khóa luận tốt nghiệp tổng hợp một số hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4 oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO KHÓA LUẬN
TỐT NGHIỆP
ĐỀ TÀI:

TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIDE
CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE
LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC

SVTT: Nguyễn Thị Thúy Hiền
MSSV: K38.106.043
GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công

Tp. Hồ Chí Minh 5-2016


MỤC
LỤC
MỤC TIÊU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............................................................6
1. MỤC TIEU DỀ TAI ...............................................................................................................6
2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..............................................................................................6
CHƯƠNG 1: TỔNG
QUAN ..............................................................................................7
1. ĐẠI CƯƠNG VỀ ACID SALICYLIC VÀ DẪN XUẤT .................................................................7
1.1

CẤU TẠO ....................................................................................................................7

1.2 Điều chế............................................................................................................................................................8

1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng.....................................................8
1.3.1 Phản ứng của nhóm OH [15].........................................................................8
1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH [15] ....................................................................8
1.3.3 Phản ứng của phần nhân thơm .....................................................................11
2. GIỚI THIỆU VỀ HỢP CHẤT ARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL...........................................15
2.1 Đặc điểm cấu trúc......................................................................................................................................15
2.2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole ........................................................................16
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM ......................................................................................21
1. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP .............................................................................................................21
2. THỰC NGHIỆM .................................................................................................................21
2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2).............................................................................................................21
2.1.1 Phương trình phản ứng:................................................................................21
2.1.2 Hóa chất........................................................................................................21
2.1.3 Cách tiến hành ..............................................................................................21
2.1.4 Kết quả .........................................................................................................21
2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) ..........................................................................22
2.2.1 Phương trình phản ứng.................................................................................22
2.2.2 Hóa chất........................................................................................................22
2.2.3 Cách tiến hành ..............................................................................................22
2.2.4 Kết quả .........................................................................................................22
2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) ...........................................................................23


1


2.3.1 Phương trình phản ứng.................................................................................23
2.3.2 Hóa chất........................................................................................................23
2.3.3 Cách tiến hành ..............................................................................................23
2.3.4 Kết quả .........................................................................................................23

2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5).....................................23
2.4.1 Phương trình phản ứng.................................................................................23
2.4.2 Hóa chất........................................................................................................23
2.4.3 Cách tiến hành ..............................................................................................24
2.4.4 Kết quả .........................................................................................................24
2.5 Tổng hợp của một số amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b).....................................24
2.5.1 Phương trình phản ứng:................................................................................24
2.5.2 Hóa chất........................................................................................................24
2.5.3 Cách tiến hành ..............................................................................................25
2.5.4 Kết quả .........................................................................................................25
3. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ......................................................25
3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy .................................................................................................................26
3.2 Phổ hồng ngoại (IR)..................................................................................................................................26
3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR và 2D NMR)........................................26
3.4 Hoạt tính kháng khuẩn.............................................................................................................................26
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ..................................................................27
1. TỔNG HỢP METHYL SALICYLATE (2) ...............................................................................27
2. TỔNG HỢP METHYL 2-HYDROXY-5-IODOBENZOATE (3)..................................................28
2.1 Cơ chế phản ứng.........................................................................................................................................28
2.2 Phân tích cấu trúc......................................................................................................................................29
3. TỔNG HỢP 2-HYDROXY-5-IODOBENZOHYDRAZIDE (4) ...................................................30
3.1 Cơ chế phản ứng .........................................................................................................................................30
3.2 Phân tích cấu trúc......................................................................................................................................31
4. TỔNG HỢP 5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL (5) ..................32
4.1 Cơ chế phản ứng .........................................................................................................................................32
4.2 Phân tích cấu trúc......................................................................................................................................33
4.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) .....................................................................................33
2

4.2.2 Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR. ...........................................34
4.2.3 Phổ khối lượng MS ......................................................................................35
4.2.4 Phổ 13C-NMR..............................................................................................36
5. TỔNG HỢP N-ARYL-2-{[5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2YL]THIO}ACETAMIDE

(6A-E) ...........................................................................................37

5.1 Cơ chế phản ứng........................................................................................................................................37
5.2 Phân tích cấu trúc......................................................................................................................................37
5.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) .....................................................................................40 5 .
2.2 Phổ 1H-NMR,13C-NMR, HMBC, HSQC của hợp chất (6a-e).....................41
5.5.3 Phổ MS của hợp chất (6a-e) ...........................................................................52
6. THĂM ĐÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC.......................................................................................52
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ
XUẤT ......................................................................54
1.

KẾT LUẬN ..................................................................................................................54

2. ĐỀ XUẤT...........................................................................................................................55
TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................................56
PHỤ LỤC............................................................................................................................60
PHỤ LỤC 1 : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6A) ................................................................60
PHỤ LỤC 2 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6A) .............................................61
PHỤ LỤC 3 : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6B).................................................................62
PHỤ LỤC 4: PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6B)...............................................63
PHỤ LỤC 5 : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6C).................................................................64
PHỤ LỤC 6 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6C) .........................................65
PHỤ LỤC 7: PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6D).................................................................66
PHỤ LỤC 8 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6D) .........................................67

PHỤ LỤC 9 : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6E) ................................................................68
PHỤ LỤC 10 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6E) .......................................69
PHỤ LỤC 11: PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (6A). ......................................................................70
PHỤ LỤC 12: PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6A). .....................................................................71
PHỤ LỤC 13: PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (6C). .....................................................................72
PHỤ LỤC 14: PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6C)......................................................................73


3


LỜI CẢM ƠN
Trong thời gian 4 năm học tập tại giảng đường trường Đại Học Sư Phạm thành phố
Hồ Chí Minh, với lòng yêu nghề và sự tận tâm hết mực truyền đạt của các thầy cô đã giúp em
tích lũy được nhiều kiến thức và các kĩ năng cần thiết trong cuộc sống.
Lời đầu tiên em xin chân thành cám ơn đến thầy PGS.TS Nguyễn Tiến Công - thầy
đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em để hoàn thành
khóa luận tốt nghiệp thật tốt.
Em xin gửi lời cám ơn chân thành đến các Thầy, Cô trong Khoa Hóa học- trường
Đại học Sư phạm TP.Hồ Chí Minh, đã luôn chỉ bảo,khuyến khích và hỗ trợ em rất nhiều
trong suốt bốn năm học tập tại trường, giúp em tiếp thu được rất nhiều kiến thức và kỹ
năng cần thiết để trang bị cho tương lai phía trước.
Em xin cám ơn gia đình và anh chị, bạn bè, các bạn sinh viên bộ môn "Tổng hợp
hữu cơ" khóa K38, K39; các anh chị đang là học viên cao học bộ môn hữu cơ đã hỗ trợ,
động viên và tận tình giúp đỡ em trong quãng thời gian vừa qua.
Tuy nhiên, vì thời gian và khả năng có hạn nên bài khóa luận này không tránh
được những thiếu sót, em rất mong nhận được sự góp ý chân thành của Thầy Cô và
các bạn để bài khóa luận trở nên hoàn chỉnh hơn.
Cuối cùng em xin kính chúc quý thầy cô những lời chúc sức khỏe và hạnh phúc.
Em xin chân thành cám ơn.

4


ĐẶT VẤN ĐỀ
Acid salicylic và một số dẫn xuất của nó đã từ lâu được biết tới như là những hợp
chất có khả năng giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác dụng
giảm đau, chống viêm. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy dẫn xuất của acid salicylic có
khả năng kháng vi sinh vật khá tốt [1-2]. Đặc biệt các dẫn chất của iodosalicylanilide có
tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng như Streptococcus faecalis,
Staphylococcus aureus,... (tác dụng yếu hơn đối với Escherichia coli và
Pseudomonas aeruginosae) [3].
Bên cạnh đó, hóa học dị vòng đang ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc tổng hợp và
nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà hóa học. Người ta
quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt mà còn về
những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Các hợp chất dị vòng dạng aryl1,3,4-oxadiazole được nghiên cứu khá nhiều trong hóa học hữu cơ. Có nhiều yếu tố kích
thích sự quan tâm đến các hợp chất này. Một là, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rất rộng, các
dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol có thể được dùng trong y học để diệt khuẩn, chống nấm mốc,
làm thuốc giảm đau, kháng viêm và gần đây, đang được nghiên cứu để thay thế các thuốc có
gốc nucleozit ức chế sự phát triển của khối u và virus HIV giai đoạn I [4-6]. Hai là, do nhóm
SH có khả năng hoạt động hóa học cao, các hợp chất này còn được dùng làm nguyên liệu
đầu trong tổng hợp hữu cơ [7-8]. Một vài công trình gần đây đã đề cập đến việc tổng hợp
các dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic [9-10]. Tuy nhiên, các hợp chất amide chứa dị vòng
1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic còn chưa thấy được đề cập đến.
Chính vì những tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazone
mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : Tổng hợp một số hợp chất amide chứa dị vòng
1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic.

5

MỤC TIÊU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1. Mục tiêu đề tài

•

Tổng quan tài liệu về dẫn xuất của acid salicylic và các hợp chất chứa dị vòng
1,3,4-oxadiazole.

•

Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic và tổng hợp các amide có chứa
dị vòng 1,3,4-oxadiazole.

•
•

Thực nghiệm tổng hợp một số dẫn xuất
Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được qua các phương pháp vật lí
hiện đại như phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR.

•

Thực nghiệm đánh giá sơ bộ về hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất
amide.

2. Phương pháp nghiên cứu

•
•

Tổng hợp các tài liệu trong và ngoài nước có liên quan.
Tổng hợp bằng phương pháp đã biết có cải tiến cho phù hợp với phòng thí
nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa Học, trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh.

•
•

Tinh chế các chất bằng phương pháp: chưng cất, kết tinh…
Sử dụng các phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR,

13 C-NMR,

nghiên cứu cấu trúc.

•

Thử hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất tổng hợp được.

6

2D NMR để


CHƯƠNG 1: TỔNG
QUAN
1. Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất
1.1 Cấu tạo
Acid salicylic được chiết xuất từ cây liễu, là một chất được sử dụng rộng rãi trong
tổng hợp hữu cơ. Ngoài ra nó cũng được cô lập từ thân cây thảo mộc (cây trân châu mai

ulmaria) bởi các nhà nghiên cứu của Đức năm 1839 [11].
Một số tính chất của acid salicylic [12,13].

Acid salicylic
Tên gọi

Acid 2-hydroxybenzoic

Công thức phân tử

C7H6O3

Khối lượng phân tử
Trạng thái, màu sắc, mùi vị
Nhiệt độ sôi
Nhiệt độ nóng chảy
Tỉ khối
pKa

138,12g.mol-1
dạng hình kim, không màu, không mùi, vị chua hơi
ngọt
2110C
1590C
1,422 g/cm3
2,98 và 13,6 (pKa1 và pKa2 ở 200C)
Tan kém trong nước (0,2g trong 100g nước ở 200C)

Độ tan

nhưng tan tốt trong một số dung môi hữu cơ như
methanol, ethanol, ether…

1.2 Điều chế
Phản ứng của natri phenolate với khí carbonic ở áp suất cao (100 atm) và nhiệt độ cao
(3900K) - phương pháp Kolbe-Schmitt - sẽ tạo thành natri salicylate. Sau đó acid hóa
muối này bằng acid sulfuric sẽ thu được acid salicylic:


7


OH

ONa

OH
COONa

CO2
NaOH

COOH
H2SO4

Acid salicylic cũng có thể được điều chế bằng cách thủy phân Aspirin (acid
acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với một acid mạnh: [14]

COOH

COOH
HO

OCOCH

H

2

3

OH

CH COOH
3

COOH

OH
COOCH

3

H O

OH

H

CH OH

2

3

1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng
Do trong cấu tạo của acid salicylic chứa các nhóm OH, COOH và vòng thơm nên
acid salicylic có thể tham gia vào một số phản ứng hóa học tiêu biểu như sau:
1.3.1 Phản ứng của nhóm OH
Nhóm OH trong phân tử acid salicylic được gắn trên nhân thơm nên có những tính
chất của nhóm OH trong phenol: tham gia phản ứng với diazometan hoặc tham gia phản
ứng với RX, (RO)2SO2,…trong môi trường kiềm (với R là gốc hydrocarbon) để tạo thành
eter:
COOH

COOH
OH

+

Eter
CH N

2 2

OCH

3

+

N

2


8


COOH

COOH
ONa

OCH

3

+

CH I

+

3

NaI

(1)
COOH

COOH

ONa

OCH3
+ (CH3O)2SO2

+

CH3OSO2ONa

Một trong những phản ứng quan trọng ở nhóm OH là phản ứng tạo ester. Đây là
phản ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như để tổng hợp Aspirin,... Nếu cho nhóm
OH trong phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic thì hiệu suất rất thấp
nên người ta thường dùng chloride acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiềm hoặc
piridin thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman). Dưới đây là các
phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này:
COOH

COOH
OH
+

CH COCl

OCOCH HCl
3
+

Pyridine

3

(2)
COOH

COOH
OH
+ (CH CO) O
3

OCOCH

pyridine

3

+

2

CH COOH
3

(2)
1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH
Nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic thể hiện đầy đủ tính
chất của một acid carboxylic như tác dụng với kim loại, oxit kim loại, muối,... Nhóm này
còn có thể tham gia phản ứng thế nucleophile ở carbon carbonyl (SN2(CO)) như tác dụng

9


với amin; tác dụng với ancol (CH3OH, C2H5OH,...); phản ứng với SOCl2, PCl5, PBr5.
Dưới đây là một số phản ứng tiêu biểu [15]:
OH

OH

COOH

CONH

2

+

+

NH

HO
2

3

(3)
OH

OH
COOH

COOC H

Acid

2 5

+ C H OH

+ HO

2 5

2

(4)
OH

OH
COOH
+

COCl

PCl5

+

HCl

+ POCl3

COCl +

HCl

+ SO

(5)
OH

OH
COOH

SOCl

+

2

2

(6)
Mặc dù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt khá tốt, song lại có tác dụng phụ là gây
cảm giác cồn cào ruột gan nên giá trị sử dụng bị giảm đáng kể. Vì thế, người ta đã thay
thế các nhóm OH hoặc COOH của acid salicylic để thu được các dẫn xuất có tác dụng hạ
sốt tốt và giảm đáng kể, thậm chí loại bỏ được tác dụng phụ nói trên. Ngoài các sản phẩm
(3), (4) có nhiều ứng dụng trong y học, người ta còn nhận thấy một số dẫn xuất khác cũng

có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viêm,... như: [16]
COR

CONH2

OH

OC2H5

Ethenzamide

R= OCH3: Methyl salicylate
10


N
O

N
H

O

C
(


2

S

O
OH

C
O

C
O
6
[

NO

F
e

+

2
H


OH

OH
C 2 H5 OH

COOH

C

H2SO4

H 2N

OC2 H 5

O

H2 N

OH

C

NH NH C

2 1
. .
N

NH Ar

O

S

H2
S O4

N
OH
N

N

OH

N

N

Ar

H2 N

N
H

N
H

NH2

H 2N

OH

Ar

N

N

SH

Ar

N

N
S

N
H

H 2N

Ar = p -CH 3C6H4, p -CH 3OC6H4, p-ClC 6H4

Theo tài liệu [19], các hợp chất 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ (7)
theo sơ đồ chuyển hoá như sau:
OH
COOH

OH

OH

CH3OH

C

H2SO4

O

C

OCH 3 ( 3 ) 2 CH

OCH3

O

CO O

H2 N

H2 N

H3COCHN
N
H

OH

OH N

2

N
TMTD
O

H3COCHN

SH

C
H3COCHN

O

TMTD : Tetramethylthiuramdisunf ua

Nitro hóa acid salycylic ở 80-90 0C sẽ thu được dẫn xuất dinitro (8):

NHNH2


12


OH

COOH
+

2 HNO

3

H SO
2
4
O
80-90 C

ON

OH

COOH

2

+

2H O
2

Sản
NO

(8)

2

phẩm thu
được trong
phản ứng
giữa (8) với
các hợp chất
nitroanilin
có tác dụng
k
h
á
n
g
k
h
u
ẩ
n
v
à
k
h
á
n
g


n

được

ấ

các

m

sản

t
ố
t

y

tự có

l

2

rất tốt

0

trên

]

các vi

.

khuẩn

NO

3

(

1
2
0
1
2
5
O

C

thay nhóm

+

Ho với

clo và

phản

o

ứng thế

c

iod vào

o

nhân

c

thơm

c
u
s

khó

hơn nên

r

chủng e
nấm

u

như

s

Strept

[

ococc

2

us

0

f

]

e

.

a
a
l
i
s

Br hay Cl

,

o
m
h
o
ặ
c
c

diễn ra l

(+) và a
trên
u
nhiều

b
S
r

brom,

khăn

NO2 bằng
cũng thu

OH

Gram

c
Nếu

p

tương

dụng

O
P C
C O
l

a
h

[

O
H

t

phẩm

tác

B

S
OH

dẫn xuất
iodosali
cylic
thường

o
[
1
7
]
:

được
điều chế
bằng
những
phương
pháp
khác so
với dẫn
x
u

ấ
t

13


COOH

C
O

OH
+

I2 + NaHCO3

I

(


]

l

o

.

i

c

c

y

O
H
I
P C
C O
l

y

NC
O
C
a
l

l

n

a

a

t

t

e

:

C
O
O
R

R= CH3

3

I

1
2

v

0

ớ

1

i

2
5
O

4

C

-

(
1

c
h

3

l

)

o
r
o

Các hợp
chất thioure

(14) được tạo
thành trong
phản ứng giữa
các ester 4-

p

a

l

m

i

i

s

n

o

o

t

s

h

a

i

h
e
n
y

14


Các hợp chất thioure này có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gram (+) song có tác dụng yếu
hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) và đã được sử dụng như là những kháng
sinh [22].
2. Giới thiệu về hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
2.1 Đặc điểm cấu trúc
Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và
hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như s a u :

N
N

O
1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bền nhiệt do các nguyên tố trong dị
vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm.
Theo tài liệu [28], góc và độ dài liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole có các giá trị
như ở bảng 1.1.
Bảng 1.1 Độ dài liên kếtvà góc liên kết

a
E

4N

AN3

b

e
D
5

d

C
O
1

Độ dài liên kết
Liên kết
A
B
C
D
E

(pm)

B

2

c

Góc

Góc liên kết
(o)

139.9

A

105.6

129.7

B

113.4

134.8

C

102.0

134.8

D

113.4

129.7

E

105.6


15