PHÂN TÍCH độc TÍNH TRÊN GAN ở BỆNH NHÂN NHIỄM HIV sử DỤNG PHÁC đồ dự PHÒNG LAO BẰNG ISONIAZID tại PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGA

PHÂN TÍCH ĐỘC TÍNH TRÊN GAN Ở BỆNH NHÂN
NHIỄM HIV SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ DỰ PHÒNG LAO
BẰNG ISONIAZID TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ
ĐIỀU TRỊ HIV/AIDS BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2016


BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGA

PHÂN TÍCH ĐỘC TÍNH TRÊN GAN Ở BỆNH NHÂN
NHIỄM HIV SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ DỰ PHÒNG LAO
BẰNG ISONIAZID TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ
ĐIỀU TRỊ HIV/AIDS, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC

CHUYÊN NGHÀNH: DƢỢC LÝ - DƢỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 6072 0405
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. Vũ Đình Hòa
TS. Đỗ Duy Cƣờng

HÀ NỘI 2016


Lời cám ơn
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới ngƣời Thầy là TS. Vũ Đình Hòa
– giảng viên Bộ môn Dƣợc lâm sàng, ngƣời thầy đã tận tình, hƣớng dẫn, chỉ
bảo và động viên tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn tốt
nghiệp Thạc sỹ này.
Tôi xin chân thành cám ơn TS. Đỗ Duy Cƣờng – Phó trƣởng khoa
Truyền nhiễm, Bệnh viện Bạch Mai là ngƣời thầy đã luôn có những góp ý quý
báu và luôn tạo những điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi cũng xin chân thành cám ơn PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh –
Giảng viên Bộ môn Dƣợc lực, Phó giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia là
ngƣời thầy đã luôn nhiệt tình hƣớng dẫn, đƣa ra những lời khuyên quý báu
giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi cũng xin gửi lời cám ơn đến các thầy cô trong Bộ môn Dƣợc lâm
sàng, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội – những ngƣời Thầy đã truyền đạt kiến
thức, đƣa ra những lời khuyên quý báu và động viên chúng tôi trong suốt quá
trình thực hiện luận văn này.
Tôi xin cám ơn các thầy cô trong Ban giám hiệu, Trƣờng Đại học
Dƣợc Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành quá trình học tập
cũng nhƣ luận văn tốt nghiệp này.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám ơn tới gia đình và bạn bè tôi đã luôn ở

bên, động viên tôi trong học tập và trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cám ơn!
Hà Nội, ngày tháng năm 2016
Học viên


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 3
1.1. Dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV .......................................................... 3
1.1.1. Lý do dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV .......................................... 3
1.1.2. Hiệu quả của phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid ở ngƣời nhiễm
HIV.............................................................................................................. 4
1.1.3. Hƣớng dẫn điều trị dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV của WHO và
Bộ Y tế Việt Nam ....................................................................................... 6
1.2. Tổng quan về isoniazid ........................................................................... 7
1.2.1. Sơ lƣợc về đặc tính dƣợc lý, dƣợc động học của isoniazid .............. 7
1.2.2. Độc tính trên gan của isoniazid ........................................................ 9
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 20
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ........................................................................... 20
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ...................................................................... 20
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 20
2.2.2. Cỡ mẫu và cách lấy mẫu ................................................................. 20
2.3. Nội dung nghiên cứu ............................................................................. 21
2.3.1. Khảo sát đặc điểm độc tính trên gan của bệnh nhân nhiễm HIV sử
dụng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid .............................................. 21


2.3.2. Các yếu tố ảnh hƣởng đến tần suất xuất hiện độc tính trên gan ở
bệnh nhân nhiễm HIV đƣợc dự phòng lao bằng isoniazid ....................... 21

2.4. Định nghĩa và tiêu chuẩn dùng trong nghiên cứu ................................. 22
2.5. Xử lý dữ liệu ........................................................................................ 24
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................ 27
3.1. Khảo sát đặc điểm độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng
phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid ........................................................... 27
3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................... 27
3.1.2. Tình hình điều trị ............................................................................ 30
3.1.3. Đặc điểm độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV dùng phác đồ
dự phòng lao bằng isoniazid ..................................................................... 30
3.2. Các yếu tố ảnh hƣởng đến tần suất xuất hiện độc tính trên gan ở bệnh
nhân nhiễm HIV đƣợc dự phòng lao bằng isoniazid ................................... 35
3.2.1. Phân tích đơn biến .......................................................................... 35
3.2.2. Phân tích đa biến ............................................................................. 37
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ................................................................................... 43
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.............................................................................. 53


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
3TC

Lamivudin

AIDS

Acquired Immuno Deficiency Syndrome: Hội chứng suy giảm
miễn dịch mắc phải

ALP

Alkaline Phosphatase/Phosphatase kiềm

ALT

Alanin Aminotransferase

ART

Antiretroviral Therapy: Điều trị kháng retrovirus

ARV

Antiretrovirus

AST

Aspartate Aminotransferase

AZT

Zidovudin

CDC

Center for Diseasa of Control and Prevention: Trung tâm kiểm soát
và dự phòng bệnh của Hoa Kỳ

CIOMS

The Council For International Organizations Of Medical Sciences:
Hiệp hội Tổ chức Quốc tế về Khoa học Y khoa

DILIN

Drug Induced Liver Injury Network: Mạng lƣới Tổn thƣơng Gan
do thuốc

EFV

Efavizen

HIV

Human Immunodeficiency Virus: Virus gây suy giảm miễn dịch ở
ngƣời.

HAART Highly Active Antiretroviral Therapy: Phác đồ kháng retrovirus
hiệu lực cao
INH

Isonicotinyl Hydrazin/Isoniazid

IPT

Isoniazid Preventive Therapy: Điều trị dự phòng lao bằng isoniazid

LPV

Lopinavir

LTBI

Latent Tuberculosis Infection: Nhiễm lao tiềm ẩn

NVP

Nevirapin

R

Ritonavir

TDF

Tenofovir

TST

Tuberculin Skin Test: Phản ứng trên da với tuberculin

WHO

World Health Organization: Tổ chức Y tế Thế giới

ULN

Upper limitted normal: Giới hạn trên bình thƣờng


DANH MỤC CÁC BẢNG

STT

Bảng

Tên bảng

Trang

1

1.1

Thang phân loại mức độ độc tính trên gan do thuốc

15

của CIOMS
2

1.2

Thang phân loại mức độ độc tính trên gan do thuốc

17

của DILIN
Phân loại mức độ tăng men gan do thuốc của Tổ chức
3

1.3

các Thử nghiệm Lâm sàng Hội chứng Suy giảm Miễn

18

dịch Mắc phải
4

1.4

Phân loại mức độ tăng men gan do thuốc của Viện

18

Ung thƣ Quốc gia Hoa Kỳ
5

2.1

Phân loại thể trạng dựa trên chỉ số BMI theo tiêu

22

chuẩn của WHO
6

2.2

Phân loại giai đoạn miễn dịch của bệnh nhân nhiễm

22

HIV/AIDS
7

2.3

Mức độ tăng transaminase theo phân loại của Viện

24

Ung thƣ Quốc gia Hoa Kỳ
8

3.1

Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu

27

9

3.2

Đặc điểm dùng thuốc kháng virus của bệnh nhân

28

10

3.3

Tình hình điều trị và lý do tạm dừng điều trị của bệnh

29

nhân
11

3.4

Đặc điểm độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV

30

dùng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid
12

3.5

Mức độ tăng men gan của bệnh nhân nhiễm HIV sau
dự phòng lao bằng isoniazid

32


13

3.6

Xử trí và kết quả xử trí khi gặp độc tính trên gan

33

Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hƣởng đến khả năng
14

3.7

xuất hiện độc tính trên gan

35

Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hƣởng đến khả năng
15

3.8

xuất hiện độc tính trên gan

36


DANH MỤC CÁC HÌNH
STT
1

Tên hình
Cơ chế gây độc tính trên gan của isonizid

Hình

Trang

1.1

12

Xác suất gặp độc tính trên gan theo thời gian điều trị
2

trên bệnh nhân nhiễm HIV đƣợc dự phòng lao bằng

31
3.1

isoniazid
3

Biểu đồ biểu diễn của giá trị ALT trƣớc và sau dự
phòng lao của bệnh nhân nhiễm viêm gan C và bệnh

3.2

39

3.3

40

nhân không viêm gan C
Biểu đồ biểu diễn của giá trị AST trƣớc và sau dự
4

phòng lao của bệnh nhân nhiễm viêm gan C và bệnh
nhân không nhiễm viêm gan C


ĐẶT VẤN ĐỀ
Lao là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong cho ngƣời nhiễm virus gây
suy giảm miễn dịch ở ngƣời (Human Immunodeficiency Virus, HIV) [59].
Việt Nam cũng là nƣớc có dịch tễ lao với 8,8 triệu ngƣời bệnh lao và 1,4 triệu
ngƣời tử vong vì bệnh lao năm 2010 [68]. Trong hƣớng dẫn mới nhất về dự
phòng lao cho ngƣời nhiễm HIV của Bộ Y tế năm 2015 có đƣa ra dự phòng
bằng isoniazid (Isonicotinyl Hydrazin/Isoniazid, INH) trong 9 tháng với liều
300 mg/ngày. Phác đồ này đồng thuận với hƣớng dẫn của Tổ chức Y tế Thế
giới năm 2011 (World Health Organization, WHO) [1, 61]. Phác đồ dự phòng
lao bằng INH (Isoniazid Preventive Therapy, IPT) đã chứng minh khả năng
làm giảm số trƣờng hợp mắc lao ở ngƣời nhiễm HIV đến 62% [59]. Mặc dù
IPT hiệu quả cao nhƣng tác dụng phụ điển hình của INH là có khả năng gây
viêm gan cấp tính [52]. Độc tính trên gan do INH làm giảm hiệu quả điều trị,
đóng góp đáng kể vào sự không tuân thủ, và từ đó gây thất bại điều trị, tái
phát hoặc kháng thuốc [34, 58].
Năm 2010, Trung tâm kiểm soát và dự phòng bệnh của Hoa Kỳ (Center
for Diseasa of Control and Prevention, CDC) công bố 17 trƣờng hợp tổn
thƣơng gan nghiêm trọng (5 trƣờng hợp tử vong, 4 trƣờng hợp phải cấy ghép
gan) trong suốt giai đoạn 2004 – 2008. Báo cáo này đã gây lại lo lắng về an
toàn của INH [14]. Kể từ đó đã có nhiều nghiên cứu về độc tính trên gan liên
quan đến IPT trên quần thể bệnh nhân nhiễm HIV nhƣng tỷ lệ độc tính trên
gan giữa các nghiên cứu cũng khá dao động: Nghiên cứu tại Thái Lan với tỷ

lệ 1,2% trƣờng hợp có độc tính trên gan [36]; nghiên cứu tại Brazil với tỷ lệ
0,008% trƣờng hợp gặp độc tính [25]; nghiên cứu tại Botswana với 1,1%
trƣờng hợp độc tính [44]. Tuy vậy, chƣa có nghiên cứu nào nhằm tìm hiểu
đầy đủ về độc tính trên gan của INH trên bệnh nhân nhiễm HIV tại Việt Nam.
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Phân tích độc
1


tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV có sử dụng phác đồ dự phòng lao
bằng isoniazid tại phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AIDS, Bệnh viện
Bạch Mai” với 2 mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm độc tính trên gan của bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng
phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid.
2. Phân tích các yếu tố ảnh hƣởng lên sự xuất hiện của độc tính trên gan trong
quá trình điều trị của bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao
bằng isoniazid.

2


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV
1.1.1. Lý do dự phòng lao ở người nhiễm HIV
Để giảm thiểu gánh nặng do bệnh lao của ngƣời nhiễm HIV, WHO đã
đề xuất khởi đầu sớm điều trị kháng retrovirus (antiretroviral therapy, ART).
ART cũng đƣợc coi là một biện pháp can thiệp dự phòng lao ở ngƣời nhiễm
HIV, nó giúp giảm đáng kể tỷ lệ lao và nguy cơ tiến triển bệnh lao. Mặc dù
khởi đầu ART có thể làm giảm tới 80% nguy cơ bệnh lao nhƣng sau khi dùng
ART, tỷ lệ lao vẫn cao [7]. Điều đó cho thấy rằng ngoài ART cần thêm các
biện pháp can thiệp khác để dự phòng lao [29].

Báo cáo của WHO năm 2015 ƣớc tính có 9,6 triệu ngƣời mắc lao (trong
đó 12% ngƣời nhiễm HIV) và 1,5 triệu ngƣời chết vì bệnh lao (trong đó 0,4
triệu ngƣời nhiễm HIV). Lao và HIV hiện vẫn đƣợc coi là nguyên nhân chính
gây tử vong. Đồng thời, ngƣời nhiễm HIV có nguy cơ mắc lao lớn hơn 26 lần
so với ngƣời không nhiễm HIV [65]. Chính vì vậy, WHO đã khuyến cáo dự
phòng lao cho ngƣời nhiễm HIV và giảm thiểu ảnh hƣởng của đồng nhiễm lao
và HIV là vấn đề hàng đầu kể từ năm 2004 và triển khai IPT với ngƣời nhiễm
HIV đƣợc đƣa vào chƣơng trình hoạt động lao và HIV của WHO [66].
Toàn cầu có 49 quốc gia thực hiện IPT trong đó có Việt Nam. Có
933000 ngƣời nhiễm HIV đƣợc nhận IPT, tăng hơn 600000 so với 2013. Tuy
nhiên, việc triển khai IPT vẫn còn thấp. 13 trong số 41 nƣớc có gánh nặng lao
và HIV đã cung cấp IPT cho bệnh nhân HIV. Nhƣng chỉ có 41% ngƣời nhiễm
HIV mới đƣợc nhận dự phòng lao. Nam Phi có 1030000 ngƣời nhiễm HIV
mới mắc thì chỉ có 552000 ngƣời đƣợc nhận IPT (53%) [65]. Đa phần ngƣời
nhiễm HIV chƣa đƣợc chẩn đoán lao để nhận dự phòng. Việc phát hiện các
trƣờng hợp mắc lao và điều trị lao giúp giảm thiểu lây truyền bệnh lao [60],
làm giảm nguy cơ mắc bệnh và trì hoãn khả năng tử vong [22, 39]. Nhƣ vậy
3


có thể nói chủ động chẩn đoán lao sẽ đem lại cơ hội điều trị dự phòng lao cho
những ngƣời không có triệu chứng và dấu hiệu của bệnh lao.
1.1.2. Hiệu quả của phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid ở người nhiễm
HIV
Theo phân tích gộp của Christopher Akolo và cộng sự dựa trên 12 thử
nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với 8578 bệnh nhân HIV cho thấy:
tỷ lệ mắc lao ở nhóm bệnh nhân dùng thuốc chống lao thấp hơn 32% so với
nhóm bệnh nhân dùng giả dƣợc (RR = 0,68; 95%CI = 0,54 – 0,85). Lợi ích
của IPT đƣợc thể hiện nhiều hơn trên nhóm có phản ứng trên da dƣơng tính
với tuberculin (tuberculin skin test, TST) (RR = 0,38; 95%CI = 0,25 – 0,57)

so với nhóm có TST âm tính (RR = 0,89; 95%CI = 0,64 – 1,24). Đồng thời
hiệu quả của tất cả các phác đồ tƣơng tự nhau (bất kể loại thuốc, tần suất, thời
gian điều trị). Tuy nhiên, trong số các phác đồ điều trị nhiễm lao tiềm ẩn,
phác đồ dự phòng bằng INH là một phác đồ đƣợc khuyến cáo phổ biến và chỉ
ra hiệu quả và an toàn trên ngƣời nhiễm HIV [4].
Các nghiên cứu vẫn tiếp tục đƣợc tiến hành để tối ƣu hóa phác đồ dự
phòng lao. Kết quả từ 10 thử nghiệm lâm sàng với 10717 bệnh nhân của
Surendra K. Sharman và cộng sự cho thấy phác đồ dự phòng bằng rifampicin
trong thời gian ngắn hơn không chứng minh đƣợc hiệu quả ƣu việt so với IPT
kéo dài trong 6 tháng. Bệnh nhân nhận INH có tỷ lệ hoàn thành điều trị cao
hơn và ít biến cố bất lợi hơn so với rifampicin. Phác đồ chứa rifampicin kết
hợp INH trong thời gian ngắn hơn không thuận tiện bằng IPT. Phác đồ
rifampicin kết hợp pyrazinamide liên quan đến nhiều biến cố bất lợi hơn.
Phác đồ rifapentine và INH dùng trong thời gian ngắn hơn có tỷ lệ hoàn thành
cao nhƣng có nhiều trƣờng hợp dừng điều trị vì nhiều biến cố bất lợi hơn so
với IPT [51]. Phác đồ 4 tháng với rifampicin có tỷ lệ độc tính thấp hơn đáng
kể so với phác đồ IPT kéo dài trong 9 tháng (tƣơng ứng 0,7% và 3,8%) [41].
4


Thời gian bảo vệ của IPT duy trì trong 18 tháng và cũng có thể kéo dài
ít nhất trong 2,5 năm ở những khu vực có dịch tễ lao cao [30]. Theo WHO,
tác dụng bảo vệ của IPT giảm dần theo thời gian và có thể kéo dài đến 5 năm
[61]. Thời gian này còn phụ thuộc vào thời lƣợng phác đồ, sự tuân thủ của
bệnh nhân, mức độ suy giảm miễn dịch. Hiệu quả tối đa khi dùng phác đồ 9
tháng [1, 20] nhƣng kéo dài thời gian làm giảm tuân thủ của bệnh nhân [53].
INH có một số tác dụng phụ điển hình nhƣ mẫn cảm, rối loạn thần kinh
ngoại biên, độc tính trên gan, nôn, buồn nôn, khô miệng, thiếu hụt vitamin
B6, hạ đƣờng huyết, bí tiểu, hiện tƣợng đàn ông vú to [45]. Trong nghiên cứu
do Molenbogeng X. Rangaka và cộng sự tiến hành tại Nam Phi với 1329

ngƣời tham gia cho thấy nguy cơ dừng thuốc do độc tính trên gan ở nhóm
dùng INH có thể cao hơn nhóm dùng giả dƣợc nhƣng sự khác biệt này chƣa
đạt đƣợc mức có ý nghĩa thống kê (RR = 1,9; 95%CI = 0,90 - 4,09). Có thể
thấy rằng bản thân ngƣời nhiễm HIV dù không dùng IPT đã có nguy cơ gặp
độc tính trên gan. Molenbogeng X. Rangaka và cộng sự cũng cho rằng việc áp
dụng IPT cho bệnh nhân đang dùng ART có thể không làm tăng nguy cơ gặp
độc tính trên gan [46]. Kết quả nghiên cứu của Zegabriel Tedla và cộng sự
cũng cho rằng việc sử dụng thuốc ARV không làm tăng khả năng gặp độc
tính trên gan [44]. Theo Betina Durovni và cộng sự, áp dụng IPT trên ngƣời
nhiễm HIV thƣờng có tỷ lệ tuân thủ cao và tỷ lệ biến cố bất lợi thấp [24]. Hay
nói cách khác kết quả từ các nghiên cứu nêu trên cho thấy IPT an toàn cho
bệnh nhân HIV.
Mặc dù IPT thể hiện đƣợc tính ƣu việt về hiệu quả và an toàn nhƣng
việc áp dụng IPT vẫn còn gây một số lo ngại về khả năng phát sinh vi khuẩn
lao kháng thuốc [8]. Tuy nhiên, trong hƣớng dẫn dự phòng lao năm 2011,
WHO đã khẳng định IPT không làm tăng nguy cơ kháng thuốc [61]. Bên cạnh
đó, kết quả từ nghiên cứu của Clare L. Van Halsema và cộng sự cho thấy IPT
5


không làm tăng nguy cơ kháng INH [57]. Trong phân tích gộp của Maria
Elvira Balcells gồm 13 nghiên cứu với 18905 ngƣời ở nhóm dùng INH và
17985 ngƣời ở nhóm đối chứng cho thấy nguy cơ kháng INH ở nhóm dùng
INH không khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (RR = 1,45;
95% CI = 0,85 – 2,47). Kết quả tƣơng tự cũng lặp lại trong phân tích phân
nhóm trên những bệnh nhân HIV và ngƣời không nhiễm HIV [8].
1.1.3. Hướng dẫn điều trị dự phòng lao ở người nhiễm HIV của WHO và
Bộ Y tế Việt Nam
Theo Hƣớng dẫn điều trị dự phòng lao của WHO năm 2011, ngƣời
nhiễm HIV cần đƣợc sàng lọc lao qua các triệu chứng ho, sốt, giảm cân, ra

mồ hôi trộm. Trƣờng hợp bệnh nhân không thể hiện các triệu chứng này thì
đƣợc áp dụng phác đồ dự phòng lao. Nếu bệnh nhân có một hoặc nhiều triệu
chứng thì tiếp tục đánh giá lao tiến triển và khi đã loại trừ mắc lao tiến triển
thì bệnh nhân đƣợc nhận IPT. Những đối tƣợng nhiễm HIV đƣợc dùng IPT là
ngƣời không mắc lao tiến triển và việc dự phòng lao không phụ thuộc vào
mức độ suy giảm miễn dịch, tình trạng điều trị ARV, những ngƣời đã đƣợc
điều trị lao trƣớc đó, phụ nữ mang thai và bất kể kết quả phản ứng TST [61].
Đối tƣợng dự phòng lao cho ngƣời nhiễm HIV của Bộ Y tế và WHO đồng
thuận với nhau [1].
WHO đề xuất phác đồ dự phòng lao bằng INH với mức liều 300
mg/ngày trong ít nhất 6 tháng, riêng với những khu vực có dịch tễ lao cao nên
dự phòng lao ít nhất 36 tháng [61]. Bộ Y tế Việt Nam khuyến cáo liều với
ngƣời lớn là 300mg/ngày dùng hàng ngày và kéo dài trong 9 tháng [1]. Hai
phác đồ này cho thấy tƣơng đối đồng thuận với nhau.
IPT chống chỉ chỉ định đối với các bệnh nhân từng bị dị ứng hoặc
không dung nạp với INH (ngƣời bệnh đã từng bị sốt, phát ban, viêm gan do
điều trị bằng INH trƣớc đây). Cân nhắc trì hoãn dự phòng với các trƣờng hợp
6


sau đây:
 Viêm gan tiến triển, xơ gan, nghiện rƣợu nặng: ngƣời bệnh có các triệu
chứng lâm sàng của viêm gan (mệt mỏi, biếng ăn, nƣớc tiểu sẫm màu,
đau bụng, nôn, buồn nôn, vàng da) và hoặc có tăng men gan (alanin
aminotransferase (ALT) trên 5 lần chỉ số bình thƣờng). Trong trƣờng
hợp này, cần cân nhắc trì hoãn IPT đến khi men gan trở về bình thƣờng
hoặc xuống dƣới ngƣỡng 5 lần bình thƣờng.
 Rối loạn thần kinh ngoại biên: ngƣời bệnh có cảm giác kim chân, tê bì,
yếu chi hoặc cảm giác đau bỏng rát ở các chi. Với trƣờng hợp này, cần
trì hoãn IPT cho đến khi ngƣời bệnh đƣợc điều trị ổn định [1].

Bệnh nhân đƣợc cấp thuốc và đánh giá việc dùng thuốc hàng tháng.
Nếu bệnh nhân quên dƣới 50% tổng số liều thì bổ sung cho đủ 270 liều. Nếu
bệnh nhân quên trên 50% tổng số liều hoặc bỏ thuốc liên tục trên 2 tháng thì
cần áp dụng điều trị lại từ đầu. Nếu bệnh nhân có dấu hiệu vàng da, chán ăn,
men gan tăng cao thì bệnh nhân nên ngừng thuốc và chuyển đến cơ sở y tế
chuyên khoa để điều trị [1].
Bên cạnh phác đồ IPT dùng hàng ngày đƣợc áp dụng phổ biến nhƣ trên,
CDC cũng đề xuất phác đồ thay thế là 2 lần/tuần với liều INH 15 mg/kg (tối
đa 900 mg) và yêu cầu bệnh nhân phải đƣợc giám sát trực tiếp (directly
observed treatment) [45]. Đồng thời trung tâm này cũng đề xuất phác đồ dự
phòng lao gồm rifapetine 900mg dùng 1 lần/tuần kết hợp với INH 900mg 1
lần/tuần kéo dài trong 3 tháng và giám sát trực tiếp bệnh nhân, phác đồ này
chỉ áp dụng cho bệnh nhân trên 12 tuổi, khỏe mạnh và chƣa đƣợc điều trị
ARV [13].
1.2. Tổng quan về isoniazid
1.2.1. Sơ lược về đặc tính dược lý, dược động học của isoniazid
Đặc tính dược lý
7


INH có thể có tác dụng kìm khuẩn hoặc giệt khuẩn tùy thuộc vào nồng
độ thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn và độ nhạy cảm của vi khuẩn. Cơ chế tác dụng
của INH vẫn còn nhiều tranh cãi. Giả thuyết đƣợc công nhận rộng rãi hiện
nay là thuốc có thể can thiệp vào chuyển hóa protein, acid nucleic,
carbonhydrat và chất béo của vi khuẩn. Tác động chính của thuốc là ức chế
tổng hợp acid mycolic, gây mất lớp acid béo và gián đoạn lớp vỏ của vi
khuẩn. Và INH chỉ có tác dụng trên vi khuẩn khi chúng trải qua giai đoạn
phân bào [45].
Đặc tính được động học
Hấp thu: INH đƣợc hấp thu chủ yếu qua đƣờng tiêu hóa và đƣờng tiêm

bắp. Nếu thuốc đƣợc dùng cùng với thức ăn, tốc độ hấp thu và nồng độ thuốc
trong huyết tƣơng bị giảm. INH đạt nồng độ đỉnh sau khi uống thuốc từ 1 đến
2 giờ. Ngoài ra, ngƣời chuyển hóa nhanh có nồng độ thuốc trong huyết tƣơng
thấp hơn 20% đến 50% so với ngƣời chuyển hóa chậm. Cụ thể trong một
nghiên cứu trên ngƣời lớn khỏe mạnh, sau 6 giờ uống thuốc với liều 9 mg/kg,
nồng độ INH của ngƣời chuyển hóa chậm là 4,5 mcg/ml và 1 mcg/ml ở ngƣời
chuyển hóa nhanh [45].
Phân bố: INH đƣợc phân bố ở tất cả các mô và dịch của cơ thể. Nồng
độ thuốc trong dịch não tủy bằng 90% đến 100% nồng độ thuốc trong huyết
tƣơng tại cùng thời điểm. INH rất dễ dàng qua nhau thai. Và nồng độ thuốc
trong sữa mẹ gần tƣơng đƣơng nồng độ thuốc trong huyết tƣơng của ngƣời
mẹ [45].
Chuyển hóa: INH bị chuyển hóa ở gan bởi quá trình acetyl hóa và
dehydrazyl hóa. Các sản phẩm chính của quá trình này bao gồm
acetylisoniazid, acid isonicotinic, monoacetylhydrazin, diacetylhydrazin và
isonicotinyl glycin. Tốc độ chuyển hóa INH ở mỗi cá nhân là khác nhau và nó
phụ thuộc nhiều vào yếu tố di truyền. Những ngƣời chuyển hóa chậm INH có
8


thể do bị thiếu hụt enzyme N-acetyltransferase. Khoảng 50% ngƣời da đen và
da trắng thuộc dạng chuyển hóa chậm. Ngƣời Nhật, Trung Quốc, Alaska là
các chủng tốc có tốc độ chuyển hóa INH nhanh. Tuy nhiên, chuyển hóa nhanh
hay chậm có thể không làm thay đổi hiểu quả điều trị khi dùng thuốc đều đặn
2 – 3 lần/tuần [45].
Thải trừ: với những ngƣời có chức năng gan thận bình thƣờng thì thời
gian bán thải của INH khoảng từ 1 đến 4 giờ. Tuy nhiên, thời gian này có thể
kéo dài ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan và bệnh nhân suy thận
nghiêm trọng. Sau khi dùng INH với mức liều 5 mg/kg, khoảng 75 – 96%
thuốc bị thải trừ qua đƣờng nƣớc tiểu ở dạng không đổi và dạng chuyển hóa.

Một lƣợng nhỏ thuốc đƣợc thải trừ qua nƣớc bọt, đờm và phân [45].
1.2.2. Độc tính trên gan của isoniazid
1.2.2.1. Dịch tễ
INH đƣợc bắt đầu sử dụng từ năm 1950 và đƣợc coi là một thuốc điều
trị lao an toàn [26]. Tuy nhiên, vào những năm 1970 và 1980, bắt đầu có
những báo cáo về bệnh nhân tử vong do độc tính trên gan của INH [37]. Kể từ
đó cho đến nay, nhiều nghiên cứu đã đƣợc tiến hành để xác định tỷ lệ, mức độ
và các yếu tố ảnh hƣởng đến độc tính trên gan do INH. Trong nhiều thập kỷ,
INH đã đƣợc ghi nhận về khả năng gây tăng men gan ở mức độ nhẹ xảy ra
trên khoảng 10 – 20% bệnh nhân đƣợc điều trị. Các yếu tố nguy cơ quan
trọng ảnh hƣởng đến tần suất xuất hiện độc tính trên gan là tuổi trên 35, nữ
giới, dùng rƣợu, phụ nữ gốc Mỹ Phi và Tây Ban Nha [28, 37, 43]. Theo
Shelley R. Salpeter, tỷ lệ độc tính trên gan trong dự phòng lao gây ảnh hƣởng
nghiêm trọng đã có dấu hiệu giảm xuống, điều này có thể do theo dõi độc tính
trên lâm sàng đã tốt hơn [47].
Mặc dù hiệu quả của INH đã đƣợc công nhận trong nhiều thử nghiệm
lâm sàng và trong kết quả của các phân tích meta nhƣng báo cáo của CDC
9


công bố 17 trƣờng hợp tổn thƣơng gan nghiêm trọng khi nhận IPT (với 5
trƣờng hợp tử vong, 4 trƣờng hợp phải cấy ghép gan) trong suốt giai đoạn
2004 – 2008. Báo cáo này đã làm tăng thêm những nghi ngại về tính an toàn
của INH [14]. Trong số 1091 bệnh nhân đƣợc theo dõi trong Mạng lƣới Tổn
thƣơng Gan do thuốc (Drug Induced Liver Injury Network, DILIN) từ 2004
đến 2013 có tới 60 bệnh nhân gặp độc tính trên gan do INH (5,5%). Vì vậy,
INH đƣợc coi là nguyên nhân phổ biến gây tổn thƣơng gan do thuốc trong hệ
thống với số lƣợng biến cố chỉ đứng sau amoxicilin – clavulanate [32]. Trong
nghiên cứu tiến cứu của Charles M. Nolan và cộng sự tại Seatle tiến hành
trong 7 năm trên đối tƣợng bệnh nhân nhiễm lao tiềm ẩn cho thấy chỉ có 0,1%

bệnh nhân (1/1000) gặp độc tính trên gan khi nhận IPT [43]. Tuy nhiên, tỷ lệ
này trong nghiên cứu của Zegabriel Tedla và cộng sự, Samba Nyirenda và
cộng sự tiến hành trên bệnh nhân nhiễm HIV nhận IPT đƣợc ghi nhận cao hơn
nhiều và lần lƣợt là 1,1% và 1,9% [44, 55]. Kết quả này đƣợc lặp lại trong
nghiên cứu tại Thái Lan với 1,2% trƣờng hợp gặp độc tính trên gan [36] và
nghiên cứu tại Boswana với tỷ lệ gặp độc tính trên gan của hai nhóm 6 tháng
IPT và 36 tháng IPT đều là 1,0% [48]. Thậm chí, kết quả nghiên cứu của
Molenbogeng X. Ragnaka và cộng sự cho thấy một tỉ lệ khá cao lên đến 2,9%
ở các bệnh nhân nhận IPT trong 12 tháng [46]. Ngƣợc lại, nghiên cứu tại
Brazil lại ghi nhận một tỷ lệ gặp độc tính trên gan rất thấp là 0,008% [25].
Nhƣ vậy, tỷ lệ gặp độc tính trên gan giữa các nghiên cứu cũng rất dao động và
sự khác biệt này có thể do sự khác biệt về đặc điểm quần thể bệnh nhân và
định nghĩa độc tính.
1.2.2.2. Triệu chứng của độc tính trên gan do isoniazid
Độc tính trên gan do thuốc thƣờng không có triệu chứng cụ thể. Trong
hơn 1200 bệnh án của DILIN, triệu chứng nôn chiếm 60% và đau bụng chiếm
42%. Việc nhận ra các dấu hiệu khởi đầu của độc tính gan do thuốc là rất
10


quan trọng vì nó giúp đánh giá thời gian tiềm tàng trƣớc khi độc tính tiến triển
nặng hơn. Khi bệnh nhân đã xuất hiện các triệu chứng cụ thể (nhƣ vàng da,
ngứa, bệnh não gan, cổ trƣớng) thì tổn thƣơng đã tiến đến mức độ nặng [33].
Vàng da là một tiên lƣợng xấu vì nó liên quan đến tỷ lệ tử vong cao
[33]. Quy tắc của Hy (Hy’s law) đƣợc Tiến sỹ Hyman Zymmerman công bố
năm 1978 và hiện nay vẫn đƣợc Cục Quản lý Dƣợc phẩm Hoa Kỳ (United
State Food and Drug Administration) sử dụng. Quy tắc này chỉ ra cứ 10 bệnh
nhân mắc vàng da do độc tính trên gan do thuốc có 1 bệnh nhân tiến triển suy
gan cấp tính. Khả năng sống sót của những bệnh nhân suy gan cấp tính
thƣờng khá thấp và khoảng 60 – 80% số ca sẽ tử vong nếu không đƣợc cấy

ghép gan. Quy tắc này chỉ ra một trong mƣời nguy cơ tử vong khi bệnh nhân
có ba triệu chứng sau: (1) tăng ALT hoặc AST (aspartat aminotransferase,
AST) lớn hơn ba lần giới hạn trên bình thƣờng; (2) bilirubin tổng tăng trên hai
lần giới hạn trên bình thƣờng mà không có bằng chứng do tắc mật (dựa trên
chỉ số R) và (3) không có lý do khác chỉ ra tăng men gan và bilirubin do viêm
gan virus A, B, C hoặc bệnh gan cấp tính [17].
Độc tính gan do INH thuộc dạng tổn thƣơng tế bào gan cấp tính và men
gan có thể trở về bình thƣờng khi dừng INH [33]. Các triệu chứng điển hình
của độc tính trên gan do INH là mệt mỏi, biếng ăn, nƣớc tiểu sẫm màu, đau
bụng, nôn, buồn nôn, vàng da [1]. Nghiên cứu của Zegabriel Tedla và cộng sự
với 1006 bệnh nhân nhận IPT trong 36 tháng cho thấy 17 bệnh nhân gặp độc
tính thì chỉ có 4 bệnh nhân có triệu chứng gồm hai bệnh nhân bị nôn và buồn
nôn, một bệnh nhân đau bụng và một ngƣời bị vàng da [55].
1.2.2.3. Cơ chế gây độc tính trên gan của isoniazid
Cơ chế gây độc tính trên gan của INH vẫn còn nhiều tranh cãi. Giả
thuyết đƣợc công nhận rộng rãi hiện nay liên quan đến N-acetyltransferase,
cytochrom và đƣợc minh họa trong hình 1.1. Đầu tiên INH đƣợc acetyl hóa
11


thành acetylisoniazid (dƣới xúc tác của đa hình đơn NAT 2). Acetylisoniazid
tiếp tục đƣợc thủy phân thành acetylhydrazine và acid isonicotinic.
Acetylhydrazine đƣợc acetyl hóa tạo diacetylhydrazine (dƣới xúc tác của
NAT 2) hoặc thủy phân tạo hydrazine (dƣới xúc tác của amidase). Một lƣợng
nhỏ INH bị thủy phân trực tiếp bởi amidase tạo acid isonicotinic và hydrazine
(ngƣời có tốc độ chuyển hóa INH chậm chủ yếu diễn ra theo con đƣờng này).
Do vậy, hydrazine có thể đƣợc tạo ra trực tiếp bằng cách thủy phân INH hoặc
gián tiếp bằng cách thủy phân acetylhydrazine. Hydrazine đƣợc biết đến nhƣ
là một tác nhân gây độc gan trên động vật. Chất này có thể tiếp tục đƣợc
chuyển đổi bởi các CYP P450 hoặc một cytochrome nào khác mà hiện nay

vẫn chƣa xác định đƣợc. Cụ thể CYP 2E1 đƣợc ghi nhận là có khả năng gây
tăng độc tính trên gan do hydrazine ở chuột [49]. Bên cạnh đó
acetylhydrazine cũng đƣợc biết đến là chất gây độc gan trên động vật. Chất
chuyển hóa của acetylhydrazine có thể liên kết đồng hóa trị với các đại phân
tử của tế bào nhƣ protein gan và từ đó gây hoại tử tế bào gan [45, 62].
H2N
O

H2N

NH
NH

N-acetytransferase

N

N
O
O

isoniazid
acetylisoniazid
HO

Amidase

Amidase

N

O

isonicotinic acid
H2N

NH2

hydrazine

O
H2N

N-acetyltransferase

N
H

acetyl hydrazine

N-acetytransferase

Cyp reductase vs Cyp (not clear)

Amidase

O
N

Toxic meatbolite

NH2

O

diacetyl hydrazine

Hình 1.1. Cơ chế gây độc tính trên gan của INH
12


Một giả thuyết khác về cơ chế gây độc tính trên gan của INH cũng
đƣợc quan tâm liên quan đến quá trình chuyển hóa của INH. Quá trình này
hình thành những sản phẩm cộng hóa trị tạo hapten gây đáp ứng miễn dịch và
can thiệp vào chuyển hóa chất nội sinh. Hơn nữa, INH và chất chuyển hóa của
nó có thể gây tổn thƣơng, rối loạn quá trình oxy hóa, suy giảm hồi phục năng
lƣợng của tế bào ty lạp thể. Quá trình này có thể gây tổn thƣơng tế bào gan
hàng loạt [11].
1.2.2.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến tần suất xuất hiện độc tính trên gan do
isoniazid
Về ảnh hƣởng của giới tính, nữ giới thƣờng đƣợc coi là có nguy cơ gặp
độc tính trên gan do thuốc cao hơn nam giới [16, 40]. Tuy nhiên, nghiên cứu
tại Botswana cho thấy tỷ lệ độc tính gan ở nam giới là 5,5% (16/291) và tỷ lệ
độc tính gan ở nữ giới là 4,8% (34/715) (HR= 1,17 và 95% CI = 0,64 – 2,11).
Kết quả này cho thấy nam giới có thể có nguy cơ gặp độc tính gan cao hơn nữ
giới nhƣng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê [55].
Về ảnh hƣởng của mức liều INH đƣợc dùng trong dự phòng lao, theo
Duran Francois và cộng sự, mức liều INH đƣợc khuyến cáo là 5 mg/kg và
không làm tăng nguy cơ độc tính trên gan trong khi mức liều trên 10 mg/kg
có thể liên quan đến nguy cơ cao hơn về độc tính trên gan [23].
Về ảnh hƣởng của tuổi, phân tích meta năm 2010 gồm 7 thử nghiệm

lâm sàng có đối chứng với 18610 bệnh nhân và 115 ca độc tính trên gan cho
thấy nhóm trên 35 tuổi có tỷ lệ gặp độc tính trên gan cao hơn (1,7%) so với
nhóm dƣới 35 tuổi (0,2%). Khác biệt về tỷ lệ độc tính gan giữa nhóm dƣới 35
tuổi và nhóm trên 35 tuổi là có ý nghĩa thống kê nhƣng sự khác biệt này quá
nhỏ để có thể đƣa ra những kết luận rõ ràng trên lâm sàng. Vì vậy, Heinke
Kunst và cộng sự chỉ kết luận IPT an toàn cho bệnh nhân trên 35 tuổi và chƣa
đủ bằng chứng để khẳng định trên 35 tuổi là yếu tố nguy cơ ảnh hƣởng tới tần
13


suất xuất hiện độc tính trên gan [38]. Kết quả cũng tƣơng tự trong một thử
nghiệm lâm sàng có đối chứng ở Nam Phi với 24221 bệnh nhân nhiễm HIV
đƣợc nhận IPT. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ nhiễm độc gan ở nhóm dƣới 35
tuổi là 0,04% (3/7763) và nhóm trên 35 tuổi là 0,07% (14/16604). Nghiên cứu
này cho thấy tuổi, cân nặng, giới tính và phác đồ ART không liên quan đến
độc tính trên gan nhƣng lại phát hiện ra vai trò của rƣợu có thể có liên quan
[31]. Lý do tuổi ảnh hƣởng đến độc tính trên gan của INH chƣa đƣợc rõ ràng
và giả thuyết đƣa ra có thể là liên quan đến hệ enzym CYP3A, liên quan đến
việc suy giảm chức năng thận của ngƣời cao tuổi làm tăng nồng độ những
chất chuyển hóa có hoạt tính trong máu và liên quan đến khả năng tăng đáp
ứng miễn dịch với chất chuyển hóa [15].
Về ảnh hƣởng của rƣợu, các thử nghiệm lâm sàng tại Nam Phi đã cho
thấy đây là một yếu tố nguy cơ tiềm năng và độc lập trong việc dự đoán độc
tính trên gan do INH (OR = 3,9 và 95% CI = 1,2 – 12,1) [31]. Trong khi đó,
nghiên cứu tại Botswana chỉ ra nhóm dùng rƣợu có thể có nguy cơ gặp độc
tính trên gan cao hơn nhóm không dùng rƣợu nhƣng sự khác biệt này không
có ý nghĩa thống kê (HR = 1,13 và 95%CI = 0,64 – 1,99) [55].
Về ảnh hƣởng của bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan virus và HIV, mặc
dù một số tác giả cho rằng viêm gan virus có thể không phải là yếu tố nguy cơ
ảnh hƣởng độc tính trên gan do INH dùng trong phác đồ dự phòng lao [9]

nhƣng phân tích hồi cứu của Jaime R. Ungo và cộng sự cho thấy đồng nhiễm
viêm gan C (Hepatitis C Virus, HCV) và HIV làm tăng nguy cơ độc tính trên
gan do các thuốc chống lao lên đến 14,4 lần [56]. Nghiên cứu tại Hàn quốc
năm 2010 cho thấy đồng nhiễm HCV và HIV có thể tăng nguy cơ gặp độc
tính trên gan nhƣng đồng nhiễm HBV và HIV không ảnh hƣởng đến tần suất
xuất hiện độc tính [18]. Các kết quả này gợi ý vai trò của đồng nhiễm HIV và
HCV trong khả năng làm tăng nguy cơ độc tính gặp phải khi áp dụng IPT.
14


Về ảnh hƣởng của mức CD4 của bệnh nhân trƣớc khi dự phòng lao,
ngƣời nhiễm HIV với mức CD4 càng thấp càng có nhiều khả năng gặp chức
năng gan bất thƣờng [21]. Tình trạng viêm gan nặng đột ngột có thể xảy ra ở
những bệnh nhân mắc kèm HIV có số lƣợng CD4 giảm hay ở những bệnh
nhân đã khôi phục miễn dịch sau khi điều trị kháng retrovirus hiệu lực cao
(highly active antiretroviral therapy, HAART) [63]. Điều này có thể giải thích
do suy giảm hệ thống miễn dịch dẫn tới giảm đáp ứng của miễn dịch cơ thể
với các chất chuyển hóa gây độc gan của INH [10]. Hai nghiên cứu tại
Botswana cho thấy nhóm có mức CD4 trƣớc dự phòng lao dƣới 200 tế
bào/mm3 có nguy cơ gặp độc tính trên gan cao hơn có ý nghĩa so với nhóm có
CD4 trên 200 tế bào/mm3 (HR = 2,57 và 95% CI = 1,47 – 4,50; p = 0,001)
[44, 55].
1.2.2.5. Phương pháp theo dõi và xác định độc tính trên gan
Nhiều nghiên cứu đã đƣợc tiến hành để xác định tỷ lệ gặp độc tính trên
gan và phân loại mức độ độc tính. Nhƣng ngƣỡng độc tính và phân loại mức
độ giữa các nghiên cứu cũng khác nhau. Đa phần các nghiên cứu định nghĩa
độc tính dựa trên triệu chứng và sự thay đổi của giá trị ALT, AST so với giới
hạn trên bình thƣờng. Một số thang phân loại sử dụng kết hợp ALT, AST,
alkaline phosphatase (ALP), bilirubin, thời gian đông máu và triệu chứng.
Theo Hiệp hội Tổ chức Quốc tế về Khoa học Y khoa (The Council For

International Organizations Of Medical Sciences, CIOMS), độc tính trên gan
do thuốc đƣợc ghi nhận có ý nghĩa lâm sàng nếu có một trong các tiêu chí sau
[3]:
 Nồng độ ALT huyết thanh cao hơn hoặc bằng năm lần giới hạn trên
bình thƣờng.
 Nồng độ ALP huyết thanh cao hơn hoặc bằng hai lần giới hạn trên bình
thƣờng (đặc biệt khi kết hợp với nồng độ tăng của GGT để loại trừ
15