Đánh giá tác dụng giảm ho, giảm co thắt phế quản và độc tính tiền lâm sàng của chế phẩm nacasol trên động vật thực nghiệm

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG CHI
MÃ SINH VIÊN: 1101052

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG GIẢM HO,
GIẢM CO THẮT PHẾ QUẢN VÀ ĐỘC
TÍNH TIỀN LÂM SÀNG CỦA CHẾ
PHẨM NACASOL TRÊN ĐỘNG VẬT
THỰC NGHIỆM
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG CHI
MÃ SINH VIÊN: 1101052

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG GIẢM HO,
GIẢM CO THẮT PHẾ QUẢN VÀ ĐỘC
TÍNH TIỀN LÂM SÀNG CỦA CHẾ
PHẨM NACASOL TRÊN ĐỘNG VẬT
THỰC NGHIỆM
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Thùy Dương
2. ThS. Ngô Thanh Hoa

Nơi thực hiện:
Bộ môn Dược Lực

HÀ NỘI - 2016


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn, em xin gửi lời cảm ơn chân thành và
sâu sắc nhất đến TS. Nguyễn Thùy Dương, Ths. Ngô Thanh Hoa, Ths. Nguyễn Thu
Hằng, những người thầy cô đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo, luôn quan tâm
và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện đề tài.
Em xin chân thành cảm ơn tới các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên tại bộ
môn Dược lực đã luôn tạo điều kiện tốt nhất và nhiệt tình giúp đỡ trong quá trình thực
nghiệm để em có thể hoàn thành khóa luận.
Em cũng xin cảm ơn các anh chị và các bạn đã và đang cùng em nghiên cứu
khoa học tại bộ môn Dược lực luôn động viên và giúp đỡ cho em trong thời gian
thực hiện khóa luận này.
Cuối cùng, em xin cảm ơn gia đình, bạn bè luôn sát cánh và ủng hộ em, là
động lực to lớn giúp em quyết tâm thực hiện đề tài này.
Em xin chân thành cảm ơn.

Hà Nội, tháng 5 năm 2016
Sinh viên

Nguyễn Thị Phương Chi


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................3
1.1. Tổng quan về hen phế quản ..............................................................................3
1.1.1. Định nghĩa hen phế quản ............................................................................3
1.1.2. Nguyên nhân gây hen phế quản .................................................................3
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản ...........................................................4
1.1.4. Các thuốc có nguồn gốc hóa dược được sử dụng trong điều trị hen phế
quản ......................................................................................................................5
1.1.5. Mô hình dược lý thực nghiệm đánh giá tác dụng của thuốc điều trị hen phế
quản ......................................................................................................................8
1.1.5.1. Mô hình gây co thắt trên cơ quan cô lập .............................................9
1.1.5.2. Mô hình gây co thắt in vivo..................................................................9
1.1.5.3. Mô hình gây đáp ứng viêm trong hen phế quản ................................10
1.2. Tổng quan về ho .............................................................................................11
1.2.1. Định nghĩa ho ...........................................................................................11
1.2.2. Nguyên nhân gây ho .................................................................................11
1.2.3. Cơ chế bệnh sinh của ho ...........................................................................11
1.2.4. Các thuốc có nguồn gốc hóa dược sử dụng trong điều trị ho ...................12
1.2.5. Mô hình dược lý thực nghiệm đánh giá tác dụng của thuốc giảm ho ......13
1.3. Bài thuốc Nacasol ...........................................................................................14
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................16


2.1. Nguyên liệu và thiết bị ....................................................................................16
2.1.1. Chế phẩm thử ...........................................................................................16
2.1.2. Chuẩn bị chế phẩm thử .............................................................................17
2.1.3. Động vật thí nghiệm .................................................................................18
2.1.4. Hóa chất, thuốc thử ..................................................................................18

2.1.5. Trang thiết bị và dụng cụ thí nghiệm .......................................................18
2.2. Nội dung nghiên cứu.......................................................................................19
2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................20
2.3.1. Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý của chế phẩm Nacasol .........20
2.3.1.1. Phương pháp nghiên cứu tác dụng giảm ho của chế phẩm Nacasol 20
2.3.1.2. Phương pháp nghiên cứu tác dụng giảm co thắt phế quản của chế phẩm
Nacasol............................................................................................................21
2.3.2. Phương pháp xác định độc tính tiền lâm sàng của chế phẩm Nacasol .....22
2.3.2.1. Phương pháp xác định độc tính cấp của chế phẩm Nacasol .............22
2.3.2.2. Phương pháp xác định độc tính bán trường diễn 90 ngày của chế phẩm
Nacasol............................................................................................................23
2.4. Xử lý thống kê ................................................................................................25
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ .......................................................26
3.1. Kết quả đánh giá tác dụng dược lý của chế phẩm Nacasol ............................26
3.1.1. Kết quả đánh giá tác dụng giảm ho của chế phẩm Nacasol .....................26
3.1.2. Kết quả đánh giá tác dụng giảm co thắt phế quản của chế phẩm Nacasol
............................................................................................................................26
3.2. Kết quả xác định độc tính tiền lâm sàng của chế phẩm Nacasol ....................29
3.2.1. Kết quả xác định độc tính cấp của chế phẩm Nacasol .............................29
3.2.2. Kết quả xác định độc tính bán trường diễn của chế phẩm Nacasol .........30


3.2.2.1. Ảnh hưởng của chế phẩm Nacasol đến tình trạng toàn thân của chuột
cống trắng .......................................................................................................30
3.2.2.2. Ảnh hưởng của thuốc lên thông số huyết học trên chuột cống trắng 34
3.2.2.3. Ảnh hưởng của thuốc lên thông số hóa sinh trên chuột cống trắng ..35
3.2.2.4. Mô bệnh học .......................................................................................36
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................40
4.1. Về tác dụng dược lý của chế phẩm Nacasol ...................................................40
4.1.1. Về tác dụng giảm ho của chế phẩm Nacasol ............................................40

4.1.2. Về tác dụng giảm co thắt phế quản của chế phẩm Nacasol .....................41
4.2. Về độc tính tiền lâm sàng của chế phẩm Nacasol ..........................................44
4.2.1. Về độc tính cấp của chế phẩm Nacasol ....................................................44
4.2.2. Về độc tính bán trường diễn 90 ngày của chế phẩm Nacasol ..................44
4.2.2.1. Ảnh hưởng của chế phẩm Nacasol trên cân nặng của chuột cống trắng
.........................................................................................................................45
4.2.2.2. Ảnh hưởng của chế phẩm Nacasol lên các thông số huyết học trên
chuột cống trắng .............................................................................................45
4.2.3.3. Ảnh hưởng của chế phẩm Nacasol lên các thông số hóa sinh trên chuột
cống trắng .......................................................................................................45
4.2.3.4. Ảnh hưởng của chế phẩm Nacasol lên chức năng chuyển hóa trên chuột
cống trắng………………………………………………………..………….47
CHƯƠNG V: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ..............................................................48
KẾT LUẬN............................................................................................................48
ĐỀ XUẤT ..............................................................................................................49
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ACE

Angiotensin converting enzyme

ALAT

Alanine transaminase

ASAT

Aspartate transaminase

BMI

Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

HGB

Hemoglobin

HCT

Hematocrit

HPQ

Hen phế quản

IAR

Đáp ứng hen suyễn tức thì (Immediate asthmatic response)

LAR

Đáp ứng hen suyễn muộn (Late asthmatic response)

LTC4

Leukotrien C4

LTD4

Leukotrien D4

MCH

Lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu

MCHC

Nồng độ huyết sắc tố trung bình hồng cầu

MCV

Thể tích trung bình hồng cầu

OVA

Ovalbumin

PAE

Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (Platelet activating factor)

PGD2

Prostaglandin 2

PLT

Tiểu cầu

RBC

Hồng cầu

SAA

Khổ hạnh nhân (Semen Armeniacae Amarae)

WBC

Bạch cầu

YHCT

Y học cổ truyền


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5

3.6

3.7
3.8

Tên bảng
Tác dụng giảm ho của Nacasol ở các mức liều nghiên cứu
Tác dụng của Nacasol trên đáp ứng co thắt khí phế quản của
chuột lang
Bố trí thí nghiệm cho thử độc tính cấp của mẫu thử NACASOL
Ảnh hưởng của chế phẩm Nacasol đến khối lượng cơ thể chuột
cống đực
Ảnh hưởng của chế phẩm Nacasol đến khối lượng cơ thể chuột
cống cái
Ảnh hưởng của Nacasol lên các thông số huyết học trên chuột
cống trắng
Ảnh hưởng của Nacasol lên các thông số hóa sinh trên chuột
cống trắng
Ảnh hưởng của Nacasol đến khối lượng cơ quan sau 90 ngày

Trang
26
27
30
31
32

34

35
36


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình

Tên hình

Trang

2.1

Chế phẩm NACASOL

16

2.2

NACASOL cô đặc gấp 3 lần

17

2.3

Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

19

2.4
3.1
3.2

3.3

3.4

3.5

3.6

3.7

Quy trình thí nghiệm đánh giá độc tính bán trường diễn của thuốc
hen Nacasol trên chuột cống trắng
Hình ảnh ghi đáp ứng co thắt phế quản gây ra bởi histamin
Hình ảnh ghi đáp ứng co thắt phế quản gây ra bởi histamin và ảnh
hưởng của aminophylin
Hình ảnh ghi đáp ứng co thắt phế quản gây ra bởi histamin và ảnh
hưởng của chế phẩm Nacasol
Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của Nacasol ở các mức liều đến cân
nặng của chuột cống đực
Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của Nacasol ở các mức liều đến cân
nặng của chuột cống cái
Ảnh hưởng của Nacasol các mức liều thử nghiệm đến cấu trúc vi
thể gan, thận chuột cống đực trắng
Ảnh hưởng của Nacasol ở các mức liều đến vi thể gan, thận của
chuột cống cái trắng.

24
27
28

28

31

32

37

38


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen phế quản là bệnh viêm mạn tính đường hô hấp khá phổ biến ở nhiều
nước trên thế giới. Theo báo cáo của “Báo cáo hen phế quản toàn cầu 2014”, tỷ lệ
hen ngày càng gia tăng trong những năm gần đây. Ước tính cho đến năm 2014 hen
phế quản ảnh hưởng tới khoảng 334 triệu người ở mọi lứa tuổi trên toàn thế giới và
theo tổ chức y tế thế giới (WHO) dự đoán con số này có thể sẽ tăng lên đến 400 triệu
người năm 2025. Số bệnh nhân tử vong, sự suy giảm khả năng lao động và tăng chi
phí điều trị đặc biệt là ở các nước có mức thu nhập thấp và trung bình đã đưa hen phế
quản trở thành một vấn đề đáng quan tâm trên toàn thế giới [47].
Trong nền y học hiện đại, các thuốc có nguồn gốc hóa dược ngày càng phát
triển, đa dạng và có khả năng kiểm soát cơn hen phế quản hiệu quả. Tuy nhiên, việc
sử dụng các thuốc kéo dài luôn gây ra những mối lo ngại về tác dụng không mong
muốn. Vì vậy, các phương pháp hỗ trợ và thay thế các thuốc hoá dược càng được tìm
tòi và phát triển. Một trong những phương pháp đơn giản và hiệu quả là sử dụng các
nguồn thảo dược [37].
Các dược liệu được dùng trong YHCT nói chung và trong điều trị hen phế
quản nói riêng ngày càng được ưa chuộng và sử dụng rộng rãi. Nhiều dược liệu điều
trị hen phế quản được chiết xuất và điều chế dưới dạng viên nén, viên ngậm, siro…

để thuận tiện cho việc sử dụng. Số lượng, thành phần và dạng bào chế các thuốc có
nguồn gốc thảo dược trên thị trường khá đa dạng, nhưng số thuốc được đánh giá đầy
đủ về tác dụng và độ an toàn dựa trên thực nghiệm lại không nhiều. Vì vậy, việc
nghiên cứu để chứng minh hiệu quả và an toàn cho các thuốc có nguồn gốc thảo dược
là điều cần thiết.
Thuốc hen Nacasol là một sản phẩm của công ty dược phẩm Nam Hà với các
thành phần có nguồn gốc từ dược liệu như ma hoàng, quế chi, khổ hạnh nhân, cam
thảo được chỉ định trong điều trị ho, hen phế quản. Với mong muốn cung cấp các
bằng chứng khoa học cho việc sử dụng thuốc trên lâm sàng, chúng tôi tiến hành thực


2

hiện đề tài “Đánh giá tác dụng điều trị hen phế quản và độc tính tiền lâm sàng của bài
thuốc đông dược Nacasol trên động vật thực nghiệm” với các mục tiêu sau:
1. Đánh giá tác dụng giảm ho và giảm co thắt phế quản của chế phẩm
Nacasol trên một số mô hình thực nghiệm.
2. Xác định độc tính tiền lâm sàng của chế phẩm Nacasol trên động vật
thực nghiệm.


3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về hen phế quản
1.1.1. Định nghĩa hen phế quản
Hen là một bệnh lý viêm mạn tính đường hô hấp có sự tham gia của nhiều
loại tế bào. Hen được đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính và tăng đáp ứng phế
quản dẫn tới các triệu chứng hô hấp như khò khè, khó thở, nặng ngực và ho. Các triệu
chứng này thay đổi theo thời gian và về cường độ, tần suất, mật độ cùng với sự giới

hạn về luồng khí thở ra do đường thở bị hẹp lại, cơ trơn khí phế quản dày lên và sự
tăng lên của chất nhày [8], [27].
1.1.2. Nguyên nhân gây hen phế quản
Các nguyên nhân gây hen phế quản (HPQ) có thể được phân chia thành yếu
tố người bệnh và yếu tố môi trường.


Yếu tố người bệnh
Giới tính: ở độ tuổi khác nhau, tỉ lệ mắc hen phế quản giữa nam và nữ cũng

khác nhau. Trẻ em, nam giới có nguy cơ mắc HPQ cao hơn nữ giới, càng trưởng
thành nữ giới có xu hướng gặp nhiều hơn nam giới. Chưa tìm thấy nguyên nhân gây
nên sự khác biệt này, nhưng các giả thiết cho rằng có thể do sự khác nhau ở kích
thước phổi và kích thước đường thở của 2 giới [28].
Chứng béo phì: tỷ lệ bị hen phế quản tăng ở những người béo phì (BMI>
30kg/m2) [49].
Tiếp xúc và nhạy cảm với các chất gây dị ứng và các chất kích ứng như: chất
gây dị ứng (phấn hoa, lông vật nuôi, bụi, nấm mốc), một số loại thuốc (aspirin,
paracetamol) và các chất phụ gia thực phẩm, chất kích ứng trong không khí như khói,
hơi hoá chất, thức ăn, trứng, tôm, cua, cá, vi khuẩn, nấm [4], [27], [28].
Stress tinh thần: yếu tố tinh thần rất quan trọng, stress có thể làm khởi phát
cơn hen và thay đổi tình trạng bệnh, có thể làm bệnh nặng thêm hoặc nhẹ đi [4], [27].
Đa dạng gen và nhiễm sắc thể liên quan với sự tiến triển của bệnh hen phế
quản. Sự khác biệt về chủng tộc cũng đã được báo cáo trong bệnh hen phế quản và


4

có thể là kết quả của sự tương tác phức tạp giữa các yếu tố di truyền, kinh tế xã hội
và môi trường [28].

 Yếu tố môi trường
Có rất nhiều yếu tố môi trường đóng góp vào sự tiến triển của bệnh HPQ
như: ô nhiễm môi trường, điều kiện thời tiết (thay đổi thời tiết, nhiệt độ, gió mùa, áp
suất, độ ẩm), hay nhiễm virus nặng, đặc biệt là virus hợp bào hô hấp (RSV) và virus
Rhino. Các yếu tố này góp phần làm gia tăng tình trạng hen đặc biệt đối với HPQ ở
trẻ em [4], [28].
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản
Hen phế quản là bệnh của đường dẫn khí, đặc trưng bởi 3 tình trạng: sưng
viêm mạn tính, co thắt phế quản và tăng đáp ứng phế quản [8].
Viêm phế quản là quá trình cơ bản trong cơ chế hen, bắt đầu xảy ra khi các
dị nguyên (phấn hoa, protein trong bụi nhà) xâm nhập vào cơ thể dẫn đến hoạt hóa tế
bào lympho Th2, Th2 tạo các cytokin (IL4, IL5) để biệt hóa và hoạt hóa bạch cầu ưa
acid, sản sinh và phóng thích IgE, biểu lộ các thụ thể trên tế bào mast và bạch cầu ưa
acid. Lần tiếp xúc sau, dị nguyên gắn vào IgE trên bề mặt tế bào mast làm vỡ tế bào
này (hiện tượng mất hạt) để phóng thích chất trung gian gây co thắt (histamin) và các
chất hóa ứng động (LT B4, PAF) gây ra đáp ứng hen suyễn thông qua hai giai đoạn
[8]:
- Đáp ứng hen suyễn tức thì IAR (Immediate asthmatic response) gây co thắt
khí quản sau vài phút tiếp xúc với dị nguyên và kéo dài trong 1,5-3 giờ.
- Đáp ứng hen suyễn muộn LAR (Late asthmatic response) đặc trưng bởi sự
sưng viêm, bắt đầu 3-4 giờ sau IAR đạt tối đa sau 8-12 giờ và kéo dài vài ngày. Các
chất hóa ứng động tập trung và hoạt hóa các tế bào gây viêm đặc biệt là bạch cầu ưa
acid và tế bào đơn nhân, các tế bào này phóng thích thêm các chất gây viêm như PAF,
PGD2, leucotrien gây giãn mạch, phù, co thắt phế quản, tăng tiết dịch và tổn thương
biểu mô. Các tế bào Th2 đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng viêm.


5

Co thắt phế quản do tác động của các chất trung gian hóa học gây viêm và

vai trò của hệ thần kinh tự động gồm hệ cholinergic, hệ adrenergic và hệ noncholinergic, non-adrenegic [5].
Tăng phản ứng phế quản là đặc điểm quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của
hen phế quản, trong đó viêm đường hô hấp là nguyên nhân chủ yếu. Ngoài ra tăng
phản ứng phế quản còn có sự tham gia của yếu tố môi trường, cơ trơn phế quản và hệ
thần kinh. Đây là phản ứng của phế quản khi bị kích thích bởi các tác nhân như dị
nguyên, gắng sức, yếu tố vật lý [5], [12].
1.1.4. Các thuốc có nguồn gốc hóa dược được sử dụng trong điều trị hen phế quản
Dựa trên cơ chế bệnh sinh của hen phế quản, yêu cầu cần giải quyết tình trạng
viêm đường thở, co thắt và tăng đáp ứng phế quản, vì thế trong điều trị hen thường
sử dụng các thuốc có tác dụng kháng viêm, giãn phế quản và giảm đáp ứng phế quản
[8], [29].
Các nhóm thuốc này bao gồm:
 Nhóm thuốc kích thích β2 –adrenergic
Thuốc kích thích β2 –adrenergic dùng để cắt cơn, kiểm soát và dự phòng hen
được chia thành 2 nhóm: kích thích β2–adrenergic tác dụng nhanh như salbutamol,
terbutalin, albuterol, levabuterol và thuốc kích thích β2–adrenergic tác dụng chậm
nhưng kéo dài như salmeterol, formoterol [1], [34].
Các thuốc này có cơ chế làm giãn phế quản do tăng AMPv, ức chế nhiều tế
bào gây viêm như tế bào mast, bạch cầu ưa base, bạch cầu ưa acid nên giảm phóng
thích các chất trung gian hóa học vì thế chúng đóng vai trò quan trọng trong điều trị
hen [8].
Các thuốc kích thích β2–adrenergic tác dụng kéo dài được dùng để dự phòng
kiểm soát cơn hen, cải thiện chức năng phổi, giảm các triệu chứng, giảm tần suất sử
dụng so với các thuốc có tác dụng ngắn. Nhiều tác giả đã khuyến cáo sử dụng phối
hợp các thuốc kích thích tác dụng kéo dài với corticosteroid dạng hít để cải thiện triệu
chứng và chức năng phổi [8], [29], [34].


6

Các thuốc kích thích β2–adrenergic tác dụng nhanh có hiệu quả tốt nhất trong
việc làm giãn cơ trơn khí phế quản, vì thế chúng làm giảm nhanh các cơn khó thở
trong co thắt khí phế quản và được xem là thuốc hàng đầu trong điều trị cơn hen cấp
[29].
Tuy nhiên, thuốc thường gây tăng nhịp tim, loạn nhịp, run, tăng huyết áp,
buồn nôn, nôn, tác động lên thần kinh trung ương gây mất ngủ, đau đầu, tác dụng lên
chuyển hóa gây hạ kali huyết. Thuốc sử dụng theo đường hít ít gặp tác dụng không
mong muốn hơn đường uống [8], [34].
 Nhóm corticosteroid
Corticosteroid có tác dụng ức chế phospholipase A2, ức chế phospholipase
C, do đó làm giảm tổng hợp các chất trung gian hóa học gây viêm như leucotrien,
histamin, prostaglandin. Đồng thời với tác dụng ức chế dòng bạch cầu đơn nhân, đa
nhân, lympho bào đi vào mô để gây khởi phát phản ứng viêm, corticosteroid có hiệu
quả chống viêm tốt trong điều trị hen phế quản [3], [8].
Corticosteroid dạng hít (ICS) là liệu pháp kiểm soát lâu dài hen mạn tính có
hiệu quả tốt nhất nhờ tác dụng làm giảm triệu chứng hen, cải thiện chức năng phổi,
giảm tần suất xuất hiện đợt cấp, giảm tỷ lệ tử vong và kiểm soát được viêm nhiễm
đường hô hấp [27], [29]. Tuy nhiên, ICS thường gây ra các tác dụng không mong
muốn tại chỗ như nấm Candida hầu họng, khan tiếng, ho do kích thích đường hô hấp.
Sử dụng dài ngày hoặc liều cao ICS có thể gây vết bầm da, suy vỏ thượng thận, đục
thủy tinh thể [8].
Corticosteroid đường toàn thân (SCS) là thuốc hiệu quả nhất với cơn hen cấp
không đáp ứng với thuốc giãn phế quản. SCS tác dụng chậm hơn, yếu hơn và nhiều
tác dụng phụ hơn ICS. Trong trường hợp sử dụng kéo dài gây như ức chế trục dưới
đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận gây suy thận cấp, loét dạ dày-tá tràng, nhược cơ, teo
cơ, mỏi cơ, loãng xương, xốp xương, chậm phát triển ở trẻ em, phù, tăng huyết áp
[3], [8], [34].


7

 Nhóm kháng leucotrien
Nhóm kháng leucotrien gồm các thuốc montekulast, zafilukast, pranlukast.
Kháng leucotrien ức chế hoạt động của chất trung gian hóa học leucotrien, giúp giãn
phế quản, cải thiện chức năng phổi, giảm viêm nhiễm đường thở. Thuốc có lợi hơn
khi điều trị hen do gắng sức, là nhóm thuốc thay thế cho bệnh nhân hen phế quản khi
không dùng được corticosteroid. Tuy nhiên khi sử dụng đơn độc thuốc có hiệu quả
thấp, không thể kiểm soát hoàn toàn triệu chứng nên thường phối hợp với ICS nhằm
giảm liều ICS và kiểm soát hen [8], [34].
Các thuốc trong nhóm này có thể gây đau dạ dày, rối loạn tiêu hoá, mệt mỏi,
sốt, ngạt mũi, ho, cúm, nhiễm trùng đường hô hấp trên, chóng mặt, nhức đầu, phát
ban [8], [34].
 Nhóm dẫn chất xanthin
Theophylin được sử dụng phổ biến nhất. Theophylin ức chế phosphodiester
III làm tăng AMPv nên làm giãn phế quản, kháng viêm, ức chế phóng thích chất trung
gian vì thế chúng có tác dụng giãn cơ trơn và bảo vệ phế quản [8].
Theophylin là thuốc chống co thắt phế quản dùng trong cả trường hợp cắt
cơn và kiểm soát cơn. Hiện nay theophylin là liệu pháp thay thế điều trị cơn hen cấp
trong trường hợp không có hiệu quả khi dùng liều cao thuốc kích thích β2 và
corticosteroid toàn thân. Đồng thời là thuốc hàng 3 trong phác đồ kiểm soát cơn hen
lâu dài [34].
Tác dụng không mong muốn có thể gặp phải là chán ăn, buồn nôn, nôn, đau
bụng, ỉa chảy, nhức đầu, loạn nhịp, nhịp tim nhanh, động kinh [8], [34].
 Nhóm thuốc kháng cholinergic
Nhóm kháng cholinergic gồm atropin, ipratropium, tiotropium. Các thuốc
kháng cholinergic đối kháng cạnh tranh với acetylcholin gây ức chế hoạt động co phế
quản của acetylcholin, vì vậy làm giãn cơ trơn phế quản [8].
Tác dụng giãn phế quản yếu hơn nhưng thời gian tác dụng của thuốc kéo dài
hơn so với thuốc kích thích β2 [8]. Nên kết hợp thuốc kháng cholinergic với thuốc
kích thích β2 trong cơn hen cấp khi bệnh nhân không có đáp ứng với thuốc kích thích

8

β2 hoặc chỉ nên sử dụng cho những trường hợp dùng thuốc kích thích β2 với liều thông
thường mà đã gặp tác dụng phụ nặng [6], [8].
Tác dụng không mong muốn thường gặp của các thuốc kháng cholinergic là
tim đập nhanh, đánh trống ngực, dễ bị kích thích thần kinh, bí tiểu, khô miệng, táo
bón, giãn đồng tử, tăng nhãn áp [6], [34].
 Nhóm làm bền dưỡng bào
Các thuốc làm bền dưỡng bào như ketotifen, cromolyn, nedocromil ức chế
giải phóng các chất trung gian gây co thắt phế quản từ tế bào mast nên làm giảm đáp
ứng khí quản ở một số bệnh nhân [8], [34].
Thuốc thường dùng để phòng ngừa hen trước khi hoạt động gắng sức. Nhưng
vì hiệu quả kém nên chỉ dùng trong điều trị hen phế quản nhẹ và trung bình [34].
Do ít hấp thu nên dễ dung nạp, là thuốc trị hen phế quản ít gây độc nhất hiện
nay. Đôi khi gây ho, khò khè, đau họng, khô miệng, nặng ngực [8].
1.1.5. Mô hình dược lý thực nghiệm đánh giá tác dụng của thuốc điều trị hen phế
quản
Các mô hình dược lý nghiên cứu về hen phế quản được tiến hành trên động
vật đã phát triển từ hơn 100 năm trước. Việc sử dụng mô hình động vật đã giúp các
nhà nghiên cứu phát hiện các vấn đề cơ bản về cơ chế, đặc điểm sinh bệnh học,
nguyên nhân gây hen phế quản. Trên cơ sở đó tạo bước đệm để phát triển các thuốc
mới cũng như có cái nhìn cơ bản về độc tính của các thuốc nghiên cứu từ đó hoàn
thiện trong các thử nghiệm lâm sàng.
Hen phế quản bao gồm các đặc điểm như tình trạng viêm, co thắt phế quản,
tăng phản ứng phế quản, thay đổi số lượng tế bào lympho, thay đổi cấu trúc biểu mô
phế quản về bản chất là do hoạt động của tế bào gây viêm và các chất trung gian hóa
học. Do đó, trong thực nghiệm để đánh giá được tác dụng của một thuốc điều trị hen
các mô hình hen trên động vật được tạo ra chủ yếu bằng cách sử dụng các tác nhân

kích thích lên các cơ quan hô hấp để làm co thắt, thay đổi tỉ lệ các tế bào trong đáp
ứng hen, hoặc làm thay đổi cấu trúc biểu mô đường hô hấp. Nhiều mô hình hen thực
nghiệm trên động vật đã được xây dựng để nghiên cứu tác dụng và cơ chế của thuốc


9

điều trị hen phế quản [15], [31], [43], [48]. Trong khuôn khổ cho phép, nhóm nghiên
cứu xin trình bày một số mô hình như sau:
1.1.5.1. Mô hình gây co thắt trên cơ quan cô lập
Mô hình gây co thắt khí, phế quản trên cơ quan cô lập là mô hình đánh giá
tác dụng của thuốc trên một phần cơ quan được tách khỏi cơ thể sống như phổi, khí
quản hay phế quản khi được kích thích bởi các tác nhân gây co thắt.
 Mô hình thử hoạt động co thắt trên khí phế quản cô lập
Tiến hành cô lập khí hoặc phế quản của động vật thực nghiệm, sau đó cắt
thành các vòng dạng hình nhẫn với kích thước gần bằng nhau. Các vòng khí hoặc phế
quản được nối với nhau bằng vòng chỉ tơ ngắn. Chuỗi các vòng này được treo trong
một bình ngâm mô chứa dung dịch dinh dưỡng, được thổi hỗn hợp khí O2 và CO2 và
duy trì ở nhiệt độ 36,5 - 37,5°C để ổn định trong vòng 30 - 60 phút. Sau đó, thêm tác
nhân gây co thắt (histamin, acetylcholin hoặc ovalbumin) vào bình ngâm. Sử dụng
máy khuếch đại tín hiệu và ghi lại sự co thắt của chuỗi vòng khí hoặc phế quản trên
máy ghi kết quả. Sau 5 - 10 phút, thêm thuốc giãn phế quản hoặc thuốc nghiên cứu
và tương tự ghi lại sự co giãn của khí, phế quản. Tính phần trăm ức chế co thắt gây
ra bởi tác nhân co thắt [11], [44], [48].
Mô hình có thể đánh giá tác dụng của thuốc đối với nhiều tác nhân gây co
thắt trong cùng 1 thí nghiệm. Tuy nhiên, để mô hình có tính chính xác cần phải tạo
được môi trường gần giống như cơ thể động vật, yêu cầu đòi hỏi điều kiện thí nghiệm
và kỹ thuật phức tạp [11], [48].
1.1.5.2. Mô hình gây co thắt in vivo
Mô hình in-vivo chiếm ưu thế nhiều nhất trong các mô hình hen phế quản.

Tùy vào mục đích thí nghiệm, nhiều mô hình khác nhau đã được xây dựng.
 Mô hình thử hoạt động co thắt trên phế quản (Kiese 1935, Konzelt và
Rossler 1940)
Các lô động vật được gây mê và cố định với tư thế nằm ngửa. Tiến hành bộc
lộ khí quản và luồn canun vào khí quản động vật thực nghiệm. Nối ống canun với
một ống thủy tinh có các đầu nhánh nối với máy trợ thở và bộ khuếch đại tín hiệu, sự


10

thay đổi không khí thừa được ghi lại trên bộ ghi kết quả. Bộc lộ tĩnh mạch và tiêm
các tác nhân gây co thắt (histamin, acetylcholin), sau đó ghi lại đáp ứng co thắt trên
máy ghi kết quả. Kết quả được biểu diễn dưới dạng phần trăm ức chế co thắt phế quản
đối so chất chủ vận [11], [44], [48].
Mô hình được tiến hành trên cơ thể động vật nên có thể đánh giá được tác
dụng của các thuốc đường uống tốt hơn các mô hình cô lập và được chứng minh là
một quy trình chuẩn trong đánh giá tác dụng của các thuốc đối kháng với tác nhân
gây co thắt [48].
 Mô hình xác định sự biến thiên các thông số thở sau khi gây co thắt bởi
các tác nhân co thắt
Các lô động vật thực nghiệm được tiếp xúc với tác nhân co thắt trong một
bình kín. Quan sát cho đến khi thấy động vật thực nghiệm xuất hiện triệu chứng khó
thở, lấy ra khỏi bình. Thông số đánh giá là thời gian từ lúc bắt đầu động vật tiếp xúc
với tác nhân co thắt cho đến khi xuất hiện triệu chứng [44], [48].
Mô hình này được chứng minh là công cụ hữu ích trong các nghiên cứu về
tác dụng của các thuốc đối kháng lại tác dụng của các tác nhân gây co thắt phế quản
và có thể xác định được thời gian tạo ra tác dụng của các chất đối kháng [48].
1.1.5.3. Mô hình gây đáp ứng viêm trong hen phế quản
 Mô hình gây viêm tại phổi do Sephadex, ovalbumin
Các lô động vật được gây viêm bởi tác nhân gây viêm bằng đường tĩnh mạch

hoặc đặt nội khí quản. Sau đó mổ động vật thí nghiệm, bộc lộ phổi để quan sát đại
thể và cân phổi. Dịch rửa phế quản được dùng để đếm tổng số lượng bạch cầu, số
lượng mỗi loại bạch cầu và các sản phẩm tiết của bạch cầu [13], [40].
Mô hình đơn giản, dễ thực hiện và đã được sử dụng trong nhiều nghiên cứu
để đánh giá tác dụng chống viêm [48].


11

1.2. Tổng quan về ho
1.2.1. Định nghĩa ho
Ho là một hoạt động phản xạ bảo vệ xảy ra khi đường hô hấp bị kích thích
hoặc tắc nghẽn, là động tác thở ra thành tiếng lớn tạo ra cơ chế nhằm loại trừ các chất
nhầy, chất kích thích khỏi đường hô hấp. Nếu phản xạ ho không hiệu quả có thể gây
tích tụ dịch tiết và vật lạ trong cây phế quản dẫn tới nhiễm trùng, xẹp phổi và suy hô
hấp. Ho có thể là dấu hiệu khởi phát bệnh đường hô hấp [7], [19], [49].
1.2.2. Nguyên nhân gây ho
Tùy theo nguyên nhân gây ho có thể dẫn tới tình trạng ho cấp hoặc mạn tính
[19].
Ho cấp tính xảy ra đột ngột và thường kéo dài không quá 2-3 tuần. Nguyên
nhân thường do nhiễm trùng đường hô hấp trên, gặp trong các trường hợp cảm lạnh,
viêm xoang nhiễm khuẩn cấp tính. Những rối loạn nghiêm trọng hơn như viêm phổi,
nghẽn mạch phổi và suy tim sung huyết cũng có thể gây ho cấp tính [19], [45].
Ho mạn tính thường kéo dài nhiều hơn 3 tuần. Tiền sử hoặc đang mắc các
bệnh như viêm phế quản mạn tính, hen phế quản, dị ứng, bệnh phổi tắc nghẽn mạn
tính (COPD), trào ngược dạ dày-thực quản, tổn thương ở họng như viêm thanh quản
ở trẻ nhỏ, bệnh phổi như giãn phế quản, bệnh phổi kẽ, hoặc các khối u chèn ép là
những nguyên nhân gây ho thường gặp. Ngoài ra, ho có thể xảy ra khi sử dụng các
thuốc ức chế men chuyển để điều trị cao huyết áp và bệnh tim mạch (captopril,
benazepril, enalapril, isinopril) [18], [45]. Hút thuốc lá kéo dài gây ho mạn tính và ho

mạn tính ở người hút thuốc lá có thể là dấu hiệu của COPD hoặc ung thư biểu mô
phế quản [18], [19].
1.2.3. Cơ chế bệnh sinh của ho
Phản xạ ho là một cơ chế bảo vệ đường hô hấp khi bị kích thích bởi các tác
nhân cơ học hoặc hóa học lên các thụ thể ho nằm trên biểu mô từ thanh quản tới phế
quản hay trong các trường hợp bệnh lý. Ho có cơ chế phức tạp, bao gồm sự tham gia
của ba yếu tố độc lập là các dây thần kinh cảm giác, trung tâm ho ở não, và các dây
thần kinh vận động điều khiển hoạt động cơ, xảy ra theo 3 giai đoạn [19], [45]:


12

Các thụ thể của dây thần kinh cảm giác đặc trưng cho ho nằm ở niêm mạc
đường hô hấp và ở phổi. Có 2 loại thụ thể: các thụ thể nhạy cảm với chất kích thích
cơ học và các thụ thể khác nhạy cảm với các chất kích thích hóa học. Khi có sự kích
thích các thụ thể ho sẽ tạo ra một xung động thần kinh hướng tâm dọc theo hệ
cholinergic (họng, thanh quản) đến trung tâm ho ở não bộ.
Sau khi nhận các tín hiệu, trung tâm ho tạo ra một xung động ly tâm dọc theo
hệ cholinergic (cơ hoành, cơ liên sườn và cơ thắt lưng) tới cơ hoành, cơ liên sườn và
cơ bụng.
Các cơ hô hấp được điều phối bởi trung tâm ho theo các giai đoạn: ho được
bắt đầu bằng thì thở vào ngắn và sâu, tiếp theo là sự đóng thanh môn, giãn cơ hoành
và co cơ chống lại thanh môn bị đóng tạo áp lực dương trong lồng ngực làm cho khí
quản hẹp lại. Khi thanh môn mở đột ngột, sự chênh lệch áp suất lớn giữa đường thở
và không khí cộng với khí quản bị hẹp làm cho tốc độ lưu thông nhanh hơn qua khí
quản. Các lực trượt sinh ra từ đó giúp loại bỏ dịch nhầy và vật lạ.
1.2.4. Các thuốc có nguồn gốc hóa dược sử dụng trong điều trị ho
Ho có nhiều loại và do nhiều nguyên nhân. Việc lựa chọn điều trị phụ thuộc
vào loại ho và nguyên nhân gây bệnh [7], [18]. Các thuốc thường được sử dụng trong
điều trị ho:

 Codein, pholcodein, dextromethorphan là các thuốc chống ho hiệu quả nhất,
thường dùng để điều trị trong trường hợp ho không có đờm. Cơ chế hoạt động nhóm
này tập trung vào cả 2 các thụ thể opioid thân não và trên các thụ thể nằm trên dây
thần kinh ngoại biên cảm giác trong đường thở. Trong đó pholcodein có nhiều lợi thế
hơn codein do ít tạo ra các tác dụng không mong muốn như táo bón hay suy hô hấp
như khi dùng codein liều cao. Dextromethorphan là đồng phân dextro của
levomethorphan dạng thuốc phiện, mặc dù tác dụng yếu, không có tác dụng giảm đau
hoặc có các đặc tính an thần như codein và pholcodein nhưng có ít nguy cơ gặp tác
dụng không mong muốn hơn. Tuy nhiên, các thuốc này ở liều điều trị ho có thể gây
buồn ngủ và gây nghiện [16], [26].
 Thuốc kháng histamin như diphenhydramin và promethazin có tác dụng làm


13

giảm tần suất ho và làm khô chất tiết đường thở. Việc phối hợp kháng histamin với
thuốc chống ho giúp giảm tiết đờm và đặc biệt làm giảm số cơn ho về đêm khi uống
vào buổi tối, tuy nhiên ở liều điều trị có thể gây buồn ngủ [18].
 Guaifenesin kích thích các tuyến bài tiết chất nhầy mặt trong khí phế quản
tăng tiết chất dịch, do đó là làm tăng thể tích và làm giảm độ nhày của chất tiết khí
quản. Thuốc có tác dụng làm loãng đờm giúp long đờm và đào thải chất kích thích ra
khỏi đường thở. Guaifenesin hiện nay được sử dụng phổ biến trong các liệu pháp điều
trị ho. Tuy nhiên, đôi khi thuốc gây rối loạn dạ dày, buồn nôn, nôn [7], [18].
Ngoài ra, ho còn do dị ứng, hoặc hen suyễn. Trong trường hợp này thường
sử dụng các thuốc có tác dụng giãn phế quản như [7]:
 Thuốc cường giao cảm như ephedrin, pseudoephedrin cũng được dùng trong
điều trị ho do có tác dụng làm giãn khí phế quản và giảm xung huyết. Trong nhiều
trường hợp chúng có thể phối hợp với thuốc long đờm để điều trị ho có đờm [18].
 Theophylin đôi khi được kết hợp trong thuốc ho do có tác dụng giãn phế
quản. Tuy nhiên thuốc có nhiều tương tác và tác dụng không mong muốn nên thận

trọng khi dùng [26].
1.2.5. Mô hình dược lý thực nghiệm đánh giá tác dụng của thuốc giảm ho
Ho có thể được gây ra bởi các tác nhân kích thích cơ học và hóa học khi tác
động lên các thụ thể nằm trên đường hô hấp. Vì vậy, để đánh giá tác dụng của một
thuốc điều trị ho người ta tạo ra các mô hình dược lý sử dụng các tác nhân kích thích
để gây ho lên động vật thực nghiệm.
 Mô hình đánh giá tác dụng giảm ho sau khi chuột lang hít tác nhân kích thích
Các lô động vật sau khi uống thuốc được đặt trong hệ thống phun mù. Tiến
hành gây ho bằng các tác nhân như acid citric, amoniac trong khoảng thời gian thích
hợp, sau đó chuột được đếm số lần ho. Kết quả được biểu diễn dưới dạng phần trăm
so với nhóm chứng trong một khoảng thời gian nhất định [30], [48].
Mô hình đơn giản, dễ thực hiện và có hiệu quả trong đánh giá tác dụng giảm
ho của các thuốc nghiên cứu.
 Mô hình gây ho bằng tác nhân cơ học


14

Các lô động vật được gây mê với mức liều không làm ức chế chức năng hô
hấp, đảm bảo duy trì nhiệt độ cơ thể chuột ở 37°C. Sử dụng một dây thép mỏng luồn
vào khí quản qua một vết rạch nhỏ gần sụn nhẫn để gây ho ở thời điểm 5 phút và 35
phút trước khi dùng thuốc. Chỉ những động vật nào bị kích thích mới được chọn để
đưa vào nghiên cứu thuốc thử. Kết quả được biểu diễn số lần ho so với nhóm chứng
trong một khoảng thời gian nhất định [48].
Mô hình phức tạp và tốn kém hơn vì chỉ có những động vật đạt điều kiện mới
được tiếp tục nghiên cứu.
1.3. Bài thuốc Nacasol
Bài thuốc Nacasol được xây dựng từ 4 vị thuốc có nguồn gốc dược liệu gồm
ma hoàng, quế chi, khổ hạnh nhân, cam thảo. Trong đó một số vị thuốc đã được chứng
minh có tác dụng giảm ho và điều trị hen phế quản như:

Ma hoàng (Ephedra sinica)
Ma hoàng là thảo dược loài ephedra có nguồn gốc từ Trung quốc, đã được sử
dụng từ hơn 5000 năm dưới hình thức trà hoặc chiết xuất trong ethanol để điều trị các
bệnh đường hô hấp như hen suyễn, ho, cảm lạnh [14], [25]. Thành phần chính
ephedrin trong ma hoàng có tác dụng kích thích trung tâm hô hấp và giảm co thắt phế
quản. Năm 1887, ephedrin đã được chiết xuất từ loài thảo dược ephedra và được sử
dụng phổ biến trong điều trị co thắt phế quản tại Mỹ vào những năm 1920. Và đến
thế kỷ 20, ephedrin trở thành một trong những liệu pháp chính trong điều trị hen [36].
Trong thành phần của ma hoàng có khoảng 0,481-2,47% (trung bình 1,31,4%) các alkaloid, trong đó ephedrin chiếm 80-85% [9], [22]. Theo hiệp hội an toàn
thực phẩm châu Âu (EFSA), ma hoàng trong điều trị các bệnh đường hô hấp như ho,
hen phế quản có thể sử dụng với liều 1,5-9g/ngày [25] và theo YHCT, ngày uống 510g dưới dạng thuốc sắc [6]. Hàm lượng ephedrin không quá 0,15 g/ngày [6], [9].
Quế chi (Ramulus cinamomum)
Quế chi có tác dụng chống viêm, chống dị ứng hiệu quả, tác dụng này đã
được báo cáo trong nhiều nghiên cứu nhờ tác dụng của hoạt chất chính cinamaldehyd
[51], [52]. Trong một nghiên cứu xác định vai trò của các thành phần trong bài thuốc


15

“Ma hoàng thang”, đã cho thấy quế chi có tác dụng hỗ trợ quan trọng cho ma hoàng
trong điều trị hen phế quản [51]. Ngoài ra, một số thành phần hoạt động khác trong
quế chi được phát hiện có tác dụng ức chế độc tính thần kinh của ma hoàng gây ra
trên chuột khi kết hợp 2 loài thảo dược này. Trong YHCT chúng thường được kết
hợp với nhau để chữa hen suyễn, viêm mũi và tắc nghẽn phổi. Thực nghiệm đã chứng
minh có sự phụ thuộc liều lượng giữa ma hoàng và quế chi trong điều trị hen phế
quản, tỷ lệ thường gặp là 3:2 [52].
Khổ hạnh nhân (Semen Armeniacae amarae)
Khổ hạnh nhân (SAA) có tác dụng long đờm và kháng co thắt phế quản, từ
lâu đã được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng cấp tính đường hô hấp và bệnh
hen suyễn [33]. Trong một nghiên cứu xác định cơ chế của SAA đối với hoạt tính

kháng hen phế quản, đã báo cáo rằng SAA có khả năng ức chế chọn lọc Th2, vì vậy
có thể được áp hiệu quả kiểm soát các bệnh liên quan đến Th2 đặc biệt là hen phế
quản [24]. Trong YHCT, SAA được sử dụng trong các bài thuốc trị ho và hen phế
quản khi phối hợp với ma hoàng [22].
Cam thảo (Radix glycyrrhizae)
Cam thảo đã được sử dụng trong YHCT để điều trị các bệnh đường hô hấp
nhờ thành phần liquiritin có hiệu lực chống ho tương tự như dihydrocodein [46]. Theo
báo cáo, cam thảo làm tăng nồng độ cortisol trong huyết thanh sau 4 tuần điều trị,
thành phần glycyrrhirin trong cam thảo có khả năng ảnh hưởng đến sự chuyển đổi
cortisol thành cortison theo cơ chế ức chế hoạt động enzyme thủy phân 11-βhydroxysteroid vì thế tăng cường hiệu quả chống viêm trong điều trị hen phế quản
[50]. Ngoài ra, theo một nghiên cứu cam thảo có thể làm giảm nồng độ IgE trong
huyết thanh có lợi trong điều trị hen dị ứng [33]. Trên thực tế, chưa đủ bằng chứng
để chứng minh hiệu quả khi sử dụng đơn độc cam thảo trong điều trị ho và hen phế
quản. Vì thế trong YHCT cam thảo được dùng với vai trò hỗ trợ ma hoàng để điều trị
ho và hen phế quản.


16

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị
2.1.1. Chế phẩm thử
Chế phẩm NACASOL do Công ty cổ phần dược phẩm Nam Hà cung cấp.
Chế phẩm ở dạng siro, thể tích 125 mL (hình 2.1) chứa các thành phần như sau:

Thành phần

Hàm lượng

Ma hoàng (Herba Ephedrae)

33,34 g

Quế chi (Ramnulus Cinnamomi)

25,00 g

Khổ hạnh nhân (Semen Armeniace amarum)

33,34 g

Cam thảo (Radix glycyrrhizae)

16,66 g

Tá dược vừa đủ

125 ml

Hình 2.1. Chế phẩm NACASOL
NACASOL cô đặc gấp 3 lần do Công ty cổ phần dược phẩm Nam Hà cung
cấp (hình 2.2) dùng trong thử nghiệm đánh giá độc tính cấp.