Nghiên cứu đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy bằng siêu âm động mạch cánh tay ở bệnh nhân đái tháo đ ờng týp 2

Bộ Khoa học và công nghệ - Bộ Y tế
Bệnh viện Nội tiết viện lão khoa

nghiên cứu đáp ứng giãn mạch qua
trung gian dòng chảy
bằng siêu âm động mạch cánh tay
ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2

5923-7
28/6/2006

Nhà xuất bản y học


Bộ Khoa học và công nghệ - Bộ Y tế
Bệnh viện Nội tiết viện lão khoa

Báo cáo tổng kết đề tài nhánh cấp Nhà nớc

Mã số: KC.10.15.04.03

nghiên cứu đáp ứng giãn mạch qua
trung gian dòng chảy bằng
siêu âm động mạch cánh tay
ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2

Thuộc Đề tài NCKH cấp Nhà nớc KC.10.15

Dịch tễ học bệnh Đái tháo đờng ở Việt Nam
các phơng pháp điều trị và biện pháp dự phòng

Nhà xuất bản y học
Hà nội 2004


Chñ biªn:
PGS. TS. T¹ V¨n B×nh

Th− ký:
PGS. TS. Ph¹m Th¾ng

ThS. NguyÔn Hång H¹nh


Các chữ viết tắt
BMI

Chỉ số khối cơ thể (Body mass index)

ĐTĐ

Đái tháo đờng

FMD

Giãn mạch qua trung gian dòng chảy
(Flow mediated dilatation)

HATT

Huyết áp tâm thu

HATTr

Huyết áp tâm trơng

HbA1c

Hemoglobin A1c

MAU

Microalbumin niệu (Microlabuminuria)

RLCH

Rối loạn chuyển hoá

RLCNNM

Rối loạn chức năng nội mạc

TCYTTG

Tổ chức y tế thế giới

THA

Tăng huyết áp

XVĐM

Xơ vữa động mạch

CT

Cholesterol toàn phần (Cholesterol total)

TG

Triglycerid

HDL-c

Cholesterol của lipoprotein tỷ trọng cao
(High density lipoprotein cholesterol)

LDL-c

Cholesterol của lipoprotein tỷ trọng thấp
(Low density lipoprotein cholesterol)


1

đặt vấn đề
Đái tháo đờng là một bệnh rối loạn chuyển hoá mãn tính có tốc độ phát
triển nhanh. Bệnh mang tính xã hội ở nhiều nớc, đặc biệt là nớc công nghiệp
phát triển và có khuynh hớng gia tăng tại các nớc đang phát triển. Theo ớc
tính của TCYTTG: năm 1985, trên thế giới có khoảng 30 triệu ngời bị ĐTĐ,
đến năm 2000 là 175 triệu ngời và dự báo năm 2010 số ngời ĐTĐ sẽ là 220,7

triệu, trong đó ở châu á sẽ có 123,3 triệu ngời bị ĐTĐ [96].
ĐTĐ là bệnh có nhiều biến chứng cấp và mãn tính. Trong đó, biến chứng
mãn tính rất đa dạng gồm bệnh mạch máu lớn và bệnh mạch máu nhỏ. Trong
bệnh mạch máu lớn thì xơ vữa động mạch là một biến chứng nặng nề và nguy
hiểm.
Tổn thơng mạch máu lớn do XVĐM ở bệnh nhân ĐTĐ là tổn thơng
thờng gặp, xẩy ra sớm và đặc biệt gây hậu quả nghiêm trọng: 70-75% bệnh
nhân ĐTĐ tử vong do những biến chứng của XVĐM nh tai biến mạch máu não,
nhồi máu cơ tim, tắc động mạch chi dới. Một số bệnh nhân chịu cảnh tàn phế
nh: liệt nửa ngời, suy tim, cắt cụt chi [91].
Mặc dù căn nguyên của XVĐM còn nhiều điểm cha sáng tỏ, tuy nhiên
gần đây ngời ta cho rằng rối loạn chức năng nội mạc (endothelial dysfunction)
là yếu tố sớm, quan trọng gây XVĐM [26],[37],[52],[93].
Từ những năm 80, ngời ta đã đánh giá chức năng nội mạc của động mạch
vành bằng cách đo mức độ giãn mạch khi tiêm vào động mạch một số chất làm tế
bào nội mạc tăng giải phóng NO. Tuy nhiên, phơng pháp này có nhiều nhợc
điểm vì là phơng pháp thăm dò xâm nhập .
Đầu những năm 90, một số phơng pháp thăm dò không xâm nhập đã
đợc phát triển để đánh giá chức năng nội mạc. Trong đó, phơng pháp sử dụng


2

siêu âm đo mức độ giãn động mạch ở nông (ví dụ động mạch cánh tay, động
mạch đùi...) khi làm nghiệm pháp gây xung huyết (hyperaemia) là phơng pháp
mới, có nhiều hứa hẹn.
Trong phơng pháp này, ngời ta gây xung huyết bằng cách garo động
mạch, sau đó đo mức độ giãn của động mạch đợc nghiên cứu, gọi là giãn mạch
qua trung gian dòng chảy (Flow Mediated Dilatation, FMD). Một số tác giả
cũng đã chứng minh rằng nếu trớc đó bệnh nhân đã đợc dùng các chất ức chế

tổng hợp NO thì đáp ứng giãn mạch sẽ bị ngăn chặn gần nh hoàn toàn [51]. Vì
vậy, đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy đợc xem là có liên quan đến
sự giải phóng NO của các tế bào nội mạc mạch máu.
Cũng đã có những bằng chứng về mối tơng quan giữa chức năng nội mạc
của động mạch vành với chức năng nội mạc của động mạch cánh tay và cả hai
chỉ số này đều dự báo sớm bệnh lý tim mạch [21]. Do đó, việc đánh giá chức
năng nội mạc ngày càng có xu hớng đợc thực hiện bằng cách đo đáp ứng giãn
mạch qua trung gian dòng chảy (FMD) tại động mạch cánh tay.
Phơng pháp đánh giá chức năng nội mạc không xâm nhập này cũng cho
kết quả phù hợp với các phơng pháp thăm dò xâm nhập khác. Sau những nghiên
cứu cơ bản trên, phơng pháp này đã đợc đa ra ứng dụng ở nhiều đối tợng có
nguy cơ XVĐM nh tăng huyết áp, tăng cholesterol máu, hút thuốc lá... Kết quả
cho thấy những ngời có yếu tố nguy cơ XVĐM thờng giảm đáp ứng giãn mạch
qua trung gian dòng chảy so với nhóm chứng.
Tuy nhiên, ở Việt nam, cho đến thời điểm hiện tại mới chỉ có nghiên cứu
về kỹ thuật đánh giá chức năng nội mạc bằng cách sử dụng siêu âm đo đáp ứng
giãn mạch qua trung gian dòng chảy.


3

Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài này với mục tiêu:
1-Đánh giá đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy (FMD%)
bằng kỹ thuật siêu âm động mạch cánh tay khi làm nghiệm pháp gây xung
huyết ở nhóm ngời bình thờng và bệnh nhân đái tháo đờng týp 2.
2-Tìm hiểu mối tơng quan giữa đáp ứng giãn mạch qua trung gian
dòng chảy (FMD%) với HbA1c, microalbumin niệu ở bệnh nhân đái tháo
đờng týp 2.
3-Đánh giá sự thay đổi của chỉ số FMD(%) dới ảnh hởng của điều
trị.

4

Chơng 1
Tổng quan
1.1. Tình hình bệnh đái tháo đờng trên thế giới và ở Việt nam
1.1.1. Tình hình bệnh đái tháo đờng trên thế giới và ở Việt nam
Bệnh đái tháo đờng biểu hiện bởi sự gia tăng đờng huyết và rối loạn
chuyển hoá glucid, protid, lipid thờng kết hợp với sự giảm tuyệt đối hay tơng
đối về tác dụng và/hoặc tiết insulin (TCYTTG-1994).
Bệnh ĐTĐ đợc công bố từ những năm 1875. Năm 1985, TCYTTG ớc
tính trên toàn thế giới có khoảng 30 triệu ngời đợc chẩn đoán ĐTĐ. Năm
1994, trên toàn thế giới có khoảng 110 triệu ngời ĐTĐ; Năm 1995 tăng lên 135
triệu ngời ĐTĐ (chiếm 4% dân số thế giới). Dự báo đến năm 2025 sẽ có 300
triệu ngời ĐTĐ (chiếm 5,4% dân số thế giới) [3].
Khu vực gia tăng mạnh nhất là châu á và châu Phi. ở châu á: Năm 1995
có 62,5 triệu ngời đợc phát hiện ĐTĐ, trong đó ĐTĐ týp 2 là 61,5 triệu. Dự
kiến năm 2010 sẽ có 123,3 triệu ngời ĐTĐ, trong đó ĐTĐ týp 2 là 120,1 triệu
ngời [96].
Dự đoán của các chuyên gia y tế thế giới trong vòng 20 năm tới bệnh sẽ
tăng 42% ở các nớc công nghiệp phát triển còn ở các nớc đang phát triển tỷ lệ
bệnh sẽ tăng tới 170% [3].
ở Việt nam: Tỷ lệ bệnh ngày càng cao. Theo điều tra dịch tễ năm 1990 ở
Hà Nội có tỷ lệ chỉ 1,2%; Huế là 0,96% và thành phố Hồ Chí Minh là 2,52%[3].
Năm 2001, tỷ lệ bệnh ĐTĐ týp 2 ở các thành phố lớn (Hà Nội, Hải Phòng, Đà
Nẵng, thành phố Hồ chí Minh ) lên đến 4,1%. Năm 2002, tỷ lệ ĐTĐ týp 2 trong
cả nớc là 2,7%, trong đó tỷ lệ ở các thành phố lớn là 4,4% [5].
Sự gia tăng nhanh chóng của bệnh làm nó thực sự là mối quan tâm chung
của xã hội và của y tế cộng đồng.

5

1.1.2. Một số xét nghiệm sinh hoá liên quan đến bệnh đái tháo đờng
1.1.2.1. HbA1c và đái tháo đờng
Khái niệm
HbA1 là một loại huyết sắc tố chiếm trên 90% trong các loại huyết sắc tố.
HbA1 đợc chia làm ba loại HbA1a, HbA1b, HbA1c. Trong đó HbA1c chiếm từ
4- 6% ở ngời bình thờng và tăng một cách chuyên biệt hơn trong trờng hợp
tăng đờng huyết mãn tính và có vẻ liên quan đến tình trạng chuyển hoá [16].
Các phân tử HbA1c đợc hình thành khi huyết sắc tố kết hợp với glucose nên còn
đợc gọi là huyết sắc tố glucosylat. Phản ứng glucosylat hoá là phổ biến, xảy ra
tự nhiên trong cơ thể và không đảo ngợc đợc. Do vậy, huyết sắc tố glucosylat
sẽ tồn tại trong suốt đời sống của hồng cầu và phản ánh mức đờng huyết trung
bình khoảng 6 8 tuần trớc đó [12],[16],[41],[68].
HbA1c và đái tháođờng
Chỉ số HbA1c đợc đánh giá lần đầu tiên vào những năm 1970. Tuy nhiên
phải đến những năm 1990, dựa trên nghiên cứu của DCCT (Diabetes Control &
complications Trial) hiệp hội ĐTĐ Mỹ đã khuyến cáo sử dụng chỉ số HbA1c để
đánh giá kết quả điều trị ở bệnh nhân ĐTĐ. Chỉ số HbA1c đã đợc coi là
tiêu chuẩn vàng phản ánh mức độ kiểm soát đờng huyết ở bệnh nhân ĐTĐ
[41]. ở bệnh nhân ĐTĐ, chỉ số HbA1c cho biết mức độ kiểm soát đờng huyết,
hiệu quả của điều trị và nguy cơ có thể phát triển một biến chứng cấp và/ hoặc
mãn tính. Chỉ số HbA1c bình thờng ở bệnh nhân ĐTĐ giúp phòng, giảm và làm
chậm biến chứng của ĐTĐ. Theo DCCT, khi đờng huyết đợc kiểm soát tốt để
HbA1c ở mức bình thờng sẽ giúp phòng, giảm và làm chậm khoảng 76% biến
chứng mắt, 60% biến chứng thần kinh và 35 - 56% biến chứng thận do ĐTĐ
[39].

6

Theo nghiên cứu UKPDS (2000) cho thấy giảm 1% HbA1c ở bệnh nhân
ĐTĐ týp 2 sẽ giảm khoảng 21% biến chứng của bệnh nói chung, 21% tử vong do
ĐTĐ, 14% nhồi máu cơ tim, 37% biến chứng vi mạch [84]. Nghiên cứu về tỷ lệ
tử vong ở các đối tợng có HbA1c khác nhau Khaw và cộng sự [57] nhận thấy
khi HbA1c tăng 1% (từ 5 % lên 6 %) thì tỷ lệ tử vong tăng 28%.
1.1.2.2. Microalbumin niệu và đái tháo đờng
Khái niệm [11],[12],[73]
MAU là hiện tợng rò rỉ albumin qua màng đáy cầu thận.
Bình thờng albumin đợc bài xuất trong nớc tiểu khoảng 1,520 àg/phút,
trung bình là 6,5 àg/phút.
MAU là lợng albumin đợc bài xuất trong nớc tiểu ở mức 20-200 àg/phút
hay 30-300 mg/24h.
Mức bài xuất albumin niệu tăng trong các trờng hợp: Nhiễm trùng tiết
niệu, bệnh cầu thận, suy tim nặng, suy gan nặng, ĐTĐ có nhiễm toan ceton, đang
có thai, đang có kinh nguyệt, hoạt động thể lực nặng.
MAU và ĐTĐ
Giai đoạn sớm của ĐTĐ, xuất hiện MAU là biểu hiện tăng lọc cầu thận.
Tổn thơng chỉ có tính chất tạm thời sẽ mất đi khi đờng huyết đợc kiểm soát
tốt, đến giai đoạn sau MAU sẽ tồn tại liên tục [41].
MAU thờng đợc phát hiện thấy ngay khi bệnh nhân đợc chẩn đoán
ĐTĐ. Theo Gall và cộng sự tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có MAU khoảng
30%-40% [44],[73]. Theo Deckert và cộng sự tỷ lệ này khoảng 15%-20% [40].
MAU có thể có trớc khi xuất hiện ĐTĐ týp 2, MAU xuất hiện sớm trong
hội chứng đề kháng insulin trong đó có tăng huyết áp và béo phì.


7

Nghiên cứu của Gall MA (1995) trên 328 ngời Cap-ca ĐTĐ týp 2 đợc
theo dõi trong 5 năm. Kết quả cho thấy tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân MAU âm tính
là 8%, tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân MAU dơng tính là 20% và tỷ lệ tử vong ở bệnh
nhân ĐTĐ có albumin niệu là 35% với p <0,01 (nhóm MAU âm tính so với
nhóm MAU dơng tính và so với nhóm có albumin niệu) và p < 0,05 (nhóm có
MAU dơng tính so với nhóm có albumin niệu). Trong đó, nguyên nhân tử vong
chủ yếu là bệnh lý tim mạch [45].
Nh vậy, sự xuất hiện MAU ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 là một dấu hiệu cảnh
báo bệnh lý tim mạch.
1.2. Đái tháo đờng và xơ vữa động mạch
1.2.1. Sơ lợc cấu tạo của động mạch [1], [2]
Động mạch gồm có ba lớp đồng tâm, theo thứ tự từ trong ra ngoài gồm:
- Lớp áo trong (còn gọi là lớp nội mạc)
- Lớp áo giữa (còn gọi là lớp trung mạc)
- Lớp áo ngoài (còn gọi là lớp ngoại mạc)
1.2.1.1. Lớp áo trong gồm 3 lớp
+ Lớp nội mô là lớp mỏng phủ các tế bào nội mô.
+ Lớp dới nội mô đợc cấu tạo bởi mô liên kết tha và có ít sợi cơ trơn và
đại thực bào.
+ Lớp màng ngăn chun trong: là một màng chun ngăn cách áo trong và áo giữa.
1.2.1.2. Lớp áo giữa
Là thành phần dày nhất của thành động mạch, áo giữa đợc cấu tạo bởi những
sợi cơ trơn xếp theo hớng vòng, xen kẽ là những lá chun, những sợi tạo keo.
1.2.1.3. Lớp áo ngoài


8

Là mô liên kết có nhiều sợi keo và sợi chun chạy dọc theo ống mạch.

Bao bọc ba tầng áo trên của động mạch là mô liên kết có chứa mạch và thần kinh.
1.2.2. Bệnh sinh xơ vữa động mạch
XVĐM là những tổn thơng lan toả tại động mạch, tiến triển từ từ trong
nhiều năm, thậm chí nhiều chục năm, cuối cùng dẫn đến hẹp/tắc động mạch, gây
nhiều tai biến trên lâm sàng nh hội chứng mạch vành cấp, tai biến mạch máu
não...
Quá trình hình thành XVĐM:
Đầu tiên là những tổn thơng của lớp tế bào nội mạc [6],[10],[14]. Những
tế bào nội mạc tổn thơng giảm khả năng sản xuất NO. NO đợc coi là chống
XVĐM nội sinh quan trọng nhất [20],[26],[56].
Sau khi tế bào nội mô bị tổn thơng là sự bám dính của các tiểu cầu, tế
bào đơn nhân và đại thực bào có thụ thể cho LDL-c bị oxy hoá. Vì thế, chúng sẽ
bắt giữ các phân tử này rồi biến đổi thành các tế bào bọt, các tế bào sau này sẽ
thâm nhiễm vào thành mạch. Các tế bào cơ trơn sẽ di chuyển từ lớp áo giữa ra lớp
nội mạc và tạo nên mảng xơ [6],[10],[32].
Nh vậy, tổn thơng của tế bào nội mạc là điều kiện tiên quyết khởi động
cho quá trình hình thành và phát triển của XVĐM.
1.2.3. ĐTĐ và XVĐM
Trong khi biến chứng chính của ĐTĐ típ 1 là biến chứng vi mạch thì biến
chứng chính của ĐTĐ típ 2 là biến chứng mạch máu lớn mà tổn thơng chủ yếu
là XVĐM.
ở bệnh nhân ĐTĐ, do đờng huyết tăng cao kéo dài gây rối loạn chức
năng tế bào nội mạc [19],[32],[48],[49]. Rối loạn chức năng nội mạc là yếu tố


9

khởi phát cùng với sự rối loạn chuyển hoá lipid, sự đề kháng insulin thờng thấy ở
bệnh nhân ĐTĐ tạo điều kiện cho sự hình thành và phát triển mảng xơ vữa [48].
Nghiên cứu của Nguyễn Hải Thuỷ trên 116 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cho thấy

có 77,6% bệnh nhân có tổn thơng động mạch cảnh dới dạng các mảng xơ vữa
có bề dày 1mm, cao hơn nhóm chứng cùng độ tuổi 1,8 lần; 28,4% bệnh nhân
có tổn thơng động mạch chi dới dới dạng các mảng xơ vữa có bề dày 1mm,
cao hơn nhóm chứng 2,8 lần [15].
1.2.4. Biểu hiện tổn thơng do XVĐM ở bệnh nhân ĐTĐ
1.2.4.1. Suy vành
Bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ bệnh tim mạch tăng từ 2-5 lần so với ngời
không ĐTĐ [12],[14]. Bệnh mạch vành ở bệnh nhân ĐTĐ thờng nặng nề hơn vì
tổn thơng động mạch vành là tổn thơng lan toả, phức tạp, hệ thống tuần hoàn
bàng hệ ngoằn nghèo [15].
Nguy cơ tơng đối của tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành ở bệnh nhân ĐTĐ
týp 2 so với những ngời không ĐTĐ cùng độ tuổi là từ 1,5 - 2,5 lần ở nam và từ
1,7 - 4 lần ở nữ [14].
Nghiên cứu của TCYTTG cũng chỉ rõ tần số bị bệnh mạch vành ở bệnh
nhân ĐTĐ là 26 - 35% [14].
1.2.4.2. Tai biến mạch máu não
Theo Stamler và cộng sự [78], nguy cơ tai biến mạch máu não ở bệnh nhân
ĐTĐ cao gấp 2-5 lần so với ngời không có ĐTĐ và khả năng sống sót sau tai
biến cũng rất giới hạn .
Theo một số khảo sát cho thấy tỷ lệ nhồi máu não ở bệnh nhân ĐTĐ gặp
nhiều hơn so với xuất huyết não và so với ngời bình thờng không bị ĐTĐ cùng độ
tuổi. Điều đó chứng tỏ tình trạng XVĐM ở bệnh nhân ĐTĐ là thờng gặp hơn.


10

1.2.4.3. Tắc động mạch chi dới
Tắc động mạch chi dới là tổn thơng hay gặp ở bệnh nhân ĐTĐ. Cắt cụt
chi là một trong những biến chứng nặng nề nhất của bệnh nhân ĐTĐ. Theo
Fontain, 5-15% bệnh nhân ĐTĐ bị cắt cụt chi trong đó trên 50% không do chấn

thơng [15].
Nguy cơ cắt cụt chi dới dới ở bệnh nhân ĐTĐ cũng cao hơn 15-46 lần so
với ngời không bị ĐTĐ, trong đó chủ yếu là tắc nghẽn động mạch ngoại vi [42].
1.2.5. Các yếu tố nguy cơ tim mạch thờng gặp ở bệnh nhân ĐTĐ
1.2.5.1. Tăng huyết áp
Bản thân tăng huyết áp là một yếu tố nguy cơ cổ điển gây XVĐM, THA
tạo điều kiện hình thành hoặc thúc đẩy tiến triển của XVĐM [91].
THA là yếu tố nguy cơ nặng và thờng gặp ở bệnh nhân ĐTĐ, nó làm tăng
đáng kể các biến chứng mạch máu lớn và nhỏ [12].
Cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trơng đều có xu hớng tăng dần theo
tuổi [13]. Tỷ lệ tăng huyết áp ở bệnh nhân ĐTĐ 40 tuổi ớc tính khoảng 60%,
trong đó ĐTĐ týp 2 chiếm trên 50% và ĐTĐ týp 1 là 40% [15]. Theo Đỗ Trung
Quân, tỷ lệ THA ở bệnh nhân ĐTĐ trong câu lạc bộ đái tháo đờng Hà nội là
47,8% [12].
Sự kết hợp của hai yếu tố ĐTĐ và THA làm gia tăng tần suất của tổn
thơng mạch máu và những hậu quả nghiêm trọng do các tai biến về tim mạch.
1.2.5.2. Rối loạn chuyển hoá lipid
ở bệnh nhân ĐTĐ, ngời ta nhận thấy có sự giảm HDL-c và tăng TG mặc
dù đờng huyết đã đợc kiểm soát tốt [12],[14],[24].
Giảm HDL-c và tăng TG làm tăng đáng kể nguy cơ XVĐM [6].


11

1.2.5.3. Béo phì
Một số nghiên cứu ở nớc ngoài cho thấy khoảng 80% bệnh nhân ĐTĐ
týp 2 có béo phì [15]. Đặc biệt hay gặp béo phì dạng nam (béo phì dạng bụng) là
một trong những yếu tố liên quan đến XVĐM và ĐTĐ [91].
Tuy nhiên, ở Việt nam tỷ lệ béo phì ở các bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thấp hơn
nhiều.

1.2.5.4. Thuốc lá
Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ mạch máu đợc nói đến từ lâu. Một số
nghiên cứu cho thấy tỷ lệ gặp mảng xơ vữa ở ngời hút thuốc lá cao rõ rệt [46].
Ngoài ra, hút thuốc lá còn là một trong những yếu tố nguy cơ gây viêm tắc
động mạch chi dới [15].
1.2.5.5. Đề kháng insulin
Theo một số tác giả insulin tác động vào nhiều giai đoạn hình thành
XVĐM. Sự đề kháng insulin đợc biểu hiện bằng sự gia tăng nồng độ insulin
trong máu ngay cả khi đờng máu bình thờng. Cờng insulin làm biến đổi
chuyển hoá lipid và hoạt tính tiêu fibrin và làm thuận lợi cho bệnh mạch máu
[71].
1.2.5.6. Rối loạn các yếu tố đông máu
ở bệnh nhân ĐTĐ thấy có sự bất thờng về cầm máu và đông máu liên
quan đến quá trình ngng tập tiểu cầu và sự thay đổi nồng độ fibrinogen [15].


12

1.3. Vai trò của nội mạc trong bệnh sinh XVĐM và các phơng pháp đánh
giá chức năng nội mạc
1.3.1. Vai trò của nội mạc trong bệnh sinh XVĐM
Nội mạc mạch máu là một lớp tế bào hình đa diện lót bên trong lòng mạch,
tiếp xúc trực tiếp với dòng máu. Nội mạc có diện tích khá lớn, nó có thể bao phủ
khoảng 61/2 bề mặt sân tennis và có trọng lợng khoảng 2 kg [52]. Từ nhiều năm,
nội mạc chỉ đợc xem nh là một hàng rào bán thấm ngăn cách giữa dòng máu
và khoảng kẽ. Hàng rào bán thấm này thuận tiện cho việc trao đổi nớc và các
phân tử nhỏ theo cơ chế vận chuyển thụ động hoặc chủ động [52],[77].
Gần đây, với những bằng chứng cụ thể, nội mạc đã đợc xác nhận là một
cơ quan nội tiết lớn nhất trong cơ thể [52]. Nội mạc có các hoạt động chuyển
hoá, tổng hợp và điều hoà [48].

Nội mạc đóng vai trò quan trọng trong sự ổn định nội môi của hệ mạch
máu thông qua việc giải phóng các chất tự tiết và cận tiết [20],[26],[52]. Nội mạc
đợc xem nh là cơ quan đầu tiên và quan trọng chống lại sự phát triển của
XVĐM. Sự toàn vẹn của những tế bào nội mạc là một trong những yếu tố quan
trọng cho việc thực hiện chức năng của chúng [48],[52],[56].
Lớp nội mạc có vai trò bảo vệ thành mạch chống lại sự phát triển của
XVĐM do chúng có khả năng sản xuất ra một số yếu tố điều hoà trơng lực
mạch máu, ức chế tập kết và bám dính tiểu cầu, ức chế sự phát triển của tế bào cơ
trơn, ức chế sự bám dính của bạch cầu [20],[52].
1.3.1.1. Chức năng điều hoà trơng lực mạch máu
Nội mạc sản xuất ra các yếu tố co và giãn mạch. Sự cân bằng giữa các
yếu tố co mạch và các yếu tố giãn mạch tạo nên trơng lực mạch máu
[20],[52],[77],[93]. ở ngời khoẻ mạnh, tác động giãn mạch chiếm u thế [20].


13

Các yếu tố giãn mạch bao gồm Nitric Oxid (NO), Prostacycline (PGI2), yếu tố
tăng khử cực xuất phát từ nội mạc (EDHF - Endothelium derived hyperpolarizing
factor)... và các yếu tố co mạch gồm có endothelin-1 (ET-1), angiotensin II
(AT II), thromboxane A2 (TXA2), prostaglandin H2 (PGH2).....
Các yếu tố giãn mạch
o Nitric oxid (NO)
Furchgott và Zawadzki (1980) đã chứng minh đợc vai trò không thể thiếu
của tế bào nội mạc trong đáp ứng giãn mạch với acetylcholin ngoại sinh ở động
mạch đợc phân lập từ thỏ. Các tác giả này đặt tên cho yếu tố giãn mạch đó là
EDRF (Endothelium - derived relaxing factor: yếu tố giãn mạch có nguồn gốc
nội mạc) và họ đã nhận đợc giải Nobel về Y sinh học cho nghiên cứu này vào
năm 1998 [43],[48],[52].
Năm 1987, Palmer và cộng sự đã xác nhận EDRF chính là NO [52],[70].

Sau đó, vai trò sinh học của nội mạc và của NO đã đợc nghiên cứu rộng rãi trên
ngời và động vật. NO là yếu tố giãn mạch chính và quan trọng nhất trong hệ
thống EDRFs [20],[52].
NO đợc tạo ra bởi sự oxy hoá L - Arginin dới tác dụng của enzym
nitric oxide-synthase (NOS) và sự hiện diện của NADPH. Sản phẩm của sự
oxy hoá này gây ra hiện tợng giãn mạch và giãn các tế bào cơ trơn thông qua tác
dụng trung gian là protein G. NOS có ba dạng đồng phân gồm NOS nội mạc
( eNOS - endothelial NOS), NOS cảm ứng (iNOS - inducible NOS) và NOS thần
kinh (nNOS - neuronal NOS). eNOS và iNOS hoạt động phụ thuộc vào calcium
nội bào. NO tác động lên tế bào cơ trơn với sự có mặt của guanylate cyclase dẫn
đến sự gia tăng của guanosine monophosphate vòng (cGMP) nội bào. cGMP làm
giảm Ca2 + nội bào và gây giãn mạch [48].


14

Hình 1.1: Cơ chế giãn mạch của Nitric Oxid
(Jothianandan D. Blood Vessels 2000; 28, 52-61)
Tác nhân A tác động vào receptor R trên bề mặt tế bào nội mạc gây mở kênh Canxi,
Can xi nội bào tăng, hoạt hoá hệ thống Caxi/Camodulin ở tế bào nội mạc và gây hoạt hoá
NOS. NO đợc tổng hợp từ L-argynin. NO đợc khuyếch tán đến tế bào cơ trơn, ở đó NO hoạt
hoá Guanyl cyclase, kết quả là tăng cGMP, khởi phát quá trình giãn mạch. L-NMMA và
L-NAME là các dẫn xuất của arginine có tác dụng ức chế NOS. O2 và HbO2 là các chất có
hiệu lực phân huỷ NO.

Ngoài ra, NO còn ức chế tập kết tiểu cầu cũng thông qua tác dụng của
cGMP và do đó có tác dụng chống đông máu. NO cũng ức chế sự phát triển của
tế bào cơ trơn, ức chế tổng hợp các phân tử bám dính, đối kháng với endothelin-1
(ET1) [48],[77]. NO có trọng lợng phân tử thấp, lan truyền nhanh chóng và có
thời gian bán huỷ ngắn (vài giây). Do đó, nó thích nghi với sự thay đổi liên tục

của thành mạch gây ra bởi tác động của dòng máu [48].


15

o Prostacycline (PGI2)
PGI2 cũng là một yếu tố giãn mạch chính. PGI2 đợc sản xuất từ acid
arachidonic dới xúc tác của enzym cyclooxygenase (COX) và prostacycline
synthase. Sự phóng thích có thể đợc kích thích bởi bradykinin và adenin
nucleotid. PGI2 bị hoạt hoá bởi adenyl cyclase và cAMP nội bào. PGI2 có thời
gian bán huỷ ngắn và hoạt động trong cả 2 hệ tiểu tuần hoàn và đại tuần hoàn.
PGI2 đóng vai trò quan trọng trong sự tơng tác giữa nội mạc và tiểu cầu , từ đó
ngăn cản sự hình thành và phát triển huyết khối [48].
o Yếu tố tăng khử cực nguồn gốc nội mạc (EDHF)
Khi nội mạc bị kích thích bởi các chất trung gian hoá học (nh
acetylcholin) thì yếu tố tăng khử cực của những tế bào cơ trơn nằm dới nội mạc
đợc phóng thích và gây hiện tợng giãn mạch. Sự giãn mạch đợc lan truyền
trong mạch máu và yếu tố tăng khử cực này đợc gọi là yếu tố tăng khử cực
nguồn gốc nội mạc. EDHF đợc sản xuất từ nội mạc và hoạt hoá khi kênh
K+/ATP mở trong tế bào cơ trơn của mạch máu [48],[77].
Các yếu tố co mạch
o Endothelin (ET) [48],[52],[77]
Endothelin là một peptid có 21 acid amin, endothelin có hiệu lực co mạch
mạnh. Endothelin có 3 dạng đồng phân, trong đó chỉ có endothelin-1 (ET1) đợc
giải phóng từ những tế bào nội mạc. ET1 đợc giải phóng từ endothelin lớn dới
xúc tác của enzym chuyển dạng endothelin (ECE - endothelin-converting
enzyme). ET1 đợc giải phóng trong tình trạng giảm oxy huyết và bị kích thích
bởi noradrenalin. Tác dụng sinh học của endothelin thông qua 2 cặp receptor
riêng biệt là ETAR và ETBR. ETAR nằm trong tế bào cơ trơn, khi ET1 gắn vào
ETAR sẽ gây tăng calci nội bào dẫn đến co mạch. ETBR có ở cả trong tế bào nội

16

mạc và trong tế bào cơ trơn. Khi ET1 gắn vào ETBR trong tế bào nội mạc sẽ gây
tăng giải phóng EDHF và PGI2 do đó gây giãn mạch. Ngợc lại, khi ET1 gắn vào
ETBR trên tế bào cơ trơn lại gây co mạch. Tuy nhiên, ETAR có ái lực mạnh với
ET1 trong khi ETBR gắn với tất cả các loại ET với ái lực ngang nhau. Do đó, tác
dụng co mạch của ET1 là tác dụng chiếm u thế.
ET1 có thời gian bán huỷ ngắn và nó có nồng độ thấp ở những ngời khoẻ
mạnh. ET1 cũng có cơ chế điều hoà ngợc để duy trì sức cản ngoại biên.

Hình 1.2: Tác động của ET-1 lên tế bào nội mạc gây co và giãn mạch
(Houston MC. Vascular Biology in Clinical Practice 2002)
AA: Acid Arachidonic; cAMP: AMP vòng; AVP: Vasopressin; cGMP: GMP vòng;
K Ca : Kênh kali phụ thuộc can xi; R:Receptor; X: Chất cha đợc biết.
ET-1 đợc sản xuất từ ET lớn và gắn vào các Receptor trên tế bào cơ trơn và tế bào nội
mạc gây các tác dụng co và giãn mạch.
+

2+


17

o Angiotensin II [77]
Angiotensin II đợc tạo thành từ angiotesin I dới tác dụng của men
chuyển (Angiotesin converting enzym- ACE) cố định trên màng tế bào nội mạc.
AT II gắn vào receptor angiotesin của tế bào nội mạc và kích thích sản xuất ET-1
và các chất trung gian khác nh PAI (plasminogen activator inhibitor) gây co

mạch và kích thích tạo thành huyết khối. Ngoài ra, angiotensin II còn tác động
đến sự phát triển của tế bào cơ trơn của mạch máu, tác động làm chậm sự chết
của tế bào theo chơng trình, sự di trú của tế bào, sự thay đổi của các chất cơ
bản. Tất cả các chức năng đó dẫn đến sự tổ chức lại mạch máu và sự biến đổi ở
lớp nội mạc.
o Các yếu tố co mạch nguồn gốc nội mạc (EDCFs: Endothelium
Derived Contracting factor)
Trong những điều kiện nhất định, nội mạc tổng hợp và giải phóng EDCFs
gây nên hiện tợng co mạch. EDCFs bao gồm prostaglandin H2 và thromboxane
A2, chúng có những receptor đặc hiệu trong tế bào cơ trơn. Ion âm Superoxide
cũng có tác dụng nh một chất co mạch vì chúng làm nhiệm vụ tiêu huỷ NO. Sự
sản xuất EDCFs đợc kích thích bởi tình trạng giảm oxy huyết, huyết áp và các
chất trung gian hoá học khác [48],[77].
Các tác nhân kích thích nội mạc
o Các yếu tố thần kinh thể dịch [48],[52]
+ Các chất trung gian hoá học: acetylcholine, bradykinin và histamine.
+ Các hormone: catecholamine, vasopressin.
+ Các chất có nguồn gốc từ tiểu cầu: adenosine diphosphate và serotonin.
+Thrombin (T)
Các tác nhân này gây giải phóng các yếu tố giãn mạch hoặc co mạch thông
qua sự hoạt hoá các receptor đặc hiệu ở nội mạc, từ đó gây ra những thay đổi của
trơng mạch máu.


18

Hình 1.3: Cơ chế điều hoà trơng lực mạch máu của các yếu tố thần kinh thể dịch
(Houston MC. Vascular Biology in Clinical Practice 2002)
ET: Endothelin; Ach: Acethyl cholin; VP: Vasopressin; 5-HT: Hydroxytryptamine
(Serotonin); P: Chất P, : -adrenergic; T: Thrombin; Bk: Brazykinin.

Các chất trung gian thần kinh-thể dịch sẽ gắn vào các Receptor đặc hiệu trên tế bào
nội mạc, từ đó điều hoà trơng lực mạch máu thông qua tác dụng co hoặc giãn mạch

o

Tác nhân vật lý:

Bên cạnh các tác nhân sinh hoá tác động lên thành mạch, các tác động cơ
học cũng gây giãn mạch thông qua các receptor cơ học trên bề mặt các tế bào nội
mạc. Sức mạnh của dòng máu chảy trong lòng mạch có thể tạo ra 2 vec-tơ lực:
+ Kích thích trà sát (shear stress): lực này song song với thành mạch và
đợc tạo ra bởi sự trà sát giữa dòng máu chảy trong mạch và thành mạch. Nh
vậy, chỉ có bề mặt của lớp tế bào bên trong của mạch máu tức là lớp nội mạc bị
tác động của sự kích thích trà sát này. Kích thích trà sát tác động lên thành mạch
làm chuyển động lớp nội mạc và lớp dới nội mạc. Do đó, chỉ một thay đổi nhỏ
trong tốc độ dòng chảy cũng liên quan đến sự hoạt hoá của receptor nhận cảm cơ
học.


19

+ Kích thích căng: Véc tơ lực này vuông góc với thành mạch gây ra bởi áp
lực thuỷ tĩnh của máu. Kích thích căng tác động lên thành mạch bao gồm: tế bào
nội mạc, tế bào cơ trơn, và chất ngoại bào.
o Tác động bơm máu của tim
Tơng tự nh tác động trà sát, khi tim đập, dòng máu chảy trong mạch sẽ
tạo ra những kích thích có chu kỳ lên thành mạch, tác động này kích thích nội
mạc sản xuất ra các yếu tố hoạt mạch , đặc biệt là các yếu tố co mạch thông qua
các receptor cơ học.
o Sự giảm oxy huyết và thiếu máu

Tình trạng giảm oxy huyết và thiếu máu sẽ kích thích nội mạc sản xuất
NO và prostacycline do đó có hiện tợng giãn mạch. Ngời ta đã chứng minh
đợc rằng sự giãn mạch gây ra bởi tình trạng giảm oxy huyết của những mạch
máu sẽ bị ức chế đáng kể bởi những chất ức chế tổng hợp NO.
1.3.1.2. Các chức năng khác của nội mạc
Nội mạc là một màng bán thấm [48],[52]
Trong trạng thái sinh lý, nội mạc sản xuất ra các phân tử bám dính giúp
cho tế bào thực hiện đợc các chức năng khác nhau nh: chức năng phát triển,
chức năng di trú và chức năng đáp ứng của tế bào với môi trờng bên ngoài
Những phân tử bám dính bao gồm selectin, đặc biệt là selectin-E, và hệ thống
những tế bào miễn dịch gồm: những phân tử kết dính nội bào (ICAMs Intercellular cell adhension molecules), phân tử kết dính tế bào mạch (VCAM-1 Vascular cell adhension molecule) và những phân tử kết dính tiểu cầu/tế bào nội
mạc (PECAM-1 - Pletelet/endothelial cell adhension molecules). Các phân tử này
có vai trò quan trọng trong sự bám dính và xuyên mạch của các tế bào máu. Điều
hoà sự bám dính của bạch cầu vào thành mạch là nhiệm vụ của các integrin, một


20

loại protein đợc tạo ra từ sự tơng tác giữa những tế bào bạch cầu đã đợc hoạt
hoá và ICAMs.
Nội mạc sản xuất các chất chống huyết khối và các chất tạo huyết khối
[48],[52],[77]
Tác dụng chống huyết khối của tế bào nội mạc nguyên vẹn đã đợc xác
nhận. Nội mạc sản xuất yếu tố hoạt hoá plasminogen tố chức (tissue-type
plasminogen activator (t-PA)), một chất có hiệu lực phân giải huyết khối. t-PA
đợc tạo ra trong đáp ứng với các tác nhân kích thích là noradrenaline, thrombin,
vasopressin và sự ứ trệ. Tế bào nội mạc cũng sản xuất các chất PGI2 hoặc
thromboxan A2 (TXA2), các chất này có tác dụng phân giải huyết khối khi tỷ số
PGI2/ TXA2 thuận lợi.
Bên cạnh các yếu tố chống huyết khối, tế bào nội mạc có thể sản xuất yếu

tố tạo huyết khối và đông máu là von Willebrand (von Willebrand factor (vWF),
yếu tố ức chế hoạt hoá plasminogen (plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)),
yếu tố hoạt hoá tiểu cầu (PAF). Các yếu tố này đợc tạo ra khi có tình trạng viêm
hoặc các chất kích thích khác nh interleukin-1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (TNF-),
lipopolysaccharide và LDL bị oxy hoá.
Nh vậy, với các hoạt động chuyển hoá, tổng hợp và điều hoà, sự toàn vẹn
của hệ thống nội mạc đóng vai trò không thể thiếu trong sự ổn định nội môi của
hệ mạch máu.
1.3.2. Rối loạn chức năng nội mạc
Rối loạn chức năng nội mạc đợc định nghĩa là sự thay đổi kiểu hình của
nội mạc mạch máu từ trạng thái ổn định sang trạng thái không có khả năng thích
ứng [52],[93]. Trạng thái này đợc đặc trng bởi mất hoặc rối loạn điều hoà sự
ổn định nội môi. Nói cách khác, rối loạn chức năng nội mạc là sự thay đổi trớc
sự tổn thơng thực sự của tế bào nội mạc. Sự thay đổi này tác động đến chức


21

năng điều hoà trơng lực mạch máu, chức năng thấm của nội mạc, sự cân bằng
giữa đông máu và phân giải fibrin. Do đó, rối loạn chức năng nội mạc sẽ tạo ra
sự thay đổi trong cấu trúc lớp dới nội mạc, sự thoát mạch của bạch cầu, sự tăng
sinh của các tế bào cơ trơn mạch máu [48].
Trên in vitro, rối loạn chức năng nội mạc dẫn đến sự bám dính và di
chuyển của các bạch cầu, các tế bào đơn nhân, đại thực bào, các lipoprotein vào
trong thành động mạch. Đây là giai đoạn đầu tiên tạo nên các tế bào bọt trong
quá trình XVĐM . Giảm sản xuất NO và prostacyclin từ nội mạc làm tăng khả
năng bám dính tiểu cầu và đồng thời với hiện tợng này là sự sản xuất các yếu tố
tăng trởng có nguồn gốc tiểu cầu (platelet-derived growth factor - PDGF), yếu
tố hoạt hoá tiểu cầu (platelet activating factor - PAF). Hậu quả là co mạch, di trú
và tăng sinh của các tế bào cơ trơn bởi các yếu tố phát triển (VEGF, TGF-).

[48].
Trên in vivo, RLCNMN đặc trng bởi sự giảm sút các yếu tố giãn mạch và
tăng các yếu tố co mạch [26],[48]. Đây là sự kiện khởi đầu cho sự phát triển
những bệnh lý mạch máu. Zeiher và cộng sự [95] đã phát hiện thấy có hiện tợng
RLCNNM trong tuần hoàn vành ở những bệnh nhân có nguy cơ cao về bệnh tim
mạch nhng không có bất cứ bằng chứng nào của xơ vữa trên chụp mạch. Một số
tác giả đã chứng minh rằng sự suy giảm chức năng nội mạc liên quan đến tuổi,
tăng cholesterol máu, hút thuốc lá, tăng huyết áp, ĐTĐ và suy tim thoát quản.
Một số nghiên cứu khác lại cho thấy có sự suy giảm chức năng nội mạc do suy
giảm tổng hợp NO ở con đẻ các bệnh nhân THA, chứng tỏ RLCNNM xảy ra
trớc THA . Clarkson và cộng sự [35] cũng tìm thấy rằng ở những đối tợng
khoẻ mạnh không có yếu tố nguy cơ tim mạch nhng có tiền sử gia đình có bệnh
mạch vành xảy ra sớm thì cũng có hiện tợng RLCNNM thể hiện bằng sự suy
giảm giãn mạch phụ thuộc nội mạc. Các kết quả này đã gợi ý có một gen nào đó
gây tình trạng RLCN NM xảy ra sớm [48].