Điều trị can thiệp đường động mạch trên bệnh nhân thiếu máu não cục bộ cấp (FULL TEXT)

-1-

MỞ ĐẦU

Theo số liệu thống kê năm 2008 của Bộ Y Tế, đột quỵ là nguyên nhân

hàng đầu gây tử vong và tàn tật tại Việt Nam [112]. Trong khi đó, tiên lượng
hồi phục các khiếm khuyết thần kinh của bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cục
bộ phụ thuộc rất lớn vào điều trị ban đầu [55], [134], [146].

Trên thế giới từ năm 1996 đến nay, tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch là điều

trị chuẩn mực cho đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp. Tại Việt Nam, liệu pháp
này đã được kiểm chứng về tính hiệu quả và an toàn qua nghiên cứu của Lê
Văn Thành (năm 2010) và Nguyễn Huy Thắng (năm 2012) [11], [12]. Tuy

nhiên, liệu pháp này còn nhiều hạn chế như cửa sổ điều trị ngắn và hiệu quả

điều trị kém trong những trường hợp tắc động mạch lớn. Cửa sổ điều trị ngắn

trong ba giờ đầu là một nguyên nhân làm hạn chế số bệnh nhân được điều trị

bằng thuốc tiêu sợi huyết. Tại Hoa Kỳ chỉ có khoảng 4 - 7% bệnh nhân đột quỵ
thiếu máu não cục bộ được điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết rtPA đường tĩnh
mạch [23], [76], [139]. Bên cạnh đó, tỷ lệ tái thông mạch máu sau điều trị thuốc
tiêu sợi huyết rtPA đường tĩnh mạch chỉ đạt 8% đối với trường hợp tắc động

mạch cảnh trong và khoảng 30% đối với tắc đoạn gốc động mạch não giữa [156].

Ngoài ra, đối với những bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp có chống
chỉ định điều trị tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch thì điều trị can thiệp đường động

mạch là lựa chọn thích hợp.

Trên lý thuyết, điều trị can thiệp đường động mạch có nhiều ưu điểm hơn

so với đường tĩnh mạch. Thuốc tiêu sợi huyết được đưa trực tiếp đến vị trí động

mạch bị tắc qua ống thông có kích thước nhỏ (microcatheter), do vậy hiệu quả
tái thông động mạch đạt được cao hơn so với đường tĩnh mạch. Ngoài ra, các

chuyên gia can thiệp có thể dùng các dụng cụ cơ học (như penumbra, merci hay

solitaire) để lấy cục huyết khối làm tăng hiệu quả tái thông mạch máu [34].
Quan trọng hơn, cửa sổ điều trị của liệu pháp này mở rộng lên đến sáu giờ, tạo


-2điều kiện cho nhiều bệnh nhân có cơ hội được điều trị và quay về cuộc sống

bình thường [64]. Nghiên cứu PROACT II (năm 1999) thực hiện tại Hoa Kỳ,
điều trị can thiệp đường động mạch bước đầu đạt được kết quả an toàn và có

nhiều hứa hẹn. Gần đây, một loạt các nghiên cứu đã cho thấy tính hiệu quả và
an toàn rõ rệt của liệu pháp can thiệp đường động mạch. Tỷ lệ hồi phục chức

năng thần kinh (điểm Rankin hiệu chỉnh 0 - 2) tại thời điểm ba tháng của nhóm
điều trị can thiệp động mạch cao hơn hẳn nhóm điều trị tiêu sợi huyết đường

tĩnh mạch đơn thuần: nghiên cứu MR CLEAN là 32,6% so với 19,1%, nghiên

cứu REVASCAT 43,7% so với 28,2%, nghiên cứu SWIFT PRIME 60,2% so
với 35,5%, nghiên cứu EXTEND IA 71% so với 40%, nghiên cứu ESCAPE

53% so với 29,3%. Đồng thời, tỷ lệ chảy máu não có triệu chứng và tử vong tại

thời điểm ba tháng ghi nhận không có sự khác biệt giữa hai nhóm điều trị [38],
[46], [65], [80], [136].

Tại Việt Nam, liệu pháp này được áp dụng từ năm 2008, những kết quả

bước đầu đã được báo cáo qua các hội nghị của chuyên ngành. Nghiên cứu của

Phạm Nguyên Bình và Vũ Anh Nhị (năm 2013) ghi nhận tỷ lệ hồi phục chức
năng thần kinh, chảy máu não có triệu chứng và tử vong theo thứ tự là 55,6%;
11,1% và 16,7% tương tự như các nghiên cứu nước ngoài [1].

Như vậy, song song với công tác dự phòng đột quỵ, việc ứng dụng các

thành tựu y học hiện đại trong điều trị bệnh lý thiếu máu não cục bộ với mục tiêu

giảm thấp tỷ lệ tử vong và tàn tật, giảm gánh nặng cho gia đình và xã hội, đang
là yêu cầu trọng tâm và bức bách của nền y tế nước nhà. Điều trị can thiệp đường

động mạch tại Việt Nam chưa được thực hiện phổ biến và nghiên cứu đầy đủ.
Với mong muốn góp một phần trong công việc này, chúng tôi thực hiện đề tài:

“Điều trị can thiệp đường động mạch trên bệnh nhân thiếu máu não cục bộ cấp”
nhằm xác định một phương pháp điều trị hiệu quả đối với bệnh nhân thiếu máu
não cục bộ cấp bị tắc mạch máu lớn với các mục tiêu nghiên cứu như sau:


-31. Đánh giá mức độ hồi phục chức năng thần kinh tại thời điểm ba tháng dựa

vào điểm Rankin hiệu chỉnh ở bệnh nhân điều trị can thiệp đường động mạch.

2. Đánh giá mức độ an toàn của liệu pháp can thiệp đường động mạch qua các
tỷ lệ: chảy máu não có triệu chứng, tai biến liên quan đến thủ thuật và tử
vong.

3. Tìm các yếu tố tiên lượng khả năng hồi phục chức năng thần kinh tại thời

điểm ba tháng dựa vào điểm Rankin hiệu chỉnh ở bệnh nhân điều trị can thiệp
đường động mạch trong sáu giờ đầu.


-4Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. ĐỘT QUỴ THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ CẤP
1.1.1. Khái niệm

Theo tổ chức Y tế Thế giới, tai biến mạch máu não được định nghĩa như

một “hội chứng thiếu sót thần kinh xảy ra đột ngột với các triệu chứng khu trú
hơn là lan tỏa, tồn tại hơn 24 giờ hoặc tử vong trong 24 giờ, loại trừ nguyên
nhân do chấn thương sọ não” [7].

Đột quỵ hiện nay được phân thành hai loại chính: đột quỵ thiếu máu não

hay nhồi máu não và đột quỵ chảy máu não (gồm chảy máu trong não nguyên
phát và chảy máu khoang dưới nhện) [7].

Đột quỵ thiếu máu não cục bộ là một bệnh lý phát sinh bởi rối loạn tuần

hoàn não cấp, do mạch máu nuôi vùng mô não đó đột ngột bị tắc đưa đến tình
trạng thiếu máu não và mất chức năng thần kinh tương ứng [7].
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh

Trong điều kiện bình thường, lưu lượng máu não được quyết định chủ yếu

bởi kháng lực của mạch máu não và có liên quan trực tiếp đến đường kính của

nó. Sự dãn nở của các mạch máu dẫn đến tăng khối lượng máu trong não và

tăng lưu lượng máu não, trong khi đó co thắt mạch máu có tác dụng ngược lại.
Ngoài ra, lưu lượng máu não cũng được quyết định bởi sự thay đổi của áp lực
tưới máu não [99].

Hiện tượng tự điều chỉnh khối lượng máu não tại chỗ là hiện tượng lưu

lượng máu não được duy trì ở mức tương đối ổn định mặc dù áp lực tưới máu

não thay đổi vừa phải. Cơ chế tự điều chỉnh có thể liên quan đến nhiều con
đường. Các cơ trơn mạch máu não có thể đáp ứng trực tiếp với những thay đổi

áp lực tưới máu não, cơ trơn mạch máu não sẽ co lại khi có sự gia tăng áp lực

và dãn ra khi áp lực giảm xuống. Giảm lưu lượng máu não cũng có thể dẫn đến


-5não dãn nở các mạch máu thông qua việc bài tiết các chất vận mạch, mặc dù

các phân tử chịu trách nhiệm cho việc này vẫn chưa được xác định. Tế bào nội
mô tiết ra oxit nitric cũng đóng một vai trò trong việc tự điều chỉnh [27].

Lưu lượng máu não được duy trì thông qua cơ chế tự điều chỉnh thường

xảy ra trong phạm vi áp lực động mạch trung bình từ 60 đến 150 mmHg. Tuy
nhiên giới hạn này thay đổi theo từng cá nhân. Ngoài giới hạn này, não không

thể bù đắp cho những thay đổi áp lực tưới máu não và tăng lưu lượng máu não
hoặc giảm một cách thụ động với những thay đổi áp lực tương ứng sẽ dẫn đến
Lưu lượng máu não (CBF)

nguy cơ thiếu máu não cục bộ ở áp lực thấp và phù nề ở áp lực cao [27].

Ngưỡng CBF tối ưu

Bình thường

Thiếu máu não cục bộ cấp

Biểu đồ 1.1. Cơ chế tự điều hòa máu não trong điều kiện sinh lý và trong đột
quỵ thiếu máu não cục bộ cấp tính. “Nguồn: Oliveira - Filho J., 2014” [117].

Trong đột quỵ thiếu máu não cục bộ, cơ chế tự điều chỉnh bị suy giảm.

Khi áp lực tưới máu não giảm, các mạch máu não sẽ dãn ra để tăng lưu lượng
máu não [26], [27]. Tuy nhiên, khi áp lực tưới máu giảm vượt quá khả năng bù
trừ của não bộ sẽ dẫn đến hậu quả giảm lưu lượng máu não. Lúc đầu, phân suất
ly trích oxy tăng lên để duy trì mức oxy cung cấp cho não. Khi lưu lượng máu

-6-

Lưu lượng máu não (ml/100g/phút)

não tiếp tục giảm, các cơ chế khác cũng tham gia vào [20].

50

------------------

35

---------------------------------

25

------------------------------------------------

17

--------------------------------------------------------------

11

Ức chế tổng hợp protein
Ngừng tổng hợp protein,
tăng sử dụng glucose thoáng qua
Thủy phân glucose kỵ khí,
toan hóa mô não

Suy hoạt động điện tế bào

----------------------------------------------------------------------

Suy màng tế bào
Chết tế bào

Biểu đồ 1.2. Ảnh hưởng của giảm lưu lượng máu não lên sống còn của nhu mô
não. “Nguồn: Oliveira-Filho J., 2014” [117].

Ở mức lưu lượng máu não dưới 50 mL/100g/phút xảy ra quá trình ức chế

tổng hợp protein. Ở mức dưới 35 mL/100g/phút, sự tổng hợp protein mất hoàn

toàn và gia tăng sử dụng glucose thoáng qua. Ở mức 25 mL/100g/phút, sử dụng
glucose giảm đáng kể và khởi đầu quá trình thủy phân đường yếm khí, dẫn đến

nhiễm toan mô do tích tụ axít lactic. Mất hoạt động điện của tế bào thần kinh
xảy ra ở 16 - 18 mL/100g/phút và suy bơm ion ở màng nội mô xảy ra ở 10 - 12

mL/100g/phút. Đây cũng chính là ngưỡng gây ra nhồi máu não [21] (Xem biểu
đồ 1.2).

Ở những người tăng huyết áp, việc tự điều chỉnh đã thích ứng ở mức áp

lực động mạch cao hơn. Do đó, việc giảm huyết áp về mức bình thường thực
sự có thể làm trầm trọng thêm quá trình tự điều chỉnh xảy ra trong quá trình đột
quỵ cấp và làm giảm lưu lượng máu não hơn nữa [26].

Não người là cơ quan có mức hoạt động chuyển hóa mạnh nhất của cơ thể,

-7với cân nặng chỉ chiếm khoảng 2% trọng lượng cơ thể nhưng cần đến 20% cung
lượng tim để đáp ứng cho nhu cầu cần thiết về oxy và glucose cho các hoạt

động chuyển hóa [99]. Não chứa rất ít năng lượng dự trữ, vì vậy năng lượng

cung cấp cho nó chủ yếu lấy từ máu tuần hoàn và chỉ cần dòng máu bị gián đoạn
trong thời gian ngắn là có thể gây chết mô não [48].

Hầu hết các trường hợp đột quỵ là do thiếu máu não cục bộ, chỉ ảnh hưởng

đến một phần của bộ não và thường liên quan đến một mạch máu duy nhất và

các nhánh hạ lưu của nó. Vùng mô não được chi phối bởi mạch máu tổn thương
bị ảnh hưởng nhiều nhất. Trong vùng này, các tế bào ở lõi trung tâm của mô

não sẽ bị tổn thương không hồi phục và chết đi nếu thời gian thiếu máu não cục
bộ kéo dài. Phần mô não nằm ở phía ngoài của vùng mô não bị tổn thương, một

số tế bào có thể nhận được một lượng nhỏ oxy và glucose do sự khuếch tán

máu từ các mạch máu bàng hệ. Những tế bào này không chết ngay và có thể
hồi phục nếu lưu lượng máu não hồi phục kịp thời. Lõi trung tâm của mô não
sẽ chết, hoặc có chứa mô não đã chết, được gọi là nhồi máu não. Vùng mô não
có khả năng cứu vãn được gọi là vùng “tranh tối tranh sáng” (penumbra). Khái

niệm về vùng tranh tối tranh sáng, cũng như sự khởi đầu và diễn tiến của tổn
thương không hồi phục là những yếu tố then chốt để hiểu rõ về sinh lý bệnh

học của tình trạng thiếu máu não, đồng thời giúp hình thành nền tảng cho các
phương pháp điều trị can thiệp [13].

1.1.3. Phân loại thiếu máu não Bamford

Đây là phân loại hoàn toàn dựa trên lâm sàng, được thực hiện và kiểm

chứng ở một nghiên cứu trong cộng đồng, với 543 bệnh nhân thiếu máu não
cục bộ ở Anh [31]. Theo phân loại theo Bamford, đột quỵ được chia thành bốn

nhóm: TAC (Total Anterior Circulation) - tuần hoàn trước toàn bộ, PAC
(Partial Anterior Circulation) - tuần hoàn trước một phần, LAC (Lacunar) - lỗ

khuyết và POC (Posterior Circulation) - tuần hoàn sau. Các đuôi S, I hoặc H


-8được thêm vào bốn nhóm trên trong trường hợp không xác định nhồi máu hay

chảy máu (S - Syndrome), hay đã xác định là nhồi máu (I - Infarction) hoặc
chảy máu (H - Hemorrhage). Hình ảnh học chỉ có vai trò xác định là nhồi máu

hay chảy máu chứ không ảnh hưởng đến việc phân nhóm bệnh nhân. Bệnh nhân
thiếu máu não cục bộ được xếp vào một trong bốn nhóm theo các đặc điểm sau:

LACI: Có một trong các hội chứng lỗ khuyết: đột quỵ vận động đơn thuần,

đột quỵ cảm giác đơn thuần, đột quỵ cảm giác - vận động hoặc yếu nửa thân
thất điều. LACI chiếm tỷ lệ 25%.

TACI: Kết hợp cả ba nhóm triệu chứng (1) rối loạn chức năng cao cấp (rối

loạn ngôn ngữ, rối loạn tính toán, rối loạn thị giác - không gian), (2) mất thị
trường đồng danh, (3) khiếm khuyết vận động và/ hoặc cảm giác cùng bên ở ít

nhất hai vùng chân, tay và mặt. Nếu bệnh nhân có rối loạn ý thức không đánh
giá được chức năng cao cấp và thị trường, thì vẫn coi như có các rối loạn này.
TACI chiếm tỷ lệ 17%.

PACI: Có hai trong ba nhóm triệu chứng của TACI, có rối loạn chức năng

cao cấp đơn thuần hoặc khiếm khuyết vận động hay cảm giác khu trú hơn so

với trong LACI (chỉ một chi hoặc chỉ ở mặt và bàn tay thay vì cả cánh tay).
PACI chiếm tỷ lệ 34%.

POCI: Có bất kỳ đặc điểm nào sau: liệt dây thần kinh sọ cùng bên liệt và/

hoặc giảm cảm giác đối bên, khiếm khuyết vận động và/ hoặc cảm giác hai bên,

rối loạn thị giác, rối loạn chức năng tiểu não mà không có khiếm khuyết bó dẫn
truyền dài nào, hoặc khiếm khuyết thị trường đồng danh đơn thuần. POCI
chiếm tỷ lệ 24%.


-91.2. VAI TRÒ CỦA HÌNH ẢNH HỌC TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU
TRỊ THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ CẤP

1.2.1. Vai trò của chụp cắt lớp vi tính

Trên lâm sàng, đôi khi rất khó phân biệt thiếu máu não với chảy máu não.

Do đó, chụp cắt lớp vi tính (CLVT) vẫn là kỹ thuật hình ảnh được sử dụng phổ

biến nhất trong giai đoạn cấp của đột quỵ não [72]. Ngoài ra, kỹ thuật này có

thể chẩn đoán chảy máu não hay chảy máu khoang dưới nhện với độ chính xác

cao, cũng như theo dõi bệnh nhân điều trị rtPA bị tình trạng thiếu máu não có

chuyển dạng chảy máu não hay phù não. Tuy nhiên, CLVT tương đối ít nhạy
trong việc phát hiện các trường hợp thiếu máu não cục bộ có kích thước nhỏ ở
vùng vỏ hay dưới vỏ não, đặc biệt nhất là thiếu máu não cục bộ ở hố sau [18].

Các dấu hiệu sớm của thiếu máu não trên CLVT như: Dấu hiệu tăng quang

hay dấu hiệu tăng quang điểm của động mạch não giữa, dấu mất phân biệt chất
xám chất trắng, giảm đậm độ ở hạch nền, dấu ruy băng ở thùy đảo, cũng như
mất ranh giới của các rãnh vỏ não [32], [107].

Khả năng phát hiện các dấu hiệu sớm của thiếu máu não cục bộ trên CLVT

rất khác nhau và chỉ dưới 67% các trường hợp được chụp CLVT trong vòng ba
giờ sau khi khởi phát đột quỵ. Khả năng phát hiện bị ảnh hưởng bởi kích thước

của ổ thiếu máu, mức độ nặng của thiếu máu và thời gian từ khi khởi phát triệu
chứng đến khi làm chẩn đoán hình ảnh. Khả năng phát hiện tăng lên nhờ việc
sử dụng các bảng điểm như Alberta Stroke Program Early CT Score

(ASPECTS) hoặc CT Summit Criteria cũng như việc sử dụng máy chụp cắt lớp
vi tính tốt hơn để phân biệt các tổ chức não bình thường và bất thường [33],

[90]. Ngoài ra, chụp CLVT mạch máu cung cấp các thông tin có giá trị về hệ

thống mạch máu trong và ngoài sọ. Kỹ thuật này còn giúp phát hiện huyết khối
tại các mạch máu trong sọ, đánh giá chính xác tình trạng của động mạch cảnh
và các động mạch đốt sống đoạn cổ. Chụp CLVT mạch máu có lợi cho điều trị


- 10 rtPA đường động mạch và lấy huyết khối bằng dụng cụ cơ học. Chụp CLVT
mạch máu thường kết hợp CLVT không cản quang và chụp CLVT tưới máu
tạo thành một bộ ba kỹ thuật hình ảnh trong đột quỵ não cấp (Xem hình 1.1).

Dấu tăng quang ĐMNG
bên phải

Dấu tăng quang điểm

Dấu ruy băng vỏ não
thùy đảo

Huyết khối ở phần tận (a) Nhân đuôi: (C), ruy-băng thùy đảo: (I), bao trong: (IC),
động mạch thân nền trên nhân đậu: (L), M1: vỏ não trán trước dưới, M2: vỏ não thùy
thái dương bên đến ruy băng thùy đảo, M3: vỏ não thái
CLVT mạch máu
dương sau. (b) vỏ não thuộc ĐMNG M4, M5 và M6 tương
ứng tiếp nối với M1, M2 và M3.

Hình 1.1. Một số hình ảnh về dấu hiệu thay đổi sớm trên phim CLVT (mũi tên
trắng chỉ tổn thương tương ứng chú thích ngay bên dưới) và hình ảnh minh họa
thang điểm ASPECTs. “Nguồn: Josser E.D.A., 2011” [64]
1.2.2. Vai trò của chụp cộng hưởng từ

Các chuỗi xung tiêu chuẩn của phim cộng hưởng từ (CHT) não như T1, T2

và FLAIR tương đối kém nhạy với các thay đổi sớm của thiếu máu não cục bộ


- 11 cấp [106]. Cộng hưởng từ khuếch tán là kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh đặc hiệu
và nhạy nhất đối với thiếu máu não cục bộ cấp, tốt hơn nhiều so với phim CLVT

và các xung khác của CHT. CHT khuếch tán có độ nhạy (88 - 100%) và độ đặc
hiệu (95 - 100%) cao trong việc phát hiện các khu vực nhồi máu, thậm chí ở

thời điểm rất sớm, trong vòng vài phút sau khi khởi phát triệu chứng đột quỵ
não [56], [106]. CHT khuếch tán cho phép xác định kích thước, vị trí và tuổi
của tổn thương cũng như có thể phát hiện các tổn thương nhỏ vùng vỏ não và

dưới vỏ não hoặc ở sâu, bao gồm khu vực tiểu não và thân não. Tổn thương ở

những khu vực này thường khó hoặc không nhìn thấy trên các xung thông
thường của phim CHT hoặc phim CLVT không cản quang [22], [154]. CHT

khuếch tán có thể xác định các tổn thương thiếu máu não dưới lâm sàng. Các
tổn thương này sẽ cung cấp thông tin về cơ chế đột quỵ. Cho nên, giai đoạn

sớm sau khi khởi phát thiếu máu não, tổn thương khuếch tán quan sát được trên
phim CHT sẽ bao gồm cả khu vực nhồi máu không hồi phục và khu vực tranh
tối tranh sáng có thể cứu sống được [56] (Xem hình 1.2).

6 giờ

30 giờ

5 ngày

3 tháng

Hình 1.2. Hình ảnh CHT khuếch tán ở bệnh nhân thiếu máu não cục bộ thuộc
chi phối động mạch não giữa bên phải (mũi tên trắng) thay đổi theo thời gian.
“Nguồn: Anne Catherine Kim, 2011” [64]


- 12 Dấu hiệu tăng tín hiệu động mạch não giữa trên phim CHT tương ứng với

hình ảnh tăng quang động mạch não giữa nhìn thấy trên phim CLVT không cản

quang. So sánh trực tiếp CLVT không cản quang với CHT ở bệnh nhân tắc

đoạn gốc động mạch não giữa cho thấy 54% bệnh nhân biểu hiện dấu hiệu này
trên CLVT không cản quang trong khi 82% những bệnh nhân này có hình ảnh
cục huyết khối trên CHT khi sử dụng chuỗi xung Gradient Echo [57].

So với CLVT thì CHT có nhiều ưu điểm hơn trong chẩn đoán tổn thương

nhu mô bao gồm khả năng nhận biết ổ thiếu máu não ở hố sau; các ổ thiếu máu
não cấp, kích thước nhỏ ở vỏ não hoặc ở sâu; khả năng phân biệt thiếu máu não

cũ và mới; xác định các tổn thương thiếu máu não dưới lâm sàng để cung cấp

thông tin về cơ chế đột quỵ; tránh tiếp xúc với tia xạ; độ phân giải về mặt không
gian mạnh hơn. Hạn chế của CHT trong bệnh cảnh cấp tính bao gồm giá thành

cao, không phổ biến, thời gian chụp phim tương đối lâu, nhiễu do cử động của

bệnh nhân cao và các chống chỉ định liên quan đến bệnh nhân như bị ám ảnh
sợ bị giam giữ, máy tạo nhịp tim, bệnh nhân lú lẫn, hoặc có mảnh ghép kim

loại. Hơn nữa, khoảng 10% bệnh nhân không thể nằm yên nên khó thu nhận
được hình ảnh CHT với chất lượng cao [146], [150].

1.2.3. Vai trò của chụp mạch máu kỹ thuật số hóa xóa nền

Chuyên ngành X quang can thiệp thần kinh trên thế giới trong những năm

gần đây đã có sự phát triển nhanh chóng. Chụp mạch máu số hóa xóa nền (DSA)
là một kỹ thuật tích hợp dữ liệu số hóa và quá trình xử lý điện toán để tạo hình

ảnh trong y học. Những tín hiệu tia X được xử lý bằng điện tử rồi chuyển đổi

thành dạng số hóa và được vi tính xử lý trước khi hiển thị. Vào đầu thập niên
1970, sự phát triển nhanh chóng kỹ thuật mới về vô tuyến truyền hình, điện số

hóa và chất cản từ làm nổi bật hình ảnh đã làm người ta quan tâm hơn về thu
nhận hình ảnh trong y học. Robb và Steinberg là những người đầu tiên mô tả

việc chụp mạch máu đường tĩnh mạch. Đầu thập niên 1980, chụp DSA đường


- 13 tĩnh mạch đã được chấp nhận như một kỹ thuật chẩn đoán thần kinh tiềm năng

và những ứng dụng kỹ thuật số đường động mạch đang được nghiên cứu rộng
rãi [118]. Chụp mạch máu kỹ thuật số xóa nền vẫn là “tiêu chuẩn vàng” giúp

cho xác định chính xác mạch máu não bị tắc, vị trí tắc, các hệ thống tuần hoàn

phụ, đánh giá toàn cảnh huyết động học ở não, từ đó giúp cho việc thiết lập kế
hoạch điều trị [35]. Trong bệnh lý đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp, điều trị

can thiệp động mạch để phá vỡ huyết khối bằng thuốc tiêu sợi huyết rtPA và/
hoặc lấy huyết khối bằng dụng cụ cơ học như solitaire, bằng cách luồn ống

thông kích thước nhỏ (microcatheter) đến tận nhánh mạch máu não bị tắc
nghẽn, bung stent bao lấy cục huyết khối, sau đó thu stent lại và kéo ra ngoài
kèm theo huyết khối. Từ đó giúp đạt được tái thông mạch máu nhanh chóng,
tái tưới máu để cứu nhu mô não. Ngoài ra, chụp DSA còn giúp đánh giá mức

độ tái thông mạch máu bằng thang điểm TICI (Thrombolysis in Cerebral
Infarction) [61] (Xem hình 1.3).

Hình 1.3. Hình chụp DSA bệnh nhân nam, 37 tuổi trong nghiên cứu. (A). Hình

ảnh tắc chỗ tận động mạch cảnh trong bên trái (mũi tên). (B). Động mạch cảnh

trong bên trái được tái thông hoàn toàn (TIMI 3) sau can thiệp lấy huyết khối
bằng dụng cụ cơ học solitaire (mũi tên)


- 14 1.2.4. Vai trò của siêu âm xuyên sọ

Siêu âm xuyên sọ được Aaslid giới thiệu lần đầu tiên năm 1982. Ngày nay,

siêu âm xuyên sọ đã trở thành một trong những phương tiện cơ bản để chẩn

đoán tình trạng tắc hẹp động mạch nội sọ ở bệnh nhân thiếu máu não cục bộ.

So với các phương pháp trên, siêu âm xuyên sọ thường được chỉ định trên lâm
sàng vì nhiều ưu điểm như khá chính xác so với DSA, không xâm lấn, rẻ tiền,
có thể lặp lại nhiều lần tại giường bệnh. Do vậy, siêu âm xuyên sọ rất có giá trị
trong chẩn đoán cũng như theo dõi diễn tiến đáp ứng điều trị của bệnh nhân
được điều trị can thiệp đường động mạch cũng như tiêu sợi huyết đường tĩnh
mạch [37], [140].

Một số tác giả đã nghiên cứu tăng cường siêu âm xuyên sọ trong điều trị

can thiệp đường động mạch và tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch. Năng lượng

siêu âm có thể có tác dụng sinh học phối hợp với tác dụng của thuốc tiêu sợi
huyết. Hiệu ứng này đã được sử dụng để tăng cường khả năng tiêu huyết khối
ở những bệnh nhân bị đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp được điều trị với rtPA
[24], [114].


- 15 1.3. MỘT SỐ TÁC NHÂN TIÊU SỢI HUYẾT VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG
CỦA THUỐC TIÊU SỢI HUYẾT rtPA

Đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp là hậu quả của vỡ một mảng xơ vữa và/

hoặc kích hoạt sự tạo thành cục huyết khối trong lòng động mạch. Để cứu vùng

thiếu máu tranh tối tranh sáng khỏi bị nhồi máu vĩnh viễn, điều cần thiết nhất
là tìm cách tái lập lại dòng máu não càng sớm càng tốt. Ly giải cục huyết khối

bằng cách dùng chất hoạt hóa plasminogen mô để kích hoạt hệ thống ly giải

fibrin nội sinh, những tác nhân này sẽ chuyển plasminogen thành plasmin rồi
hóa giáng fibrin, một thành phần chủ yếu của cục huyết khối [25].

Trong thực hành lâm sàng, người ta chia tác nhân hoạt hóa plasminogen

thành hai nhóm: tiêu sợi huyết chuyên biệt với fibrin và không chuyên biệt với
fibrin. Những thuốc chuyên biệt với fibrin làm tiêu huyết khối có hiệu quả hơn

và không gây thiếu hụt các yếu tố đông máu hệ thống, vì thế sử dụng sẽ an toàn
hơn. Sau đây là vài nét về các chất tiêu sợi huyết [64].
1.3.1. Một số tác nhân tiêu sợi huyết

Urokinase: Là một serine protease làm chuyển đổi trực tiếp plasminogen

thành plasmin. Urokinase không có tác dụng chọn lọc fibrin nên không chuyên
biệt trên cục huyết khối. Đây là thuốc tiêu sợi huyết thế hệ thứ nhất [64].

Pro-urokinase: Là một tiền chất của urokinase, có thời gian bán hủy 7 phút

và ái lực mạnh với fibrin. Mặc dù kết quả của nghiên cứu PROACT I và II có

nhiều hứa hẹn, nhưng FDA của Hoa Kỳ vẫn không chấp thuận sử dụng thuốc
tiêu sợi huyết pro-urokinase trong điều trị đột quỵ thiếu máu não cấp [64].
Streptokinase: được tiết ra từ beta hemolytic streptococci. Streptokinase

hoạt động tạo thành phức hợp với plasminogen, sau đó phức hợp này tác dụng

chuyển plasminogen thành plasmin, có thời gian bán hủy 16 - 90 phút và có tác
dụng chọn lọc fibrin thấp [64].

Alteplase (rtPA): Là thuốc tiêu sợi huyết thế hệ thứ hai, có bản chất là


- 16 enzyme tự nhiên, được tạo ra từ đáp ứng của tế bào biểu mô khi thành mạch bị

tổn thương. Chất này có khả năng chuyển plasminogen thành plasmin. Ưu điểm
của rtPA so với các thuốc tiêu sợi huyết khác là có tác dụng chọn lọc và ái lực
với fibrin, do vậy tác dụng chuyên biệt trên cục huyết khối. Hoạt động của rtPA

cũng chịu ảnh hưởng bởi sự kích hoạt của fibrin, nhờ đó làm giảm được nguy
cơ chảy máu gây ra do tác dụng làm thoái hóa fibrinogen của thuốc. rtPA có
thời gian bán hủy ngắn (4 - 6 phút).

Tenecteplase: là thuốc tiêu sợi huyết thế hệ thứ ba, có bản chất là một

dạng thay đổi về mặt sinh học của rtPA, có thể sử dụng bằng một liều tiêm tĩnh
mạch duy nhất. Thuốc có ái tính trên fibrin cao gấp tám lần so với rtPA và có
thời gian bán hủy lâu hơn rtPA (17 phút).

1.3.2. Cơ chế tác dụng của thuốc tiêu sợi huyết rtPA
PAI 1 & 2
rtPA

R PLASMINOGEN
s

α2-antiplasmin
α2-macroglobulin

PLASMIN ps

Thác
FIBRINOGEN PS
FIBRIN PS
đông máu PS
Thrombin PS

XIa, XIIa
Kallikrein

Sản phẩm FIBRIN thoái hóa th

Yếu tố ức chế ly giải
Thrombin hoạt hóa PS

Sơ đồ 1.1. Cơ chế tác dụng của rtPA. “Nguồn: Barreto A.D., 2011” [36]

Thuốc tiêu sợi huyết, còn được gọi là chất hoạt hóa plasminogen, gây ly

giải cục huyết khối bằng quá trình khởi đầu là tiêu fibrin. Hệ thống tiêu fibrin
gồm có plasminogen là một tiền enzym sẽ được chuyển thành enzym hoạt hóa

plasmin bởi các chất hoạt hóa plasminogen (sơ đồ 1.1). Plasmin sau đó hóa
giáng fibrin thành các sản phẩm hóa giáng fibrin hòa tan. Để khu trú hoạt tính


- 17 hoạt hóa plasminogen trên bề mặt của fibrin, cả plasminogen và rtPA, là chất
ban đầu chủ yếu của quá trình tiêu fibrin trong lòng mạch máu, gắn kết với

fibrin. Chất ức chế hoạt hóa plasminogen (PAIs - Plasminogen activator
inhibitor), mà thành phần quan trọng nhất là PAI - 1 ngăn chặn sự hoạt hóa quá
mức của plasminogen bởi chất rtPA. Quá trình ly giải fibrin trong cục huyết
khối gây tắc động mạch sẽ làm tan cục huyết khối. Cơ chế tác động của chất

hoạt hóa plasminogen bao gồm cả plasminogen gắn fibrin và plasminogen lưu
thông trong tuần hoàn (plasmin tự do). Plasminogen được hoạt hóa bởi các chất

hoạt hóa plasminogen dẫn tới hình thành plasmin gắn fibrin và plasmin tự do.

Plasmin tự do bị ức chế nhanh chóng bởi α2 - antiplasmin, còn plasmin gắn kết

trên bề mặt của fibrin được bảo vệ tương đối do sự bất hoạt của α2 - antiplasmin

và hóa giáng fibrin của cục huyết khối một cách hiệu quả để hình thành các sản
phẩm thoái giáng fibrin. Tuy nhiên, một khi α2 - antiplasmin bị tiêu thụ thì
plasmin tự do không bị ức chế sẽ thoái giáng fibrinogen để tạo thành các sản
phẩm thoái giáng fibrinogen [36], [96]. Các thuốc hoạt hóa plasminogen

thường hoạt hóa plasminogen gắn fibrin là các chất đặc hiệu fibrin, trong khi
đó những thuốc không phân biệt plasminogen tự do và gắn kết thì không phải
là thuốc đặc hiệu với fibrin (không chọn lọc).

rtPA là thuốc hoạt hóa plasminogen chuyên biệt với fibrin, có tác dụng tan

cục huyết khối tốt, không làm giảm các yếu tố đông máu hệ thống, điều này là

ưu điểm vượt trội so với các thuốc hoạt hóa plasminogen không chuyên biệt

với fibrin. Tuy nhiên, thuốc này lại có nhược điểm là làm tăng khả năng tái tắc

mạch máu. Tỷ lệ tái tắc của nhóm thuốc chuyên biệt với fibrin cao gấp hai lần
so với nhóm hoạt hóa plasminogen không chuyên biệt với fibrin. Vì thế, thường

cần phải dùng kết hợp với thuốc kháng đông sau khi điều trị tiêu sợi huyết để
giảm thiểu tình trạng tái tắc mạch này [96].


- 18 1.4. LỊCH SỬ ĐIỀU TRỊ TÁI THÔNG ĐỘNG MẠCH

Mục tiêu chính trong điều trị đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp là nhanh

chóng tái lập tuần hoàn mạch máu não bị tắc nghẽn, nhằm cứu lấy vùng mô não
đang bị tổn thương, giảm thiểu tối đa thể tích vùng nhồi máu não. Các phương

pháp được sử dụng phổ biến trong điều trị tái thông mạch máu bao gồm tiêu

sợi huyết tĩnh mạch, tiêu sợi huyết động mạch, phương pháp lấy huyết khối
bằng dụng cụ cơ học.

1.4.1. Tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch

Năm 1995, nghiên cứu NINDS được công bố bởi viện Thần kinh và Đột

Quỵ Não Hoa Kỳ đã cho thấy việc sử dụng rtPA đường tĩnh mạch có thể giúp

cải thiện hồi phục các chức năng thần kinh sau ba tháng ở các bệnh nhân thiếu
máu não cục bộ cấp. Bệnh nhân được điều trị bằng rtPA có thêm 30% cơ hội

hồi phục chức năng thần kinh hoàn toàn hoặc tàn tật ở mức độ tối thiểu (tương
đương điểm Rankin hiệu chỉnh 0 - 1) so với nhóm bệnh nhân điều trị giả dược.

Trong khi tỷ lệ chảy máu não tăng ở các bệnh nhân dùng rtPA (6,4% so với
0,6%), thì tỷ lệ tử vong ở thời điểm ba tháng và một năm là như nhau giữa hai
nhóm [147]. Từ kết quả nghiên cứu NINDS, cơ quan quản lý thực phẩm và

dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận liệu pháp điều trị rtPA đường tĩnh

mạch trong điều trị đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp với cửa sổ thời gian 3 giờ
đầu tính từ lúc khởi phát triệu chứng. Hiện nay, cửa sổ điều trị tiêu sợi huyết

đường tĩnh mạch đã mở rộng lên đến 4,5 giờ sau khi nghiên cứu ECASS III
công bố. Kết quả cho thấy trong cửa sổ thời gian 3 - 4,5 giờ, tỷ lệ đạt điểm
Rankin hiệu chỉnh 0 - 1 ở nhóm điều trị rtPA tĩnh mạch cao hơn so với nhóm
giả dược (52,4% so với 45,2%) (p = 0,04); tỷ lệ chảy máu não có triệu chứng
cao hơn (2,4% so với 0,2%, p = 0,008) nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa

về tỷ lệ tử vong giữa hai nhóm (7,7% so với 8,4%, p = 0,68) [70]. Mặc dù tiêu
sợi huyết tĩnh mạch có nhiều ưu điểm nhưng qua một phân tích gộp trên 53


- 19 nghiên cứu ở 2066 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp cho thấy tỷ lệ

tái thông mạch máu của phương pháp tiêu sợi huyết tĩnh mạch chỉ là 46,2%
[127]. Những nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ tái thông mạch máu thấp hơn. Đối

với các trường hợp tắc động mạch lớn nội sọ, cụ thể là 28,9 - 54,7% đối với tắc

động mạch não giữa, 30 - 80% đối với tắc động mạch cột sống thân nền và 5,9
- 13,9% đối với tắc động mạch cảnh trong [127], [132], [156]. Các động mạch
lớn nội sọ thường bị tắc do cục huyết khối có kích thước lớn và lâu ngày nên

thuốc tiêu sợi huyết thường không đủ khả năng làm tan cục huyết khối hoàn
toàn. Thêm vào đó, nhiều bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp không
được điều trị tiêu sợi huyết tĩnh mạch do những chống chỉ định và những tiêu

chuẩn loại trừ nghiêm ngặt. Ngoài ra, với cửa sổ điều trị hẹp chỉ trong 4,5 giờ
đầu cũng như nhận thức của người dân chưa đầy đủ về các triệu chứng của đột

quỵ nên bệnh nhân thường nhập viện vượt quá thời gian cho phép. Điều này
cũng góp phần làm hạn chế số bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp tiêu
sợi huyết đường tĩnh mạch.

1.4.2. Tiêu sợi huyết đường động mạch

Điều trị tiêu sợi huyết đường động mạch ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu

não cục bộ cấp đã cho kết quả nhiều hứa hẹn. Do quan sát được mạch máu trên
màn hình, mà liều thuốc tiêu sợi huyết cần thiết cho sự tái thông mạch máu có

thể được giới hạn, tổng liều điều trị đường động mạch là khoảng 1/3 liều tiêm
tĩnh mạch. Tiêu sợi huyết đường động mạch là một lựa chọn điều trị hợp lý cho
bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp có chống chỉ định tiêu sợi huyết
đường tĩnh mạch (ví dụ, phẫu thuật gần đây).

Vào năm 1950, Sussmann B.J. và Fitch T.S.P. đã báo cáo dùng thuốc tiêu

sợi huyết đường động mạch đầu tiên. Báo cáo mô tả một trường hợp tái thông

thành công động mạch cảnh trong sau khi tiêm plasmin qua đường động mạch
[144]. Tuy vậy phải đến những năm 1990, các nghiên cứu về vấn đề này mới

- 20 được thực hiện một cách có hệ thống.

Lisboa phân tích tính hiệu quả và mức độ an toàn của phương pháp điều

trị tiêu sợi huyết đường động mạch qua 27 nghiên cứu [94], bao gồm 852 bệnh

nhân thiếu máu não cục bộ cấp so sánh với 100 bệnh nhân trong nhóm chứng.
Kết quả cho thấy 41,5% bệnh nhân trong nhóm điều trị có mức độ hồi phục tốt

so với chỉ 23% trong nhóm chứng. Tỷ lệ tử vong trong nhóm điều trị cũng thấp

hơn đáng kể so với nhóm chứng (27,2% và 40%), mặc dù tỷ lệ chảy máu não
có triệu chứng được ghi nhận cao hơn ở nhóm điều trị (9,5% và 3%).

Một nghiên cứu của Nedeltchev K. trên 144 bệnh nhân khởi phát đột quỵ

trong 6 giờ đầu được điều trị bằng urokinase [110]. Kết quả được so sánh với
147 bệnh nhân điều trị với aspirin, có cùng độ tuổi trung bình và mức độ nặng

đột quỵ (NIHSS 14). Số bệnh nhân đạt điểm Rankin hiệu chỉnh 0 - 2 sau hai

năm ở nhóm điều trị bằng urokinase là 56% so với nhóm điều trị aspirin 42%
(p = 0,037), trong đó nhóm bệnh nhân có điểm Rankin hiệu chỉnh 0 - 1 tương
ứng ở hai nhóm là 42,2% và 25,6%.

Nghiên cứu của Brekenfeld C. (năm 2005) gồm 350 bệnh nhân được điều

trị bằng urokinase đường động mạch, tỷ lệ tái thông mạch máu đạt đến 75% khi

kết hợp với các phương pháp can thiệp nội mạch cơ học khác. Tác giả nhận
thấy rằng điểm NIHSS thấp, tuần hoàn phụ tốt, mức độ và thời gian tái thông

mạch máu là các yếu tố tiên lượng tốt. Trong khi đó, đái tháo đường và chảy
máu não có triệu chứng là các yếu tố tiên lượng xấu [41].

Lợi ích của tiêu sợi huyết đường động mạch đã được chứng minh qua kết

quả của một phân tích gộp vào năm 2010 từ năm nghiên cứu ngẫu nhiên có đối
chứng với 395 trường hợp tiêu sợi huyết đường động mạch so với nhóm chứng
(heparin tiêm tĩnh mạch) để điều trị đột quỵ cấp do tắc động mạch lớn (chủ yếu
là động mạch não giữa) [88]. Kết quả đã được báo cáo như sau:

- Điều trị tiêu sợi huyết đường động mạch có tỷ lệ tái thông một phần hoặc


- 21 toàn bộ mạch máu (65% so với 18%; OR: 6,4) cao hơn đáng kể và lâm
sàng cho kết quả tốt, được đánh giá qua điểm Rankin hiệu chỉnh 0 - 2
(43% so với 28%; OR: 2,1) và một kết quả tuyệt vời với điểm mRS hiệu
chỉnh 0 - 1 (31% so với 18%; OR: 2,1).

- Tiêu sợi huyết đường động mạch có nguy cơ làm tăng tỷ lệ chảy máu não
có triệu chứng (9% so với 2%, OR: 2,9), tuy nhiên không có tăng tỷ lệ tử
vong (21% so với 24%; OR: 0,8; KTC 95%: 0,5 - 1,4).

Hiệu quả và mức độ an toàn của phương pháp điều trị tiêu sợi huyết đường

động mạch đối với các trường hợp tắc động mạch não giữa đoạn M1 và M2

trong vòng 6 giờ đầu sau khởi phát triệu chứng, được đánh giá qua hai nghiên

cứu PROACT I và PROACT II [52], [59].

Dựa trên một số dữ liệu có sẵn, người ta đã tìm ra các biến số có ảnh

hưởng đến kết quả của tiêu sợi huyết đường động mạch. Trong một phân tích

gộp từ bảy nghiên cứu điều trị can thiệp nội mạch ở bệnh nhân đột quỵ thiếu
máu cục bộ cấp, với 480 bệnh nhân bị tắc động mạch cảnh trong hoặc động

mạch não giữa, đã ghi nhận thời gian tái thông mạch máu càng kéo dài càng

gia tăng tỷ lệ tử vong và chảy máu não và giảm tỷ lệ hồi phục tốt chức năng
thần kinh [101]. Một nghiên cứu hồi cứu trên 201 bệnh nhân được điều trị bằng

tiêu sợi huyết đường động mạch (72%) hoặc tĩnh mạch (28%) trong vòng 6 giờ

đầu sau khởi phát đột quỵ cho thấy tăng glucose máu, không tái thông và chảy
máu não là các yếu tố dự đoán độc lập hồi phục lâm sàng xấu. Người ta ghi

nhận, nếu có tăng glucose máu ≥ 150 mg/dL thì tỷ lệ bệnh nhân hồi phục lâm
sàng xấu sẽ cao hơn, bất chấp mạch máu có tái thông hay không [89].


I

EKOS

Tiêu sợi huyết
động mạch

Tiêu sợi huyết
tăng cường
siêu âm

rtPA

MERCI

Multi MERCI

Lấy huyết khối dạng xoắn

PENUMBRA
Hút huyết khối

SWIFT
TREVO

IMS III
SYNTHESIS
EXPENSION

MR CLEAN

Lấy huyết khối dạng stent

Huyết khối

- 22 -

Catheter

Sơ đồ 1.2. Lịch sử điều trị can thiệp đường động mạch. “Nguồn: Laurent Pierot, 2015” [120]


- 23 1.4.2.1. Nghiên cứu PROACT I

26 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu với điểm NIHSS trung bình là 17, được

điều trị bằng pro-urokinase so với 14 bệnh nhân trong nhóm chứng có điểm
NIHSS trung bình là 19. Những bệnh nhân trong nhóm điều trị sử dụng 6 mg
pro-urokinase đường động mạch trong vòng 2 giờ. Truyền heparin tĩnh mạch

trong 4 giờ và bắt đầu truyền cùng thời điểm đối với tất cả bệnh nhân. Trong
nghiên cứu này, không sử dụng các phương pháp hỗ trợ cơ học giúp làm tan
huyết khối. Tỷ lệ tái thông mạch máu (TIMI 2 - 3: 57,7% và 14,3%) và tỷ lệ

chảy máu não (15,4% và 14,4%) đều cao hơn so với nhóm điều trị. Một điểm
đáng ghi nhận là tất cả các trường hợp thiếu máu não lớn hơn 1/3 vùng chi phối

động mạch não giữa trên hình chụp cắt lớp vi tính (CLVT) não đều bị chảy máu

não. Trong nhóm điều trị pro-urokinase, tốc độ tái thông mạch máu phụ thuộc
vào liều heparin. Tại cuối thời điểm 2 giờ truyền pro-urokinase, 81,8% bệnh
nhân điều trị với heparin liều cao (1000 IU/giờ truyền tĩnh mạch trong 4 giờ

sau khi tiêm tĩnh mạch 100 IU/kg) đạt kết quả tái thông mạch máu, so với chỉ
40% trong nhóm heparin liều thấp (2000 IU tiêm tĩnh mạch, truyền 500 IU/giờ

trong 4 giờ). Tuy vậy, tỷ lệ chảy máu não có triệu chứng trong 24 giờ đầu cao

hơn ở nhóm điều trị heparin liều cao (27,3% và 6,7%) [52].
1.4.2.2. Nghiên cứu PROACT II

Nghiên cứu bao gồm 180 bệnh nhân, được phân nhóm điều trị với tỷ lệ

2:1, điều trị bằng pro-urokinase 9 mg kèm truyền heparin liều thấp trong 4 giờ,
hoặc chỉ truyền heparin liều thấp đơn thuần. Kết quả cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân

có kết quả tốt sau ba tháng (điểm Rankin hiệu chỉnh 0 - 2) và tỷ lệ tái thông

mạch máu ở nhóm điều trị là 40% và 66%, so với nhóm chứng 25% và 18%.

Tỷ lệ chảy máu não có triệu chứng trong 24 giờ ở nhóm điều trị là 10% so với
2% ở nhóm chứng. Tất cả các trường hợp chảy máu não xảy ra ở những bệnh

nhân có điểm NIHSS trên 11 (nhóm NIHSS 11 - 20 là 11%, NIHSS > 20 là


- 24 13%). Tỷ lệ tử vong sau chảy máu não là 83%. Tăng glucose máu cũng là yếu

tố tiên lượng chảy máu não, các trường hợp glucose máu trên 200 mg/dL có tỷ

lệ chảy máu não là 36% so với 9% ở nhóm glucose máu dưới 200 mg/dL. Tỷ
lệ tử vong ở nhóm được điều trị là 25% so với 27% ở nhóm chứng (p = 0,8),
mặc dù tỷ lệ chảy máu não cao hơn ở nhóm điều trị. Kết quả của những phân
tích gần đây từ nghiên cứu PROACT II cho thấy điều trị pro-urokinase đường
động mạch có lợi ở bệnh nhân nữ hơn bệnh nhân nam. Tuy nhiên, những kết

quả khả quan trên không đủ thuyết phục FDA chấp thuận cho điều trị prourokinase đường động mạch, có lẽ do lo ngại nguy cơ chảy máu não tăng khi
sử dụng thuốc này [59].

Tỷ lệ chảy máu não trong nghiên cứu PROACT II cao hơn các nghiên cứu

tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch. Điều này có thể được giải thích bởi mức độ
nặng của đột quỵ lúc nhập viện trong PROACT II cao hơn so với các nghiên

cứu khác (điểm NIHSS trung bình trong PROACT là 17, trong NINDS là 14
và trong ECASS 2 là 11) [71], [147].
1.4.2.3. Nghiên cứu MELT

Ở nghiên cứu này, các bệnh nhân bị tắc đoạn M1 hoặc M2 động mạch não

giữa trên hình ảnh mạch máu được chọn ngẫu nhiên để truyền urokinase đường
động mạch (liều tối đa: 600.000 UI trong 2 giờ) hoặc giả dược trong vòng 6 giờ

sau khi khởi phát triệu chứng đột quỵ. Việc phá vỡ huyết khối bằng cơ học chỉ
được phép sử dụng với một microguidewire. Nghiên cứu đã bị hủy bỏ sớm bởi

Uỷ ban Chỉ đạo của Nhật Bản sau khi có sự chấp thuận của điều trị rtPA đường

tĩnh mạch ở quốc gia này. Tuy nhiên, nó đã cung cấp một số thông tin quan
trọng. Vào thời điểm nghiên cứu kết thúc, tổng cộng 114 bệnh nhân (57 bệnh

nhân trong mỗi nhóm) được điều trị ngẫu nhiên. Đặc điểm cơ bản ở hai nhóm

tương tự nhau. Điểm NIHSS ban đầu trung bình là 14 ở cả hai nhóm. Tiêu chí
chính (mRS 90 ngày 0 - 2) đạt được ở nhóm điều trị urokinase cao hơn so với


- 25 nhóm chứng (49,1% so với 38,6%; OR: 1,54; KTC 95%: 0,73 - 3,23), nhưng

sự khác biệt này không có ý nghĩa (p = 0,345). Tuy nhiên, hai tiêu chí phụ lại
có ý nghĩa thống kê. Tỷ lệ kết quả hồi phục chức năng tốt (mRS 90 ngày 0 - 1)

ở nhóm điều trị urokinase cao hơn đáng kể so với nhóm đối chứng (42,1% so
với 22,8%; p = 0,045; OR: 2,46; KTC 95%: 1,09 - 5,54). Ngoài ra, bệnh nhân

với điểm NIHSS 0 - 1 ở ngày thứ 90 của nhóm điều trị bằng urokinase nhiều

hơn đáng kể so với nhóm chứng (35,1% so với 14,0%, p = 0,017). Tái thông

mạch máu một phần hoặc toàn phần đạt được ở 42/57 bệnh nhân (73,7%) điều
trị bằng urokinase đường động mạch. Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ

tử vong trong 90 ngày (5,3% so với 3,5%; p = 1,00) hoặc tỷ lệ chảy máu não
trong vòng 24 giờ điều trị (9% so với 2%, p = 0,206) [116].

1.4.3. Kết hợp tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch và động mạch

Một số nghiên cứu đánh giá kết quả phối hợp điều trị rtPA đường tĩnh

mạch với liều 0,6 mg/kg với đường động mạch. Phương pháp này có nhiều hứa
hẹn so với điều trị duy nhất bằng đường tĩnh mạch hay động mạch.

1.4.3.1. Nghiên cứu EMS giai đoạn I (The Emergency Management of Stroke
Bridging Trial)

Nghiên cứu được thiết kế mù đôi, có nhóm chứng, thực hiện tại nhiều

trung tâm. Mục đích so sánh điều trị alteplase (17 bệnh nhân) hoặc giả dược

(18 bệnh nhân) đường tĩnh mạch kèm rtPA đường động mạch ngay sau đó. Mức
độ tái thông mạch máu TIMI 3 đạt được ở 6 bệnh nhân trong nhóm rtPA tĩnh
mạch - động mạch và chỉ 1 bệnh nhân trong nhóm giả dược - rtPA động mạch

(p = 0,03). Tuy vậy, không có sự khác biệt về kết quả hồi phục giữa hai nhóm
sau 10 ngày và 3 tháng. Tỷ lệ chảy máu não ở nhóm điều trị (2/17) cao hơn so

với nhóm chứng (1/18). Cả hai trường hợp chảy máu não trong nhóm điều trị
đều ở mức độ nặng [91].