xuất độ carcinôm đại tràng ở cả hai
giới, phản ánh mối liên hệ giữa carcinôm đại tràng với chế độ ăn ở một thành phố
công nghiệp đang phát triển.
Theo Hiệp hội ung thư Mỹ năm 2010, có 35% các trường hợp carcinôm đại
tràng ở giai đoạn III vào thời điểm chẩn đoán. Phẫu trị có khả năng điều trị tận
gốc carcinôm đại tràng. Tuy nhiên, hơn 50% số trường hợp carcinôm đại tràng
giai đoạn III tái phát sau phẫu trị do những di căn vi thể.
Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh vai trò của hóa trị hỗ trợ
carcinôm đại tràng giai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao trong việc tăng tỉ
lệ sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ [36], [58], [81]. Bên cạnh những tiến
bộ về sinh bệnh học, phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị tại chỗ trong hai thập
niên qua, hoá trị cũng có những tiến bộ đưa đến kết quả làm tăng thời gian sống
còn và chất lượng sống cho bệnh nhân. Từ năm

1990, hóa trị hỗ trợ 5-

Fluorouracil - Leucovorin được xem là điều trị tiêu chuẩn cho carcinôm đại tràng
giai đoạn III. Từ 12/2004 tại Pháp và 11/2004 tại Mỹ, Oxaliplatin đã được chấp
thuận sử dụng cho việc hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III; cho thấy

có sự cải thiện về sống còn. Trong các nghiên cứu lâm sàng sử dụng phác đồ hoá
trị hỗ trợ có Oxaliplatin cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III và giai
đoạn II có nguy cơ cao cho thấy có cải thiện về sống còn không bệnh và sống còn
toàn bộ so với


1
0

phác đồ 5-Fluorouracil –Leucovorin [17], [40]. Vì vậy, trong các khuyến cáo điều
trị hiện nay, phác đồ hoá trị hỗ trợ có Oxaliplatin trong carcinôm đại tràng giai
đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao được xem là điều trị tiêu chuẩn [110].
Tại Việt Nam, Oxaliplatin có mặt từ 6/2006 và được Bảo hiểm y tế chi trả từ
15/2/2008, làm phong phú thêm các phác đồ hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng và
đã trở thành phác đồ chuẩn, góp phần nâng cao tỉ lệ sống còn cho bệnh nhân. Tuy
nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của Oxaliplatin trong hoá trị hỗ
trợ carcinôm đại tràng tại Việt Nam.
Như vậy, việc hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III với phác đồ 5FU – LV- Oxaliplatin thực sự có hiệu quả; độc tính của phác đồ này có thể dung
nạp được trong thực tiễn Việt Nam hay không? Chúng tôi đã tiến hành nghiên
cứu đề tài: “Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác
đồ Oxaliplatin, 5-Fluorouracil và Leucovorin” để đánh giá hiệu quả của hóa trị
hỗ trợ trong carcinôm đại tràng giai đoạn III với phác đồ FOLFOX4 và rút ra
những
kinh nghiệm điều trị.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Nhận xét kết quả ứng dụng hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III
và một số độc tính thường gặp của phác đồ FOLFOX4 tại Bệnh viện Ung Bướu
TP HCM từ năm 2008 – 2010.
2. Tìm hiểu một số yếu tố tiên lượng liên quan tới sống còn không bệnh và sống còn

toàn bộ của bệnh nhân được điều trị trong nhóm nghiên cứu trên.


1
1

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 MỘT VÀI ĐẶC ĐIỂM BỆNH LÝ
1.1.1 Dịch tễ học- các yếu tố nguy cơ
Carcinôm đại tràng có liên quan đến chế độ ăn nhiều thịt, chất béo; ăn ít
chất xơ, uống rượu nhiều và hút thuốc. Carcinôm đại tràng thường phát xuất từ
các pôlyp tuyến của niêm mạc ruột. Thời gian để một pôlyp tuyến lành chuyển
sang ác tính kéo dài từ 5 - 10 năm, do đó nếu các pôlyp được phát hiện và cắt
triệt để thì nguy cơ carcinôm đại tràng sẽ giảm đi rất nhiều.
Có nhiều kiểu đột biến gen trong carcinôm đại trực tràng, nổi bật là gen
APC (Adenomatous Poliposis Coli), có thể hiện diện trong các trường hợp đơn lẻ
và trong 80% các trường hợp bệnh đa pôlyp gia đình. Nguy cơ hóa ác của các
trường hợp đa pôlyp gia đình là 100%.
Carcinôm đại tràng có xuất độ cao ở các nước Bắc Mỹ, Tây Âu và châu
Đại dương (Úc và New Zealand). Xuất độ ở Nhật Bản 4 thập niên trước rất thấp,
khoảng 5/ 100.000, tuy nhiên, Nhật Bản ngày nay đã thay đổi nhiều về lối sống
và chế độ ăn uống nên các thống kê mới nhất cho thấy xuất độ carcinôm đại trực
tràng tại nước này đã gia tăng [3],[4].
1.1.2 Giải phẫu học
Đại trực tràng hình chữ U ngược vây quanh ruột non từ phải sang trái gồm
có: manh tràng và ruột thừa, đại tràng phải, đại tràng góc gan, đại tràng ngang,
đại tràng góc lách, đại tràng trái, đại tràng sigma, trực tràng, ống hậu môn.
Đại trực tràng dài từ 1,4 đến 1,8m bằng 1/4 chiều dài của ruột non. Đường
kính manh tràng từ 6 - 7cm và giảm dần đến đại tràng sigma. Ở trực tràng có
đoạn phình to ra gọi là bóng trực tràng.

1
2

Dẫn lưu mạch lymphô của đại tràng: đại tràng trái đến hạch mạc treo tràng
dưới; đại tràng phải đến hạch mạc treo tràng trên. Hạch cạnh động mạch chủ có
nguy cơ bị di căn nếu bướu xâm lấn sau phúc mạc. Hạch chậu ngoài có thể bị di
căn nếu bướu xâm lấn đến các cơ quan lân cận trong vùng chậu [6].
2

3

6
5

1

4

1. Manh tràng 2. Đại tràng phải 3. Đại tràng ngang 4. Đại tràng trái

5. Đại tràng sigma 6. Hồi tràng
Hình 1.1: Vị trí giải phẫu đại tràng
“Nguồn: WebMD Image collection: Human anatomy” [109]

Vị trí bướu nguyên phát thường gặp theo thứ tự là đại tràng sigma, đại
tràng phải và đại tràng trái. Trên đại thể bướu đại tràng có dạng sùi, bở, dễ chảy
máu hay loét có bờ gồ cứng.
1.1.3 Đặc điểm lâm sàng

1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng có liên quan đến vị trí và kích thước khối u. Các sang thương
ở đại tràng phải thường âm thầm, không triệu chứng, nhưng khi có


1
3

triệu chứng, khối u thường gây đau bụng mơ hồ, thiếu máu (kèm theo mệt mỏi,
sụt cân) hơn là triệu chứng tắc ruột. Các sang thương ở đại tràng trái lại thường
gây thay đổi thói quen đi tiêu, giảm kích thước phân, táo bón, tăng sử dụng thuốc
nhuận tràng và tắc ruột. Bệnh nhân có thể đến trong tình huống cấp cứu bụng
ngoại khoa vì tắc ruột, bán tắc ruột hoặc thủng tạng rỗng [3],[4].
1.1.3.2 Diễn tiến tự nhiên
Carcinôm đại tràng lan tràn trong thành ruột, khắp chu vi của lòng ruột, tiếp
theo là dính hay xâm lấn các cấu trúc lân cận, theo đường lymphô đến các hạch
lymphô cạnh đại tràng sau đó đến các hạch lymphô đi kèm mạch máu và bằng
thuyên tắc tĩnh mạch vùng để về gan.
Trong số bệnh nhân bị carcinôm đại tràng có triệu chứng còn khả năng phẫu
trị: 15% giới hạn ở thành ruột, 50% lan đến vách cơ, 35% có di căn hạch.
Di căn xa thường xảy ra ở gan và phổi, sau đó đến tuyến thượng thận,
buồng trứng và xương; di căn não hiếm gặp. Hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng
giai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao có vai trò diệt những di căn vi thể còn
lại sau phẫu trị tận gốc, làm cải thiện tỉ lệ sống còn không bệnh và sống còn toàn
bộ [3],[4].
1.1.4 Các đặc điểm cận lâm sàng
1.1.4.1 Giải phẫu bệnh
Khoảng 95% ung thư đại tràng là carcinôm tuyến, xuất phát từ lớp biểu mô
của niêm mạc đại tràng, số còn lại là carcinoid, sarcôm cơ trơn hay lymphôm.
Theo phân loại của WHO, có nhiều loại carcinôm đại trực tràng như carcinôm

tuyến, carcinôm tuyến tiết nhầy, carcinôm tế bào nhẫn, carcinôm tế bào nhỏ,
carcinôm tế bào gai, carcinôm tế bào gai tuyến, carcinôm dạng tuỷ và carcinôm
không biệt hoá. Carcinôm dạng nhầy thường xảy ra ở bệnh nhân trẻ và có tiên
lượng xấu hơn [144].
1.1.4.2 Xét nghiệm: công thức máu, chức năng gan thận, CEA.


1
4

1.1.4.3 Chẩn đoán hình ảnh:
Nội soi toàn bộ khung đại tràng, sinh thiết.
Xquang khung đại tràng có cản quang.
Siêu âm trực tràng qua ngã nội soi, đánh giá độ lan rộng của bướu và tình
trạng hạch.
Chụp CT ngực, bụng chậu. Cân nhắc chụp MRI vùng chậu.
Việc đánh giá giai đoạn lâm sàng trước mổ có thể phù hợp với giai đoạn
thực sự sau mổ đến 80% [3].
1.1.5 Xếp hạng
Hệ thống xếp hạng do Dukes đề nghị năm 1932 đã là cơ sở để xếp hạng
trong hơn 50 năm qua.
A: Bướu còn ở thành ruột.
B: Bướu xâm lấn thanh mạc hay xâm lấn mô xung quanh.
C: Hạch lymphô vùng bị xâm lấn.
D: Di căn xa.
Những khiếm khuyết trong hệ thống này đã đưa đến việc phát triển những
hệ thống xếp hạng khác như Asler-Coller cải tiến, TNM; trong đó hệ thống TNM
là thích hợp nhất. Hiện nay, hệ thống xếp hạng TNM theo Hiệp hội ung thư Mỹ
(AJCC) lần thứ 6 năm 2002 được sử dụng rộng rãi; do có sự thay đổi về cách
đánh giá rõ ràng hơn về mức độ xâm lấn của bướu và di căn hạch cũng như di

căn xa [49].


1
5

Bảng 2.1: Định nghĩa T, N, M trong carcinôm đại tràng (theo AJCC 62002) [110]
T Bướu nguyên phát
Tx

Bướu nguyên phát không thể đánh giá được

T0

Không có bằng chứng của bướu nguyên phát

Tis

Carcinôm tại chỗ

T1

Bướu xâm lấn dưới niêm mạc

T2

Bướu xâm lấn lớp cơ niêm

T3

Bướu xâm lấn qua lớp cơ niêm đến lớp dưới thanh mạc hoặc vào mô
quanh đại tràng hoặc trực tràng không có phúc mạc bao phủ

T4

Bướu xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc cấu trúc khác
và/hoặc xuyên thủng phúc mạc tạng
N Hạch vùng

Nx

Hạch vùng không thể đánh giá được

N0

Không có di căn hạch vùng

N1

Di căn hạch vùng 1 - 3 hạch

N2

Di căn ≥ 4 hạch vùng
M Di căn xa

M0

Không có di căn xa

M1

Di căn xa


Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo TNM theo AJCC 6 2002[110]

Giai đoạn

T

N

M

Dukes

Asler- Coller
biến đổi

0

Tis

N0

M0

-

-

T1

N0

M0

A

A

T2

N0

M0

A

B1

IIA

T3

N0

M0

B

B2

IIB

T4

N0

M0

B

B3

IIIA

T1-T2

N1

M0

C

C1

IIIB

T3-T4

N1

M0

C

C2/C3

IIIC

Bất kỳ T

N2

M0

C

C1/C2/C3

IV

Bất kỳ T

Bất kỳ N

M1

-

D

I

1.2 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG VÀ TIÊN ĐOÁN
• Yếu tố tiên lượng là những yếu tố hiện diện lúc chẩn đoán, dự báo thời
gian sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ mà không cần điều trị hỗ trợ toàn
thân.
• Yếu tố tiên đoán là những yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị với các liệu
pháp toàn thân.
Các yếu tố tiên lượng và tiên đoán thường gặp:


1.2.1 Yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng:
- Đối với carcinôm đại tràng còn phẫu thuật được, giai đoạn lâm sàng vẫn là yếu
tố tiên lượng quan trọng nhất. Tỉ lệ sống 5 năm của carcinôm đại tràng thay đổi
theo giai đoạn bệnh ở thời điểm chẩn đoán [49]
. Giai đoạn I: 93%
. Giai đoạn IIA: 85%.
. Giai đoạn IIB: 83%
. Giai đoạn IIIA: 82%.
. Giai đoạn IIIB: 64%.
. Giai đoạn IIIC: 44%.
- Tổng số hạch.
- Độ mô học.
- CEA: ít khi tăng trong trường hợp carcinôm đại tràng kém biệt hoá. Nếu tăng
trước phẫu thuật, CEA có thể được dùng để đánh giá mức độ triệt để của cuộc
phẫu thuật và phát hiện tái phát. CEA cũng tăng trong một số trường hợp khác

(bệnh lý gan mật tuỵ, hút thuốc lá...)
- Các yếu tố tiên lượng khác: tắc ruột hay thủng ruột, dạng đại thể của bướu,
xâm nhiễm mạch máu hay mạch bạch huyết, xâm nhiễm quanh thần kinh…[37]
1.2.2 Các dấu ấn sinh học trong carcinôm đại tràng: [101],[134]
Nhờ sự phát triển của kỹ thuật phân tử, người ta đã xác định các gen cũng
như những thay đổi trong bộ nhiễm sắc thể tham gia vào quá trình điều hòa chu
trình tế bào. Một số yếu tố này có thể giúp xác định diễn tiến của bệnh, từ đó có
phương thức xử trí thích hợp. Những yếu tố mới được tìm hiểu nhiều gần đây
gồm: gen tổng hợp Thymidylate, mất ổn định của vi vệ tinh, mất đoạn 18q, Kras, gen DCC [126]...


18
18

• MSI: mất ổn định của vi vệ tinh DNA, gồm 2, 3 và 4 đoạn dinucleotide lập
lại, kéo dài hoặc ngắn đi do bất hoạt của các gen đè nén bướu. Người ta phân loại
mất ổn định của vi vệ tinh thành MSI cao (MSI-H) hoặc MSI thấp (MSI-L), tùy
thuộc vào mức độ lan rộng của mất ổn định. Các bướu không có đặc tính này
được gọi là ổn định vi vệ tinh (MSS). 15-25% các trường hợp carcinôm đại trực
tràng riêng lẻ có MSI cao [90].
Ở bệnh nhân có hội chứng Lynch, có 2- 4% các trường hợp có đột biến gen
sửa chữa ghép cặp sai (MMR) MLH1, MLH2, MSH6 và/hoặc PMS2 [70],[72],
[98]. 19% các trường hợp carcinôm đại tràng có các khiếm khuyết MMR tự
thân [71]. Protein MMR thường bị mất đi nhiều nhất là MLH1 và MSH2.
Những khiếm khuyết khác như tăng methyl hóa đoạn mồi của gen MLH1,
làm bất hoạt gen MLH1 [70].
Các bướu có MSI cao hoặc MMR khiếm khuyết thường có kết quả điều trị
tốt hơn. Bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II có tính không ổn định của vi
vệ tinh thường có kết quả sống còn tốt hơn và lợi ích giảm khi điều trị hỗ trợ với
Fluorouracil đơn chất [101],[134].

Trong nghiên cứu PETACC - 3, MSI-H thường có trong giai đoạn II hơn
giai đoạn III (22% so với 12%, p < 0,001) [126]. Một nghiên cứu khác cho thấy,
chỉ 3,5% bướu giai đoạn IV có đặc tính MSI-H [90]. Như vậy, bệnh nhân
carcinôm đại tràng có MSI-H hoặc MMR ít có khả năng di căn [90],[91],[134],
[149].
Trong nghiên cứu QUASAR, tỉ lệ tái phát của các bướu có MMR khiếm
khuyết là 11% so với 26% ở những bướu có MMR đầy đủ. MMR không có khả
năng tiên đoán được lợi ích hoặc bất lợi của hóa trị [79],[90],[112].
Các hướng dẫn điều trị khuyến cáo xét nghiệm MMR cho bệnh nhân carcinôm đại
tràng giai đoạn II. Nếu có MSI-H ở nhóm này, độ mô học 3 hoặc 4 không là yếu tố
nguy cơ cao [110].


19
19

1.3 ĐIỀU TRỊ
1.3.1 Phẫu trị
Cho đến nay, phẫu trị cắt đại tràng vẫn là phương pháp hiệu quả nhất để điều
trị khỏi carcinôm đại tràng. Mặc dù đã được phẫu trị cắt đại tràng tận gốc nhưng
vẫn có khoảng 50% số trường hợp sẽ bị tái phát, di căn sau phẫu trị [67].
Trước mổ cần phải loại trừ di căn, xác định khả năng còn phẫu trị được và
loại trừ một ung thư nguyên phát thứ hai. Phẫu trị carcinôm đại tràng đòi hỏi phải
phẫu tích chính xác các lớp giải phẫu học để không phá vỡ các cân cơ bao bọc
đại tràng và mạc treo đại tràng để tránh khả năng tái phát tại chỗ. Mức độ phẫu trị
carcinôm đại tràng dựa trên hệ thống mạch máu nuôi đại tràng, vừa đảm bảo có
được một diện cắt an toàn về mặt ung thư lẫn một miệng nối có mạch máu nuôi
tốt.
• Phẫu trị cắt đại tràng phải: điều trị các khối bướu ở manh tràng và đại
tràng phải.

• Phẫu trị cắt đại tràng phải mở rộng: các khối bướu ở đại tràng góc gan.
• Phẫu trị cắt đại tràng trái: các bướu ở đại tràng xuống và đại tràng sigma.
• Các khối bướu ở đại tràng ngang và đại tràng góc lách có nhiều lựa chọn.
Mặc dù phẫu trị cắt đoạn đại tràng ngang (cắt cột mạch máu đại tràng giữa)
thường dùng để điều trị carcinôm đại tràng ngang nhưng các phẫu thuật viên
không yên tâm vì lo miệng nối ruột bị căng và mạch máu nuôi không đủ. Do vậy,
phẫu trị cắt gần toàn bộ đại tràng hoặc cắt nửa đại tràng phải mở rộng được đề
xuất thay thế.
• Carcinôm gây thủng ruột nên được cắt đi và đưa hai đầu đại tràng ra da,
sau đó nối lại kỳ sau nếu có thể. Bướu gây tắc ruột nếu ở đại tràng ngang hay bên
phải có thể cắt an toàn một thì bằng phẫu trị cắt nửa đại tràng phải mở rộng [3],
[4],[146].


20
20

1.3.2. Hóa trị
1.3.2.1 Các sự kiện lịch sử:
Lúc đầu, các nghiên cứu đơn hoá trị 5-Fluorouracil (5-FU) sau phẫu trị đã
không chứng minh được lợi ích sống còn [27],[61],[123]. Cuối thập niên 80, việc
sử dụng phác đồ phối hợp 5-FU với Leucovorin hoặc Levamisol là những tác
nhân điều hoà hoạt động của 5-FU cho thấy đã đem lại lợi ích sống còn cho bệnh
nhân [33],[47],[54],[58],[80],[81],[84],[106],[120].
Nghiên cứu NSABP C-01 sử dụng phác đồ MOF cho 1166 bệnh nhân
carcinôm đại tràng Dukes B hoặc C cho thấy tăng sống còn 5 năm so với phẫu trị
đơn thuần hoặc sử dụng BCG [131].
Nhiều nghiên cứu cho thấy 5-FU-Levamisol kém ưu thế hơn so với 5FU Leucovorin [42],[120]. Hơn nữa, Levamisol làm tăng hội chứng mất myelin ở
não. Levamisol không còn được sử dụng trong hoá trị hỗ trợ [34],[92],[136].
Các nghiên cứu cho thấy hoá trị hỗ trợ 5-FU - Leucovorin làm tăng thời

gian sống còn [120],[158]. Gần đây, thêm Oxaliplatin vào phác đồ có 5-FU Leucovorin làm cải thiện lợi ích sống còn.
1.3.2.2 Chỉ định hoá trị hỗ trợ:
Chọn lựa điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân carcinôm đại tràng tùy thuộc vào
giai đoạn bệnh:
• Giai đoạn I: không cần điều trị hỗ trợ.
• Giai đoạn II nguy cơ thấp: cần có những thử nghiệm lâm sàng, không điều
trị hỗ trợ, có thể cân nhắc dùng Capecitabine hoặc 5-FU - Leucovorin. Các
hướng dẫn điều trị không khuyến cáo sử dụng phác đồ FOLFOX cho những
bệnh nhân giai đoạn II không có nguy cơ cao [110].
• Bệnh nhân giai đoạn II nguy cơ cao khi có các yếu tố: bướu T4, độ mô học
kém (ngoại trừ những trường hợp có MSI cao), xâm lấn mạch máu, mạch
lymphô, xâm lấn quanh thần kinh, tắc ruột, thủng ruột, diện cắt còn tế bào ung


21
21

thư hoặc không xác định được, không khảo sát hạch đầy đủ (≤ 12 hạch). Những
bệnh nhân này nên được cân nhắc hóa trị hỗ trợ như giai đoạn III [22],[36],[81].
• Với những bệnh nhân giai đoạn III, hướng dẫn điều trị NCCN đề nghị hóa
trị hỗ trợ 6 tháng. Các chọn lựa điều trị là: FOLFOX là điều trị tiêu chuẩn hoặc
FLOX, CapeOx; hoặc Capecitabine đơn trị, 5-FU - Leucovorin ở nhóm không
thích hợp dùng Oxaliplatin [17],[40],[69],[93],[129],[158],[160].
Các hướng dẫn điều trị hiện nay không khuyến cáo dùng Bevacizumab,
Cetuximab, Panitumumab hoặc Irinotecan trong điều trị hỗ trợ [110].
1.3.2.3 Các kết cục chính cho các thử nghiệm lâm sàng hóa trị hỗ trợ
Tiêu chuẩn “vàng” hiện nay để xác định một phác đồ hóa trị hỗ trợ có ý
nghĩa là phải tính được thời gian sống còn toàn bộ cao hơn nhóm chứng. Tuy
nhiên, vì không thể nào theo dõi bệnh nhân quá lâu để so sánh, nên trong thực tế
người ta đề nghị dùng thời gian sống còn không bệnh thay thế cho thời gian sống

còn toàn bộ.
Phân tích ACCENT trên 20.898 bệnh nhân carcinôm đại tràng từ 18 thử nghiệm lâm
sàng ngẫu nhiên cho thấy: sống còn không bệnh sau 2 và 3 năm là kết cuộc thích
hợp trong hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng có 5-FU [41],[122]. Trong phân tích này,
tái phát thường xảy ra nhiều nhất trong 2 năm đầu sau phẫu trị. Tỉ lệ tái phát thấp
hơn 1,5% mỗi năm sau 5 năm và thấp hơn 0,5% mỗi năm sau 8 năm [133],[135].
Gần đây, cập nhật của phân tích này cho thấy khi bệnh nhân tái phát có sống còn
kéo dài, mối tương quan giữa sống còn không bệnh 2 hoặc 3 năm và sống còn toàn
bộ 5 năm giảm. Do đó, để đánh giá hiệu quả sống còn của các liệu pháp hỗ trợ có
thể cần phải theo dõi hơn 5 năm [41],[133],[135]. Nhóm ACCENT cũng đã phân
tích 12.676 bệnh nhân từ 6 nghiên cứu [122]. Tương quan giữa sống còn không
bệnh 2 và 3 năm với sống còn toàn bộ 5 và 6 năm có ở giai đoạn III nhưng không
xảy ra ở giai đoạn II. Trong các nghiên cứu về carcinôm đại tràng hiện nay, ở thời
điểm 6 năm có sự tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ mạnh
nhất [135].


22
22

1.3.2.4 Thời điểm hoá trị hỗ trợ
Hoá trị hỗ trợ nên được bắt đầu khi phục hồi sau phẫu trị. Chưa có sự đồng
thuận nào về thời gian tối ưu để bắt đầu hoá trị hỗ trợ. Các nghiên cứu bắt đầu
hoá trị hỗ trợ trong vòng 8 tuần sau phẫu trị.
Có một phân tích hậu kiểm của 10 nghiên cứu trên 15.000 bệnh nhân chú ý
đến thời điểm hoá trị hỗ trợ sau phẫu trị [24]. Trì hoãn hóa trị sau 4 tuần làm
giảm sống còn 14%.
Một báo cáo cho thấy nếu trì hoãn hoá trị hỗ trợ sau 8 tuần làm giảm sống
còn toàn bộ, 2 nghiên cứu khác quan sát thấy khi trì hoãn hoá trị hỗ trợ 45 hoặc
56 ngày không làm ảnh hưởng sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ [11],

[23]. 2 phân tích từ các dữ liệu dựa trên quần thể của SEER cho thấy việc trì hoãn
hoá trị hỗ trợ hơn 3 tháng làm tăng tỉ lệ tử vong do ung thư [35],[75].
Trong nhiều nghiên cứu, việc trì hoãn hoá trị lâu hơn 6 - 8 tuần không đem
lại kết quả xấu hơn [21],[24],[35],[43],[44],[61].
Trong một phân tích hậu kiểm, việc trì hoãn hoá trị hỗ trợ hơn 8 tuần sau
phẫu trị carcinôm đại tràng làm tăng nguy cơ tử vong có ý nghĩa [35].
1.2.3.5 Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn II
Quyết định hoá trị hỗ trợ cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II
nên được cá nhân hóa, kết hợp xem xét các yếu tố tiên lượng, hiệu quả và độc
tính, lựa chọn tuỳ thuộc ý kiến của bệnh nhân [22],[61],[108],[115].
Một phân tích hậu kiểm chia ngẫu nhiên bệnh nhân carcinôm đại tràng giai
đoạn II hoặc III sau phẫu thuật vào 2 nhóm có hoá trị hỗ trợ 5-FU - Leucovorin
hay không. Kết quả cho thấy lợi ích của hoá trị hỗ trợ chỉ có ở giai đoạn III [81].
Trong một phân tích gộp, sống còn toàn bộ của bệnh nhân carcinôm đại tràng
giai đoạn III được hoá trị hỗ trợ phác đồ có 5-FU cao hơn nhóm không hoá trị hỗ
trợ; nhưng bệnh nhân ở giai đoạn II không có lợi ích này, ngoại trừ nhóm có nguy
cơ cao [54],[58].


23
23

Trong nghiên cứu MOSAIC khi theo dõi 6 năm, sống còn toàn bộ của bệnh
nhân giai đoạn II có hoá trị hỗ trợ FOLFOX so với 5-FU - Leucovorin không cải
thiện (HR 0,84, CI 95% 0,62-1,14; p=0,258). Tuy nhiên, nhóm có nguy cơ cao
khi sử dụng phác đồ FOLFOX có sống còn không bệnh tăng thêm (HR:0,72, CI
95% 0,5-1,02) [17].
Một phân tích của SEER trên hơn 24.000 bệnh nhân carcinôm đại tràng
giai đoạn II, hoá trị hỗ trợ không làm tăng sống còn toàn bộ 5 năm (HR 1,03, CI
95% 0,94-1,13) [124].

1.3.2.6 Các phác đồ hoá trị hỗ trợ:
• Hóa trị hỗ trợ có 5-FU:
5-FU và Leucovorin tạo thành một phức hợp tam nguyên bền vững với
thymidylate synthetase, làm kéo dài việc ức chế men này do 5-FU [54],[81],
[114],[115],[158].
Có 3 nghiên cứu dùng 5-FU - Leucovorin là phác đồ tiêu chuẩn. Nghiên
cứu NSABP C-03, NCCTG, IMPACT cho thấy hoá trị hỗ trợ làm giảm tử vong
22%. Trong phân tích phân nhóm, lợi ích này chỉ giới hạn ở nhóm có hạch di căn
[81], [113],[131].
Cách truyền 5-FU - leucovorin:
Truyền liên tục so với tiêm tĩnh mạch nhanh 5FU: [29],[33],[119]
Nhóm 5-FU truyền tĩnh mạch liên tục có hiệu quả cao hơn, tác dụng phụ ít
hơn so với nhóm 5-FU - Leucovorin tiêm tĩnh mạch nhanh.
Một nghiên cứu so sánh phác đồ Mayo 24 tuần so với 5-FU đơn chất liên tục 12
tuần. Nhóm dùng 5-FU truyền tĩnh mạch liên tục có sống còn không tái phát (73%
so với 67%, p=0,1) và sống còn toàn bộ cao hơn (76% so với 72%, p=0,08). Phác đồ
này ít gây tiêu chảy, viêm niêm mạc, buồn nôn, nôn và giảm bạch cầu hạt [33].


24
24

Truyền tĩnh mạch liên tục 5-FU - Leucovorin thời gian ngắn:
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên trên 905 bệnh nhân carcinôm đại tràng
giai đoạn II hoặc III sau phẫu thuật tận gốc, bệnh nhân sử dụng phác đồ truyền
tĩnh mạch liên tục 5-FU - Leucovorin thời gian ngắn (phác đồ de Gramont) có
khả năng dung nạp tốt hơn so với phác đồ 5FU tiêm tĩnh mạch nhanh kết hợp liều
cao Leucovorin. Tại thời điểm trung vị theo dõi 6 năm, sống còn không bệnh và
sống còn toàn bộ giữa 2 nhóm không khác biệt có ý nghĩa [16].
Liều Leucovorin:

Nhiều nghiên cứu chứng minh 5-FU kết hợp liều cao Leucovorin (500
mg/m2) có hiệu quả tương đương với liều thấp (20 mg/m2) [42], [113], [114],
[119],[123]. Trong nghiên cứu INT 0089 trên 3579 bệnh nhân carcinôm đại tràng
giai đoạn II hoặc III, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào 4 nhóm: 12 tháng 5FU - Levamisol; 6 - 8 tháng phác đồ Mayo, 4 chu kỳ 5-FU - Leucovorin liều cao
hàng tuần (Roswell Park); hoặc 5-FU - Levamisol kết hợp liều thấp Leucovorin.
Không có sự khác biệt có ý nghĩa về sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ
giữa các nhóm [42],[119],[123],[158].
Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy phác đồ Mayo có độc tính cao (đặc
biệt là tiêu chảy) ở những bệnh nhân nữ nhiều hơn so với nam; ở bệnh nhân lớn
tuổi nhiều hơn so với trẻ tuổi [123].
Thời gian điều trị:
Có ít nhất 3 nghiên cứu ngẫu nhiên cho thấy sử dụng 5-FU -Leucovorin 12
tháng không làm tăng thêm lợi ích so với 6 - 8 tháng [42],[113].
• Hoá trị hỗ trợ có Oxaliplatin:
Oxaliplatin được giáo sư Yoshinori Kidani, đại học Nagoya City tìm ra vào
năm 1976, được cấp bằng sáng chế U.S. Patent 4.169.846 vào năm 1979.


25
25

Oxaliplatin được đưa ra cấp phép cho Debiopharm và sử dụng điều trị carcinôm
đại trực tràng. Debio cấp phép cho Sanofi - Aventis vào 1994. Oxaliplatin được
châu Âu chấp thuận vào năm 1996 (đầu tiên là ở Pháp) và FDA Mỹ chấp nhận
vào năm 2002.
Oxaliplatin là thuốc thuộc nhóm platinum duy nhất có tác dụng trên
carcinôm đại tràng, được sử dụng phối hợp với Fluoropyrimidine [60].
FOLFOX
Nghiên cứu MOSAIC trên 2.246 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II
và III để đánh giá hiệu quả của hoá trị hỗ trợ FOLFOX4 so với 5-FU Leucovorin [17],[40]. Bệnh nhân giai đoạn III ở nhóm 5-FU - Leucovorin có

sống còn không bệnh 5 năm là 58,9% thấp hơn nhóm FOLFOX4 (66,4%)
(p=0,005). Ở thời điểm 6 năm, nhóm FOLFOX4 có sống còn toàn bộ cao hơn có
ý nghĩa so với nhóm 5-FU - Leucovorin (72,9% so với 68,7%, HR=0,80, CI 95%
0,65-0,97, p=0,023) [40]. 92% bệnh nhân nhóm FOLFOX4 có độc tính thần kinh
ngoại biên. Tỉ lệ độc tính độ 3 là 12,4% ở nhóm FOLFOX4 và chỉ 0,2% ở nhóm
5-FU - Leucovorin, đa số các trường hợp phục hồi dần [17]. Nhóm FOLFOX4
thường có tỉ lệ giảm bạch cầu có sốt (1,8% so với 0,2%) và tiêu chảy độ 3,4 (10,8
so với 6,6%) hơn so với nhóm 5-FU - Leucovorin [17]. FOLFOX được khuyến
cáo trong điều trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III.
FLOX
Nghiên cứu pha III (NSAPB C-07) đánh giá hiệu quả của FLOX trong hoá
trị hỗ trợ 2.047 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III [93]. Tỉ lệ
sống còn không bệnh 4 năm là 73,2% ở nhóm FLOX và 67% ở nhóm 5-FU Leucovorin (HR 0,81; CI 95% 0,69-0,94, p=0,005) [93]. Ở thời điểm trung vị
theo dõi 7 năm, lợi ích sống còn không bệnh của FLOX được duy trì (p=0,0017)
[93]. Tuy nhiên, sống còn toàn bộ không khác biệt giữa 2 nhóm (HR 0,88; CI
95% 0,74-1,05; p=0,1428). Sống còn sau khi tái phát ở nhóm dùng oxaliplatin