Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc một số hợp chất 2 thioxoimidazolidin 4 one
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.46 MB, 68 trang )
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................................... 5
MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................ 6
1. Mục tiêu đề tài .............................................................................................................. 6
2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................................. 6
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ............................................................................................. 7
1. Đặc điểm cấu tạo........................................................................................................... 7
2. Các phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one ................................. 7
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM...................................................................................... 19
1. Sơ đồ thực nghiệm ..................................................................................................... 19
2. Thực nghiệm .............................................................................................................. 19
2.1
Tổng hợp các thiosemicarbazone (2a-c).............................................................. 19
2.1.1
Phương trình phản ứng .................................................................................. 19
2.1.2
Hóa chất......................................................................................................... 20
2.1.3
Cách tiến hành ............................................................................................... 20
2.1.4
Kết quả .......................................................................................................... 20
2.2 Tổng hợp các hợp chất 3-(arylideneamino)-2-thioxoimidazolidin-4-one (3a-c).... 21
2.2.1
Phương trình phản ứng .................................................................................. 21
2.2.2
Hóa chất......................................................................................................... 21
2.2.3
Cách tiến hành ............................................................................................... 21
2.2.4
Kết quả .......................................................................................................... 21
2.3 Tổng hợp các hợp chất 3-(arylideneamino)-1-acetyl-2-thioxoimidazolidin-4-one
(4a-c) 22
2.3.1
Phương trình phản ứng .................................................................................. 22
1
2.3.2
Hóa chất......................................................................................................... 23
2.3.3
Cách tiến hành ............................................................................................... 23
2.3.4
Kết quả .......................................................................................................... 23
3. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý ......................................................... 23
3.1
Xác định nhiệt độ nóng chảy ............................................................................ 23
3.2
Phổ hồng ngoại (IR) ......................................................................................... 24
3.3
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR) ......................................... 24
CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................................ 25
1. Tổng hợp các thiosemicarbazone (2a-c) ................................................................. 25
1.1
Cơ chế phản ứng .................................................................................................. 25
1.2
Phân tích cấu trúc ................................................................................................. 25
2. Tổng hợp các hợp chất 3-(arylideneamino)-2-thioxoimidazolidin-4-one (3a-c) 27
2.1
Phổ hồng ngoại (IR) ............................................................................................. 27
2.2
Phổ 1H-NMR của hợp chất (3a-c) ........................................................................ 29
3. Tổng hợp các hợp chất 3-(arylideneamino)-1-acetyl-2-thioxoimidazolidin-4-one
(4a-c) ................................................................................................................................. 32
3.1
Cơ chế phản ứng .................................................................................................. 32
3.2
Phân tích phổ ....................................................................................................... 33
3.2.1
Phổ IR của hợp chất (4a-c) ............................................................................ 33
3.2.2
Phổ 1NMR, phổ 13C-NMR ............................................................................ 34
3.2.3
Phổ khối lượng MS của hợp chất (4a-b) ....................................................... 40
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN- ĐỀ XUẤT .......................................................................... 41
1. Kết luận ...................................................................................................................... 41
2. Đề xuất ....................................................................................................................... 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................... 43
2
PHỤ LỤC ......................................................................................................................... 45
Phụ lục 1: Phổ IR của hợp chất (2a) ............................................................................. 45
Phụ lục 2: Phổ IR của hợp chất (2b) ............................................................................. 45
Phụ lục 3: Phổ IR của hợp chất (2c).............................................................................. 46
Phụ lục 4: Phổ IR của hợp chất (3a) ............................................................................. 46
Phụ lục 5: Phổ IR của hợp chất (3b) ............................................................................. 47
Phụ lục 6: Phổ IR của hợp chất (3c).............................................................................. 47
Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3a) ................................................................... 48
Phụ lục 8: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (3a) ................................. 49
Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3b) ................................................................... 50
Phụ lục 10: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (3b) ................................ 51
Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3c) ................................................................. 52
Phụ lục 12: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (3c)................................. 53
Phụ lục 13: Phổ IR của hợp chất (4a) ......................................................................... 54
Phụ lục 14: Phổ IR của hợp chất (4b) ........................................................................... 54
Phụ lục 15: Phổ IR của hợp chất (4c)............................................................................ 55
Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR của hợp chất (4a) ................................................................. 56
Phụ lục 17:Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (4a) ................................. 57
Phụ lục 18: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (4b) ................................ 58
Phụ lục 19: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (4b) ................................ 59
Phụ lục 20:Phổ 1H-NMR của hợp chất (4c) .................................................................. 60
Phụ lục 21: Một phần phổ 1H-NMR của hợp chất (4c) ................................................. 61
Phụ lục 22: Phổ 13C-NMR của hợp chất (4a) ................................................................ 62
Phụ lục 23: Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (4a) ............................... 63
Phụ lục 24: Phổ 13C-NMR của hợp chất (4b) ................................................................ 64
3
Phụ lục 25: Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (4b) ............................... 65
Phụ lục 26: Một phần phổ 13C-NMR của hợp chất (4c) ................................................ 66
Phụ lục 27: Một phần phổ 13C-NMR của hợp chất (4c) ................................................ 67
Phụ lục 28: Phổ MS của hợp chất (4a) .......................................................................... 67
Phụ lục 29: Phổ MS của hợp chất (4b) .......................................................................... 68
Phụ lục 30: Phổ MS của hợp chất (4c) .......................................................................... 68
4
ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, hóa học dị vòng ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc
tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà hóa học.
Người ta quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt mà
còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Trong đó, các hợp chất
thioxoimidazolidine đã được thấy có hoạt tính sinh học khá phong phú. Các dẫn xuất
thioxoimidazolidine được dùng trong y học để kháng vi sinh vật (kháng khuẩn, kháng
nấm...), kháng ung thư, kháng HIV, chống tăng huyết áp... Nó cũng là thành phần của
thuốc chống co giật, chất kháng thụ thể therombin, điều trị chức năng tim mạch và chất
ức chế amide của acid béo.
Mặc dù có những tính năng hữu ích, những nghiên cứu về các hợp chất 2thioxoimidazolidin-4-one còn khá hạn chế, đặc biệt là cấu trúc của nhiều hợp chất còn
chưa được nghiên cứu đầy đủ. Đây là cơ sở để chúng tôi thực hiện đề tài: “Tổng hợp và
nghiên cứu cấu trúc một số hợp chất 2-thioxoimidazolidin-4-one”
5
MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1. Mục tiêu đề tài
•
Tổng quan tài liệu về dẫn xuất của thioxoimidazolidin
•
Nghiên cứu quy trình chuyển hóa thiosemicabarzide và tổng hợp một số
dẫn xuất của thioxoimidazolidin-4-one.
•
Thực nghiệm tổng hợp một số dẫn xuất.
•
Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được qua các phương pháp vật lí
hiện đại như phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR.
2. Phương pháp nghiên cứu
•
Tổng hợp các tài liệu trong và ngoài nước có liên quan.
•
Tổng hợp bằng phương pháp đã biết có cải tiến cho phù hợp với phòng thí
nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa Học, trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh.
•
Tinh chế các chất bằng phương pháp: kết tinh và kết tinh lại
•
Sử dụng các phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR để nghiên cứu
cấu trúc.
6
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1. Đặc điểm cấu tạo
2-Thioxoimidazolidin-4-one là dẫn xuất của imidazole – một dị vòng 5 cạnh chứa
2 nguyên tử nitơ ở vị trí 1,3 với 2 nhóm thế thion (C=S) và carbonyl (C=O) ở vị trí số 2
và số 4 với công thức cấu tạo như sau:
O
4
HN 3
5
2
1
NH
S
2. Các phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one
Dị vòng 2-thioxoimidazolidin-4-one được tổng hợp thông quá trình biến đổi cấu
trúc của các hydantoin và dẫn xuất của chúng. Tính chất hóa học của hydantoin và các
dẫn xuất của chúng đã được nghiên cứu trong hơn 140 năm qua. Các dẫn xuất của
hydantoin được xem là nhóm dược liệu quan trọng với hoạt tính sinh học cao. Trong
những thập kỷ qua, quá trình nỗ lực nghiên cứu trong ngành công nghiệp dược liệu đã
biến đổi cấu trúc của hydantoin và dẫn xuất của chúng. Bằng cách biến đổi ấy, người ta
đã chế tạo được loại dược phẩm.1-aminohydantoin và đưa vào thị trường. Nitrofurantoin
là một thuốc kháng sinh để điều trị các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu, trong khi
Dantrolene là một loại thuốc giãn cơ xương khá phổ biến [1]. 1-Aminohydantoin,
Azimilide là loại thuốc đầy hứa hẹn để điều trị rối loạn nhịp tim [1]. Phenytoin, thực chất
là 5,5-diphenyl-imidazolidin-2,4-dione, là một thuốc chống co giật sử dụng để điều trị
bệnh động kinh [1].
7
Sulfahydantoin
hoạt
động
như
một
glucopyranosylidene-spiro-thiohydantoin
chất
được
ức
chế
thấy
serine
là
protease
ức
chất
chế
[1]
và
glycogen
phosphorylase của cơ và gan có hiệu quả [1].
O
O
NO2
HN
N
H
HN
N
H
N
N
O
N
N
H
NH
N
O
O
Hydantoin
Nitrofurantoin
O
O
OEtt
O
HN
HN NH2.HCl
NH2
HN
NH
O
N
O
H, EEtt3NN
EEttOH,
O
O
N
R
S
NC
R''N
CS
R
O
xtt:: H
H55P
PM
MO
O1
V22O
O4
x
10
0V
4
EttO
orr C
Ho
OH
H3C
CH
CN
E
3 N
RR
N
HH
O
O
NH
R== CH3, C2H5, C6H5
RR''== C2HH5, C6HH5
OEEtt
NN
RH N
O
N
S
R'
Phenytoin
Thiohydantoin
Hình 1: Hydantoin và một số dẫn xuất
Thiohydantoin (2-Thioxoimidazolidin-4-one) là dẫn xuất của imidazolidine có
hoạt tính sinh học đa dạng như: kháng vi sinh vật (kháng khuẩn, kháng nấm...), kháng
ung thư, kháng viêm, kháng HIV, chống tăng huyết áp...[2]. 2-Thioxoimidazolidin-4-one
cũng được thấy trong thành phần của thuốc chống co giật, chất kháng thụ thể therombin
và điều trị chức năng tim mạch[3]. Ví dụ như, 5-[(2-phenyl-1H-indol-3-yl)methylidene]2-thioxoimidazolidin-4-one (A) đã được sử dụng với tác dụng chống HIV [4]; 4methylene-2-thiohydantoin (B) thể hiện khả năng kháng Cycline Dependant Kinase
(CDK) và hoạt động chống Leishmanial [4]; Hợp chất C được khẳng định có vai trò tích
cực trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt [4]; trong khi đó 3-[(1-methyl-2,6-diphenyl
piperidin-4-yliden)amino]-2-thiohydantoin (D) đã được chứng minh có hoạt tính kháng
khuẩn rất đáng quan tâm [4].
8
H
N
O
S
S
NH
R
N
NH
O
N
H
Ar
R= ankyl, phenyl
A
B
CH3
S
N
R
N
Ar
N
S
R1
O
R2
R= ankyl, phenyl
C
N
HN
N
O
D
Hình 2: Một số dẫn xuất của thiohydantoin
Từ những nghiên cứu về hydantoin và thiohydantoin, trong nhiều năm qua, các
nhà nghiên cứu đã tìm cách tổng hợp nhiều hợp chất có chứa dị vòng 2thioxoimidazonlidin-4-one theo nhiều phương pháp khác nhau.
Các tác giả [4] đã tổng hợp dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one từ N-aryl hoặc Nalkylmaleimide và semicarbazide hydrochloride, sau đó đem sản phẩm thu được phản
ứng với ethyl hoặc phenylisothiocyanate trong dung môi EtOH hoặc CH 3 CN với sự có
mặt của H 5 PMO 10 V 2 O 4 như là chất xúc tác:
9
CH3
O
O
CH3
NH2NHCSNH2
EEttaannool
O
N
O
NHHCSNHH2
O
ClCH2COOEtt/AccONaa
N N
O
O
O
S
CH3
S
CH3
NCOCH3
NN NN
AAcc2O
O
O
NH
O
Trong nghiên cứu này, các tác giả đã thay đổi các dung môi phản ứng phản ứng
khác nhau trong điều kiện có hoặc không có H 5 PMO 10 V 2 O 4 làm xúc tác, cũng như khảo
sát thời gian xảy ra phản ứng để tìm ra điều kiện phản ứng tối ưu, sau đó đánh giá khả
năng kháng khuẩn của các sản phẩm thu được. Kết quả nghiên cứu cho thấy 6 sản phẩm
chứa dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one thu được đều có khả năng kháng ít nhất một
trong 4 loại vi sinh vật E.coli, Staphylococcus faecalis, Enterococcus faecalis,
Pseudomonas aeruginosa.
Phương pháp thường được sử dụng để tổng hợp các hợp chất 2thioxoimidazolidin-4-one là cho thiosemicarbazone – sản phẩm của phản ứng ngưng tụ
giữa thiosemicarbazide với các aldehyde – tác dụng với ethyl chloroacetate khi có mặt
natri acetate:
10
O
S
CHO
HC
N
H
N
NH2NHCSNH2
R
Etanol
NH2
HC
N3
N
ClCH2COOEt/AcONa
4
5
1
2 NH
S
R
R
Hợp chất chứa dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one được tổng hợp theo phương
pháp trên có thể sử dụng dãy chất ban đầu là các aldehyde chứa vòng thơm hoặc các hợp
chất carbonyl khác.
Sử dụng phương pháp này, các tác giả [5] đã tổng hợp được một số dẫn xuất chứa
dị vòng chất 2-thioxoimidazolidin-4-one theo sơ đồ tổng hợp sau:
NH2
S
O
N
N
R1
CH3
(1)
N
NH2NHCSNH2
R2
EtOH
NH
R1
CH3
R2
(2)
ClCH2COOEt/AcONa
3a: R1= H, R2 = H
3b: R1= Cl, R2 = Cl
3c: R1= OH, R2 = OH
3d: R1 = OCH3, R2 = OCH3
3e: R1 = NO2, R2 = NO2
3f : R1 = N(CH3)2, R2 = N(CH3)2
H
N
S
N
R1
N
N
3
( ) CH3
O
R2
11
Trong các hợp chất đã tổng hợp được, ngoại trừ (3d) chỉ kháng được S.aureus,
E.Coli, các hợp chất còn lại đều kháng được S.aureus, E.faecalis, E.Coli, P.aeruginosa.
Sau khi tổng hợp được dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one theo phương pháp
trên, các nhà nghiên cứu còn nghiên cứu chuyển hóa các chất này, trong đó phương pháp
thường thấy là đưa các nhóm thế vào hai vị trí 1 và 5 trên vòng imidazonlidine.
Vị trí số 5 trên vòng imidazonlidine là vị trí của nhóm methylene linh động, các
tác giả [6] đã thực hiện phản ứng ngưng tụ để gắn một aldehyde chứa vòng thơm vào vị
trí này, sau đó dùng hydroxyl amine để đóng vòng isoxazole hoặc dùng phenyl hydrazine
để đóng vòng pyrazol theo sơ đồ phản ứng dưới đây:
O
S
CHO
HC
N
H
N
NH2
HC
N3
N
ClCH2COOEt/AcONa
NH2NHCSNH2
4
5
2 1NH
S
Etanol
Cl
Cl
RCHO
Cl
S
S
NH
HC
N
HC
N
N
C6H5-NH-NH2
N N
N
H
NH
O
Cl
NH2OH.HCl
R
R
Cl
S
NH
HC
N
N
N O
Cl
R
12
Theo tài liệu [7], các nhà nghiên cứu sử dụng các tác chất khác nhau là ethyl 3chloropropionate, dimethyloxalate, muối diazonium trong các dung môi và điều kiện
khác nhau để định hướng và gắn các nhóm vào vị trí số 1 hoặc vị trí số 5 trên vòng 2thioxoimidazonlidin-4-one.
S
H3C
H3C
O
S
N
N
H
NH2NHCSNH2
NH2
S
Etanol
CH3
CH3
ClCH2COOEt/AcONa
S
H3C
N
2
N3 1NH
4 5
SO
CH3
DMF
ONa/
c
A
t/
OE
H 2CO
C
H
ClC 2
N
H3C
N
SO
N
N+Cl-
(COOCH3)2/ Na/ Xylene
S
O
S
H3C
ArN
N
OEt
N
S
H3C
NH
SO
N
N
NH
O
OEt
SO
N N Ar
O
CH3
CH3
CH3
Nguyên tử nitơ ở vị trí số 1 trên vòng 2-thioxo-imidazonlidin-4-one có tính
nucleophile. Vì thế, có thể gắn nhóm –CO-CH 3 vào vị trí số này trên cơ sở phản ứng acyl
13
hóa amin, thực hiện bằng cách đun hồi lưu hợp chất chứa dị vòng thioxoimidazolidin-4one với anhydride acetic.
Theo tài liệu [8], sau khi tổng hợp được dị vòng 2-thioxoimidazolidine-4-one, các
tác giả dùng anhydride acetic để gắn nhóm (-CO-CH 3 ) vào vị trí số 2, sau đó ngưng tụ
tiếp với aldehyde có chứa vòng thơm để gắn gốc arylidene của aldehyde này vào carbon
ở vị trí số 5. Tác giả cũng đã thực hiện tổng hợp sản phẩm cuối theo trình tự ngược lại tức
là gắn aldehyde có chứa vòng thơm vào vị trí số 5 trước, sau đó mới acyl hóa để gắn gốc
(-CO-CH 3 ) vào vị trí số 1.
S
Ph
N
O
N
N
S
NH2
S
2
N3
Ac2O
4
1NH
5
(4) O
S
ArCHO
4-ClC6H4CHO
AcONa
AcOH
S
O
Ph
N
N
C
N
O
(5)
NH
Ph
N
Ph
PhCH C
ClCH2COOEt/AcONa
NH2NHCSNH2
Ph CH CHCHO
N
N
N
NH
Ac2O
O
C6H4Cl-4
(6)
O
Ar
(7)
Các hợp chất (4), (6), (7) có khả năng kháng cả 5 loại vi sinh vật Eshrsia,
Staphylococcus, Proteus, E.coli, Salomonella. Hợp chất (5) có khả năng kháng Eshrsia,
Staphylococcus, E.coli, Salom onella .
14
Theo các tài liệu [9], bằng cách sử dụng hợp chất có nhóm cacbonyl ban đầu là 3acetyl coumarin sử dụng quy trình tổng hợp tương tự, các nhà nghiên cứu cũng tổng hợp
được hợp chất có gắn nhóm acetyl vào dị vòng 2-thioxoimidazolidin-4-one ở vị trí
nguyên tử nitơ số 1 .
O
S
HH
HC N N
HC N N
NH2
NH
CH3COONaa
++ ClCH2COOC2H5
++ C2H5OH++ HCl
S
Ettaannool
R
RR
Sử dụng các aldehyde có chứa vòng thơm, các tác giả [10] cũng tổng hợp được
dẫn xuất của thiohydantoin theo cách tương tự.
S
CHO
HC
R1
H
N
N
C
NH2
R1
NH2NHCSNH2
R2
S
O
N
HC
N
C
CH3
ClCH2COOEt/AcONa
R2
S
NH
N
HC
R1
N
N
R1
O
O
Ac2O
R2
R2
15
Bằng quy trình tương tự, sử dụng tác chất ban đầu là 4’-methylacetophenone, các tác giả
[11] đã tổng hợp hợp được dẫn xuất của thiohydantoin và khảo sát hoạt tính sinh học của
chúng.
S
CH3
NH2NHCSNH2
H3C
N
H3C
O
ClCH2COOEt
O
N
N
N
CH3
Ac2O
S
N
H3C
CH3
N
NH
CH3
O
(10)
NH2
CH3
(8)
S
H3C
N
H
(9)
O
O
H
S
S
O
N
H3C
N
N
CH3
CH3
O
(11)
S
Các hợp chất (8), (9), (10), (11) đều thể hiện hoạt tính sinh học, trong đó chất (8)
có khả năng kháng Staphylococcus faecali, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Aspergillus
fumigatus, Geotrichum candidum, Candida albicans; các chất (9), (10), (11) có khả năng
kháng cả 8 loại vi sinh vật kiểm định là Staphylococcus faecali, Bacillus
ubtilis,
Pseudomonas aeruginoca, Escherichia coli, Aspergillus fumigatus, Geotrichum
candidum, Candida albicans và Syncephalastrum racemousum.
Trong tài liệu [12], các tác giả đã tổng hợp được một dẫn xuất chứa nhóm acetyl
của dị vòng thiahydatoin bằng phương pháp tương tự. hình:
16
HO
COCl
MeO
CHO
OMe
Pyridine/DMF
CO2
CHO
NH2NHCSN
H2
Etanol
S
MeO
CO2
H
N
N
C
H
NH2
C
ClCH2COOEt/ AcONa
S
MeO
CO2
C
H
N
(12)
N
NH
O
Ac2O
S
MeO
CO2
N
C
H
N
O
N
(13)
O
n
A hydrideMeO
Benzen khan
S
MeO
HC
A= O
C
O
N
O
C
,
O
H
C N
O
C O,
C
CO2
O
A
N
(14)
O
H
C N
O
C O or O
C
O
N
CH3
H
C N
O
C O
C
Kết quả chỉ ra rằng hợp chất (12) có khả năng kháng Bascillus cereus (G+),
Escherichichia coli (G-), hợp chất (13) có khả năng kháng cả 4 loại vi sinh vật
Staphylococus aureus (G+), Bascillus cereus (G+), Escherichichia coli (G-) và
Psenudomonsaeru ginosa (G-), hợp chất (14) chỉ có khả năng kháng Bascillus cereus
(G+).
17
Trong tài liệu tham khảo [13], các tác giả cũng sử dụng cách tương tự để tổng hợp
dẫn xuất của thioxoimidazolidinone.
H
HC N N
CHO
NH2NHCSNH2
Etanol
R
R
O
S
4
HC N N 3 5
2 1NH
ClCH2COOEt/AcONa
S
R
NH2
O
HC N N 3
4
5
2 1N
CH
3
S
O
R
Xuất phát từ 12 aldehyde có chứa vòng thơm khác nhau, người ta đã tổng hợp
được 24 dẫn xuất thixoimidazolidine tương ứng (chứa và không chứa nhóm acetyl). Sự
tạo thành của các sản phẩm đã được chứng minh qua phương pháp phân tích khối lượng,
phân tích nguyên tố. Kết quả khảo sát khả năng kháng vi sinh vật cho thấy các hợp chất
được tống hợp đều có khả năng kháng các vi sinh vật B.subtilis, E.coli, K.pneumoniac,
S.aureus ở nồng độ mẫu đầu là 50 µg/ml; 100 µg/ml. Tuy nhiên, với việc không sử dụng
phương pháp nghiên cứu cấu trúc hiện đại như phổ IR, phổ 1H-NMR, phổ 13C-NMR, phổ
MS để nghiên cứu cấu trúc các hợp chất, công trình [13] vẫn để lại những khoảng trống
cần bù lấp.
Với mong muốn đóng góp thêm vào việc nghiên cứu về các dẫn xuất của 2thioxoimidazolidin-4-one, một nhóm chất có nhiều tác dụng hữu ích, chúng tôi thực hiện
đề tài: ‘‘Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc một số hợp chất là dẫn xuất của
thioxoimidazolidine’
18
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
Sơ đồ thực nghiệm
1.
S
CHO
HC
H
N
N
NH2
NH2NHCSNH2
Etanol
Etanol
R
-c
2a
(
)
O
HC
N
N3
4
5
2 1N
CH3
Ac2O
HC
N
ClCH2COOEt/AcONa
R
(1a-c)
N3
S
(4a-c)
R
O
O
S
(4a) R= OMe
(4b) R= Cl
(4c) R= OH
(3a-c)
4
5
2 1NH
R
2.
Thực nghiệm
2.1
Tổng hợp các thiosemicarbazone (2a-c)
2.1.1
Phương trình phản ứng
CHO
S
HC
H
N
+
H2N
N
H
N
NH2
NH2
C
+
Etanol
H2O
S
R
R
19
2.1.2
Hóa chất
Aldehyde có chứa vòng thơm (1): 0,02 mol ( 1a: 5,84 gam; 1b: 5,6 gam; 1c:
4,88 gam)
Thiosemicarbazide: 1,82 gam; Etanol: 30 ml
2.1.3
Cách tiến hành
Cho 5,84g (0,02mol) aldehyde có chứa vòng thơm vào bình cầu 100 ml, hoà tan
bằng lượng tối thiểu etanol tuyệt đối cho đến khi thu được dung dịch đồng nhất. (bình cầu
1) . Dùng một bình cầu 100ml khác, cho 1,82 gam thiosemicarbazide vào, hòa tan bằng
lượng tối thiểu etanol tuyệt đối cho đến khi thu được dung dịch đồng nhất (bình cầu 2)
Cho dung dịch trong bình cầu 1 vào dung dịch trong bình cầu 2 rồi đun hồi lưu
trong 2 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, lọc nóng hỗn hợp thu được, lấy phần dung dịch
cho kết tinh và kết tinh lại bằng etanol.
2.1.4
Chất
2a
Kết quả
Trạng thái
Rắn, tinh thể hình
kim, màu trắng
Dung môi kết
Nhiệt độ nóng
tinh
chảy (oC)
H=67,94%
Etanol
187,4
(m = 2,84 gam)
Rắn, tinh thể dạng
2b
2c
bột, màu trắng, có
Hiệu suất
H= 65,42%
Etanol
286,3
ánh kim
(m = 2,8 gam)
Rắn, tinh thể dạng
H= 66,67%
bột, màu vàng
Etanol
182,4
(m = 2,6 gam)
20
Tổng hợp các hợp chất 3-(arylideneamino)-2-thioxoimidazolidin-4-one
2.2
(3a-c)
Phương trình phản ứng
2.2.1
O
3
2
2
a
1a
R
R
N
N
5
5
1
2.2.2
4
4
7
8
9
10
H
NH
11
S
S
6
Hóa chất
Thiosemicarbazone (2): 0,01 mol (2a: 2,09 gam; 2b: 2,14 gam; 2c: 1,95 gam)
Ethyl chloroacetate: 1,225 gam
Natri acetatee: 0,82 gam
Etanol: 30 ml
2.2.3
Cách tiến hành
Cho 0,01 mol mỗi chất thiosemicarbazone (2a-c) vào bình cầu 100 ml, hoà tan
bằng lượng tối thiểu etanol tuyệt đối cho đến khi thu được dung dịch đồng nhất. Sau
đó thêm từ từ ethyl chloroacetatee vào bình cầu cho đến hết 1,225 gam. Sau đó thêm
hết natri acetatee rồi đun hồi lưu trong thời gian 3 giờ.
Sau khi phản ứng kết thúc, để nguội hỗn hợp sản phẩm rồi đổ vào nước đá,
dùng đũa thủy tinh khuấy kỹ cho tới khi kết tủa tạo thành. Lọc lấy kết tủa, rửa kết tủa
nhiều lần bằng nước lạnh rồi nước nóng. Sau đó, kết tinh lại bằng dioxane
2.2.4
Kết quả
21
Kết quả tổng hợp các chất (3a-c) được mô tả trong bảng dưới đây
Chất
Trạng thái
Dung môi kết
Nhiệt độ nóng
tinh
chảy
Dioxane
286,3
Dioxane
319,6
Dioxane
316,3
Hiệu suất
Rắn, tinh thể dạng
bột, màu trắng, có
3a
H= 65,61 %
(m =1,66 gam)
ánh kim
Rắn, tinh thể dạng
3b
bông, màu trắng
Rắn, tinh thể dạng
3c
bột, màu trắng
H= 62,79%
(m = 1,62 gam)
H= 67,39%
(m = 1,55 gam)
2.3 Tổng hợp các hợp chất 3-(arylideneamino)-1-acetyl-2-thioxoimidazolidin-4one (4a-c)
Phương trình phản ứng
2.3.1
Đối với 3a, 3b:
O
O
HC
N
HC
N
N
N
N
CH3
NH
S
S
+
(CH3CO)2O
+
CH3COOH
O
R
R
Đối với 3c:
O
O
HC
H
N
HC
N
N
N
S
OH
+
+
H3
CH
N
N
H
NH
N
S
(CH3 CO) 2O
O
+ 2 CH
H3COOH
H
+
H3
OCOCH
22
2.3.2
Hóa chất
Chất (3a-c): 0,005 mol (3a: 1,27 gam; 3b: 1,29 gam; 3c: 1,2 gam)
Anhydride acetic: 15 ml
2.3.3
Cách tiến hành
Cho 0,005 mol mỗi chất (3a-c) vào bình cầu rồi thêm từ từ cho đến hết 15 ml
anhydride acetic. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ. Để nguội hỗn hợp sau
phản ứng sau đó, đổ nhanh vào nước lạnh, dùng đũa thủy tinh khuấy mạnh sau một
thời gian tạo thành kết tủa. Rửa kết tủa bằng nước rồi kết tinh bằng etanol.
2.3.4
Chất
4a
4b
4c
3.
3.1
Kết quả
Trạng thái
Rắn, tinh thể dạng
bông, màu trắng
Rắn, tinh thể dạng
Dung môi kết
Nhiệt độ nóng
tinh
chảy (oC)
Etanol
182,4
Etanol
bột, màu vàng
Rắn, tinh thể dạng
bột, màu trắng
Etanol
220,3
209,6
Hiệu suất
H= 66,67 %
(m =0,97 gam)
H= 67,11 %
(m = 0,98 gam)
H= 62,5 %
(m = 2 gam)
Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý
Xác định nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Tổng hợp
Hữu cơ - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.
23
3.2
Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo
Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá - Trường
Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.
3.3
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR)
Phổ NMR của các hợp chất được ghi trên máy Bruker Avance (500MHz đối với
phổ 1H-NMR, 125MHz với phổ
C-NMR) trong dung môi DMSO, được thực hiện tại
13
Phòng NMR – Trường đại học khoa học tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội.
Phổ khối lượng của các hợp chất được đo trên Hệ thống sắc ký khối phổ LC-MS
IT-TOF Shimadzu tại Viện kiểm nghiệm thuốc thành phố Hồ Chí Minh.
24
CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
1. Tổng hợp các thiosemicarbazone (2a-c)
Phản ứng tổng hợp các thiosemicarbazone từ thiosemicarbazide và các
aldehyde có chứa vòng thơm được chúng tôi tiến hành theo quy trình được mô tả
trong tài liệu [13].
1.1 Cơ chế phản ứng
Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile (A N ) vào carbon carbonyl:
O
C
H
+
S
H
N
H2N
C
NH2
R
CH
NH2
C
NH2
NH
S
O
R
S
S
H
R
N
CH
C
NH
R
NH2 -H2O
NH
C
C
NH
NH2
OH
Trong phản ứng cộng nucleophile này, phân tử thiosemicarbazide với cặp electron
chưa tham gia liên kết trên nguyên tử nitơ sẽ đóng vai trò là tác nhân nuclephile tấn công
vào nguyên tử carbon của nhóm carbonyl mang một phần điện tích dương. Giai đoạn tiếp
theo sau là sự loại tách nước để tạo thiosemicarbazone.
Ở nhiệt độ thường phản ứng xảy ra rất chậm do đó để tăng tốc độ phản ứng phải
đun nóng.
Để tăng hiệu suất của phản ứng cần phải hòa tan hoàn toàn aldehyde và
thiosemicarbazide vào dung môi etanol trước sau đó trộn lẫn chúng vào với nhau.
1.2 Phân tích cấu trúc
Phổ hồng ngoại IR
25
