NGHIÊN cứu HIỆU QUẢ và TÍNH AN TOÀN của PHÁC đồ MIFEPRISTONE PHỐI hợp với MISOPROSTOL để kết THÚC THAI NGHÉN CHO TUỔI THAI từ 13 đến 20 TUẦN tại BỆNH VIỆN PHỤ sản TRUNG ƯƠNG

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI


NH THU HềA

NGHIÊN CứU HIệU QUả Và TíNH AN TOàN
CủA PHáC Đồ MIFEPRISTONE PHốI HợP VớI MISOPROSTOL
Để KếT THúC THAI NGHéN CHO TUổI THAI Từ 13 ĐếN 20 TUầN
TạI BệNH VIệN PHụ SảN TRUNG ƯƠNG

đề cơng luận văn THạC sỹ y học


Hà nội - 2015

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI


NH THU HềA

NGHIÊN CứU HIệU QUả Và TíNH AN TOàN
CủA PHáC Đồ MIFEPRISTONE PHốI HợP VớI MISOPROSTOL
Để KếT THúC THAI NGHéN CHO TUổI THAI Từ 13 ĐếN 20 TUầN

TạI BệNH VIệN PHụ SảN TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh : Sn ph khoa
Mó s

: 60720131

CNG LUN VN THC S Y HC

NGI HNG DN KHOA HC
TS. V VN DU


Hµ néi – 2015


MỤC LỤC

PHỤ LỤC


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Phá thai không phải là một biện pháp tránh thai nhưng phương pháp
này đã đóng góp một phần quan trọng trong việc hạn chế sự gia tăng dân số.
Theo thống kê của Bộ Y tế, mỗi năm Việt Nam có gần hai triệu trường hợp
nạo hút thai. Tỷ lệ phá thai/tổng số đẻ trên toàn quốc là 52%.
Nhu cầu được phá thai ngoài ý muốn hiện đang còn rất cao.Trong
những năm gần đây tỷ lệ phá thai ở Việt Nam tiếp tục tăng cao.
Phá thai là phương pháp không mong muốn, không khuyến khích vì có

những tai biến có thể xẩy ra, nhất là đối với phá thai ba tháng giữa.
Tuổi thai từ 13-22 tuần tuổi có hai phương pháp: (1) nong và gắp từ 13
đến 18 tuần tuổi; (2) phá thai bằng thuốc mifepristone kết hợp với misoprostol
hoặc misoprostol đơn thuần cho tuổi thai từ 13 đến hết 22 tuần.
Phương pháp phá thai ngoại khoa bằng nong và gắp thường chỉ áp dụng
cho tuổi thai từ 13 đến 18 tuần tuổi chỉ phù hợp với những cơ sở y tế có trang
thiết bị thật tốt và đội ngũ thầy thuốc được đào tạo có tay nghề cao. Phương
pháp này có thể gặp những tai biến như băng huyết, thủng tử cung, rách cổ
tửcung, tổn thương các tạng lân cận phải can thiệp.…
Tại Việt Nam đã có những nghiên cứu đã được công bố về sự phối hợp
giữa mifepristone và misoprostol trong phá thai ba tháng giữa có hiệu quả
cao. Tuy nhiên hầu hết các trường hợp phá thai nội khoa 3 tháng giữa tại
Bệnh viện Phụ sản Trung ương cũng như tại các cơ sở y tế khác trên toàn
quốc đều được nạo kiểm soát buồng tử cung một cách thường quy sau sổ thai
mà không theo dõi rau thai có sổ tự nhiên hay không. Điều này làm tăng nguy
cơ tai biến như thủng tử cung, nhiễm khuẩn và người phụ nữ sẽ phải chịu đau
về thể chất và tinh thần. Vì vậy để khẳng định sự ưu việt của phác đồ phá thai
nội khoa cho tuổi thai từ 13 đến 20 tuần bằng mifepristone kết hợp với


6

misoprostol, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu hiệu quả và
tính an toàn của phác đồ mifepristone phối hợp với misoprostol để kết
thúc thai nghén cho tuổi thai từ 13 đến 20 tuần tuổi tại Bệnh viện Phụ
Sản Trung ương” với các mục tiêu sau:
1.

Xác định hiệu quả phương pháp phá thai bằng thuốc cho tuổi thai từ
tuần thứ 13 đến hết 20 tuần tuổi.

2.

Đánh giá tai biến và tác dụng phụ không mong muốn của phương pháp
phá thai bằng thuốc.


7

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Các phương pháp phá thai từ 13 đến hết 22 tuần tuổi
Theo hướng dẫn Quốc gia các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản năm
2009, có nhiều phương pháp phá thai áp dụng cho tuổi thai từ 13 đến 22 tuần,
bao gồm: phương pháp phá thai nội khoa và phương pháp ngoại khoa. Quyết
định lựa chọn một phương pháp phá thai, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tuổi
thai, số lần mang thai, tiền sử sản phụ khoa, tình trạng cổ tử cung… Ngoài
ra,trình độ và kinh nghiệm của cán bộ y tế cũng như trang thiết bị và cơ sở vật
chất của cơ sở y tế cũng đóng góp một vai trò hết sức quan trọng.
1.1.1. Phương pháp phá thaingoại khoa
1.1.1.1. Phương pháp nong và gắp đơn thuần
- Các bước tiến hành: nong rộng cổ tử cung bằng cách sử dụng nến nong
bằng kim loại, sau đó dùng kẹp gắp thai và nạo lại buồng tử cung. Phương
pháp này chỉ áp dụng với những thai ở giai đoạn đầu của 3 tháng giữa.
- Nhược điểm:nong rộng cổ tử cung khó khăn, gây đau, thường gặp tai
biến như rách cổ tử cung, thủng tử cung, tổn thương các tạng lân cận, nhiễm
khuẩn, dính buồng tử cung… dẫn đến vô sinh sau này.
1.1.1.2. Phương pháp nong và gắp có chuẩn bị cổ tử cung
- Các bước tiến hành: làm mềm và mở rộng cổ tử cung bằng misoprostol
200 µg bằng cách ngậm bên má, hay ngậm dưới lưỡi, theo dõi trong vòng 4

đến 6 giờ.Đánh giá lại tình trạng cổ tử cung, nếu cổ tử cung chưa được chuẩn
bị tốt thì có thể dùng thêm 400 mcg misoprostol. Nếu cổ tử cung đã chuẩn bị
tốt, thì nong cổ tử cung dùng bơm hai van với ống hút phù hợp để hút nước ối
và kéo phần thai xuống thấp, tiến hành gắp thai.


8

- Nhược điểm: phương pháp này phải cần người thầy thuốc được đào tạo
và cơ sở vật chất, thiết bị đáp ứng được điều kiện cấp cứu cần thiết. Tai biến
có thể gặp là choáng, thủng tử cung, rách cổ tử cung, chảy máu, nhiễm
khuẩn… Ngoài ra có thể chuẩn bị cổ tử cung bằng que nong Laminaria và
dilapan.
1.1.1.3. Phương pháp mổ lấy thai hoặc cắt tử cung cả khối
- Phương pháp mổ lấy thai được chỉ định cho những trường hợp có
chống chỉ định với phá thai đường dưới, hoặc phá thai đường dưới thất bại.
- Phương pháp cắt tử cung cả khối là cắt bỏ toàn bộ tử cung hoặc cắt tử
cung không hoàn toàn mà không lấy thai ra trước.
1.1.2. Phương pháp nội khoa
1.1.2.1. Làm tăng thể tích buồng ối: bơm chất gây sẩy vào trong buồng ối
Phương pháp này ngày nay không dùng vì hiệu quả thấp, nguy cơ nhiễm
khuẩn cao.
1.1.2.2. Phương pháp Kovacs: bơm huyết thanh mặn vào khoang ngoài màng
ối. Đặt túi nước ngoài màng ối. Dùng một sonde Nelaton cỡ 18 luồn vào trong
một bao cao su, đặt vào buồng tử cung ngoài màng ối, bơm 500 ml huyết
thanh mặn 0,9%. Hiện nay, hầu như không sử dụng phương pháp này.
1.1.2.3. Phương pháp gây sẩy thai bằng thuốc
- Gây sẩy thai bằng misoprostol đơn thuần: tỷ lệ thành công của phương
pháp dùng misoprostol đơn thuần thấp hơn so với phương pháp sử sụng kết
hợp mifepristone và misoprostol. Tuy nhiên hiện nay tại các cơ sở y tế tuyến

tỉnh trong cả nước vẫn áp dụng phương pháp này.
- Gây sẩy thai bằng cách sử dụng mifepristone kết hợp với misoprostol:
hiện nay, nhiều tác giả nghiên cứu cho thấy, việc phối hợp mifepristone với
misoprostol trong phá thai ba tháng giữa như là một phác đồ lý tưởng nhất


9

hiện nay. Trong đó, liều 200 mg mifepristone cho hiệu quả rất cao từ 92-98%
và đã trở thành liều thông dụng khi kết hợp với misoprostol trong phá thai.
1.2.Tổng quan về mifepristone và misoprostol
1.2.1. Misoprostol
1.2.1.1. Dược động học
- Misoprostol là dẫn chất tổng hợp có tác dụng tương tự prostaglandin
E1, được trình bàydưới dạng viên nén có hàm lượng là 200mcg.
- Hấp thu, phân phối, chuyển hoá, thải trừ: Misoprostol hấp thu rất nhanh
sau khi uống, tỷ lệ hấp thu trung bình là 88%, sau đó trải qua quá trình khử
ester hoá rất nhanh tạo thành dạng acid tự do. Misoprostol dạng acid là dạng
có hoạt tính chủ yếu của thuốc. Nồng độ cao nhất trong huyết tương là 30
phút sau khi uống hoặc 1-2 giờ sau khi đặt âm đạo. Thuốc thải trừ chủ yếu
qua thận, thải trừ hầu hết sau 24 giờ. Thời gian bán huỷ là 20 - 40 phút.
- Thời gian hấp thu và thải trừ của MSP khác nhau phụ thuộc vào đường
dùng. Có thể dùng đường uống, ngậm trong má, ngậm dưới lưỡi, đặt âm đạo,
hoặc đặt vào trực tràng.
- Dùng thuốc đường âm đạo thì nồng độ đỉnh trong huyết tương và nồng
độ trung bình trong huyết tương thường thấp hơn đường uống nhưng thời gian
tác dụng lại dài hơn.
1.2.1.2. Tên và công thức hoá học
Tên hoá học của Misoprostol (Cytotec) là: ± Methyl -11 (13E), 16
Dihydroxy-16 Methyl-9 oxypropst - 13 - Enoate [37] và công thức hoá học

làC22 H38 O5.
1.2.1.3. Tác dụng
- Làm chín muồi cổ tử cung trước khi làm thủ thuật: như nong nạo, soi
buồng TC, làm giảm nguy cơ tổn thương CTC, đặc biệt ở thì nong CTC giúp thủ
thuật được tiến hành dễ dàng, an toàn, rút ngắn thời gian làm thủ thuật.Năm


10

1995, tại Hồng Kông, Suk Wai Ngai và cộng sự đã nghiên cứu dùng Misoprostol
để làm mềm CTC trước khi nạo hút thai. Trong số 32 phụ nữ có thai từ 6 đến 12
tuần được uống Misoprostol trước khi làm thủ thuật 12 giờ. Độ mở CTC trung
bình sau dùng thuốc là 8,1 ± 1,7 mm (đo bằng nong Hegar).
- Tác dụng gây sẩy thai: MSP có tác dụng gây sẩy thai ở các tuổi thai
khác nhau. Tỷ lệ thành công phụ thuộc vào tuổi thai, liều lượng và cách dùng.
Có thể dùng MSP đơn độc hoặc kết hợp với mifepristone.
- Tác dụng dự phòng và điều trị băng huyết sau đẻ: nghiên cứu của Brien
và cộng sự năm 1998 đã công bố kết quả của MSP dùng đường đặt trực tràng
để điều trị cho 14 trường hợp chảy máu sau đẻ không đáp ứng với điều trị
bằng Oxytoxin và Ergometrin[30]. Sau khi đặt 1.000mcg misoprostol trong 3
phút, tất cả các trường hợp này đều không chảy máu do tử cung co chặt và
không phải dùng thêm một phương pháp cầm máu nào khác [29].
- Làm chín muồi CTC gây chuyển dạ: được áp dụng trong các trường
hợp thai quá ngày sinh, thai bệnh lý, thiểu ối, vỡ ối non...
- Về độc tính của Misoprostol: năm 1991 có một báo cáo ghi nhận trẻ bị
dị dạng có thể do dùng misoprostol để gây sẩy thai thất bại. Khả năng gây độc
và gây dị dạng có thể do tác dụng co cơ tử cung gây thiếu máu cho thai nhi.
Ngộ độc MSP cần được điều trị tích cực bằng cách uống than hoạt. Nếu do
dùng thuốc đặt âm đạo cần lấy hết thuốc chưa tan hết và rửa sạch âm đạo.
Một ưu điểm của thuốc là giá rẻ, dễ bảo quản và dễ sử dụng. Liều độc của

thuốc chưa được xác định trên người. Những triệu chứng quá liều do dùng
thuốc là: Khó thở, co giật, nhịp tim chậm và hạ huyết áp.
- Tác dụng phụ: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, sốt, đau bụng, rét…Tuy nhiên
các tác dụng phụ này thường nhẹ và đáp ứng với các thuốc điều trị thông
thường. So với các prostaglandin khác thì misoprostol ít tác dụng lên hệ tim
mạch, hệ hô hấp nên có thể dùng cho các bệnh nhân cao huyết áp và hen. Các
tác dụng phụ thường mất đi sau khi dùng thuốc từ 3 đến 5 giờ.


11

1.2.2. Mifepristone
1.2.2.1. Dược động học
- Mifepristone là một hormon steroid, chất này có tác dụng ngăn cản sự
hoạt động của progesteron và glucocorticoid, do tranh chấp mạnh mẽ với thụ
thể tiếp nhận của 2 chất này. Thử nghiệm sinh học trên động vật đã chỉ ra
rằng chất này có tác dụng kháng progestin và glucocorticoid. Progesteron rất
cần thiết cho sự hình thành và phát triển thai nghén. Vì cơ chế này
Mifepristone có thể gây sẩy thai.
- Hấp thu, chuyển hoá và thải trừ:
+ Mifepristone được dùng theo đường uống. Nồng độ của mifepristone
trong huyết tương đạt đỉnh cao nhất vào thời điểm 1 giờ sau khi uống. Liều
dùng của mifepristone có thể thay đổi trong khoảng từ 50mg đến 800mg.
Sau khi uống mifepristone được hấp thu vào máu, chuyển hoá tại hệ tuần
hoàn. Nghiên cứu trên khỉ người ta thấy rằng nếu dùng đường tiêm bắp thì
mifepristone hấp thu vào máu rất chậm. Trên người để phá thai dùng đường
đặt âm đạo không phải là cách có hiệu quả. Độ thanh thải của mifepristone
trên người là 30 lít/ ngày, thấp hơn so với Estrone Sulfat (160 lít/ ngày) và
thấp hơn nhiều so với Cortisol (200 lít/ ngày) . Đây là 2 Steroid tự nhiên có độ
thanh thải thấp ở người. Điều này cần lưu ý khi dùng mifepristone để phá thai

thì cần phải lựa chọn liều nhỏ nhất có thể được và đặc biệt phải lưu ý trên
những người suy gan suy thận. mifepristone không gắn kết với Globulin
Cortisol và Steroid sinh dục.
+ Sau khi dùng đường uống với liều từ 50 -800mg thì nồng độ
mifepristone trong huyết thanh đạt cao nhất sau 1 giờ. Dùng với liều duy nhất
100mg hoặc ít hơn thì thời gian bán huỷ là 20 – 25 giờ, sau đó là đào thải
hoàn toàn. Nếu dùng liều từ 200 – 800mg thì đầu tiên có sự phân bố lại thuốc
trong cơ thể kéo dài từ 6 – 10 giờ, sau đó dừng ở mức độ cao trong vòng 24


12

giờ. Nếu dùng với liều cao như thế này không có sự khác biệt về nồng độ
mifepristone trong huyết thanh trong vòng 48 giờ, trong thời gian này nồng
độ mifepristone trong huyết tương dao động rất thấp. Đường đào thải chủ yếu
của mifepristone là qua phân, qua nước tiểu (đường thận < 10%).
1.2.2.2. Tên và công thức hoá học
Tên hoá học là (11 - [4-(Dimethylanimo) Phenyl]-17-Hydroxyl -17[1Propynyl ] - (11ß, 17ß ) - Estra - 4,9 - dien - 3 One).
Công thức hoá học là: C29 H35 N1 02.
1.2.2.3. Cấu trúc và dạng trình bày
- Mifepristone có cấu trúc tương tự progesteron và glucocorticoid,
nhưng do thiếu nhóm Methyl ở vị trí C19 và 2 cacbon ở chuỗi bên vị trí C17,
và có nối đôi ở vị trí C9, C10. mifepristone là dẫn xuất của Norethisteron,
nhưng khác ở chỗ: 4- phenyl ở vị trí 11 và chuỗi L – propynyl ở vị trí 17.
Chính ở vị trí này làm tăng khả năng gắn của mifepristone vào thụ thể tiếp
nhận của progesteron mạnh hơn norethindrone. Cấu trúc hoá học của các
kháng progestin thì tương tự như mifepristone.
- Dạng trình bày: thuốc được trình bày dưới dạng viên nén hàm lượng
200mg.
1.2.2.4. Sử dụng trong sản khoa

- Nhiều ứng dụng lâm sàng của mifepristone được nghiên cứu nhưng
phần lớn là sử dụng để phá thai. Khi sử dụng đơn thuần trong giai đoạn đầu
thai nghén mifepristone gây sẩy thai từ 60 -80%. Hiệu quả phá thai đạt đến
95% nếu dùng phối hợp Prostaglandin sau 48 giờ. Do có khả năng làm giãn
nở và mềm CTC nên nó được sử dụng để chuẩn bị cho phá thai 3 tháng đầu
cũng như phá thai 3 tháng giữa .
- Mifepristone được chứng minh là có hiệu qủa tránh thai cao được dùng
như một biện pháp tránh thai khẩn cấp sau giao hợp. Mifepristone có tác dụng


13

tránh thai thông qua cơ chế làm hỏng niêm mạc cử cung ở liều thấp, mà ở
liều này không làm thay đổi hóc môn khác trong kỳ kinh [7]. Mifepristone
cũng được thử nghiệm về các ứng dụng khác trong sản phụ khoa như điều trị
lạc nội mạc tử cung, u xơ tử cung…Bên cạnh đó, thuốc cũng được sử dụng để
điều trị các bệnh khác dựa vào tác dụng kháng glucocorticoid như bệnh
Cushing, hay làm giảm áp lực nhãn cầu trong bệnh glocom …
- Tác dụng phụ: có rất ít tác dụng phụ xảy ra sau khi uống mifepristone
thường gặp là: nôn, buồn nôn, đau bụng, ra máu âm đạo. Những tác dụng phụ
này thường rất nhẹ, ít khi có ra máu âm đạo. Nếu có ra máu âm đạo chỉ gặp
với lượng rất ít.
1.3.Tình hình phá thai bằng thuốc
1.3.1.Tình hình phá thai bằng thuốc trên thế giới
- Phương pháp phá thai nội khoa làm tăng khả năng tiếp cận với dịch vụ
phá thai an toàn bởi vì các thầy thuốc có thể cung cấp phương pháp này ở
những nơi mà không sẵn có biện pháp phá thai ngoại khoa. Sau nhiều nghiên
cứu, các nhà khoa học đã đi đến nhất trí rằng phác đồ mifeprstone kết hợp với
Prostaglandin thích hợp, có thể được cung cấp một cách an toàn, hiệu quả và
được phụ nữ ở các nước chấp nhận.

- Phá thai bằng misoprostol đơn thuần có nhiều hứa hẹn nhằm tăng thêm
sự lựa chọn phác đồ phá thai cho người phụ nữ. Nhiều nghiên cứu được tiến
hành để đánh giá tính hiệu quả của misoprostol dùng đơn thuần trong phá thai
3 tháng đầu và 3 tháng giữa. Vì misoprostol sẵn có ở thị trường, giá rẻ và dễ
sử dụng. Hầu hết các nghiên cứu đã xác nhận tính hiệu quả của misoprostol
với liều 800 mcg đặt âm đạo và lặp lại nhiều lần cho tới khi thai sẩy xong.
- Phương pháp phá thai nội khoa đã được thực hiện ở Pháp từ năm 1989.
Khi kết hợp mifepristone với misoprostol tỷ lệ thành công có thể lên đến 97%
cho tuổi thai đến hết 9 tuần.


14

- Marc và cộng sự đã so sánh phác đồ kết hợp mifepristone và
Prostaglandin để chấm dứt thai nghén đến hết 9 tuần với liều và đường dùng
khác nhau. Tỷ lệ thành công gây sẩy thai hoàn toàn trong khoảng từ 9497,5%[9].
- Carbonell và cộng sự đã nhận thấy tiêu chảy là tác dụng phụ chủ yếu
của misoprostol, chiếm tỷ lệ từ 50% đến 70% phụ nữ phá thai bằng
misoprostol đơn thuần. Các tác dụng phụ khác bao gồm: nôn, buồn nôn, sốt,
ớn lạnh và đau đầu. Các tác dụng phụ này thường nhẹ, không kéo dài và nói
chung không cần điều trị.
- Theo Tang và cộng sự năm 2003 thì 200 mg mifepristone cũng có tác
dụng như sử dụng 600mg. Sử dụng phác đồ 200 mg mifepristone và tiếp theo
24 – 48 giờ sau sử dụng 800 mcg misoprostol đường âm đạo cho tuổi thai đến
hết 9 tuần, tỷ lệ sẩy thai hoàn toàn là 93,8-98,2%.[25]
- Phác đồ điều trị dựa trên bằng chứng khoa học của phá thai bằng thuốc
áp dụng cho tuổi thai 64-84 ngày trong hướng dẫn của tổ chức Y tế thế giới
năm 2012 là: 200 mg mifepristone sau 36-48 giờ áp dụng 800 mcg
misoprostol đặt âm đạo và sau đó tiếp tục sử dụng 400 mcg misoprostol mỗi 3
giờ cho đến 4 liều bổ sung đường âm đạo hoặc ngậm dưới lưỡi.

- Một số nghiên cứu chỉ ra rằng với tuổi thai lớn thì việc sử dụng liều
misoprostol đầu tiên bằng đường âm đạo là quan trọng bởi nó tạo ra những
hiệu quả lớn hơn trên cổ tử cung và hàm lượng thuốc trong huyết tương tồn
tại ở ngưỡng cao kéo dài cho đến 6 giờ sau, so sánh với việc sử dụng những
đường khác.
- Những nghiên cứu dược lý tại Hồng Kong (Tang-2009) chỉ ra rằng kể
từ khi bắt đầu ra máu sự hấp thụ misoprostol theo đường âm đạo giảm đi một
cách đáng kể. Đó chính là lý do vì sao những liều misoprostol tiếp theo sử
dụng theo đường ngậm dưới lưỡi cho hiệu quả tốt hơn.
- Đỉnh misoprostol trong huyết tương của những liều tiếp theo bằng
đường ngậm dưới lưỡi là tương đương nhau. Vì vậy không có lượng


15

misoprostol tích lũy với liều nhắc lại sau mỗi 3 giờ, được chỉ ra trong nghiên
cứu của Tang và cộng sự, 2009.
- Sau liều misoprostol dưới lưỡi, co bóp cơ tử cung trở nên nhanh hơn và
kéo dài hơn so với sau khi đặt thuốc đường âm đạo, nhưng co bóp cơ bắt đầu
giảm sau 3 giờ so sánh với 4 – 5 giờ sau khi đặt thuốc âm đạo (Aronsson,
2004). Tiêu chảy, sốt và rét run là những tác dụng phụ phổ biến sau khi đặt
misoprostol dưới lưỡi (Von Hertzen, 2007). Phác đồ điều trị này được phụ nữ
chấp nhận, hầu hết phụ nữ sẩy thai hoàn toàn chọn lựa phương pháp này cho
lần phá thai sau và đường ngậm dưới lưỡi được coi là thuận tiện và đảm bảo
sự riêng tư, kín đáo trong quá trình phá thai (Hamoda, 2005).
- Kết quả của những nghiên cứu phá thai 3 tháng giữa chỉ ra hiệu quả có
phần cao hơn, thời gian tính đến lúc sẩy thai ngắn hơn và ít đau hơn khi
khoảng cách giữa mifepristone và misoprostol là 36-48 giờ so sánh với
khoảng cách 24 giờ. Điều này dường như là đặc thù, nhất là với tuổi thai
muộn hơn, sau 16 tuần tuổi (Mentula, 2011). Mặc dù vậy cho đến nay chưa có

nghiên cứu nào so sánh khoảng cách 24 giờ và 48 giờ áp dụng với tuổi thai
muộn của thai kỳ 3 tháng đầu.
- Trong một nghiên cứu được tiến hành bởi Mentula và cộng sự ( 2011)
227 phụ nữ phá thai trong độ tuổi thai từ 13 – 24 tuần được đưa ra một cách
ngẫu nhiên để bắt đầu sử dụng misoprostol (400mcg mỗi 3 giờ), một hoặc hai
ngày sau khi sử dụng mifepristone. Trong phân tích điều trị có chú ý thời gian
tính đến lúc sẩy thai trung bình của nhóm một ngày dài hơn so với nhóm hai
ngày khoảng 1 giờ (8,5 giờ so với 7,2 giờ với P=0,038). Tuy vậy, trong phân
tích theo đề cương nghiên cứu, tỷ lệ cần can thiệp bằng hút thai ngoại khoa
cao hơn trong nhóm hai ngày (30/115 “25%” so với 40/112 “37%” ) với độ tin
cậy 95% và độ lệch chuẩn 0,3-24,1 với P=0,44. Phân tích nhóm nhỏ chỉ ra
rằng thời gian tính đến lúc sẩy thai trung bình trong nhóm một ngày dài hơn


16

khoảng 3 giờ đối với những phụ nữ chưa sinh bằng đường âm đạo và khi tuổi
thai vượt quá 16 tuần.
- Mặc dù phác đồ điều trị 36-48 giờ là “tiêu chuẩn vàng” được khuyến
cáo trong một văn bản hướng dẫn và được sử dụng thường quy tại nhiều nước
phát triển ở Châu Âu, phác đồ này vẫn chưa được đăng ký chính thức ở một
quốc gia nào. Do tính an toàn và hiệu quả của phác đồ điều trị này, phá thai
bằng thuốc sử dụng mifepristone và misoprostol nên được khuyến cáo và bao
gồm trong chuẩn quốc gia tại những nước đang sử dụng các phương pháp
kém hiệu quả và thiếu cập nhật. Nếu phác đồ 24 giờ được chứng minh là
không kém hơn so với phác đồ 48 giờ, nó có thể được khuyến cáo trong
những hoàn cảnh mà ở đó phụ nữ quay lại sử dụng misoprostol sau một ngày
dùng mifepristone thuận lợi hơn là sau hai ngày.
- Một số nghiên cứu đã chỉ ra hiệu quả của phác đồ 200 mg mifepristone
sau 36-48 giờ dùng 800 mcg misoprostol và tiếp tục bằng liều 400 mcg

misoprostol đường uống, đặt âm đạo hoặc ngậm dưới lưỡi. Tỷ lệ sẩy thai hoàn
toàn là 91,7% trong nghiên cứu của Lokeland và cộng sự tại Norway, trong đó
liều 800mcg misoprostol đặt âm đạo đầu tiên được dùng tiếp theo bằng nhiều
liều 400 mcg misoprostol đường uống áp dụng cho tuổi thai từ 64-84 ngày
trên 254 phụ nữ. Số liệu hồi cứu của Aberdeen trên 1029 phụ nữ (Prof. Allan
Templeton; personal communication) chỉ ra rằng tỷ lệ sẩy thai hoàn toàn giảm
đi khi tuổi thai tăng lên (kể từ 98,3% với tuổi thai 8-9 tuần tuổi, xuống
khoảng 95,9% với tuổi thai 20 tuần tuổi và chảy máu nặng cần nạo cấp cứu
buồng tử cung tăng từ 0,4 ở tuổi thai 8-9 tuần lên 1,1 -1,8% với tuổi thai 20
tuần). Đó chính là lý do vì sao phụ nữ có thai trên 63 ngày thường được điều
trị tại cơ sở y tế cho đến sau khi sẩy thai. Những số liệu này chỉ ra rằng trong
phá thai muộn của thai kỳ ba tháng giữa hầu hết phụ nữ khoảng 75% sẩy thai
trong vòng 6 giờ sau khi bắt đầu sử dụng misoprostol. Với tuổi thai lớn hơn,
thời gian tính đến lúc sẩy thai trung bình khoảng 6-7 giờ. Ashok và cộng sự


17

(Contraception 2004) đánh giá hiệu quả và tính an toàn, những yếu tố ảnh
hưởng đến kết quả phá thai bằng thuốc với tuổi thai 13 -21 tuần tại Aberdeen .
Scotland, sử dụng 200 mg mifepristone sau 36-48 giờ dùng 800 mcg
misoprostol và tiếp tục bằng liều 400 mcg misoprostol đường uống hoặc đặt
âm đạo. trong 1002 phụ nữ tham gia nghiên cứu thì có 2 phụ nữ sảy thai trước
khi sử dụng misoprostol và 97,1% phụ nữ đã sảy thai hoàn toàn trong năm
liều misoprostol, can thiệp ngọai khoa chiếm 8,1% để kết thúc thai nghén
hoàn toàn . Các tác giả kết luận rằng mifepristone phối hợp với misoprostol là
phác đồ hiệu quả và an toàn áp dụng cho phá thai bằng thuốc.
1.3.2. Tình hình phá thai bằng thuốc tại Việt Nam
- Tại Việt Nam phương pháp phá thai nội khoa lần đầu tiên được nghiên
cứu năm 1992 tại Bệnh viện Phụ Sản Hùng Vương. Nghiên cứu tiếp theo

được thực hiện từ tháng 1/1995 đến tháng 4/1996. Năm 1997, Bệnh viện
Hùng Vương và hội đồng dân số đã tiến hành nghiên cứu để tìm hiểu tính
thực thi của một phác đồ đơn giản với 200mg mifepristone và 400mcg
misoprostol. Người phụ nữ có thể chọn uống thuốc tại cơ sở y tế hoặc tại nhà.
Các nghiên cứu ở Việt Nam cho thấy phá thai bằng thuốc có hiệu quả cao. Tỷ
lệ gây sẩy thai từ 92-96% tương đương với nhiều kết quả được báo cáo trên
thế giới. Phụ nữ Việt Nam chấp nhận và lựa chọn phương pháp phá thai bằng
thuốc vì họ nghĩ rằng phương pháp này an toàn hơn, tự nhiên hơn và ít ảnh
hưởng đến sức khỏe của họ.So với nạo hút thai những thuận lợi của phương
pháp này được biết là tránh được nguy cơ thủng tử cung, dính buồng tử cung
hay tổn thương cổ tử cung và cũng không gây tai biến liên quan đến gây tê,
gây mê.
- Một nghiên cứu được tiến hành năm 2001 phối hợp giữa Tổ chức
Popcouncil và Tổ chức Gynuity tại 7 cơ sở tuyến trung ương và tuyến tỉnh
(trong đó có Bệnh viện Phụ Sản Trung ương) và một số cơ sở tuyến huyện


18

(Bệnh viện huyện Hóc Môn thành phố Hồ Chí Minh) với liều 200 mg
mifepristone đường uống và 400mcg misoprostol đường uống sau dùng
mifepristone hai ngày trên 1564 phụ nữ. Kết luận từ nghiên cứu này là: tuổi
thai trong nghiên cứu này là tới 56 ngày (8 tuần tuổi) tại tất cả các cơ sở tham
gia nghiên cứu. Tỷ lệ thành công của nghiên cứu là 89%.
- Nghiên cứu của Nguyễn Thị Hồng Minh năm 2004 đã so sánh hai phác
đồsử dụng 200 mg mifepristone sau 48 giờ dùng 2 viên misoprostol với
phácđồ misoprostol đơn thuần (sử dụng 800 mcg misoprostol/ lần x 3 lần), cứ
3giờ một lần bằng đường đặt âm đạo hay ngậm dưới lưỡi cho thấy:
+ Tỷ lệ thành công của phác đồ mifepristone phối hợp với misoprostol là 98%.
+ Tỷ lệ thành công của phác đồ misoprostol đơn thuần là 89%.

+ Về tính an toàn và tác dụng phụ của hai phương pháp: tác dụng phụ
của phác đồ phối hợp mifepristone với misoprostol có tần suất ít hơn và
không rõ nét hơn so với phác đồ misoprostol đơn thuần.
+ Sự chấp nhận của người phụ nữ với hai phác đồ phá thai nội khoa: ở
phác đồ 1 tỷ lệ chị em bằng lòng cao hơn phác đồ 2 (96% so với 88%).
- Năm 2007-2009 đề tài NCKH cấp Bộ, hợp tác với Tổ chức Y tế thế
giới mang tên “Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hai liều dùng và hai
đường dùng của misoprostol để đình chỉ thai nghén sớm – Mã số A35148”.
Sau hai năm thực hiện phá thai bằng thuốc đến hết 63 ngày tuổi (9 tuần) tại ba
cơ sở sản phụ khoa lớn trên cả nước là Bệnh viện Phụ Sản Trung ương, Bệnh
viện Phụ Sản Hà Nội và Bệnh viện Từ Dũ. Tổng số mẫu đề tài thực hiện là
463 trường hợp, phân đều cho ba nhóm tuổi thai ≤ 49 ngày tuổi, 50-56 ngày
tuổi và từ 57-63 ngày tuổi. Đây là một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu
nhiên có đối chứng sử dụng 200 mg mifepristone và tiếp theo 24 giờ sau đó
sử dụng hai loại phác đồ loại 400 mcg hoặc 800 mcg misoprostol theo hai
đường: đường đặt tại cùng đồ âm đạo hoặc đường ngậm dưới lưỡi. Kết quả tại
Việt Nam cho thấy:
+ Tỷ lệ thành công chung là từ 85-95,2%.


19

+ Tỷ lệ thành công ở nhóm sử dụng phác đồ 800 mcg misoprostol là
94,7% cao hơn tỷ lệ 87,6% ở phác đồ 400 mcg misoprostol.
+ Tỷ lệ thành công của nhóm ngậm dưới lưỡi là 93,9% cao hơn ở nhóm
đặt âm đạo là 88,2%.
+ Các tác dụng phụ khá tương đồng ở các nhóm: 92% phụ nữ hài lòng
với phương pháp này, 72% thích dùng thuốc ở cơ sở y tế.
- Năm 2010 Bệnh viện Phụ Sản Trung ương phối hợp với Tổ chức
Concept Foundation tiến hành nghiên cứu tại 6 cơ sở đại diện cho các vùng

địa lý của Việt Nam (Bắc – Trung – Nam). Tại tuyến Trung ương và tuyến
tỉnh có Bệnh viện Phụ Sản Trung ương (Hà Nội), Trung tâm SKSS tỉnh
Khánh Hòa và khoa Sản Bệnh viện Đa khoa tỉnh Khánh Hòa, Bệnh viện Từ
Dũ (Tp. Hồ Chí Minh). Tại tuyến huyện là Trung tâm Y tế huyện Cam Ranh
(tỉnh Khánh Hòa), Bệnh viện quận Tân Bình (Tp. Hồ Chí Minh). Kết quả
chung của nghiên cứu là:
+ Tỷ lệ thành công chung cho tuổi thai đến hết 9 tuần tuổi là 96,7%.
+ Tai biến và tác dụng phụ gặp rất ít và ở mức độ nhẹ: buồn nôn là 10%,
đau đầu, chóng mặt là 9,2%, tiêu chảy 7,5%.
+ Không có trường hợp nào phải nằm viện điều trị.
+ Tỷ lệ hài lòng và rất hài lòng ở chị em sử dụng phác đồ phá thai bằng
Sun Medabon là 94,6%.
- Phá thai ba tháng giữa bằng misoprostol đơn thuần đã được nhiều tác
giả trong nước nghiên cứu và áp dụng rộng rãi tại các bệnh viện tuyến trung
ương và tuyến tỉnh.Hầu hết các nghiên cứu trong cả nước đều sử dụng phác
đồ dùng 200 mcg misoprostol mỗi 6 giờ gây sảy thai. Gần đây tác giả Nguyễn
Huy Bạo đã áp dụng thành công phác đồ 400 mcg misoprostol đặt âm đạo hoặc
ngậm cạnh má mỗi 3 giờ, tối đa 5 liều, tỷ lệ thành công đạt 97-98%. Kiểm soát
tử cung sau sẩy thai chiếm tỷ lệ 98,8% - 100% theo báo cáo của các tác giả Bùi
Sương, Nguyễn Huy Bạo và Lê Hoài Chương. Như vậy tỷ lệ kiểm soát tử cung
sau khi sẩy thai đều rất cao đối với các báo cáo trong nước. Đối với các nghiên
cứu trên thế giới tỷ lệ này rất thấp chỉ vào khoảng 8-20%.


20

- Năm 2008 Bệnh viện Phụ Sản Trung ương phối hợp với tổ chức
Gynuity tiến hành nghiên cứu “So sánh ngẫu nhiên mifepristone kết hợp với
misoprostol và misoprostol đơn thuần để phá thai cho tuổi thai từ 14-21 tuần.
Tất cả phụ nữ có thai từ 14-21 tuần đủ điều kiện tham gia nghiên cứu sẽ được

ngẫu nhiên phân vào một trong hai phác đồ. Phác đồ 1: uống 200mg
mifepristone, sau 24 giờ áp má 400 mcg misoprostol mỗi 3 giờ (tối đa 5 liều).
Phác đồ 2: uống placebo, sau 24 giờ áp má 400 mcg misoprostol mỗi 3 giờ
(tối đa 5 liều). Kết quả nghiên cứu cho thấy:
+ Tỷ lệ thành công ở nhóm phối hợp mifepristone và misoprostol là
86,7%, nhóm misoprostol đơn thuần là 78%.
+ Sổ rau tự nhiên tại nhóm phối hợp mifepristone và misoprostol là 89%;
Nhóm misoprostol đơn thuần là 59%.
+ Thời gian ra thai trung bình ở nhóm 1 là 2,5 giờ; Ở nhóm 2 là 10, 5 giờ.
+ Liều misoprostol 4,4 viên ở nhóm 1 và 6,4 viên ở nhóm 2.
+ Tổng số thất bại ở phác đồ 1 là 18; phác đồ 2 là 51.
+ Cả hai phác đồ có 18 trường hợp phải dùng thủ thuật gắp thai và rau.
Số trường hợp còn lại sử dụng tiếp mifepristone và misoprostol (Bệnh viện
Hùng Vương) và misoprostol đơn thuần (Bệnh viện Phụ Sản Trung ương) đều
cho kết quả tốt.
+ Tác dụng phụ và tai biến: không có trường hợp nào phải truyền máu
cũng như không có tai biến nào được ghi nhận ở cả hai nhóm. Tác dụng phụ ở
cả hai nhóm là tiêu chảy, buồn nôn và nhức đầu.
+ Sự hài lòng của khách hàng là > 90%. Phụ nữ ở hai nhóm đều hài lòng
với phương pháp họ nhận được và chị em chấp nhân tương đối tốt thời gian
nằm viện. Có sự khác nhau có ý nghĩa thống kê là phụ nữ trong nhóm
mifepristone và misoprostol ghi nhận điều tốt nhất của so với phương pháp là
nhanh nhóm misoprostol đơn thuần.
+ Thời gian nằm viện trung bình của nhóm mifepristone và misoprostol
là 1,5 ngày so với nhóm misoprostol đơn thuần là 2,4 ngày.


21

- Theo thống kê của Trung tâm tư vấn Sức khỏe sinh sản – Kế hoach hóa

gia đình Bệnh viện Phụ Sản Trung ương 6 tháng đầu năm 2013 có 2979
trường hợp phá thai, phá thai ngoại khoa là 2787 trường hợp, phá thai nội
khoa là 192 . Trong số đó có 173 thai sống từ 10 đến hết 12 tuần. Hiện nay
Hướng dẫn quốc gia cho phép phá thai bằng thuốc cho tuổi thai đến hết 9 tuần
tuổi, chưa có một nghiên cứu nào áp dụng phương pháp phá thai bằng thuốc
bằng cách áp dụng mifepristone và misoprostol cho tuổi thai từ 10 đến hết 12
tuần. Dựa vào thực tế Việt Nam, việc đưa vào sử dụng phương pháp phá thai
bằng thuốc một cách an toàn, hiệu quả và dễ sử dụng là cần thiết. Việc kết
hợp mifepristone và misoprostol đã được Bộ y tế cho phép áp dụng cho tuổi
thai đến hết 9 tuần tuổi và tuổi thai từ 13 đến hết 22 tuần tuổi. các cán bộ y tế
phải được đào tạo về phá thai bằng thuốc và phải thành thạo thủ thuật ngoại
khoa mới được thực hiện phương pháp này.

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng tham gia nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
Đối tượng tham gia nghiên cứu phải thỏa mãn tất cả các điều kiện sau:
- Từ 18 tuổi trở lên;
- Có nhu cầu đình chỉ thai ngoài ý muốn;
- Có 1 thai sống trong tử cung, tuổi thai từ 13 đến 20tuần tuổi tính từ chu


22

kỳ kinh cuối cùng (đánh giá bằng siêu âm);
- Lượng haemoglobin cao hơn 90 g/l;
- Tự nguyện tham gia nghiên cứu sau khi đã được cung cấp đầy đủ thông
tin về mục tiêu, quy trình nghiên cứu;
- Đồng ý can thiệp bằng thủ thuật nếu phương pháp thất bại;

- Phụ nữ trên 35 tuổi có thể được thu nhận vào nghiên cứu nếu như họ
không hút thuốc, huyết áp tâm trương < 90mmHg và không có những yếu tố
nguy cơ đối với bệnh tim mạch.
2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ
Những đối tượng có bất kỳ một trong số những vấn đề sau đều được loại
khỏi nghiên cứu:
- Dị ứng với bất kỳ thành phần nào của thuốc (mifepristone, misoprostol,
hoặc một prostaglandin khác).
- Có rối loạn chuyển hoá porphyria di truyền, một bệnh về máu hiếm gặp.
- Có rối loạn về đông máu hay đang điều trị thuốc chống đông máu.
- Chửa ngoài tử cung hoặc nghi ngờ chửa ngoài tử cung.
- Đang sử dụng dụng cụ tử cung tránh thai.
- Có sẹo mổ cũ ở tử cung.
- Có u xơ tử cung.
- Đang điều trị corticosteroid toàn thân kéo dài cho các bệnh hen suyễn
hay các bệnh khác.
- Suy thượng thận mãn tính.
- Thiếu máu nặng.
- Mắc các bệnh mãn tính không ổn định về sức khoẻ.
- Đang có nhiễm trùng hoặc mắc các bệnh lây truyền qua đường sinh dục (STIs).
- Không tuân thủ phác đồ điều trị.


23

2.1.3. Tiờu chun cho vic ngng tham gia nghiờn cu
Vic tham gia ca mt cỏ nhõn vo nghiờn cu chm dt nu khỏch hng
yờu cu rỳt lui khi nghiờn cu hoc mt du theo dừi.
Tỏc dng ph nh bun nụn, nụn, au bng xy ra mt s ph n
trong quỏ trỡnh sy thai thỡ khụng coi l lý do cho vic ngng tham gia nghiờn

cu m s c iu tr triu chng nu cn.
2.2. Thi gian v a im nghiờn cu
- Thi gian: t 2015 - 2016.
- Địa điểm nghiên cứu: Khoa Điều trị theo yêu cầu Bệnh viện Phụ sản
Trung ơng.
2.3. Phng phỏp nghiờn cu
2.3.1. Thit k nghiờn cu
Th nghim lõm sng ngu nhiờn khụng i chng
2.3.2. C mu nghiờn cu
D kin mi nhúm nghiờn cu gm 50 bnh nhõn.
3.3.3. Cỏc bin s nghiờn cu
- Một số đặc điểm chung: tuổi thai phụ, nghề nghiệp, học vấn, lý do phá
thai, tình trạng hôn nhân, tiền sử sinh đẻ, tiền sử phá thai, tuổi thai...
- Thời gian sẩy thai.
- Thời gian sổ rau tự nhiên
- Liều MSP gây sẩy thai.
- ỏnh giỏ nguyờn nhân thất bại.
- Các phơng pháp xử trí thất bại sau liều 5 do không ra thai.
- Các tai biến: rách CTC, vỡ TC, băng huyết, sót rau, nhiễm khuẩn.
- Các mức độ đau của thai phụ.
- Các tác dụng phụ khác của MSP: tiêu chảy, buồn nôn, nôn, rét run, đau
đầu, mẩn ngứa, sốt, chóng mặt, khó thở.


24

- Đánh giá thời gian nằm viện.
- Đánh giá mức độ chp nhn v hài lòng về phơng pháp điều trị của đối tợng
nghiên cứu
2.3.4. Thuc dựng trong nghiờn cu

Thụng tin v Medabonđ
Sn phm v thuc Medabonđ ca cụng ty Sun Pharmaceutical
Industries LDT ó c cp giy chng nhn vi kt qu nghiờn cu th
nghim lõm sng tt giai on 1 (theo Quyt nh s 607/CN-BYT ngy
16/07/2012).
2.3.4.1.Mifepristone (Sun Pharmaceuticals Ltd. Mumbai, India)
- Tờn húa hc: 17-hydroxy-11-[p-(dimethylamino) phenyl]-17- (1propynyl)estra-4,9-dien-3-one
- Cu trỳc húa hc:

- Cụng thc húa hc: C29H35N102
- ng dựng: viờn ung
- Hm lng thuc trong mi viờn: 200 mg
2.3.4.2. Misoprostol (Sun Pharmaceuticals, Mumbai, India)


25

-

Tên

hóa

học:

(+)-methyl(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(E)-(4RS)-4-

hydroxy-4-ethyl-1-octenyl]-5-oxycyclopentaneheptanoate
- Cấu trúc hóa học:

- Công thức hóa học: C22 H38 05
- Đường dùng: viên uống (dùng cho ngậm dưới lưỡi hoặc đặt âm đạo
trong nghiên cứu này)
- Hàm lượng thuốc trong mỗi viên: 200 μg.
- Viên mifepristone và misoprostol đều được đóng gói trong giấy nhôm.
2.4. Các bước nghiên cứu
2.4.1.Quy trình thu nhận đối tượng nghiên cứu:
2.4.1.1. Xác định có thai và ước lượng tuổi thai dựa vào khai thác bệnh sử (ngày
đầu tiên của kỳ kinh cuối cùng), khám lâm sàng, đối chiếu bằng siêu âm
Siêu âm giúp xác định thai trong tử cung và loại trừ thai ngoài tử cung
hoặc chửa trứng, xác định tuổi thai, chẩn đoán khả năng sống và các bệnh lý
của thai.
2.4.1.2. Khám toàn thân: đo chiều cao, cân nặng, huyết áp, khám tim phổi và
các bệnh phụ khoa.
2.4.1.3.Hỏi về tiền sử sản phụ khoa
Những phụ nữ thỏa mãn các tiêu chuẩn của đề tài, mong muốn và có khả
năng tham gia nghiên cứu sẽ ký Phiếu đồng ý tham gia vào đề tài nghiên cứu.

Trước khi thu nhận đối tượng vào nghiên cứu cần tư vấn cho khách hàng về:
- Nhu cầu phá thai (có nhu cầu và khẳng định lại quyết định phá thai) và