Triển khai mô hình gây hội chứng cai morphin

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ HOÀI THƢƠNG
MÃ SINH VIÊN: 1101511

TRIỂN KHAI MÔ HÌNH GÂY HỘI
CHỨNG CAI MORPHIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2016


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ HOÀI THƢƠNG
MÃ SINH VIÊN: 1101511

TRIỂN KHAI MÔ HÌNH GÂY HỘI
CHỨNG CAI MORPHIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

Ngƣời hƣớng dẫn:
1. TS. Nguyễn Thùy Dƣơng
2. DS. Phạm Đức Vịnh
Nơi thực hiện:
Bộ môn Dƣợc lực

HÀ NỘI - 2016

LỜI CẢM ƠN
Bằng tất cả sự chân thành và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới
TS. Nguyễn Thùy Dương, DS. Phạm Đức Vịnh và ThS. Nguyễn Thu Hằng,
những người thầy đã luôn tận tụy, hết lòng quan tâm, hướng dẫn và giúp đỡ tôi
trong suốt quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn DS. Đinh Đại Độ và KTV. Nguyễn Thị Thủy, là
những anh chị kỹ thuật viên tại Bộ môn Dược lực đã trực tiếp tham gia và giúp đỡ
tôi trong thời gian nghiên cứu.
Tôi xin gửi lời cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu, phòng Đào tạo cùng các bộ
môn, phòng ban khác của Trường đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện cho tôi
trong thời gian học tập và nghiên cứu.
Trong quá trình thực hiện đề tài, tôi còn nhận được sự giúp đỡ, ý kiến đóng
góp từ các thầy cô và anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Dược lực. Tôi xin chân thành
cảm ơn sự giúp đỡ quý báu đó.
Xin cảm ơn các anh chị, bạn bè và các em đã và đang nghiên cứu khoa học
tại Bộ môn Dược lực đã luôn đồng hành, hỗ trợ, động viên tôi để hoàn thành khóa
luận.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình, người thân và bạn bè đã luôn bên cạnh,
ủng hộ và chia sẻ khó khăn, động viên tôi thực hiện khóa luận này.
Hà Nội, tháng 5 năm 2016
Sinh viên
Trần Thị Hoài Thương


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................. 1
CHƢƠNG I. TỔNG QUAN ......................................................................................... 3
1.1.

Tổng quan về opioid ........................................................................................ 3

1.1.1. Định nghĩa và phân loại opioid .......................................................................... 3
1.1.2. Tác dụng của opioid........................................................................................... 4
1.2.

Tổng quan về hội chứng cai opioid ................................................................. 5

1.2.1. Dịch tễ ............................................................................................................... 5
1.2.2. Định nghĩa dung nạp, lệ thuộc, nghiện thuốc và hội chứng cai thuốc ................. 6
1.2.3. Cơ chế dung nạp, lệ thuộc và hội chứng cai thuốc.............................................. 7
1.2.4. Biểu hiện của hội chứng cai opioid .................................................................... 9
1.2.5. Điều trị hội chứng cai opioid............................................................................ 10
1.3.

Các mô hình gây hội chứng cai opioid trên động vật thực nghiệm ............. 13

1.3.1. Phƣơng pháp gây lệ thuộc opioid ..................................................................... 13
1.3.2. Các phƣơng pháp gây hội chứng cai opioid...................................................... 15
1.3.3. Các phƣơng pháp đánh giá hội chứng cai opioid .............................................. 15
CHƢƠNG II. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................... 20
2.1.

Nguyên vật liệu, thiết bị ................................................................................. 20

2.1.1. Nguyên liệu nghiên cứu ................................................................................... 20
2.1.2. Phƣơng tiện nghiên cứu ................................................................................... 20
2.2.

Nội dung nghiên cứu ...................................................................................... 21

2.3.

Phƣơng pháp nghiên cứu............................................................................... 22

2.3.1. Phƣơng pháp triển khai mô hình gây hội chứng cai morphin trên chuột nhắt
trắng............................................................................................................................ 22


2.3.2. Phƣơng pháp đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị hội chứng cai morphin của bài
thuốc Nhân Chính Khang ........................................................................................... 28
2.4.

Phƣơng pháp xử lý số liệu ............................................................................. 30

CHƢƠNG III. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ ........................................................ 31
3.1.

Triển khai mô hình gây hội chứng cai morphin trên chuột nhắt trắng ...... 31

3.1.1. Khảo sát ảnh hƣởng của thời điểm dùng và chế độ liều naloxon lên các biểu
hiện của hội chứng cai morphin trên chuột nhắt trắng ................................................. 31
3.1.2. Khảo sát ảnh hƣởng của chế độ liều morphin lên các biểu hiện của hội chứng
cai morphin trên chuột nhắt trắng ............................................................................... 34
3.2.

Áp dụng mô hình để đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị triệu chứng cai

morphin của bài thuốc Nhân Chính Khang trên chuột nhắt trắng ....................... 37
CHƢƠNG IV. BÀN LUẬN ....................................................................................... 45
4.1.

Kết quả triển khai mô hình gây hội chứng cai morphin trên chuột nhắt

trắng.. ........................................................................................................................ 45
4.1.1 Về ảnh hƣởng của thời điểm dùng và chế độ liều naloxon lên biểu hiện hội
chứng cai morphin của chuột nhắt trắng ..................................................................... 47
4.1.2 Về ảnh hƣởng của chế độ liều morphin lên biểu hiện hội chứng cai morphin
của chuột nhắt trắng ................................................................................................... 49
4.2.

Kết quả áp dụng mô hình đã xây dựng để đánh giá tác dụng hỗ trợ điều

trị triệu chứng cai morphin trên chuột của bài thuốc Nhân Chính Khang ........... 51
4.2.1. Về lựa chọn diazepam dùng trong nghiên cứu.................................................. 51
4.2.2. Về tác dụng hỗ trợ điều trị triệu chứng cai morphin của bài thuốc Nhân
Chính Khang .............................................................................................................. 53
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................... 55
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AC

: Adenyl cyclase

AMPv

: Cyclic-AMP (AMP vòng)

CREB

: Cyclic-AMP response element-binding protein (protein liên kết
từng phần đáp ứng với AMP vòng)

GABA

: Gamma amino butyric acid

i.p

: Intraperitoneally (tiêm màng bụng)

LC

: Locus coeruleus (nhân lục)

MHPG

: 3-methoxyl-4-hydroxyphenyleneglycol

NA

: Nucleus accumben (nhân vòng)

NaCMC

: Natri carboxymethyl cellulose

NCK

: Nhân Chính Khang

PKA

: Protein kinase A

s.c

: Subcutaneous (tiêm dƣới da)

VTA

: Vetral tegmental area (vùng chỏm não)


DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang
Bảng 1.1.

Thang điểm Gellert & Holtzman

16

Bảng 2.1.

Thang điểm quy đổi dựa theo thang điểm Gellert &

26

Holtzman
Bảng 2.2.

Chế độ liều được khảo sát để gây lệ thuộc morphin

27

Bảng 3.1.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời điểm dùng naloxon

31

lên biểu hiện hội chứng cai morphin trên chuột nhắt trắng
Bảng 3.2.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của chế độ liều naloxon lên

32

biểu hiện hội chứng cai morphin trên chuột nhắt trắng
Bảng 3.3.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của chế độ liều morphin lên

35

biểu hiện hội chứng cai morphin trên chuột nhắt trắng
Bảng 3.4.

Ảnh hưởng bài thuốc NCK đến số lần nhảy của chuột được

38

gây hội chứng cai morphin
Bảng 3.5.

Ảnh hưởng của bài thuốc NCK đến phần trăm giảm cân

40

của chuột được gây hội chứng cai morphin trước khi tiêm
naloxon 2,5 giờ và sau tiêm naloxon 1 giờ
Bảng 3.6.

Ảnh hưởng của bài thuốc NCK đến thời gian chăm sóc cơ

42

thể của chuột được gây hội chứng cai morphin
Bảng 3.7.

Ảnh hưởng bài thuốc NCK đến tổng điểm Gellert &

Holtzman của chuột được gây hội chứng cai morphin

44


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Trang
Hình 1.1. Lượng tiêu thụ morphin của một số nước trên thế giới năm

6

2008
Hình 1.2. Diễn biến quá trình cai nghiện opioid

10

Hình 2.1. Dụng cụ thí nghiệm

21

Hình 2.2. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

22

Hình 2.3. Quy trình thí nghiệm khảo sát chế độ liều naloxon

24

Hình 2.4. Quy trình thí nghiệm khảo sát chế độ liều morphin

27

Hình 2.5. Quy trình thí nghiệm đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị hội

29

chứng cai morphin của bài thuốc NCK trên chuột nhắt trắng
Hình 3.1. Ảnh hưởng của bài thuốc NCK đến số lần run cơ của chuột

39

được gây hội chứng cai morphin
Hình 3.2. Ảnh hưởng của bài thuốc NCK đến tỉ lệ xuất hiện triệu chứng

41

tiêu chảy và sa mí mắt của chuột được gây hội chứng cai
morphin
Hình 3.3. Ảnh hưởng của bài thuốc NCK đến số lần khám phá của chuột
được gây hội chứng cai morphin

43


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Opioid là những chất đƣợc tìm thấy trong tự nhiên hoặc tổng hợp, có các tác
dụng giống morphin [2]. Trên lâm sàng, các opioid đƣợc dùng với mục đích chính

là giảm đau. Trong những năm gần đây, số lƣợng opioid dùng để điều trị đau mạn
tính, đau không do ung thƣ nhƣ đau lƣng hoặc viêm khớp dạng thấp tăng cao, mặc
dù có các nguy cơ nghiêm trọng và bằng chứng về hiệu quả dài hạn của việc dùng
opioid không đầy đủ. Việc điều trị opioid kéo dài có thể dẫn đến lạm dụng, dung
nạp, lệ thuộc và nghiện thuốc. Ƣớc tính năm 2010 trên thế giới có 15,4 triệu ngƣời
lệ thuộc vào các chất dạng thuốc phiện [22]. Khi đột ngột dừng opioid hoặc dùng
các chất đối kháng opioid, hội chứng cai thuốc (drug withdrawal) sẽ xuất hiện, gây
ra các triệu chứng khiến ngƣời bệnh khó chịu nhƣ: vã mồ hôi, chảy nƣớc mắt, ngáp,
cảm giác nóng và lạnh, chán ăn, đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, run, mất ngủ,
bồn chồn, đau, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp [57]. Các thuốc điều trị hội chứng cai
opioid hiện nay bao gồm: buprenorphin, methadon, naltrexon và các thuốc điều trị
triệu chứng nhƣ diazepam, clonidin [25]. Tuy nhiên, hạn chế lớn nhất của các thuốc
này là tác dụng phụ, khả năng gây lệ thuộc thuốc và hội chứng cai thuốc khi ngừng
điều trị đột ngột [57]. Vì vậy, nhiều thuốc mới đã đƣợc nghiên cứu để khắc phục
các hạn chế trên, trong đó thảo dƣợc là hƣớng tiềm năng mà các nhà khoa học trên
thế giới đang quan tâm tới [23], [38], [46]. Ở Việt Nam, bên cạnh các phƣơng pháp
dùng thuốc và không dùng thuốc để điều trị hội chứng cai thuốc, một số phƣơng
pháp y học cổ truyền đã đƣợc nghiên cứu và phát triển. Các bài thuốc Heantos,
Bông sen, Cedemex đƣợc đƣa vào sử dụng và có hiệu quả tốt trong hỗ trợ điều trị
triệu chứng cai thuố [4].
Để nghiên cứu và phát triển các thuốc mới cũng nhƣ các dƣợc liệu điều trị
các triệu chứng cai thuốc, nhiều mô hình gây hội chứng cai thuốc trên động vật thực
nghiệm đã đƣợc xây dựng [29], [30], [38]. Sau một thời gian gây lệ thuộc, phƣơng
pháp gây hội chứng cai thuốc đƣợc áp dụng bao gồm ngừng thuốc tự nhiên và dùng
chất đối kháng, sau đó áp dụng các phƣơng pháp để đánh giá mức độ của hội chứng


2

cai thuốc. Tùy thuộc vào chủng giống động vật và điều kiện phòng thí nghiệm, các

quy trình đƣợc xây dựng với chế độ liều chất gây lệ thuộc, phƣơng pháp gây hội
chứng cai thuốc cũng nhƣ các phƣơng pháp đánh giá khác nhau. Tại Việt Nam,
nhóm nghiên cứu chƣa tìm đƣợc công bố nào xây dựng các mô hình gây hội chứng
cai thuốc trên động vật thực nghiệm để ứng dụng vào việc nghiên cứu và phát triển
các thuốc hỗ trợ điều trị hội chứng cai thuốc.
Xuất phát từ thực tế trên, nhằm phát triển các mô hình dƣợc lý nghiên cứu
đánh giá sự lệ thuộc opioid đồng thời tạo điều kiện cho việc ứng dụng các bài thuốc
đông dƣợc trong hỗ trợ điều trị hội chứng cai opioid ở Việt Nam, đề tài đƣợc thực
hiện với 2 mục tiêu sau:
1. Triển khai đƣợc mô hình gây hội chứng cai morphin trên chuột nhắt trắng.
2. Áp dụng mô hình đã triển khai để đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị triệu
chứng cai morphin của bài thuốc đông dƣợc.


3

CHƢƠNG I. TỔNG QUAN

1.1.

Tổng quan về opioid

1.1.1. Định nghĩa và phân loại opioid
 Định nghĩa opioid
Opioid là những chất đƣợc tìm thấy trong tự nhiên hoặc tổng hợp, có các tác
dụng giống nhƣ morphin. Thuật ngữ opiat đề cập đến chỉ những chất có tác dụng
giống morphin có nguồn gốc từ thuốc phiện [2].
 Phân loại các opioid
Hiện nay, có nhiều cách phân loại các opioid. Trong đó, cách phân loại phổ
biến nhất bao gồm dựa trên nguồn gốc và dựa trên ái lực với các thụ thể.

-

Phân loại dựa trên nguồn gốc

Đây là cách phân loại đƣợc sử dụng nhiều nhất, trong đó các opioid đƣợc
phân thành 4 loại sau [2]:
Opioid tự nhiên: các alkaloid có trong nhựa thuốc phiện, chủ yếu là morphin,
codein, thebain.
Opioid bán tổng hợp: oxymorphon, hydromorphon, oxycodon, hydrocodon,
desomorphin, nicomorphin, heroin.
Opioid tổng hợp: methadon, propoxyphen, fentanyl, pethidin, tramadol, các
anilidopiperidin, phenylpiperidin, các dẫn chất diphenylpropylamin, các dẫn
chất benzomorphan, dẫn chất oripavin, dẫn chất morphinan.
Opioid nội sinh do cơ thể sinh ra: các endorphin, enkephalin, dynorphin,
endomorphin.
-

Phân loại dựa trên ái lực với các thụ thể

Dựa trên ái lực với các thụ thể, opioid đƣợc phân thành 4 loại sau [31]:
Các chất chủ vận: các chất chủ vận gây ra sự kích thích lớn nhất đối với các
thụ thể opioid khi gắn, bao gồm: morphin, fentanyl, sufentanil và
remifentanil.


4

Các chất chủ vận từng phần: các chất chủ vận từng phần kích thích thụ thể
dƣới mức tối đa, bao gồm: beprenorphin, pentazocin.
Các chất chủ vận/ đối kháng một phần hỗn hợp: nalbuphin, butorphanol.

Các chất đối kháng: các chất đối kháng làm mất tác dụng của sự kích thích
thụ thể opioid khi gắn, bao gồm: naloxon, naltrexon.
1.1.2. Tác dụng của opioid
Các opioid gây ra tác dụng trên thần kinh trung ƣơng, trên đƣờng tiêu hóa và
một số tác dụng khác [14], [49].
Tác dụng trên thần kinh trung ƣơng: Opioid có tác dụng giảm đau, gây phấn
khích, ức chế hô hấp, giảm phản ứng ho, buồn nôn và nôn, co đồng tử [49].
Giảm đau: Opioid có tác dụng giảm đau mạnh, ít ảnh hƣởng tới đau thần
kinh hơn đau do tổn thƣơng mô, viêm và phát triển khối u. Tuy nhiên, dùng opioid
kéo dài có thể làm tăng cảm giác đau, đòi hỏi phải cung cấp một liều giảm đau cao
hơn. Cơ chế của tác dụng này chƣa rõ ràng và khác biệt với vấn đề dung nạp thuốc
[3], [49].
Phấn khích: Khi dùng opioid tạo ra cảm giác hài lòng và hạnh phúc. Cơ chế
của tác dụng này liên quan đến thụ thể µ, trong khi cảm giác khó chịu và ảo giác do
thụ thể κ gây ra. Do vậy, với các opioid khác nhau mức độ gây ra sự phấn khích
khác nhau [49].
Ức chế hô hấp: Opioid làm giảm nhạy cảm của trung tâm hô hấp với PCO2
động mạch và ức chế nhịp thở [14], [49].
Giảm phản ứng ho: Opioid có tác dụng giảm phản xạ ho nhƣng cơ chế chƣa
rõ ràng [49].
Buồn nôn và nôn: Opioid gây buồn nôn và nôn do kích thích trung tâm nôn ở
sàn não thất IV [3], [14], [49].
Co đồng tử: Opioid có tác dụng gây co đồng tử do kích thích các thụ thể µ và
κ trên trung tâm dây thần kinh số III [3], [14].
Tác dụng trên đƣờng tiêu hóa: Opioid làm tăng nhu động nhiều vùng ở
đƣờng tiêu hóa và gây táo bón. Thuốc gây tăng áp lực đƣờng mật do tăng co thắt túi


5

mật và cơ vòng ống mật, dẫn đến tăng tạm thời nồng độ amylase và lypase huyết
tƣơng. Thuốc còn làm tăng trƣơng lực cơ trơn nội tạng thông qua các đám rối thần
kinh nội bào [49].
Các tác dụng khác: Morphin làm tăng giải phóng histamin từ tế bào mast
trong khi pethidin và fentanyl không có tác dụng này. Tăng histamin gây ra tác
dụng tại chỗ nhƣ ngứa, mày đay tại chỗ tiêm hoặc tác dụng toàn thân nhƣ co thắt
khí phế quản. Khi dùng với một liều lớn, các opioid có thể gây hạ huyết áp hoặc
nhịp tim chậm do cơ chế thông qua tủy sống. Ngoài ra, opioid gây co thắt cơ trơn
bàng quang, tử cung, niệu quản [3], [14], [49].
1.2.

Tổng quan về hội chứng cai opioid

1.2.1. Dịch tễ
Hội chứng cai thuốc đƣợc xem là tiêu chuẩn đánh giá cơ bản và đầu tiên của
sự lệ thuộc thuốc [32]. Lệ thuộc thuốc là vấn đề sức khỏe của toàn cầu, để lại những
hậu quả kinh tế to lớn và ảnh hƣởng tới sức khỏe của cá nhân và cộng đồng.
Trên thế giới, ƣớc tính có khoảng 15,6 triệu ngƣời dùng opioid năm 2007,
trong đó 11,1 triệu ngƣời dùng heroin. Opioid là các thuốc thƣờng bị lạm dụng ở
Châu Á, Châu Âu và Châu Đại Dƣơng với tổng lƣợng tiêu thụ các loại opioid toàn
cầu đang tăng lên [57]. Ở Anh, năm 2014 có 3346 trƣờng hợp tử vong liên quan đến
ngộ độc thuốc, trong đó nhóm thuốc opiat chiếm 1786 trƣờng hợp và nhóm heroin
và morphin chiếm hơn 50% số opiat (952 trƣờng hợp) [42].


6

Hình 1.1. Lượng tiêu thụ morphin của một số nước trên thế giới năm 2008 [43]
Ở Việt Nam, tính tới cuối tháng 6 năm 2011, cả nƣớc có 149.900 ngƣời
nghiện ma túy. So với cuối năm 1994, con số này đã tăng khoảng 2,7 lần với mức

tăng xấp xỉ 6.000 ngƣời nghiện mỗi năm [1].
1.2.2. Định nghĩa dung nạp, lệ thuộc, nghiện thuốc và hội chứng cai thuốc
Việc dùng opioid kéo dài sẽ dẫn đến tình trạng dung nạp, lệ thuộc và nghiện
thuốc. Khi bệnh nhân dừng thuốc đột ngột hoặc dùng các chất đối kháng, hội chứng
cai thuốc sẽ xuất hiện.
 Dung nạp thuốc
Theo định nghĩa của Viện quốc gia về lạm dụng thuốc Hoa Kỳ (National
Institute on Drug Abuse-NIDA): “Dung nạp thuốc là trạng thái giảm đáp ứng với
thuốc khi sử dụng nhiều lần vì vậy cần tăng liều để đạt cùng hiệu quả nhƣ ban đầu”
[62].
 Hội chứng lệ thuộc thuốc
Theo định nghĩa của Hệ thống phân loại bệnh tật quốc tế - lần thứ 10
(International Classification of Diseases, 10th Revision - ICD - 10): “Hội chứng lệ


7

thuộc thuốc là một nhóm hiện tƣợng liên quan đến hành vi, nhận thức và sinh lý xảy
ra sau khi dùng lặp lại chất, đặc trƣng bởi mong muốn mãnh liệt sử dụng thuốc, khó
khăn trong việc kiểm soát dùng thuốc, sử dụng thuốc bất chấp các tác dụng có hại,
ƣu tiên sử dụng thuốc hơn các hoạt động và nghĩa vụ khác, có sự tăng dung nạp và
đôi khi xuất hiện triệu chứng cai thuốc” [56].
Hội chứng lệ thuộc có thể có mặt ở một chất hƣớng tâm thần cụ thể (ví dụ:
tobacco, alcohol hoặc diazepam), một nhóm các chất (ví dụ: các thuốc opioid), hoặc
các chất hƣớng tâm thần khác nhau về dƣợc lý [56].
 Nghiện thuốc
Nghiện thuốc là một bệnh não mạn tính, tái phát, đặc trƣng bởi việc bắt buộc
tìm kiếm và sử dụng thuốc, mặc dù các ảnh hƣởng có hại [39].
 Hội chứng cai thuốc
Theo định nghĩa của Hệ thống phân loại bệnh tật quốc tế - lần thứ 10 (ICD 10): “Hội chứng cai thuốc là một nhóm các triệu chứng khác nhau về mức độ và

hình thái, xuất hiện khi ngừng tạm thời hoặc hoàn toàn một chất hƣớng thần kinh
sau một thời gian dài dùng chất đó. Sự khởi phát và diễn biến của trạng thái cai
thuốc liên quan với thời gian, loại chất hƣớng thần kinh và liều đƣợc sử dụng ngay
trƣớc khi ngừng hoặc giảm sử dụng” [56].
1.2.3. Cơ chế dung nạp, lệ thuộc và hội chứng cai thuốc
 Cơ chế dung nạp
Ngay sau khi dùng các opioid, thuốc sẽ nhanh chóng đƣợc phân bố vào não
qua dòng máu. Opioid gắn với các thụ thể µ, κ, δ- cặp đôi với protein G ở các vùng
của não bao gồm vỏ não, vùng chỏm não (Ventral Tegmental Area - VTA) , vùng
nhân vòng, vùng đồi thị, cuống não, tủy sống. Các thụ thể cặp đôi với protein G
giúp điều chỉnh hệ thống sinh lý đa dạng của cơ thể bao gồm đáp ứng với đau và
vùng thƣởng, đáp ứng với trạng thái căng thẳng (stress), vận động dạ dày-ruột
(gastrointestinal motility) và chức năng miễn dịch [33].
Khi dùng opioid cấp, opioid gắn với các thụ thể µ, κ, δ- cặp đôi với protein
Gi, sẽ làm ức chế enzym adenyl cyclase (AC), giảm tổng hợp AMP vòng (AMPv)


8

[41], [48]. Nồng độ AMPv giảm dẫn đến ức chế kênh Na+, giảm hoạt động quá trình
phiên mã của protein liên kết từng phần đáp ứng với AMPv (CREB), yếu tố điều
hòa mức độ biểu hiện của adenyl cyclase ở nhân lục [41].
Khi dùng opioid trong thời gian dài, cơ thể sẽ đáp ứng với việc giảm nồng độ
AMPv và CREB bằng cách kích thích quá trình phiên mã của AC đƣa mức AMPv
tăng lên, dẫn đến kích thích protein kinase A (PKA) gây hoạt hóa CREB và kênh
natri, do đó liều thuốc phải tăng lên để gây ra đƣợc đáp ứng nhƣ ban đầu. Nhƣ vậy,
sự điều hòa lên của quá trình tổng hợp AMPv gây ra sự dung nạp của opioid [41].
 Cơ chế lệ thuộc thuốc
Vấn đề lệ thuộc thuốc là một vấn đề phức tạp, liên quan đến quá trình thay
đổi của các thụ thể opiod và hệ thần kinh vận động cũng nhƣ cảm giác để thích ứng

với các tác động của thuốc lên cơ thể. Những phần của não đóng vai trò quan trọng
trong điều hòa hành vi thích thú, các đƣờng thần kinh đến và đi những vùng đƣợc
gọi là vùng thƣởng (reward) nằm trong hệ thống thƣởng (mesocorticolimbic) có
nguồn gốc từ vùng chỏm não đến nhân vòng, hạch hạnh nhân và vùng vỏ trƣớc trán
[57]. Cơ chế lệ thuộc thuốc đƣợc chia làm 2 nhóm: Lệ thuộc về thể chất và lệ thuộc
về tinh thần [14], [49].
Lệ thuộc về thể chất: Sự lệ thuộc về thể chất liên quan đến dung nạp và cơ
chế tƣơng tự nhƣ cơ chế dung nạp. Dấu hiệu của sự lệ thuộc về thể chất là biểu hiện
của hội chứng cai thuốc khi không còn dùng thuốc nữa [14], [49].
Lệ thuộc tâm lý: Lệ thuộc về tâm lý liên quan đến đƣờng dẫn truyền
dopamin từ vùng VTA lên nhân vòng, hoạt hóa vùng thƣởng. Khi các thụ thể opioid
không đáp ứng với opioid nhƣ chúng đã từng, vùng VTA và nhân vòng không đƣợc
hoạt hóa với cƣờng độ mạnh nhƣ trƣớc, dẫn đến giảm lƣợng dopamin đƣợc giải
phóng. Ngƣời phụ thuộc opioid sẽ không cảm thấy sự thích thú nhƣ đã từng trải qua
[14], [49].
 Cơ chế hiện tƣợng cai thuốc
Ở cấp độ tế bào, các opioid ức chế tổng hợp AMPv. Khi có tình trạng cai
thuốc, do tăng đột ngột AC, dẫn đến tăng nồng độ adenosin do tăng chuyển hóa


9

AMP vòng thành adenosin, tăng CREB và tăng hoạt hóa PKA. Tăng nồng độ
adenosin ngoại bào làm ức chế giải phóng glutamat ở các synap bị kích thích, do đó
làm mất tác dụng kích thích thần kinh trong hội chứng cai thuốc. CREB đƣợc điều
hòa bởi dùng opiod kéo dài ở nhân vòng (nucleus accumben) đóng vai trò quan
trọng trong điều hòa con đƣờng tín hiệu AMP vòng. Ở những động vật biến đổi gen
thiếu CREB gây ra các triệu chứng của hội chứng cai thuốc [49]. Tăng hoạt hóa
PKA làm tăng kích thích các cúc tận cùng do tăng phosphoryl hóa chất vận chuyển
các chất dẫn truyền thần kinh và tăng giải phóng chất dẫn truyền thần kinh do tác

dụng trực tiếp đến quá trình bài tiết. Do đó làm nồng độ GABA và các chất dẫn
truyền thần kinh khác tăng lên, ức chế dẫn truyền thần kinh sợi dopaminergic, làm
giảm giải phóng dopamin. Dẫn đến các tình trạng khó chịu của hội chứng cai opioid
[31], [49].
1.2.4. Biểu hiện của hội chứng cai opioid
Thời gian khởi phát và khoảng thời gian diễn ra hội chứng cai opioid liên
quan tới thời gian bán thải của loại thuốc đƣợc sử dụng. Các triệu chứng của hội
chứng cai thuốc của các opioid chủ vận tác dụng ngắn, nhƣ morphin và heroin
nhanh hơn các opioid chủ vận tác dụng dài nhƣ methadon [25].
 Các triệu chứng của hội chứng cai morphin và heroin
Triệu chứng của hội chứng cai nghiện morphin và heroin khởi phát 6-24 giờ
sau lần dùng cuối cùng, đạt đỉnh ở thời điểm 24-48 giờ và thƣờng kết thúc trong
vòng 5-10 ngày [25], [44]. Các triệu chứng bao gồm: chuột rút bất thƣờng, lo lắng,
dễ bị kích thích, khó chịu, đau lƣng, tiêu chảy, huyết áp tăng cao, tăng đổ mồ hôi,
đau khớp, chảy nƣớc mắt, co thắt cơ dẫn đến đau đầu, buồn nôn và nôn, sổ mũi, co
giật, đi tiểu thƣờng xuyên [25].
 Các triệu chứng của hội chứng cai methadon
Methadon là opioid tác dụng dài. Triệu chứng cai methadon giống với triệu
chứng cai morphin, nhƣng xuất hiện 36-48 giờ sau liều cuối. Do thời gian bán thải
dài, methadon có thể gây ra các triệu chứng không đặc trƣng của hội chứng cai
thuốc trong 3-6 tuần sau lần dùng cuối cùng [25], [44].


10

 Các triệu chứng của hội chứng cai buprenorphin
Buprenorphin là opioid chủ vận một phần, đƣợc sử dụng trong điều trị lệ
thuộc opioid. Triệu chứng của hội chứng cai buprenorphin giống với những triệu
chứng của hội chứng cai morphin, nhƣng ở mức độ nhẹ hơn. Chúng xuất hiện trong
3-5 ngày sau liều cuối cùng và có thể kéo dài đến vài tuần.

Hình 1.2. Diễn biến quá trình cai nghiện opioid [44].
Hậu quả của hội chứng cai opioid không đe dọa tính mạng nhƣ hội chứng cai
alcohol hoặc benzodiazepin. Tuy nhiên, nó có nguy cơ gây quá liều khi ngƣời dùng
tái sử dụng do làm giảm mức độ dung nạp sau hội chứng cai thuốc [25].
1.2.5. Điều trị hội chứng cai opioid
Các lựa chọn chăm sóc hội chứng cai opioid sẽ bao gồm: đảo ngƣợc thích
nghi thần kinh, giảm thích nghi thần kinh và liệu pháp thay thế [25]. Bên cạnh các
thuốc điều trị hội chứng, các biện pháp hỗ trợ tâm lý đóng vai trò quan trọng.


11

 Các thuốc tân dƣợc
-

Liệu pháp thay thế
Liệu pháp thay thế đƣợc sử dụng để điều trị hội chứng cai opioid là các thuốc

cùng nhóm, hai dƣợc chất chính đƣợc dùng bao gồm: methadon và buprenorphin
[8].
Methadon: methadon là dẫn chất tổng hợp của diphenylheptan, chủ vận thụ
thể µ-opioid, có tác dụng dƣợc lý tƣơng tự morphin. Methadon là chất đƣợc dùng
phổ biến nhất để điều trị hội chứng cai thuốc [2], [8]. Do methadon có sinh khả
dụng đƣờng uống cao và thời gian bán thải dài nên có thể dùng liều 1 lần/ngày [8].
Theo một nghiên cứu, kết quả điều trị hội chứng cai thuốc bằng methadon và
buprenorphin không khác biệt [57]. Tuy nhiên, cần dùng chất chủ vận opioid khác
để điều trị duy trì do methadon dễ quá liều và xảy ra hội chứng cai [13].
Buprenorphin: buprenorphin đƣợc xem là liệu pháp hiệu quả nhất trong quản
lý hội chứng cai nghiện [25], [44]. Việc dùng buprenorphin đƣợc bắt đầu sau khi có

dấu hiệu của hội chứng cai opioid, thƣờng sau khoảng thời gian bằng thời gian bán
thải của thuốc phơi nhiễm, tối thiểu 6 giờ đối với heroin và 24- 48 giờ đối với
methadon [25]. Do buprenorphin là chất chủ vận một phần nên không thể có tác
dụng đầy đủ đối với hội chứng cai thuốc nặng. Vì vậy, buprenophin thƣờng đƣợc
dùng để điều trị duy trì hơn là điều trị hội chứng cai thuốc cấp tính [8].
-

Liệu pháp không thay thế
Clonidin: clonidin tác dụng qua thụ thể α2 ở não (vùng nhân lục) nên làm

giảm những triệu chứng cai thuốc xảy ra ở những ngƣời bệnh ngừng sử dụng những
chất dạng thuốc phiện. Clonidin là thuốc lựa chọn hàng thứ 2 để làm giảm những
triệu chứng cƣờng giao cảm nặng khi cai các chất dạng thuốc phiện, nicotin hoặc
rƣợu [2]. Tuy nhiên, clonidin có tác dụng không mong muốn là hạ huyết áp [13].
Thuốc điều trị triệu chứng: Ngoài các thuốc trên, để hỗ trợ điều trị triệu
chứng cai thuốc, một số thuốc khác đƣợc khuyến cáo sử dụng. Các thuốc chống nôn
nhƣ metoclopramid, prochlorperazin đƣợc dùng để điều trị triệu chứng buồn nôn,


12

nôn. Khi tình trạng buồn nôn hoặc nôn nghiêm trọng có thể dùng ondansetron. Đối
với tiêu chảy, có thể dùng atropin và diphenoxylat hoặc loperamid. Dùng quinidin
để giảm tình trạng co thắt cơ xƣơng và hyoscin butylbromid dùng khi đau quặn
bụng. Diazepam đƣợc dùng để điều trị các vấn đề về lo lắng, rồi loạn giấc ngủ và
triệu chứng chân không nghỉ [25], [44].
 Các bài thuốc đông dƣợc
Bên cạnh các thuốc điều trị chính hiện này, một số bài thuốc y học cổ truyền
đã đƣợc các cơ sở y tế chuyên sâu nghiên cứu thẩm định và đánh giá, dùng để hỗ
trợ điều trị hội chứng cai thuốc ở Việt Nam nhƣ bài Heantos của lƣơng y Trần

Khuông Dẫn [5], bài Bông sen của lƣơng y Lƣu Đình Xiêm, bài Cedemex của GS.
Vũ Văn Chuyên [4], bài thuốc Hufusa của bà Đoàn Thị Phúc, bài Camat của Viện Y
học Cổ truyền Trung Ƣơng .
Bài thuốc Heantos: Vào cuối những năm 80 đầu 90 của thế kỷ XX, lƣơng y
Trần Khuông Dẫn đã bào chế một bài thuốc đông dƣợc hỗ trợ cắt cơn nghiện. Sau
đó bài thuốc đƣợc Viện Hóa tiếp tục nghiên cứu và cải tiến thành bài thuốc Heantos
4 gồm 13 vị dƣợc liệu: Phòng đảng sâm (Radix Campanumoeae), A giao (Colla
Corii Asini), Mạch môn (Radix Ophiopogonis Japonici), Hoàng kỳ (Radix Astragali
mebranacei), Cam thảo (Radix Glycyrrhizae), Đƣơng quy (Radix Angelicae
sinensis), Sinh địa (Radix Rehmanniae glutinosae), Bình vôi (Tuber Stephaniae sp),
Can khƣơng (Rhizoma Zingiberis), Quế chi (Ramulus Cinnamomi), Đại táo
(Fructus Ziziphi Jujubae), Táo nhân (Semen Zizyphi mauritianae), Viễn chí (Radix
Polygalae). Các vị thuốc trong bài thuốc Heantos 4 đƣợc chia thành 3 nhóm tác
dụng: nhóm các vị thuốc bổ, nhóm an thần định trị và nhóm điều trị triệu chứng [5].
Bài thuốc Cedemex: Bên cạnh bài thuốc Heantos, bài Cedemex cũng đƣợc sử
dụng phổ biến ở Việt Nam. Hiện nay thuốc đã đƣợc lƣu hành và ứng dụng ngay vào
điều trị tại các trung tâm cai nghiện ma túy của cả nƣớc [4]. Thành phần chính của
bài thuốc bao gồm: Đẳng sâm, Đỗ trọng, Hoàng liên, Ngƣu tất, Sinh địa, Mạch
môn, Thiên môn đông và một số dƣợc liệu khác.


13

Bài thuốc Bông sen: Bông sen là bài thuốc đƣợc Công ty TNHH kinh doanh
xuất nhập khẩu tổng hợp và dịch vụ Fataco (Bến Tre) đầu tƣ nghiên cứu từ bài
thuốc gia truyền của tác giả lƣơng y Lƣu Văn Xiêm. Thuốc có dạng cao lỏng, màu
nâu đã đƣợc Cục Quản lý Dƣợc và Cục Quản lý Khám chữa bệnh (Bộ Y tế) cho
phép lƣu hành và đƣa vào phác đồ điều trị [4].
1.3.

Các mô hình gây hội chứng cai opioid trên động vật thực nghiệm
Để đánh giá khả năng điều trị hội chứng cai thuốc trong đó có các opioid cần

phải xây dựng các mô hình gây lệ thuộc thuốc, từ đó gây ra hội chứng cai opioid.
Nhiều nghiên cứu cho thấy morphin thƣờng đƣợc sử dụng để gây ra tình trạng lệ
thuộc thuốc trên động vật thực nghiệm [30], [38], [58].
Mô hình gây hội chứng cai opioid dựa trên nguyên tắc động vật đƣợc dùng
thuốc trong một khoảng thời gian nhất định với chế độ liều không đổi hoặc tăng dần
để gây lệ thuộc thuốc. Sau đó, gây hội chứng cai morphin bằng cách ngừng cho
động vật sử dụng thuốc hoặc dùng chất đối kháng. Quan sát và đánh giá các biểu
hiện của động vật.
1.3.1. Phương pháp gây lệ thuộc opioid
 Gây lệ thuộc opioid bằng đƣờng uống
Phƣơng pháp này chỉ áp dụng đƣợc với các opioid có thể sử dụng qua đƣờng
tiêu hóa. Do đó, morphin là chất có thể đƣợc áp dụng quy trình này. Do morphin
sulphat hấp thu kém ở đƣờng tiêu hóa nên cần dùng thời gian dài hơn để có các biểu
hiện của sự lệ thuộc thuốc rõ rệt hơn. Có hai cách để đƣa morphin vào cơ thể động
vật bằng đƣờng tiêu hóa đó là qua thức ăn và qua nƣớc uống [48].
Morphin trong thức ăn: chuột đƣợc cho ăn thức ăn có trộn với một hàm
lƣợng morphin nhất định, tỉ lệ thƣờng từ 0,5 mg/g đến 2 mg/g (morphin base/thức
ăn) tùy theo từng thí nghiệm. Trong tuần đầu tiên, cân nặng của lô chuột uống thuốc
có thể giảm so với lô chứng do thức ăn có chứa morphin không phải dạng quen
thuộc của chúng. Tuy nhiên các tuần tiếp theo, cân nặng của chuột tăng trở lại bình
thƣờng. Phƣơng pháp này cho phép duy trì nồng độ thuốc trong huyết tƣơng ổn
định khoảng 1 mg/ml [48],[54].


14

Morphin trong nước uống: chuột đƣợc cho uống nƣớc có chứa morphin với

nồng độ tăng dần. Vào ngày thứ nhất chuột đƣợc uống nƣớc có hòa tan morphin với
nồng độ thấp, sau đó liều đƣợc tăng dần đến ngày thứ 7. Để chuột có thể tiêu thụ
đƣợc hết lƣợng nƣớc có chứa morphin, cài đặt một tín hiệu khoảng 10 giây, báo
hiệu đến thời điểm uống nƣớc cho chuột. Khoảng thời gian và tần suất chuột đƣợc
tiếp cận với nguồn nƣớc là 5 phút/6 giờ. Ngoài ra, để giảm vị đắng của morphin,
một số một số tác giả thêm saccarin vào nƣớc. Mô hình này cần duy trì ít nhất 3-4
tuần để có thể đạt đƣợc sự lệ thuộc thuốc lớn nhất cũng nhƣ gây hội chứng cai thuốc
bằng naloxon rõ rệt [11], [48].
Gây lệ thuộc opiat qua đƣờng tiêu hóa đơn giản, dễ thực hiện, gây ra sự lệ
thuộc thuốc tự nhiên nhƣng không thể áp dụng đƣợc cho tất cả các opioid do nhiều
thuốc không thể dùng qua đƣợc tiêu hóa hoặc hấp thu kém ở đƣờng tiêu hóa. Ngoài
ra, sự hấp thu opioid theo đƣờng này không ổn định nên mô hình này thƣờng phải
tiến hành trong thời gian dài và khó tƣơng đồng giữa các cá thể. Vì vậy, các phƣơng
pháp bằng đƣờng tiêm thƣờng đƣợc áp dụng rộng rãi hơn [48].
 Gây lệ thuộc opioid bằng đƣờng tiêm
Sự lệ thuộc opioid có thể đƣợc gây ra bởi chế độ tiêm lặp lại với một liều cao
của morphin. Một số triệu chứng cấp tính sau khi dùng một liều cao morphin có thể
phát hiện đƣợc. Khoảng thời gian gây lệ thuộc thuốc phụ thuộc vào liều thuốc đƣợc
sử dụng [48], [15]. Một số nghiên cứu sử dụng chế độ liều morphin tăng dần với
chế độ dùng 1 lần/ngày hoặc 2-3 lần/ngày [7], [37], trong đó mô hình cổ điển nhất
đƣợc áp dụng là chế độ dùng 2 lần/ngày trong 10 ngày. Nhóm chuột morphin đƣợc
tiêm màng bụng các liều tăng dần 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 mg/kg cân
nặng và nhóm chuột chứng đƣợc tiêm dung môi pha thuốc. Quy trình này tƣơng
đồng với việc dùng thuốc ở ngƣời, thời gian thực hiện tƣơng đối ngắn và phù hợp
để phân tích quá trình diễn biến cai morphin tự nhiên [48].
 Gây lệ thuộc opioid bằng chế độ dùng liên tục


15

Chế độ dùng liên tục morphin có thể đạt đƣợc bằng cách dùng viên nén giải
phóng chậm morphin cấy dƣới da hoặc bơm thấm lọc chứa đầy opiat, chúng sẽ giải
phòng thuốc trong 1- 2 tuần [48].
Dùng viên nén morphin cấy dưới da: Đây là phƣơng pháp nhanh và đáng tin
cậy để gây lệ thuộc opiat. Viên nén chứa morphin giải phóng chậm chứa 75mg
morphin base đƣợc cấy dƣới da, chuột lô chứng trắng đƣợc cấy viến nén có thành
phần tƣơng tự nhƣng không có morphin. Nồng độ huyết tƣơng của morphin đƣợc
duy trì hằng định trong ít nhất 12 ngày (0,1-0,2 mg/ml) [48], [60].
Cấy dưới da bơm thấm lọc: Tƣơng tự nhƣ phƣơng pháp dùng viên nén
morphin cấy dƣới da, cấy các bơm nhỏ đƣợc nối với ống polyethylen chứa thuốc
hoặc dung môi của động vật để gây lệ thuộc thuốc [52].
1.3.2. Các phương pháp gây hội chứng cai opioid
Ở chuột phụ thuộc opiat, sự ngừng thuốc có thể đƣợc gây ra một cách tự
nhiên bằng việc loại bỏ opiat hoặc dựa trên dƣợc lý học bằng cách phong tỏa các
thụ thể opiat bằng chất đối kháng thụ thể opiat [10].
Hội chứng cai opioid tự nhiên đƣợc gây ra bằng việc chuyển sang chế độ ăn
hoặc uống bình thƣờng đối với phƣơng pháp dùng morphin qua đƣờng tiêu hóa,
hoặc ngừng tiêm morphin đối với phƣơng pháp tiêm đa liều morphin, hoặc loại bỏ
viên nén cấy dƣới da [48].
Hội chứng cai opioid dựa trên dƣợc lý học đƣợc gây ra bằng cách tiêm chất
đối kháng. Naloxon là chất đối kháng thƣờng đƣợc dùng với mức liều ở các nghiên
cứu khá đa dạng. Một số nghiên cứu dùng naloxon liều 0,1 mg/kg, một số khác
dùng naloxon 1 mg/kg [15], có nghiên cứu dùng naloxon liều 4-5 mg/kg [30], [37],
[38]. Khoảng cách thời gian từ khi dùng liều morphin cuối cùng đến thời điểm tiêm
naloxon ở các nghiên cứu khác nhau cũng không thống nhất. Một số nghiên cứu cho
tiêm naloxon sau 2 giờ dùng morphin liều cuối, cũng có nghiên cứu tiêm naloxon
sau 1-9 ngày, thậm chí 15 ngày [15].
1.3.3. Các phương pháp đánh giá hội chứng cai opioid
 Phƣơng pháp đánh giá hội chứng cai opioid về thể chất

16

Đánh giá các dấu hiệu thể chất của sự cai nghiện thƣờng đƣợc thể hiện dƣới
dạng điểm số, sau khi tiêm chất đối kháng naloxon hoặc sau khi ngừng opiat. Thang
điểm Gellert & Holtzman đƣợc dùng để đánh giá hội chứng cai nghiện [26], [48].
Bảng 1.1. Thang điểm Gellert & Holtzman
Điểm

Dấu hiệu
Dấu hiệu phân loại (Graded signs)
Giảm cân trong 2,5 giờ (mỗi 1% giảm cân so với chuột chứng) (weight
loss in 2,5 h)

1

Số lần thoát (number of escape attempts)
2-4

1

5-9

2

≥10

3

Số lần co bất thƣờng (abdominal contractions) ( mỗi một lần)

2

Số lần lắc kiểu chó ƣớt (wet-dog shake)
1-2

2

≥3

4

Dấu hiệu kiểm tra (Checked signs)
Tiêu chảy (diarrhea)

2

Nghiến răng hoặc rung giật mặt (teeth chattering or facial fasciculations)

2

Nuốt (swallowing)

2

Tiết nƣớc bọt nhiều (profuse salivation)

7

Nƣớc mắt màu đỏ (chromodacryorrhea)

5

Sa mí mắt (ptosis)

2

Dựng thẳng bất thƣờng (abnormal posture)

3

Liếm bộ phận sinh dục (erection, ejaculation or genital grooming)

3

Dễ kích thích (irritability) ( tấn công hoặc kêu lên khi chạm vào ở cuối
thời gian quan sát)

3


17

Thang điểm Gellert & Holtzman cho các dấu hiệu về thể chất của hội chứng
cai thuốc dễ sử dụng và đáng tin cậy để đánh giá sự thiếu opiat, giá trị các tiêu chí
lựa chọn của các dấu hiệu và điểm số luôn tƣơng đồng với các phân tích hành vi
(ethological). Các phân tích hành vi dƣợc lý (ethopharmacological) của hội chứng
cai thuốc gây ra bởi naloxon sử dụng các phƣơng pháp phân tích phân nhóm đa biến
dựa trên các giá trị giống nhau ở các mô hình đã cung cấp một cái nhìn tổng quan
chính xác hơn. Từ nghiên cứu của E. Fdez Espejo cùng cộng sự (1995), một thang

điểm mới đã đƣợc xây dựng sau khi phân tích hành vi - thang điểm “etho-score”.
Etho-score = (MF/10) + WL, với MF là tần suất nhai (mastication frequency) và
ML là tỉ lệ giảm cân nặng (weight loss). Một lần nhai tƣơng đƣơng với 1 điểm và
1% trọng lƣợng cơ thể giảm trong 2 giờ sau khi tiêm naloxon tƣơng đƣơng với 1
điểm [24].
 Các phƣơng pháp đánh giá hội chứng cai opioid về tâm lý
Các bằng chứng lâm sàng chỉ ra rằng các dấu hiệu về cảm xúc của việc
ngừng opiat có thể liên quan đến sự thèm muốn và tái phát đối với thuốc hơn là các
dấu hiệu về thể chất của sự cai thuốc [48]. Do đó, các mô hình động vật về các lĩnh
vực cảm xúc của hội chứng cai opiat là công cụ quan trọng để hiểu cơ sở sinh học
thần kinh của sự lệ thuộc opiat và phát triển các chiến lƣợc hiệu quả để làm giảm
nhẹ hội chứng ngừng thuốc cấp tính, gây ra sự thèm thuốc và ngăn cản tái phát [48].
Đánh giá về hành vi của hội chứng cai nghiện opiat: đánh giá về hành vi của
hội chứng cai thuốc opiat thông qua mô hình ghi lại hoạt động di động tự nhiên
(locomotor activity). Nguyên tắc của mô hình là ghi lại các chùm tia ngắt quãng và
đƣờng nối chùm quang điện khi chuột di động, sau khi cho 2 chùm tia hồng ngoại
chiếu qua trục dài của lồng cách bề mặt đáy 2cm. Hoạt động di động của chuột sau
khi gây hội chứng thiếu thuốc cấp đƣợc ghi lại trong lồng hình chữ nhật và quy
trình thực hiện qua 2 pha bao gồm pha thói quen và pha thí nghiệm [48].
Đánh giá thông qua hành vi tự dùng thuốc: phƣơng pháp tự dùng thuốc là
phƣơng pháp phức tạp để đánh giá tình trạng nghiện thuốc và đã đƣợc phát triển
hơn 20 năm. Phƣơng pháp đƣợc dùng để đánh giá tình trạng nghiện, mất kiểm soát