báo cáo chuyên ngành dược học

TỔNG HỢP EMETINE

MỤC LỤC
Trang
PHẦN 1: MỞ ĐẦU.
PHẦN 2: TỔNG QUAN VÀ TỔNG HỢP.

2
3

I.

KHÁI QUÁT PHẢN ỨNG OXY HÓA HỢP CHẤT HỮU CƠ.
1. Khái niệm.
2. Đặc trưng của phản ứng oxy hóa.

3
3
3

II.

TỔNG QUAN VỀ EMETINE VÀ HỢP CHẤT KETONE TRUNG GIAN.
1. Emetine.
2. Ketone trung gian.

3
3
9

III.

IV.

TỔNG QUAN VỀ CÁC HỢP CHẤT THAM GIA QUÁ TRÌNH OXY HÓA
TRONG QUY TRÌNH TỔNG HỢP KETONE TRUNG GIAN.
1. 3,4-Dimethoxyphenethylamine.
2. 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline(heliamine).
3. 6-7-dimethoxy-3 4-dihydroisoquinoline.
4. Formaldehyde.
5. Natri hypocloride
CÁC QUÁ TRÌNH PHẢN ỨNG TRONG TỔNG HỢP EMETINE.
1. Phương pháp tổng hợp ketone trung gian.
2. Tổng hợp esther chìa khóa bất đối từ ketone trung gian.
3. Các phương pháp tổng hợp emetine.
3.1. Tổng hợp emtine bằng phản ứng Pictet-Spengler.
3.2. Tổng hợp emetine từ esther chìa khóa bất đối thông qua việc tạo
thành hợp chất amide.
3.3. Điều chế emetine từ isoemetine.

PHẦN 1: MỞ ĐẦU.

[Type text]

Page 1

10
10
12
13
14

15
15
15
18
19
19
22
25


TỔNG HỢP EMETINE
Phản ứng oxy hóa hợp chất hữu cơ là một phản ứng quan trọng trong ngành hữu
cơ nói chung và tổng hợp sinh học nói riêng- là phương pháp nghiên cứu xuyên
suốt quá trình học tập của sinh viên ngành Hóa học. Các kiến thức về phản ứng
oxy hóa đòi hỏi quá trình học tập và tìm hiểu liên tục, vì chưa thể xác lập những hệ
thống sơ đồ, chu trình cụ thể cho từng kiểu phản ứng và tác nhân phản ứng.
Phản ứng oxy hóa hợp chất hữu cơ thể hiện sự quan trọng của mình khi góp phẩn
quan trọng vào tổng hợp dược chất. Việc thêm nguyên tố Oxy vào phân tử hay việc
loại hidro của các nhóm chức tạo ra những chất mới mang dược tính, có ý nghĩa
quan trọng trong y học.
Trong quá trình tổng hợp emetine-một dược chất cực kì quan trọng trong chữa trị
bệnh lỵ ở người- quá trình oxy hóa cũng góp phần lớn vào sơ đồ tổng hợp.
Để hiểu thêm về vai trò của quá trình oxy hóa đến tổng hợp emetine, mời cô
giáo và các bạn xem tiếp phần sau của bài tiểu luận.

PHẦN 2: TỔNG QUAN VÀ TỔNG HỢP.
[Type text]

Page 2

TỔNG HỢP EMETINE

I.
1.

KHÁI QUÁT PHẢN ỨNG OXY HÓA HỢP CHẤT HỮU CƠ.
Khái niệm.
Quá trình oxy hóa hợp chất hữu cơ là quá trình đưa thêm nguyên tử oxy vào
phân tử hữu cơ hoặc loại đi một hay nhiều nguyên tử Hidro của phân tử.

2.
-

Đặc trưng của phản ứng oxy hóa.
Phản ứng oxy hóa diễn ra ở thể đồng pha hoặc dị pha.
Phản ứng oxy hóa thể đồng pha có thể được thực hiện bởi ánh sáng, nhiệt độ,
xúc tác.
Phản ứng oxy hóa thường là phản ứng tỏa nhiệt.
Phản ứng oxy hóa quen thuộc nhất là phản ứng của quá trình lão hóa cao su,
quá trình chảy nước của acid béo.
Phản ứng oxy hóa có thể xảy ra ở hai thể là “oxy hóa xúc tác đồng thể” và “oxy
hóa xúc tác dị thể”.
Trong phản ứng oxy hóa xúc tác bao giờ cũng có sự tham gia của ba thành
phần: oxy, chất đem oxy hóa và chất xúc tác.
Phản ứng oxy hóa rất phức tạp và khác với các quá trình phản ứng khác ở chỗ
nó không thể biểu diễn bằng sơ đồ cụ thể.
Quá trình oxy hóa trong hữu cơ chia làm 2 loại: oxy hóa hoàn toàn và oxy hóa
không hoàn toàn. Trong đó, oxy hoá không hoàn toàn có ý nghĩa rất lớn về mặt
tổng hợp.

-

II. TỔNG QUAN VỀ EMETINE VÀ HỢP CHẤT KETONE TRUNG
GIAN.
1. Emetine.
Emetine có trong dịch chiết của rễ cây Psychoria ipecacuanha vùng Nam Mỹ,
từ xa xưa đã được sử dụng là chất gây nôn và thuốc quý chữa bệnh lỵ do
Entamoeba hystolytica. Những phân tử emetine đầu tiên được Paul và Cownlay
phân lập vào năm 1894 nhưng hơn 50 năm sau mới được công bố. Hiện nay, nhiều
quy trình sản xuất, tổng hợp emetine được công bố và áp dụng trong quy mô công
nghiệp. Emetine hiện nay được sản xuất hoàn toàn bằng con đường tổng hợp hóa
học.
1.1 Tên gọi.
• Công thức cấu tạo:

[Type text]

Page 3


TỔNG HỢP EMETINE

Công thức phân tử: C29H40N2O4.
Tên thường gọi: Emetine.
Tên hóa học: 6’, 7’’9, 10 -tetrametoxi-emetan ; cephaeline methyl ether; methyl
cephaeline.
• Tên theo danh pháp IUPAC: 2-((6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin1-yl) methyl)-3-ethyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1a]isoquinoline.
1.2. Tính chất vật lý.
• Màu sắc: chất bột vô định hình màu trắng.

•
•
•

•
•
•
•
•
•
•
•

•
•

Mùi vị: rất đắng.
m/z: 480.30 (100.0%), 481.30 (32.3%), 482.31 (4.9%), 482.30 (1.1%)
Phân tích nguyên tố: C, 72.47; H, 8.39; N, 5.83; O, 13.32.
Điểm sôi: 848.12 oC
Điểm nóng chảy: 540 oC
Nhiệt độ tới hạn: 754.61 oC
Áp suất tới hạn: 10.62 Bar
Độ hòa tan: tan vừa phải trong dung dịch ammonium hydroxide loãng; tan trong
ether,alcohol, acetone; tan nhẹ trong chloroform; không tan trong acetic acid
băng, tan trong acetic acid 80%; tan ít trong nước,ether dầu; tan vô hạn trong
methanol; ethyl acetate.
Tính ổn định: chuyển sang màu vàng khi tiếp xúc với ánh sáng và nhiệt.
pH: phản ứng ở độ kiềm mạnh.

[Type text]

Page 4


TỔNG HỢP EMETINE
Phân hủy: khi đun nóng, emetine phân hủy phát ra khói có độc tính cao của nito
oxit.
• Thể tích tới hạn: 1424.5 cm3/mol
• Khối lượng chính xác : 480.30 g/mole
• Trọng lượng phân tử : 480.64 g/mole
1.3 Tính chất hóa học.
• Emetine có nhiều dẫn xuất:emetine dihydrochloride, emetine hydrochloride,
methylcepaheline, ipecine…
- Emetine thường được giữ dưới dạng phức với 1 hoặc 2 phân tử HCl tạo thành
emetine chloride và emetinedichloride.
- Khi thực hiện dehydro hóa emetine được 1 dẫn xuất là dehydroemetine có tính
chất dược lý tương tự như emetine nhưng êm dịu hơn:
•

-

Khi thực hiện thủy phân emetine, ta được dẫn xuất có tên là cephaeline:

1.4 Tác dụng dược lý.
Emetine có hoạt tính trên amíp (Entamoeba histolytica) ở mô và ít có tác dụng trên
amíp ở ruột.
Loại thuốc: Thuốc diệt vi sinh vật đơn bào.
Dạng thuốc và hàm lượng:
Dùng dạng muối dehydroemetin hydroclorid. Cứ 100 mg dạng muối tương đương

với 87 mg dạng base.
Ống tiêm 30 mg/1 ml, 60 mg/2 ml (3%), 20 mg/2 ml (1%).
[Type text]

Page 5


TỔNG HỢP EMETINE
Dược lý và cơ chế tác dụng
Emetine có hoạt tính trên amíp (Entamoeba histolytica) ở mô và ít có tác dụng trên
amíp ở ruột. Thuốc có tác dụng diệt amíp trực tiếp do cản trở sự chuyển dịch phân
tử RNA thông tin dọc theo ribosom, nên ức chế sự tổng hợp protein. Emetine trước
đây được dùng chủ yếu để điều trị lỵ amíp nặng hoặc áp xe gan, nhưng hiện nay ít
dùng; chỉ dùng khi các thuốc khác không có hiệu quả hoặc gây các phản ứng có hại
nặng.
Dược động học:
Emetine phải tiêm bắp sâu, vì uống gây kích ứng mạnh, còn tiêm tĩnh mạch rất
nguy hiểm do độc tính trên tim.
Sau khi tiêm bắp, thuốc phân bố rộng rãi vào các mô, đặc biệt là gan và phổi.
Emetine thải chậm qua nước tiểu, nên tích lũy khá lâu trong cơ thể. Nửa đời trong
huyết tương của emetin là 5 ngày.
Chỉ định:
Bệnh lỵ nặng do amíp hoặc áp xe gan do amíp. Emetine thường được dùng với
cloroquin; hoặc dùng để thay thế metronidazol tiêm (hoặc các dẫn chất 5 nitroimidazol khác) khi người bệnh không uống thuốc được.
Chỉ nên dùng thuốc khi không có các thuốc khác an toàn hơn, hoặc chúng bị chống
chỉ định.
Chống chỉ định:
Người mang thai (xin đọc thêm phần Thời kỳ mang thai).
Thận trọng:
Chỉ nên coi emetine là thuốc được lựa chọn cuối cùng, nếu người bệnh đang có

bệnh tim, thận, bệnh thần kinh cơ hoặc thể trạng chung quá yếu.
Dùng emetine luôn luôn phải có thầy thuốc theo dõi. Phải ngừng luyện tập căng
thẳng trong 4 - 5 tuần sau khi điều trị.
Thời kỳ mang thai:
Emetine độc với thai. Tuy nhiên, bệnh lỵ do amíp có thể tiến triển trầm trọng và
đột ngột vào cuối thai kỳ; trong trường hợp này dùng emetine có thể cứu sống
được người mẹ.
Thời kỳ cho con bú:
Cho đến nay vẫn chưa biết thuốc tiết vào sữa mẹ đến mức nào.
Tác dụng không mong muốn (ADR):
Các phản ứng tại chỗ: Các chỗ tiêm thường đau, dễ tạo thành áp xe. Ban kiểu
eczema tại chỗ có thể do vô ý tiêm vào dưới da. Hiếm khi gặp ban da xuất huyết và
mày đay.
Tác dụng trên thần kinh cơ: Thường gặp mệt mỏi và đau cơ, đặc biệt là ở các chi
và cổ. Cũng có thể xảy ra khó thở do hậu quả yếu toàn thân. Các triệu chứng này
phụ thuộc vào liều và thường là dấu hiệu báo trước cơn độc trên tim.
[Type text]

Page 6


TỔNG HỢP EMETINE
Tác dụng trên tim: Hạ huyết áp, đau vùng trước tim, nhịp tim nhanh và loạn nhịp
tim là những biểu hiện thường gặp nhất khi bị tổn thương tim. Những thay đổi điện
tâm đồ, đặc biệt là sóng T dẹt hoặc đảo ngược, và kéo dài khoảng Q - T là những
biểu hiện sớm nhiễm độc tim.
Tác dụng trên hệ tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, đau bụng.
Emetine có thể làm tăng hoạt động các enzym trong gan mà không làm tổn hại
nặng trên gan.
Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Cần theo dõi cẩn thận nhịp tim và huyết áp. Phải ngừng điều trị ngay, nếu thấy
nhịp tim nhanh, hạ huyết áp quá nhiều hoặc điện tâm đồ có biến đổi lớn.
Yếu mệt và đau cơ thường xảy ra trước khi dẫn đến các hậu quả độc nghiêm trọng.
Vì vậy, khi thấy các biểu hiện này, cần phải giảm liều.
Liều lượng và cách dung:
Người lớn 1 mg/kg/ngày, nhưng tối đa không quá 60 mg/ngày, liền trong 4 - 6
ngày. Liều cần giảm 50% ở người cao tuổi và người bệnh nặng.
Trẻ em: 1 mg/kg/ngày. Không dùng quá 5 ngày.
Cần tiêm thuốc sâu vào bắp thịt. Không tiêm tĩnh mạch vì dễ gây độc cho tim. Nếu
cần điều trị đợt thứ hai, phải ngừng thuốc ít nhất 6 tuần. Trong điều trị lỵ do amíp,
dùng thêm tetracyclin để giảm nguy cơ bội nhiễm. Khi điều trị áp xe gan do amíp,
phải uống thêm cloroquin đồng thời hoặc ngay sau đó. Mọi người bệnh sau đó nên
uống thêm dicloxanid để loại bỏ amíp có ở kết tràng.
Tương tác thuốc:
Tác dụng độc trên tim tăng lên, nếu dùng phối hợp với các thuốc có thể gây loạn
nhịp tim.
Ðộ ổn định và bảo quản:
Bảo quản ở nhiệt độ phòng. Tránh ánh sáng và nóng.
Thông tin quy chế:
Thuốc độc bảng B.
Thành phẩm giảm độc: Thuốc viên có hàm lượng tối đa là 10 mg.
1. 5 Phổ.
Các loại phổ của emetine:

[Type text]

Page 7


TỔNG HỢP EMETINE

Phổ tử ngoại của emetine

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của emetine

Phổ khối lượng của emetine
[Type text]

Page 8


TỔNG HỢP EMETINE

Phổ huỳnh quang của emetine

Ketone trung gian ”3-ethyl-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-1Hpyrido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-one”.
• Tên IUPAC: 3-ethyl-1-(3-hydroxy-2-oxo-1H-indol-3-yl)-9,10-dimethoxy1,3,4,6,7,
11b - hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-one.
• Tên hóa học: 3-ethyl-1-(3-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-9,10dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one.
• Công thức phân tử: C17H23NO3
2.

•

Cấu trúc phân tử:

•
•
•
•

•
•

Nhiệt độ sôi : 500.03 [C]
Nhiệt độ nóng chảy: 249.34 [C]
Nhiệt độ tới hạn:583.45 [C]
Áp suất tới hạn: 19.24 [Bar]
Thể tích tới hạn: 846.5 [cm3/mol]
Khối lượng chính xác : 289.17 g/mole

[Type text]

Page 9


TỔNG HỢP EMETINE
Trọng lượng phân tử: 289.37 g/mole
m/z: 289.17 (100.0%), 290.17 (18.8%), 291.17 (2.3%)
phân tích cấu trúc: C, 70.56; H, 8.01; N, 4.84; O, 16.59
III. TỔNG QUAN VỀ CÁC HỢP CHẤT THAM GIA QUÁ TRÌNH OXY
HÓA TRONG QUY TRÌNH TỔNG HỢP KETONE TRUNG GIAN.
1. 3,4-Dimethoxyphenethylamine.
• 3,4-Dimethoxyphenethylamine (DMPEA) là một hợp chất hóa học của lớp
phenethylamine. Nó là một chất tương tự của dopamine-chất dẫn truyền thần
kinh chính của con người mà các nhóm hydroxy 3 và 4 vị trí đã được thay thế
bằng nhóm methoxy. Nó cũng liên quan chặt chẽ đến mescaline là 3,4,5trimethoxyphenethylamine.
• Công thức phân tử: C10H15NO2
•
•
•

•
•
•

Tên IUPAC: 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethanamine.
Tên hóa học:
3,4-Dimethoxyphenethylamine; Homoveratrylamine;
Dimethoxyphenylethylamine; 2- (3,4-Dimethoxyphenyl)
ethylamin;Dimethoxydopamine.
Trọng lương phân tử: 181.2316g/mole.
Khối lượng chính xác: 181.11 g/mole.
Cấu trúc hóa học:

•

Hình dạng: dạng tinh thể màu trắng

•
•

[Type text]

Page 10

và dạng hòa tan trong nước.


TỔNG HỢP EMETINE

•
•
•
•
•
•
•
•

m/z: 181.11 (100.0%), 182.11 (11.3%)
Phân tích cấu trúc : C, 66.27; H, 8.34; N, 7.73; O, 17.66
Điểm sôi: 309.41 [C]
Nhiệt độ nóng chảy: 108.14 [C]
Nhiệt độ tới hạn: 478.22 [C]
Áp suất tới hạn : 29.09 [Bar]
Thể tích tới hạn: 552.5 [cm3/mol]
Phổ khối lượng:

Tính chất hóa học.
Một trong những tổng hợp sớm nhất của DMPEA (sau đó được gọi là
"homoveratrylamine") là của Pictet và Finkelstein, họ thực hiện nó trong một
•

-

[Type text]

Page 11

TỔNG HỢP EMETINE

-

chuỗi nhiều bước bắt đầu từ vanillin. Một chuỗi phản ứng tương tự sau đó đã
được công bố bởi Buck và Perkin, như sau:
3,4-Dimethoxybenzaldehyde (veratraldehyde) → 3,4-Dimethoxycinnamic
axit → 3,4- Dimethoxyphenylpropionic axit → 3,4Dimethoxyphenylpropionamide → 3,4-Dimethoxyphenethylamine.
Một quá trình tổng hợp ngắn hơn được công bố bởi Shulgin:
3,4-Dimethoxybenzaldehyde được phản ứng với nitromethane trong sự
hiện diện của ammonium acetate / axit acetic để cung cấp cho các ứng βnitrostyrene, mà sau đó được khử với LiAlH4 để cho 3,4dimethoxyphenethylamine.
3,4-dimethoxyphenethylamine là hợp chất quan trọng trong tổng hợp hữu cơ
bằng phương pháp Pictet-Spengler.

-

2.
•
•
•
•

•
•

1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline( heliamine).
Nó là một chất lỏng nhớt không màu là có thể trộn với hầu hết các dung môi
hữu cơ.
Bộ khung tetrahydroisoquinoline gặp trong một số hợp chất hoạt tính sinh học
và các loại thuốc.

Tên IUPAC: 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
Tên hóa học: 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; 6,7Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; Heliamine; 6,7-Dimethoxy1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydroxy; 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4tetrahydro-isoquinoline .
Công thức phân tử: C11H15NO2.
Cấu trúc phân tử:

[Type text]

Page 12


TỔNG HỢP EMETINE

•
•

Khối lượng chính xác: 193.11 g/mole
Trọng lượng phân tử: 193.24 g/mole
m/z: 193.11 (100.0%), 194.11 (12.3%)
Phân tích cấu trúc: C, 68.37; H, 7.82; N, 7.25; O, 16.56
Nhiệt độ sôi : 328.97 [C]
Nhiệt độ nóng chảy: 172.36 [C]
Nhiệt độ tới hạn: 518.33 [C]
Áp suất tới hạn: 30.56 [Bar]
Thể tích tới hạn: 566.5 [cm3/mol]
6-7-dimethoxy-3 4-dihydroisoquinoline.
Tên IUPAC: 6-7-dimethoxy-3 4-dihydroisoquinoline.
Tên hóa học: 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline; 6,7-Dimethoxy-3,4dihydro-isoquinoline; Isoquinoline, 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-, hydrochloride
(1:1).
Công thức phân tử: C11H13NO2
Cấu trúc phân tử:

•
•
•
•
•
•
•
•

Khối lượng chính xác: 191.09 g/mole
Trọng lượng phân tử: 191.23 g/mole
m/z: 191.09 (100.0%), 192.10 (12.1%), 193.10 (1.1%)
Phân tích cấu trúc: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32; O, 16.73
Nhiệt độ sôi: 333.28 [C]
Nhiệt độ nóng chảy: 412.63 [C]
Nhiệt độ tới hạn: 778 [C]
Áp suất tới hạn: 30.97 [Bar]

•
•
•
•
•
•
•
•
•
3.

•
•

[Type text]

Page 13


TỔNG HỢP EMETINE
•
•

Thể tích tới hạn: 564.5 [cm3/mol]
Hình dạng: bột tinh thể màu trắng.

4.
•
•

Formaldehyde.
Công thức phân tử: HCHO.
Cấu trúc hóa học:

•
•
•
•

Khối lượng phân tử: 30.03 g/mole.
Nhiệt độ sôi: -19,3 oC

Nhiệt độ nóng chảy: -117 oC.
Độ hòa tan trong nước: >100g/ 100ml.

•

Thuộc tính: Mặc dù fomanđêhít là một chất khí ở nhiệt độ phòng, nó rất dễ hòa
tan trong nước và chủ yếu được bán ra dưới dạng dung dịch 37% trong nước
được gọi theo tên thương phẩm là foocmalin hay foocmôn. Trong nước,
fomanđêhít bị polymer hóa và foocmalin trên thực tế chứa rất ít fomanđêhít ở
dạng đơn phân H2CO. Thông thường, các dung dịch này chứa thêm một chút
methanol để hạn chế sự pôlyme hóa.

Fomaldehyde có các thuộc tính hóa học chung của các aldehyde, ngoại trừ nó là
aldehyde hoạt động mạnh nhất. Fomaldehyde là một chất có aí lực điện
tử (electrophil). Nó có thể tham gia vào các phản ứng thế thơm ái lực điện tử với
các hợp chất thơm và cũng có thể tham gia các phản ứng cộng ái lực điện tử với
các ankel. Trong sự hiện diện của các chất xúc tác có tính bazơ, fomanđêhít tham
gia vào phản ứng Cannizaro để tạo ra acid formic và methanol.

[Type text]

Page 14


TỔNG HỢP EMETINE
Fomaldehyde bị polymer hóa theo hai hướng khác nhau để tạo ra tam phân
vòng, 1,3,5-trioxane hay polymer mạch thẳng polyoxymethylene. Sự hình thành
của các chất này làm cho khí formaldehyde các tính chất không tuân theo các định
luật của khí lý tưởng một cách rõ nét, đặc biệt ở các nhiệt độ thấp hay áp suất cao.
Fomaldehyde dễ dàng bị ôxi hóa bởi oxy trong khí quyển để tạo ra acid formic.

Dung dịch fomaldehyde vì thế phải đóng nắp chặt để ngăn không cho tạo ra chất
này trong quá trình lưu trữ.

5.

Natri hypocloride.

Công thức phân tử: NaOCl.
Hình dạng: chất rắn màu trắng.
Điểm nóng chảy: 18 oC.
Điểm sôi: 101 oC.
Độ hòa tan: 29,3g / 100ml H2O.
Natri hypocloride là hợp chất có tính oxy hóa mạnh, thường sử dụng trong các quá
trình oxy hóa-khử các hợp chất vô cơ và là chất oxy hóa hợp chất hữu cơ. Tuy
nhiên dung dịch NaOCl được sử dụng chỉ có nồng độ nhỏ hơn 40% để đảm bảo an
toàn.
IV . CÁC QUÁ TRÌNH PHẢN ỨNG TRONG TỔNG HỢP EMETINE.

1.

Phương pháp tổng hợp ketone trung gian.

Sử dụng homoveratrylamin là một hợp chất dễ tổng hợp, có các điều kiện phản
ứng khá êm dịu.
Phương pháp tổng hợp theo kiểu phản ứng Pictet-Spengler, gồm các bước tiến
hành:

-

Đầu tiên, cho homoveratrylamine tác dụng với formaldehyde trong môi trường

H+ sẽ tạo thành sản phẩm 6,7-dimethoxy-1,2,3,4 tetrahydroisoquinoline.

[Type text]

Page 15


TỔNG HỢP EMETINE

-

Tiếp theo, ta cho NaOCl để thực hiện oxy hóa 6,7-dimethoxy-1,2,3,4
tetrahydroisoquinoline để tạo thành 6,7-dimethoxy-3,4 dihydroisoquinoline.
Điều chế 2-etyl-butenone bằng phản ứng tổng hợp giữa methylpropyl-ketone
với formaldehyde, sau đó loại nước theo kiểu phản ứng ngưng tụ Aldol.
Cho 6,7-dimethoxy-3,4 dihydroisoquinoline phản ứng với 2-etyl-butenone để
tạo thành hợp chất ketone trung gian.

Sơ đồ tổng hợp ketone trung gian:

[Type text]

Page 16


TỔNG HỢP EMETINE

Cơ chế phản ứng pictet- Spengler:

Các sản phẩm phụ của quá trình:

[Type text]

Page 17


TỔNG HỢP EMETINE

Chu trình tổng hợp ketone trung gian:

formaldehyde

Khí HCl

Làm khan

Pentane-2-one

Homoveratrylamine >98%

formaldehyde

NaOH

Làm lạnh dưới 7 oC

Đun nóng ở 80 oC
2-etyl-butenone

Hòa tan

Heliamine.HCl

[Type text]

Dung dịch NaOH và methanol

NaOCl 35%

Page 18

H2O


TỔNG HỢP EMETINE
Oxy hóa

NaCl

6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline.HCl

3-ethyl-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-1Hpyrido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-one.HCl

Sơ đồ dây chuyền sản xuất ketone trung gian:
[Type text]

Page 19

Đun nóng ở 90-100 oC

TỔNG HỢP EMETINE

2.

-

-

Tổng hợp esther chìa khóa bất đối từ ketone trung gian.
Có khá nhiều cách để tổng hợp hợp chất esther chìa khóa bất đối, tuy nhiên ta
chọn cách thức thực hiện đơn giản nhất và có hiệu quả cao nhất:
Các bước thực hiện:
Ban đầu, thực hiện phản ứng esther hóa giữa 2-(diethoxyphosphoryl)acetic acid
với ethanol để tạo ra ethyl-2-(diethoxyphosphoryl)acetate.
Tiếp theo, cho ketone trung gian phản ứng với ethyl-2(diethoxyphosphoryl)acetate thu được sản phẩm ethyl 2-3-ethyl-9,10dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-1H-pyrido isoquinolin-2-ylidene acetate.
Hidro hóa hợp chất tạo thành bằng xúc tác phù hợp cho sản phẩm esther chìa
khóa bất đối.

Sơ đồ quá trình tổng hợp:
[Type text]

Page 20


TỔNG HỢP EMETINE

esther chìa khóa bất đối

3.

Các phương pháp tổng hợp emetine.

3.1 Tổng hợp emtine bằng phản ứng Pictet-Spengler.
Từ loài cây Iecacuanha người ta đã phân lập ra một hợp chất protoemetine, và giả
thiết rằng có thể đây là sản phẩm trung gian trong quá trình tổng hợp emetine ở
trong cây dưới điều kiện sinh học. Theo giả thiết này thì quá trình sinh tổng hợp
ancaloid isoquinolin căn bản dựa trên cơ sở phản ứng pictet-Spengler. Giả thiết cho
rằng trong cây cephaelin được hình thành bằng phản ứng protoemetine với 5-(2aminoethyl)-2-methoxyphenol. Và giả thiết này càng có cơ sở chứng minh khi từ
rễ cây Ipecacuanha người ta đã có thể phân lập được đồng thời các đồng phân đối
quang của cả protoemetine, cephaelin, psichotrin , emetine. Mối liên quan nguồn
gốc này giữa các ancaloid ipecacuanha có thể thấy dễ dàng qua bảng minh họa
sau:

[Type text]

Page 21


TỔNG HỢP EMETINE

H2

Dehidro hóa

Nhiều bước phản ứng

O-metyl hóa
Psichotrine*

protoemetine
Emetine *

H

cephaeline*

emetamine

-(3-hidroxy-4-metoxy-phenyl)-etyamine

2

[Type text]

Page 22


TỔNG HỢP EMETINE

Chỉ trong điều kiện tự nhiên, phương pháp tổng hợp này tạo ra sản phẩm emetine
với hiệu suất cao. Bằng con đường tổng hợp, cũng có thể sản xuất ra emetine với
độ tinh khiết thấp hơn và hiệu quả kinh tế không cao. Cụ thể ta có các bước sản
xuất emetine bằng con đường tổng hợp:
-

Đầu tiên, ta khử esther chìa khóa bất đối bằng diisobutyl Nhôm hidrua trong
toluene ở -60 oC để tạo ra protoemetine*.
Sau đó cho protoemetine* tác dụng với -(3-hidroxy-4-metoxy-phenyl)-etyamine
trong môi trường sinh học tạo ra cephaeline* và iso-cephaeline*.

[Type text]

Page 23


TỔNG HỢP EMETINE
-

Từ cephaeline* nhận được cho phản ứng với diazometane hoặc trimetyl-phenyl
amoni hydroxide cho sản phẩm emetine*.

Sơ đồ tổng hợp emetine theo điều kiện tự nhiên:

3.2 Tổng hợp emetine từ esther chìa khóa bất đối thông qua việc tạo thành
hợp chất amide.
-

Đầu tiên ta cho este chìa khóa bất đối nung nóng với homoveratryamin ở
180200, sau 7 giờ thu được hợp chất amide với hiệu suất 6080%.
Sau khi đã được amide việc tiếp theo là đóng vòng để tạo O-metyl-psichotrine.
Phản ứng đóng vòng này được thực hiện trong dung môi POCl3.

[Type text]

Page 24


TỔNG HỢP EMETINE
-

Nối đôi giữa N=C trong hợp chất O-metyl-psichotrine được bão hòa bằng hidro
dẫn đến hỗn hợp raxemic của emetine và iso-emetine.

Sơ đồ tổng hợp:

[Type text]

Page 25