HOI CHUNG THAN HU KHANG CORTICOID

Hội chứng thận h kháng corticoid
PGS.TS Nguyễn Thị Quỳnh Hơng
Mục tiêu
1.

Chẩn đoán đợc bệnh nhân bị HCTH kháng thuốc corticoid
Kể đợc các hội chứng nằm trong HCTH kháng thuốc corticoid
Kể đợc các biến chứng của HCTH kháng thuốc corticoid
Xử trí đợc trớc một trờng hợp bị HCTH kháng corticoid
T vấn đợc cho gia đình và bệnh nhân bị HCTH kháng corticoit
Đại cơng
-

Hội chứng thận h (HCTH) tiên phát kháng corticoid biểu hiện bệnh cảnh lâm sàng ban đầu
của hội chứng thận h gồm: phù, protein niệu thận h > 50 mg/kg/24 giờ hoặc > 40
mg/m2/ngày, giảm albumin máu < 25g/l, giảm protid máu < 56g/l và tăng lipid máu.

-

HCTH kháng thuốc là bệnh nhân bị HCTH mà sau khi điều trị 4 tuần prednisone 2mg
/kg/ngày và sau 3 lần truyền Methylprednisolone 1000mg/1,73m2/48h mà không có thuyên
giảm, một số định nghĩa khác nh sau 6 tuần dùng prednisone với liều 2 mg/kg/ngày hoặc sau
4 tuần liều tấn công prednisone 2 mg /kg/ngày và 4 tuần liều 2 mg /kg/ 48 giờ mà protein
niệu vẫn trên 50 mg /kg/24 giờ.

-

Tỷ lệ gặp khoảng 10 % bệnh nhân bị hội chứng thận h tiên phát. Nam gặp nhiều hơn nữ. Đây
là nguyên nhân chính gây suy thận mạn của HCTHTP. ở Mỹ, mỗi năm có khoảng 39480 ngời
chết (13,9/100000 ngời chết) vì HCTH (Deaths: Final Data for 2001, NCHS, CDC)

-

Chẩn đoán giải phẫu bệnh hay gặp nhất là tổn thơng cầu thận tối thiểu và xơ hoá trong từng
phần, ổ (FSGS). Ngoài ra, có thể gặp xơ hóa gian mạch lan tỏa và tăng sinh gian mạch.

-

Phân tích gen tìm HCTH bẩm sinh hoặc HCTH kháng thuốc có rối loạn gen kết hợp (hiện tại
ở Việt nam cha làm đợc).

-

Phần lớn trẻ bị hội chứng thận h (HCTH) có tổn thơng cầu thận tối thiểu nói chung đều đáp
ứng với điều trị bằng corticoid tuy nhiên khoảng 10% trẻ không đáp ứng với điều trị corticoid.
Nhiều trờng hợp kháng corticoid do gen làm ảnh hởng tới chức năng và sự biệt hoá của tế bào
podocyte. Bệnh nhân có gen bị HCTH kháng corticoid thờng không đáp ứng với các thuốc ức
chế miễn dịch

-

Bệnh cảnh lâm sàng gợi ý có nguy cơ HCTHTP kháng thuốc khi: Tuổi xuất hiện bệnh < 2 tuổi
hoặc sau dậy thì, tăng huyết áp và đái máu, HCTH tái phát hoặc HCTH kéo dài mặc dù điều
trị thấy thuyên giảm một phần: albumin máu tăng > 25 g/l nhng liên tục có protein niệu > 50
mg/kg/ngày và /hoặc tiền sử thờng xuyên tái phát và có vài đợt đã dùng thuốc ức chế miễn
dịch khác ngoài corticoid.

-

Với bệnh nhân HCTHTP kháng thuốc thì khi điều trị kéo dài hơn glucocorticoid thờng gặp
dấu hiệu ngộ độc corticoid nh: hội chứng Cushing, tăng huyết áp, đục thuỷ tinh thể,

glaucoma, loãng xơng, chậm phát triển thể chất,...
2. Nguyên nhân


-

Hầu hết các bệnh nhân bị HCTH kháng corticoid không rõ nguyên nhân. Tuy nhiên 1/4 đến
1/3 trờng hợp HCTH kháng corticoid ở trẻ emcó gen ảnh hởng tới sự biệt hoá và chức năng
của tế bào podocyte. Nghiên cứu của Tây Ban Nha chỉ ra tỷ lệ HCTH kháng corticoid có
nguyên nhân do gen gây ra thay đổi theo tuổi: 0 đến 3 tháng 100 %, 4 đến 12 tháng 57 %,
13 tháng to 5 năm 24 %, 6 đến 12 năm 36 %, 13 đến 17 năm 25 %, >18 năm 14 %.

-

Nguyên nhân của HCTHTP kháng thuốc đợc cho rằng là do rối loạn miễn dịch nhng cơ chế
vẫn cha đợc xác định có khả năng liên quan tới bất thờng điều hoà tế bào lymphocyte T. Sự
xuất hiện yếu tố lu hành trong huyết tơng làm rối loạn tính thấm cầu thận và nó thờng gây tái
phát HCTH kháng thuốc sau khi ghép thận.
3. Chẩn đoán phân biệt
-

HCTH bẩm sinh: tuổi xuất hiện thờng ngay sau khi sinh hoặc trong tháng đầu sau đẻ, hình
ảnh tổn thơng giải phẫu bệnh thờng khác (ví dụ xơ hoá gian mạch lan toả (DMS) và tìm thấy
gen gây bệnh.

-

Đột biến gen: các gen sau đây là những nguyên nhân do gen phổ biến nhất trong HCTH
kháng corticoid.
o NPHS1 mã hoá nephrin của tế bào podocyte, thờng gặp ở lứa tuổi nhỏ, đặc biệt trong

HCTH type Phần Lan
o NPHS2 mã hoá podocin của tế bào podocyte, thờng gặp ở lứa tuổi lớn, thờng gặp
trong HCTH kháng thuốc có tính chất gia đình, không gặp ở bệnh nhân bị HCTH
nhạy cảm corticoid. NPHS2 gặp khoảng từ 10-30% trẻ bị HCTH kháng thuốc ở Châu
Âu và Trung Đ ông, ngợc lại tỷ lệ gặp gen này lại ít ở trẻ Mỹ gốc phi. Các bệnh nhân
bị HCTH kháng thuốc hầu hết đều tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối.
o WT1 mã hoá cho sự di truyền ức chế protein của khối u liên quan đến phát triển thận
và hệ sinh dục . Đột biến gen WT1-Wilms' tumor, có thể gặp ở tất cả các trờng hợp bị
HCTH tiên phát kháng corticoit.
o Gen ít gặp hơn là LAMB2 gene (mã hoá lamin beta 2), PLCE1 gene (mã hoá
phospholipase C epsilon), và TRP6 (mã hoá transient receptor potential 6 ion
channel).
o Rất hiếm bệnh nhân bị HCTH kháng thuốc do gen NPHS2 không bị tái phát HCTH
trên thận ghép.
o Đột biến gen NPHS3- đột biến ở gen epsilon phospholipase C (PLCE1 hay NPHS3)
thờng kết hợp với HCTH bẩm sinh và xơ hóa gian mạch lan tỏa.
o Các gen khác - gồm ACTN4 mã hóa alpha -actinine4, TRPC6 mã hóa các receptor
potential cation channel 6 và INF2 mã hóa proteins điều hòa actin, các gen này gây
HCTH di truyền trội với xơ hóa cầu thận ổ từng phần thờng xuất hiện ở trẻ vị thành
niên và ngời trẻ tuổi.
Những bệnh nhân bị HCTH sau sẽ có nguy cơ phải tìm yếu tố gen:


- Tiền sử gia đình có ngời bị HCTH kháng thuốc
- Xuất hiện HCTH dới 1 tuổi
- Bố mẹ cùng huyết thống
- HCTH kháng thuốc
HCTH kháng thuốc có rối loạn gen kết hợp (xem bảng 1), dạng bệnh này không đáp ứng
với bất kỳ loại thuốc điều trị ức chế miễn dịch nào. Chẩn đoán gen cần làm sớm nhất có thể để
tránh điều trị thuốc ức chế miễn dịch không cần thiết.

Bảng 1: HCTH kháng thuốc có rối loạn gen kết hợp
Hội chứng
Biểu hiện lâm sàng
Sinh thiết thận
Test chẩn đoán
HC Denys Drash
U wilms
DMS
Sàng lọc đột biến
Giả giới nam
WT1
HC Frasier
Mất kinh tiên phát
FSGS
Sàng lọc đột biến
Karyotype XY
WT1
Rối loạn sinh dục
HCTH kháng thuốc có AR hoặc AD
FSGS
Sàng lọc gen
tính chất gia đình
Bệnh Schimke
Đốt sống phẳng
FSGS
Xquang,
Chậm tăng trởng
Tế bào T
Thiếu hụt miễn dịch
Thay đổi da

Cơn thiếu máu thoáng
qua
Nếu bệnh nhân bị HCTH kháng thuốc cần làm sinh thiết thận
4. Biến chứng của hội chứng thận h kháng thuốc
Biến chứng của HCTH kháng thuốc thờng gặp do bệnh hoặc do thuốc điều trị.
Bảng 2: Biến chứng của HCTHTP kháng thuốc
Hoàn cảnh xuất hiện
Biến chứng
Điều trị
Quá tải dịch
Tràn dịch đa màng (bụng, Lợi tiểu nhóm quai henlê, hạn
phổi, tim), phù phổi, phù não
chế muối nớc, lọc máu
Tăng huyết áp
Co giật, suy tim
Thuốc giảm huyết áp
Dùng thuốc ức chế MD
Nhiễm trùng (VK, VR, nấm)
Điều trị nhiễm khuẩn, chống
VR, chống nấm
Tăng đông
Tắc ĐM và TM
Heparin
STM
STC hoặc STM
Lọc máu
Tắc TM thận
STC
Lọc máu
6. Tiêu chuẩn nhập viện:Khi bệnh nhân đợc chẩn đoán HCTH kháng thuốc mà nằm trong các

tiêu chuẩn sau cần nhập viện
- HCTH tiên phát có phù to hoặc có dấu hiệu giảm áp lực keo (albumin máu giảm kết hợp với
mạch nhanh so với tuổi và HA t thế ngồi và nằm chênh nhau 20 mmHg, lâm sàng có thể gặp
đau bụng và /hoặc Hemoglobin máu > 15 g/dl).
- HCTH tiên phát đã đợc điều trị ở tuyến tỉnh hoặc tại phòng khám > 2 tuần mà không thuyên
giảm.
- HCTH có biểu hiện nhiễm trùng nặng
- HCTH có tăng huyết áp mà dùng thuốc hạ áp không kiểm soát đợc.


- HCTH có HC niệu vi thể nhiều hoặc đái máu đại thể.
- Có biểu hiện suy thận
- Có biểu hiện tắc mạch (đau bụng hoặc đau ngực, ho máu hoặc đau chi hoặc co giật hoặc liệt)
7. Điều trị: Hiện nay cha có điều trị tối u nhất cho HCTH kháng thuốc. Tuy nhiên điều trị hiện
nay theo hai mục đích là dùng thuốc ức chế miễn dịch để mong đạt đợc sự thuyên giảm protein
niệu của bệnh, nếu không đáp ứng thì tìm nguyên nhân liên quan tới gen và không thuốc ức chế
miễn dịch để làm giảm tiết protein niệu gồm thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn receptor
angiotensin II.
7.1. Điều trị đặc hiệu: Ngoài prednisone thì các thuốc ức chế miễn dịch khác đợc sử dụng đồng
thời. Những trợng hợp HCTH tiên phát kháng thuốc mà có kết quả gen dơng tính thì không dùng
thuốc ức chế miễn dịch mà ghép thận cần đợc sử dụng.
Các thuốc ức chế miễn dịch đợc sử dụng gồm:
- Alkylating agents (cyclophosphamid và chlorambucin)
-

ức chế calcineurin: Cyclosporin và tacrolimus
Mycophenolatemofetil

Rituximab
Tuy nhiên hiện nay thuốc Mycophenolatemofetil và Rituximab vẫn cha đợc khuyến cáo sử

dụng một cách thờng quy cho bệnh nhân bị HCTH kháng thuốc do cha có đầy đủ số liệu về
hiệu quả và tính an toàn của thuốc này.
7.1.1. Ciclosporine (CsA)
-

150mg/m/ngày chia 2 lần hoặc 5 mg/kg/ngày. T0 của ciclosporin trong khoảng 100 và
200 ng /ml. Khoảng 1 tháng không hiệu quả thì tăng liều từ từ tới khi có hiệu quả hoặc tới khi
tăng creatinin máu nhẹ. Nu creatinin máu tng 25% do CsA thì gim liu CsA 20%. Nếu thuốc
này trẻ bị rậm lông, phì đại lợi cần thay bằng Tacrolimus (cùng nhóm chẹn calci neurine). Thuốc
này độc ống thận nên cần kiểm tra ure, creatinin máu định kỳ. Liu tacrolimus 0.15 mg/kg/12h,
tng liu t c nng Tacrolimus 5- 15àg/l. Nu creatinin máu tng 25% do Tacrolimus
thì gim liu Tacrolimus 20%.
Một số nớc dùng Diltiazem (nondihydropyridine)- thuộc nhóm chẹn kênh calci với liều
15-30 mg/ 1 lần với liều tối đa 3 mg/kg/ 1 lần không quá 60 mg/lần, 8 giờ mới đợc nhắc lại để
tăng nồng độ của thuốc CsA do thuốc này có giá thành quá đắt. Đây là thuốc ức chế enzyme
CYP3A4 nên sẽ tơng tác với tất cả các thuốc chuyển hóa qua ức chế enzyme CYP3A4. Thuốc
này gây giảm nhịp tim, giảm huyết áp. Cần xem xét kỹ khi ding thuốc này và ngừng thuốc nếu có
hạ huyết áp hoặc giảm nhịp tim < 60 lần/phút.
Điều trị phối hợp với Prednisone
30mg/m/ngày (hoặc 1mg/kg/ngày) (uống cả vào buổi sáng sau ăn no) trong vòng 1 tháng. Sau
đó 30 mg /ngày/cách nhật trong 5 tháng
Sau 4 tháng không thuyên giảm
Dừng điều trị


Thảo luận từng trờng hợp
Thuyên giảm đạt đợc sau 6 tháng
-

Thuyên giảm không hoàn toàn (albumin máu >25g/l, protéin niệu >10mg/kg/ngày)

-

Thảo luận từng trờng hợp

-

Dùng ciclosporine
o Dừng từ từ corticoid

-

Thuyên giảm hoàn toàn (albumin máu >30g/l, protéin niệu <10mg/kg/ ngày)
o Giảm và dừng corticoid sau đó 3 tháng
o Giảm và dừng ciclosporine khoảng 12 tới 18 tháng kể từ khi bắt đầu dùng.

-

Trong trờng hợp tái phát khi giảm hoặc dừng corticoid
o Điều trị lại corticoit rồi giảm dần tới ngỡng trên tái phát
o Trong trờng hợp tái phát khi giảm ciclosporine
o Điều trị lại ciclosporine ở ngỡng trên tái phát

-

Nếu thất bại quay lại liều ban đầu

-

Trong trờng hợp không đáp ứng dùng lại liều corticoit tấn công

-

Tái phát trong trờng hợp dừng ciclosporine trên 1 tháng: Dùng lại corticoit đơn thuần ở liều
tấn công và thảo luận việc dùng lại ciclosporine theo sự chịu đựng của bệnh nhân
7.1.2. Mycophenolate mofetil (MMF):
Thảo luận dùng MMF (hoặc myfortic) trong trờng hợp phụ thuộc ciclosporine lâu dài. Liều 1200
mg/m2/24 giờ chia làm 2 lần.
Thuốc này có tác dụng phụ gây tăng men gan, độc tế bào máu, đờng tiêu hóa nên thuốc này cần
kiểm tra men gan và công thức máu định kỳ.
Nếu men gan tăng cao hoặc nếu BCTT < 1.5 x 109/l cần dừng thuốc
Nếu có nôn, ỉa lỏng, đau bụng hoặc xuất huyết tiêu hóa cần dừng thuốc này và thay bằng
myfortic.
7.1.3. Cyclophosphamid (Endoxan):
-

Có thể dùng thuốc này khi gia đình bệnh nhân không có điều kiện

-

Liều 2 mg /kg/ngày có thể dùng 1 lần vào buổi sáng để tránh tác dụng phụ gây kích thích
bàng quang. Dùng trong 8-12 tuần. Dùng thuốc này cần uống nhiều nớc.

-

Tác dụng phụ cấp tính của thuốc gây nôn, buồn nôn, giảm bạch cầu máu, rụng tóc, viêm bàng
quang chảy máu.

-

Tác dụng phụ lâu dài của thuốc gây huỷ hoại nhiễm sắc thể, gây ung th và vô sinh, chính vì
vậy thuốc này không đợc lựa chọn hàng đầu trong các nớc phát triển.

-

Tác dụng độc của thuốc theo liều tích luỹ không quá 250 mg /kg trong cả đợt điều trị.


-

Điều trị thuốc này thờng phối hợp với dùng corticoid liều thấp để giảm tác dụng độc của
endoxan.
7.1.4. Chlorambucil:
-

Liều 0,2 mg/kg/ngày trong 8 tuần.

-

Thuốc này ít đợc lựa chọn do tác dụng phụ còn độc hơn cả cyclophosphamid: ức chế tuỷ,
nhiễm trùng, co giật khu trú. Tác dụng lâu dài gây ung th (bạch cầu cấp, u lymphoma) và vô
sinh đặc biệt ở trẻ trai. Liều tích luỹ không để quá 10 mg /kg cả đợt điều trị.
7.1.5. Rituximab: là kháng thể đơn dòng kháng CD20 tế bào B đang đợc nghiên cứu sử dụng
trong điều trị HCTH kháng corticoit. Một vài nghiên cứu chỉ ra phối hợp Rituximab với corticoit
và anticalcineurin đã cho kết quả làm tăng sự thuyên giảm của bệnh tuy nhiên cũng có một
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mở cho thấy không có hiệu quả giảm protein niệu của thuốc này
trên HCTH kháng thuốc corticoit. Có nghiên cứu cho thấy dùng Rituximab cho rất nhiều tác
dụng phụ nh tăng huyết áp, sốt, nhiễm trùng nặng, nhuyễn não chất trắng đa ổ, thậm chí một
nghiên cứu còn cho thấy gặp bệnh nhân bị tử vong vì xơ phổi do dùng thuốc này, ngợc lại có một
số nghiên cứu lại cho thấy thuốc này điều trị an toàn. Liều Rituximab 375mg/m2/2 tun x 4 liu

tiêm tĩnh mạch.
7.1.6. ức chế men chuyển:
-

Có nghiên cứu chỉ ra dùng thuốc enalapril với liều cao 0.6 mg /kg/ ngày chia làm 2 lần trong
8 tuần lợng protein niệu trung bình đợc tiết hàng ngày giảm 63% so với liều thấp (0.2 mg/kg)
trong 8 tuần lợng protein niệu trung bình đợc tiết hàng ngày giảm 35%.

-

Đợc dùng với tác dụng giảm protein niệu với liều 1 mg/kg/ngày. Thuốc này cần uống nhiều nớc, không để khát.

-

Chống chỉ định ở bệnh nhân hạ natri máu < 125 Mmol/l, tăng kali máu và hẹp động mạch
thận hai bên. Thuốc này có thể dùng đơn độc khi bệnh nhân không đáp ứng điều trị thuốc ức
chế miễn dịch và cha có nghiên cứu nào chỉ ra tiên lợng lâu dài của thuốc ức chế men chuyển
hay thuốc chẹn receptor angiotensin II gây tăng tiến triển của bệnh thận mạn.
7.2. Điều trị triệu chứng
7.2.1. Chế độ ăn uống và sinh hoạt:
-

Ăn bình thờng protid, ăn nhạt tuyệt đối khi phù to, không nên ăn nhạt tuyệt đối lâu dài để
tránh hạ natri máu, ăn nhan nhát khi phù vừa hoặc nhẹ.

-

Uống nớc bình thờng, chỉ hạn chế nớc khi phù to hoặc natri máu hạ < 125 mmol/l.

-

Giảm mỡ động vật, không ăn phủ tạng: gan, lòng, mề, não

-

Kiêng đờng (saccharose), bánh, kẹo do có thể làm tăng triglycerid trong máu, đặc biệt nếu ở
trẻ dùng corticoit kéo dài dùng nhiều đờng có thể gây béo phì, thậm chí có thể đái đờng.

-

Cần vận động, tránh nằm yên do nguy cơ tắc mạch đặc biệt là mạch phổi, não, chi

- Không đặt catheter cho bệnh nhân nếu không cần thiết.
7.2.2. Giảm khối lợng tuần hoàn:


-

Khi lâm sàng có biểu hiện: mạch nhanh so với tuổi, chênh huyết áp giữa t thế ngồi và nằm 20
mmHg, Hb > 15g/l, Albumin máu < 20g/l thì bệnh nhân có chỉ định truyền albumin humain
20% liều 1g/kg truyền trong 1-3 giờ.

-

Sau truyền cần dùng lợi tiểu liều 1mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm trong 15 phút để tránh tăng
gánh do truyền albumin.
7.2.3. Lợi tiểu:
-

Nên dùng một cách thận trọng vì có thể gây giảm khối lợng tuần hoàn, tăng nguy cơ tắc

mạch, suy thận và rối loạn điện giải.

-

Phù cấp dùng amiliorid liều 0,5 mg/kg/ngày chia làm 2 lần nếu không cải thiện sau 7 ngày thì
dùng phối hợp furosemid liều 1mg/kg/ngày sau 7 ngày nếu không cài thiện thì dùng albumin
humain.

-

Phù mạn dùng Spironolactone 5-10mg/kg/ngày, cẩn thận vì thuốc này có thể gây tăng kali
máu, để an toàn có thể dùng phối hợp furosemid.
7.2.4. Điều trị dự phòng tắc mạch:
Khi bệnh nhân có 2/4 tiêu chuẩn sau thì dùng thuốc chống đông:
Albumin < 20 g/l
D-Dimere > 1000 ng/ml
Fibrinogen > 6 g/l
Antithrombin < 70%
Lovenox (HPMB) 0,5 mg/kg/ngày dùng 1 lần trong ngày hoặc heparin (HPMG) liều 50-100
ui/kg/ngày
7.3. Điều trị dự phòng
-

Vacin phòng bệnh:
o Tiêm phòng pneumococus (phế cầu) (loại dùng đợc cho trẻ sơ sinh) cho tất cả các
bệnh nhân HCTH giai đoạn bột phát.
o Tiêm phòng cúm cho HCTH tái phát thờng xuyên. Tiêm phòng uốn ván nếu bệnh
nhân đến ngày tiêm theo hẹn.
o Không tiêm phòng vacin kết hợp nhiều loại hoặc vacin sống nếu bệnh nhân đang dùng
thuốc ức chế miễn dịch khác hoặc prednisone liều > 0,5 mg/kg/48 giờ

-

Kháng sinh:Dùng oracillin dự phòng ở bệnh nhân HCTH giai đoạn bột phát nếu bệnh nhân
cha đợc tiêm phòng phế cầu
8. Tiêu chuẩn ra viện
- Không sốt
- Không cao huyết áp hoặc cao huyết áp nhng không chế đợc bằng thuốc
- Albumin máu > 20 g/l
- Không còn biểu hiện tăng đông.
Tài liệu tham khảo


1. Ehrich JHH, Filler GA. A child with nephrotic syndrome and with focal and segmental
glomerulosclerosis: do we have to care about associated malformation? Nephrol Dial Transplant
1996; 11: 2096-8.
2. Hachicha M, Kammoun T, Mahfoudh A, et al.The cortico-resistent idiopathic nephrotic
syndrome of child. Study of 14 observations. Tunis Med. 2005 Apr;83(4):187-93.
3. Gianluca Caridi, Roberta Bertelli, Alba Carrea et al. Prevalence, Genetics, and Clinical
Features of Patients Carrying Podocin Mutations in Steroid-Resistant Nonfamilial Focal
Segmental Glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol 2001, 12:2742-2746.
4. Alain Meyrier. Ciclosporin in the Treatment of Nephrosis. Minimal Change Disease and FocalSegmental Glomerulosclerosis. Am J Nephrol 1989;9 (Suppl. 1):65-71
5. Salomon, RÐmi MD; Gubler, Marie Claire MD; Niaudet, Patrick MD. Genetics of the nephrotic
syndrome. Nephrology April 2000 12 (2): 129-134.