Bệnh azlmel và các thể Sa Sút Trí Tuệ

C h ủ

B

V

À

C

Ệ

Á

N

C

biên:

PGS.

H

T

H

^

TS.

A

Ể

S

A

N H À

P h ạ m

U

S

Ú

X U Ấ T

H

T

T h ắ n g

E

T

B Ả N

I

R

Y

Í

M

T

U

H Ọ C

E

Ệ

R

K

H

Á

C



C H Ủ BIÊN: PGS. TS. P H Ạ M T H Á N G

B Ệ N H

C Á C

T H Ể

A L Z H E I M E R

S A

S Ú T

T R Í

T U Ệ

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC
HÀ N Ộ I

-2010

V À

K H Á C


D A N H

S Á C H

C Á C

T Á C

G I Ả

CHỦ BIÊN:
PGS.TS. Phạm T h ắ n g - G i á m đ ố c Bệnh viện Lão Khoa Trung ư ơ n g
T H A M GIA BIÊN SOẠN:
1.

PGS.TS. P h ạ m T h ắ n g - G i á m đ ố c Bệnh v i ệ n L ã o Khoa Trung ư ơ n g

2.

PGS.TS. T ạ T h à n h V ă n , P h ó hiệu t r ư ờ n g T r ư ờ n g Đ ạ i học Y Hà Nội

3.

ThS. D ư Đ ứ c C h i ế n , T r ư ờ n g khoa C h ẩ n đ o á n hình ảnh, Bệnh viện
Lão khoa Trung ư ơ n g

4.

ThS. Phan Việt Sinh, T r ư ở n g khoa Dược, Bệnh viện Lão khoa Trung ư ơ n g


M Ụ C

L Ụ C

Lời nói đ ầ u
C h ư ơ n g 1.

5
Dịch t ễ học sa sút trí t u ệ
Phạm

C h ư ơ n g 2.

Thắng

C ơ s ở p h â n t ử và di truyền c ù a bệnh Alzheimer
Tạ Thành Văn và Phạm

C h ư ơ n g 3.

C h ư ơ n g 5.

C h ẩ n đ o á n hình ảnh thần kinh

C h ư ơ n g 7.

C h ư ơ n g 8.

Thắng
187

Thắng

Rối loạn nhận thức do mạch m á u
Phạm

C h ư ơ n g 9.

157

Suy giảm nhận thức nhẹ
Phạm

245

Thắng

C h ư ơ n g 11. Điều trị bệnh Alzheimer và suy giảm nhận thức n h ẹ
Phan

227

Thắng

C h ư ơ n g 10. Sa s ú t trí t u ệ t h ể Lewy
Phạm

200

Thắng

Sa s ú t trí t u ệ thúy trán-thái d ư ơ n g
Phạm

95

Thắng và cs.

Bệnh Alzheimer
Phạm

61

Thắng

Dư Đức Chiến , Phạm
C h ư ơ n g 6.

37

Thắng

Đ á n h giá thần kinh t â m lý ờ bệnh n h â n sa sút trí t u ệ
Phạm

15

Thắng

Khám bệnh n h â n sa sút trí t u ệ
Phạm

C h ư ơ n g 4.

7

Việt Sinh và Phạm

274

Thắng

3


C h ư ơ n g 12. Điều trị c á c triệu chứng t â m thần trong sa s ú t trí t u ệ
Phạm

4

0

2

Thắng

C h ư ơ n g 13. Điều trị sa s ú t trí t u ệ trong t ư ơ n g lai
Phạm

3

Thắng

3

2

6


L Ờ I

N Ó I

Đ À U

Sa sút trí t u ệ nói chung và bệnh Alzheimer nói riêng hiện nay là mối quan
t â m h à n g đ ầ u của những n h à lão khoa trên toàn t h ế giới cũng n h ư ờ n ư ớ c ta,
khi tuổi thọ trung bình n g à y c à n g cao, số n g ư ờ i mắc bệnh này n g à y c à n g
nhiều. Sa sút trí t u ệ thật s ự là một thảm hoạ đ ố i v ớ i n g ư ờ i cao tuổi. Bệnh g â y
suy giảm trí n h ớ và nhiều lĩnh vực nhận thức khác, kèm theo với những rối
loạn v ề h à n h vi, g â y ảnh h ư ờ n g nghiêm trọng đ ế n khả n ă n g hoạt động h à n g
n g à y và chất lượng sống của bệnh n h â n .
Trong những n ă m qua, c á c nghiên c ứ u v ề c ă n bệnh này đ ã đ ạ t đ ư ợ c
nhiều t h à n h tựu to lớn. Chẳng hạn trong lĩnh vực chần đ o á n , v ớ i s ự ra đ ờ i của
nhiều marker sinh học và c á c p h ư ơ n g p h á p chần đ o á n hình ảnh m ớ i , cho

p h é p c h ú n g ta c ó t h ể chẩn đ o á n bệnh sớm h ơ n , thậm chí ở giai đ o ạ n tiền lâm
s à n g . Hay trong lĩnh vực điều trị, t r ư ớ c kia mới dừng ờ điều trị triệu chứng, thì
nay, với s ự p h á t triển mạnh của sinh học p h â n từ, cho p h é p phát triển c á c biện
p h á p điều trị nhằm v à o c ơ c h ế bệnh sinh của bệnh Alzheimer với mục tiêu
c h ữ a khỏi bệnh.
ở Việt Nam, lĩnh v ự c này mới đ ư ợ c chú ý từ khoảng 10 n ă m trở lại đây.
Nhiều hội nghị, hội thảo đ ã tập trung v à o chủ đ ề này. T ạ i Bệnh viện Lão khoa
Trung ư ơ n g , một Trung tâm nghiên cứu trí nhớ và sa sút trí tuệ đ ã đ ư ợ c t h à n h
lập với nhiệm vụ k h á m , điều trị, t ư vấn những bệnh n h â n sa sút trí t u ệ , đồng
thời cũng là một trung t â m nghiên cứu và đ à o tạo c h u y ê n s â u v ề lĩnh v ự c này.
Xuất p h á t t ừ nhu cầu thực tiễn, c h ú n g tôi biên soạn cuốn s á c h c h u y ê n
khảo "Bệnh Alzheimer và các thể sa sút trí tuệ khác" với mong muốn giới thiệu
c ù n g bạn đọc, tình hình nghiên c ứ u mới nhất v ề c ă n bệnh hiểm n g h è o n à y
hiện nay.
Cuốn s á c h g ồ m ba phần; trong phần đ ầ u , c h ú n g tôi giới thiệu chung v ề sa
sút trí t u ệ , bao g ồ m dịch tễ học sa sút trí t u ệ ( C h ư ơ n g 1), c ơ s ở p h â n t ử và di
truyền của bệnh Alzheimer ( C h ư ơ n g 2), khám bệnh n h â n sa s ú t trí t u ệ
( C h ư ơ n g 3), đ á n h giá thần kinh tâm lý trong sa sút trí t u ệ ( C h ư ơ n g 4), v à chẩn
đ o á n hình ảnh thần kinh ( C h ư ơ n g 5). Trong phần t h ứ hai, c h ú n g tôi trình b à y
chi tiết c á c t h ể sa sút trí t u ệ t h ư ờ n g gặp n h ư bệnh Alzheimer ( C h ư ơ n g 6), suy
g i ả m nhận thức n h ẹ ( C h ư ơ n g 7), rối loạn nhận thức do mạch m á u ( C h ư ơ n g
8), sa sút trí t u ệ thúy trán-thái d ư ơ n g ( C h ư ơ n g 9) và sa s ú t trí t u ệ t h ể Lewy
( C h ư ơ n g 10). Trong phần cuối, c h ú n g tôi s ẽ tổng hợp c á c biện p h á p điều trị,
5


bao gồm điều trị bệnh Alzheimer và suy giảm nhận thức n h ẹ ( C h ư ơ n g 11),
điều trị c á c triệu chứng t â m thần trong sa sút trí t u ệ ( C h ư ơ n g 12) v à đ i ề u trị sa
sút trí t u ệ trong t ư ơ n g lai ( C h ư ơ n g 13).
Biên soạn trong điều kiện khả n ă n g hạn chế, tài liệu tham khảo thiếu thốn,

vấn đ ề lại mới m ẻ , liên quan đ ế n nhiều c h u y ê n n g à n h , cuốn s á c h c h u y ê n khảo
nhỏ này chắc chắn còn có nhiều thiếu sót, rất mong đ ư ợ c bạn đ ọ c t h ô n g c ả m ,
lượng t h ứ và g ó p ý đ ễ những lần viết sau sửa đ ổ i và b ỗ sung, đ ư ợ c tốt h ơ n .
C h ú n g tôi xin c h â n t h à n h c á m ơ n PGS.TS. T ạ T h à n h Văn, hiệu p h ó
T r ư ờ n g Đ ạ i học Y Hà Nội đ ã tham gia viết c h ư ơ n g c ơ sở phân tử và di truyền
của bệnh Alzheimer, thạc sỹ D ư Đ ứ c Chiến, t r ư ờ n g khoa chẩn đ o á n hình ảnh,
Bệnh viện Lão khoa Trung ư ơ n g , tham gia viết c h ư ơ n g chẩn đoán hình ảnh
thần kinh; và thạc sỹ Phan Việt Sinh, t r ư ờ n g khoa D ư ợ c , Bệnh v i ệ n L ã o khoa
Trung ư ơ n g , tham gia viết c h ư ơ n g điều trị bệnh Alzheimer
và suy giảm nhận
thức nhẹ.
C h ú n g tôi xin c h â n t h à n h c á m ơ n N h à xuất bản Y học đ ã h ế t sức
viên và tạo điều kiện đ ể cuốn s á c h s ớ m ra mắt bạn đọc.

Hà Nội, 22 tháng 3 năm

động

2010

PGS. TS. Phạm Thắng
Bệnh

6

viện Lão khoa

Trung

ương

C h ư ơ n g

Ì

DỊCH TẺ HỌC SA SÚT TRÍ TUỆ
•
•

•
PGS.TS.

Phạm

Thắng

1. T Ỷ L Ệ H I Ê N M Ắ C V À T Ỷ L Ê M Ắ C M Ớ I S A S Ú T T R Í T U Ẽ
S ố lượng và chất lượng của c á c nghiên c ứ u v ề tỷ l ệ hiện mắc sa s ú t trí t u ệ
(SSTT) k h á c nhau rất nhiều trên toàn t h ế giới. T â y Âu, Bắc Mỹ và c á c n ư ớ c
p h á t triền ờ vùng T â y Thái Bình D ư ơ n g n h ư ú c , Nhật Bản và Hàn Quốc, c ó
c á c số liệu đ á n g tin cậy v ề tỷ l ệ hiện mắc và m ớ i mắc SSTT do c ó c á c nghiên
c ứ u chất lượng tại cộng đồng. Tại c á c vùng k h á c n h ư Ấn Đ ộ , Trung Quốc, Đông
Âu, Tây Phi và Nam Mỹ, chỉ có c á c nghiên cứu quy mô nhỏ, ngoại suy ra tỷ l ệ hiện
mắc SSTT. N g ư ợ c lại, tại những vùng đông d â n khác bao gồm Nga, Nam Phi,
Indonesia và hầu hết c á c n ư ớ c Nam Á, hiện tại không có c á c số liệu đ á n g tin cậy,
do vậy tỷ l ệ hiện mắc SSTT ở những vùng này chủ y ế u là ư ớ c đoán.
Một nghiên c ứ u đồng thuận, so s á n h tỷ l ệ hiện mắc SSTT trên t o à n t h ế
giới đ ư ợ c c ô n g bố g ầ n đây, s ử dụng số liệu hiện có v à o n ă m 2003 (Ferri và cs.
2005). K ế t q u ả cho thấy tỷ l ệ hiện mắc SSTT tăng theo h à m số mũ và hằng

định trên t o à n t h ế giới, mặc dù c ó s ự k h á c nhau v ề tỷ l ệ hiện mắc SỖTT theo
tuổi giữa c á c v ù n g . Tỷ l ệ hiện mắc theo tuổi của SSTT ờ Nam Á và một số
v ù n g ở C h â u Phi v à o khoảng 50-60% và 30-40% so với c á c n ư ớ c p h á t triền.
Một p h â n tích đ a trung t â m v ề tỷ l ệ mắc mới SSTT (Jorm và Jolley 1998)
khẳng định tỷ l ệ mắc m ớ i SSTT t ă n g theo tuổi theo h à m số mũ. P h â n tích n à y
cũng so s á n h s ố liệu của C h â u Âu, Mỹ và C h â u Á, kết q u ả cho thấy tỷ l ệ mắc
m ớ i SSTT ờ C h â u Âu và Mỹ t ư ơ n g đ ư ơ n g , trong khi tỷ l ệ ờ Đ ô n g Á thấp h ơ n .
V i ệ c s ử dụng c á c c ô n g cụ chần đ o á n SSTT k h á c nhau không ảnh h ư ờ n g đ ế n
tỷ l ệ mắc m ớ i SSTT. Một nghiên c ứ u m ớ i đây, s ử dụng hai c ô n g cụ chẩn đ o á n
k h á c nhau trên c ù n g một q u ầ n t h ẻ d â n cư, kết quả cho thấy tỷ l ệ mắc m ớ i
SSTT là n h ư nhau (Riedel Heller và c s 2001).

7


BẢNG 1-1. Tỷ l ệ mắc m ớ i SSTT theo tuổi (khoảng tin c ậ y 95%), số ca t r ê n
1000 d ả n / n ă m
Tuổi

Phân tích tổng hợp 9
nghiên c ứ u ở Châu Âu
(Jorm và Jolley 1998)

Adult changes in
thought (Kukull và cs.
2002)

MRC CFAS
(Matthews và cs.
2005)

5.4

(8,0-13,5)

9,3

(5,6-14,2)

(14,2-21,9)

9,7

(6,5-13,5)

14,1

(9,6-22,0)

33,3

(29,0-38,3)

13,5

(29.3-44.7)

23.7

(17,4-30,7)

80-84

59,9

(52,8-67,9)

38,0

(44,5-72,9)

43,3

(33,5-54,3)

85-89

104,1

(84,6-128,2)

58,6

(74,7-156,7)

91,3

(72,6-109,9)

90-94

179,8

(129-250,1)

89,4

(57,8-127,9)

65-69

9,1

70-74

17,6

75-79

(6,5-12,7)

Ghi chú. MRC CFAS=Medical research Council Cognitive Function and Ageing Study.
B à n g 1-1 so s á n h tỷ l ệ m ắ c m ớ i SSTT của một p h â n tích tổng h ợ p t ạ i
chín n ư ớ c C h â u Âu (Jorm v à J oĩley, -1998), trong đ ó c ó hai nghiên c ứ u l ớ n g ầ n
đ â y là Adult changes
in thought ở Hoa Kỳ (Kukull v à cs. 2002) v à Meơical
research Council Cognitive Function and Ageing study (MRC CFAS) ờ A n h
(Matthevvs và cs. 2005). Tỷ l ệ m ắ c m ớ i SSTT k h á c nhau giữa c á c n g h i ê n c ứ u .
v à o khoảng 0,5-1% ở n h ó m tuổi 64-69, 1-2% ờ n h ó m 70-74, 1,5-3% ở n h ó m
75-79 và 4-6% ờ n h ó m 80-84 tuổi. Khó x á c định chính x á c tỷ l ệ m ắ c m ớ i SSTT

ở n h ó m tuổi rất già do số bệnh n h â n ít v à bị loại bỏ nhiều vì t ử vong hoặc t ừ
chối tiếp tục tham gia nghiên c ứ u .
Hầu hết nghiên c ứ u v ề tỷ l ệ hiện mắc SSTT lấy mốc tuổi t ừ 50 trở lên, tuy
nhiên một nghiên c ứ u lớn t ạ i cộng đồng v ề SSTT ờ n g ư ờ i trẻ (Harvey v à cs.
2003) gợi ý rằng tỷ l ệ hiện mắc SSTT t ă n g theo số m ũ , bắt đ ầ u t ừ đ ộ tuổi 30.
2. CÁC YỂU TỐ NGUY cơ
2.1. Các yếu tổ nguy cơ không thể thay đổi
Tỷ lệ hiện mắc SSTT à phụ nữ cao hơn nam giới. Sự khác nhau này là do
tuổi t h ọ c ù a phụ n ữ cao h ơ n v à tỷ l ệ sống s ó t ở phụ n ữ bị SSTT cũng cao h ơ n
so v ớ i nam giới c ù n g tuổi. Tỷ l ệ mắc m ớ i SSTT ở phụ n ữ cũng hơi cao h ơ n
nam giới. P h â n tích tổng h ợ p c á c nghiên c ứ u ở C h â u Âu cho thấy phụ n ữ c ó
nguy c ơ mắc SSTT cao h ơ n (odds ratio=1,2) (Andersen v à cs. 1999). G ầ n đ â y ,
một nghiên c ứ u tiến c ứ u lớn v ề tỷ l ệ m ắ c Ijnới SSTT t ạ i A n h cũng cho thấy phụ
n ữ có nguy c ơ mắc SSTT cao h ơ n (odds ratio=1,6) (Yip v à cs. 2006).
8


T h ể SSTT khởi p h á t s ớ m t h ư ờ n g gặp ờ những n g ư ờ i c ó tiền s ử gia đình
bị SSTT. Ngoài việc phối h ợ p v ớ i x ơ v ữ a đ ộ n g mạch, n g ư ờ i ta thấy gien
apolipoprotein E (APOE) phối hợp v ớ i t ă n g nguy c ơ bị SSTT, nhất là bệnh
Alzheimer. APOE c ó 3 kiểu gien chính là s2, e3, và e4, hay g ặ p nhất trong 6
kiểu gien APOE. N h ữ n g n g ư ờ i mang kiểu gien e4 dị h ợ p t ử c ó nguy c ơ bị
SSTT cao h ơ n những n g ư ờ i không c ó kiểu gien n à y và cũng cao h ơ n những
n g ư ờ i e4 đ ồ n g h ợ p t ử . Những n g ư ờ i mang kiểu gien E 2 ít bị mắc SSTT. Tuy
nhiên, m ứ c đ ộ của s ự phối hợp n à y không hằng định, và n g ư ờ i ta cho rằng t á c
đ ộ n g của APOE c ò n tùy thuộc v à o c á c y ế u tố k h á c n h ư tuổi và chủng tộc.
Sự phân bố của kiểu gien APOE khác nhau trên toàn thế giới. Kiểu gien E4
t h ư ờ n g g ặ p nhất ờ những v ù n g m à hiện t ạ i hoặc g ầ n đ â y khan hiếm thực
phẩm, và thấp nhất ở Nam Âu, Trung Đ ô n g và Bắc Mỹ (Corbo và Scacchi
1999). Điều n à y cho thấy kiểu gien APOE chịu ảnh h ư ờ n g của c h ế đ ộ ă n và

c á c y ế u tố nguy c ơ k h á c lên khả n ă n g mắc SSTT (Huang và cs. 2005;
Luchsinger và cs. 2002).
Một nghiên c ứ u tiến c ứ u 6 n ă m tại Thụy Điển (Huang và cs. 2004) đ ã tim
hiểu mối t ư ơ n g quan giữa tiền s ử gia đình mắc SSTT, kiểu gien APOE, và nguy
c ơ mắc SSTT. Kết q u ả cho thấy tiền s ử gia đình là một y ế u tố nguy c ơ quan trọng
g â y SSTT, n h ư n g chỉ ở những n g ư ờ i mang kiểu gien E4 (nguy c ơ t ư ơ n g đ ố i là 1,9
nếu c ó e4, và 1,0 n ế u không cộ e4). N g ư ợ c lại, những n g ư ờ i mang E4 CÓ nguy c ơ
t ư ơ n g đ ố i mắc SSTT là 1,5 nếu không có tiền s ử gia đình mắc SSTT và 2,6 nếu
có tiền s ử gia đình mắc SSTT (Barnett và Curran, 2003). Những d ữ liệu n à y cụng
cấp t h ê m bằng chứng cho thấy gien APOE điều hòa c á c y ế u tố nguy c ơ v ề di
truyền và môi t r ư ờ n g khác, t á c động đ ế n nguy c ơ mắc SSTT.
Ngoài ra, chắc chắn là c ò n nhiều y ế u tố di truyền k h á c c h ư a đ ư ợ c p h á t
hiện c ó t h ể ả n h h ư ở n g đ ế n s ự p h á t triển SSTT. C ó t h ể tham khảo c á c bằng
chứng liên quan đ ế n c á c gien g â y SSTT trong bộ c ơ s ở d ữ liệu A b G e n e
(www.alzforum. org).
2.2. Các yếu tổ nguy cơ có thể thay đổi
Các nghiên cứu riêng lẻ cho thấy có sự liên quan giữa SSTT với các yếu
tố nguy c ơ ở đ ộ tuổi trẻ và trung niên và c á c y ế u tố nguy c ơ g ầ n thời đ i ề m khơi
p h á t SSTT. C á c p h â n tích tổng hợp cho thấy một số y ế u tố nguy c ơ là rõ ràng,
một số k h á c là k h ô n g chắc chắn.
Bệnh mạch máu não thường được phát hiện khi mổ tử thi ờ những bệnh
n h â n SSTT, do v ậ y c á c y ế u tố nguy c ơ g à y bệnh mạch n ã o đ ư ợ c xem là làm
t ă n g nguy c ơ SSTT. C á c y ế u tố nguy c ơ mạch m á u cũng t h ư ờ n g phối h ợ p v ớ i
t ă n g nguy c ơ bị b ệ n h Alzheimer (Breteler 2000).
9


Một nghiên c ứ u tiến c ứ u v ề tỷ l ệ mắc mới SSTT v ớ i t h ờ i gian theo dõi tới
27 n ă m cho thấy, sau khi điều chỉnh c á c bệnh lý phối hợp, tinh trạng b é o phì ờ
tuổi trung niên (Chỉ số khối c ơ t h ể BMI >30, ờ n h ó m tuổi 40-45) là m ộ t y ế u tố

nguy c ơ g â y SSTT ờ n g ư ờ i già (nguy c ơ t ư ơ n g đ ố i =1,74), v à t h ừ a c â n (BMI
t ừ 25-30) cũng làm t ă n g nguy c ơ mắc SSTT (nguy c ơ t ư ơ n g đ ố i =1,35)
(VVhitmer và cs. 2005). C h ế đ ộ ă n Địa Trung Hải phối hợp v ớ i s ự c ả i thiện sức
khỏe tim mạch và giảm nguy c ơ mắc SSTT (Scarmeas v à cs. 2006). C á c
nghiên c ứ u tiến c ứ u cũng cho thấy ă n c á c loại c á b é o làm giảm nguy c ơ mắc
SSTT (Barberger-Gateau và cs. 2002; Huang và cs. 2005).
Nghiên c ứ u tiến c ứ u nhận thấy uống r ư ợ u m ứ c đ ộ trung bình phối h ợ p v ớ i
giảm nguy c ơ mắc SSTT. Tuy nhiên mối t ư ơ n g quan giữa uống r ư ợ u , c h ế đ ộ
ăn, hoạt động xã hội t h ư ờ n g không đ ư ợ c tính đ ế n và c ó t h ể giải thích cho s ự
phối hợp này (Letenneur 2004, 2007).
C á c nghiên c ứ u tiến c ứ u cho thấy nồng đ ộ HDL-cholesterol t h ấ p v à LDLcholesterol cao phối hợp v ớ i t ă n g nguy c ơ SSTT. Cholesterol t o à n p h ầ n cao ở
tuổi trung niên cũng phối h ợ p v ớ i t ă n g nguy c ơ mắc SSTT (Grodstein, 2007).
C á c nghiên c ứ u tiến c ứ u không thấy s ự k h á c nhau v ề nguy c ơ mắc SSTT giữa
n h ó m d ù n g statin và n h ó m không d ù n g (Rea và cs. 2005). Bệnh n h â n SSTT
t h ư ờ n g ít d ù n g statin, điều n à y c ó t h ể giải thích kết q u ả của c á c n g h i ê n c ứ u
bệnh-chứng t r ư ớ c đ â y cho rằng statin c ó t á c dụng b á o v ệ khỏi b ệ n h lý thần
kinh (Li và cs. 2007).
Nghiên c ứ u Honolulu-Asia
aging study cho thấy c ó s ự phối h ợ p giữa t ă n g
huyết á p ở tuổi trung niên và SSTT (Launer và cs. 2000). Nguy c ơ SSTT t ă n g
lên ở những n g ư ờ i t ă n g huyết á p không đ ư ợ c điều trị, n h ư n g k h ô n g thay đ ỗ i ờ
những n g ư ờ i t ă n g huyết á p đ ư ợ c điều trị. Tuy nhiên, p h â n tích d ữ liệu
Cochrane không thấy bằng chứng của việc kiểm s o á t huyết á p d ẫ n đ ế n g i ả m
nguy c ơ SSTT ( M c G u í n n e s s và cs. 2006). C á c t á c g i ả Skoog v à G u s t a í s o n
(2002) đ ã xem xét lại c á c y ế u tố nguy c ơ của t ă n g huyết á p và đ ư a ra những
c ơ c h ế có t h ể đ ố i v ớ i t á c dụng của c h ú n g lên nguy c ơ m ắ c SSTT.
Một p h â n tích tổng hợp cho thấy đái t h á o đ ư ờ n g , ở tuổi trung niên cũng
n h ư tuổi già, là một y ế u tố nguy c ơ g â y bệnh Alzheimer nói riêng và SSTT nói
chung (Biessels và cs. 2006). Kiểm s o á t hiệu q u ả đái t h á o đ ư ờ n g c ó t h ể làm
giảm nguy c ơ này.

Vấn đề tranh cãi trước kia về hiệu quả bảo vệ của hút thuốc lá đối với
SSTT hiện nay đ ã bị bị b á c bỏ, n h ờ c á c nghiên c ứ u tiến c ứ u g ầ n đ â y thấy
hoặc là không c ó hiệu q u à (DoỊỊvà cs. 2000; Yip và cs. 2006) hoặc n g ư ợ c l ạ i ,
hút thuốc làm t ă n g nguy c ơ SSTT và suy g i ả m nhận t h ứ c ( L a ú n e r v à cs 1999ott và cs. 2004).
10


Một nghiên c ứ u bệnh chứng, nằm trong nghiên cứu thuần tập dựa v à o
cộng đồng, đ ư ợ c thiết kế đ ể đ á n h giá mối liên quan giữa sức khỏe của những
n g ư ờ i trên 60 tuổi và tỷ l ệ mắc mới SSTT trong vòng 6 n ă m . Kết q u ả nghiên
c ứ u cho thấy đ ộ t quỵ (odds ratio=2,1), bệnh Parkinson (odds ratio=3,5), t ự
đ á n h giá là sức khỏe kém (odds ratio=3,9) là c á c y ế u tố nguy c ơ của SSTT
(Yip va cs. 2006).
Trầm cảm và có tiền sử trầm cảm đều làm tăng gấp đôi nguy cơ bị SSTT
(Green và cs. 2003; Jorm 2001). Nguy c ơ t ă n g lên n à y không phải do điều trị
t r â m c ả m hoặc c á c y ế u tố nguy c ơ thông t h ư ờ n g k h á c .
Liên quan giữa chấn thương sọ não một lần duy nhất và SSTT là không rõ
(Jellinger 2004). Một p h â n tích tổng hợp c á c nghiên c ứ u v ề tỷ l ệ mắc mới
SSTT ở C h â u Âu (EURODEM) cũng không thấy mối liên quan giữa SSTT và
c h ấ n t h ư ơ n g sọ n ã o (Launer và cs. 1999). Đ ấ m bốc có t h ể g â y n ê n chạn
t h ư ơ n g sọ n ã o m ạ n tính, và đ á n h đ ầ u khi chơi b ó n g đ á có t h ể g â y chấn
t h ư ơ n g n ã o và SSTT, tuy nhiên c á c bằng chứng v ề moi liên quan n à y không
hằng định (Barnett và Curran 2003).
2.3. Hoạt động xã hội, giáo dục, và dự trữ nhận thức
Dự trữ nhận thức - khả năng chịu đựng của não với các tổn thương bệnh lý
m à không có suy giảm chức năng nhận thức - đ ư ợ c coi là c ó vai trò quan trọng
trong biểu hiện lâm s à n g c ù a SSTT. C á c bằng chứng hiện tại đ ề u khẳng định t á c
dụng này và giải thích là d ự trữ nhận thức có thể giúp n ã o phát triển c á c c ơ c h ế
bù trừ đ ể đối p h ó với tổn t h ư ơ n g bệnh lý. Nhiều yếu tố đ ư ợ c xem là g ó p phần làm
tăng d ự trữ nhận thức và có nhiều bằng chứng cho thấy mối liên quan giữa c á c

y ế u tố này với nguy c ơ mắc SSTT. C á c yếu tố này bao gồm giáo dục, trí thông
minh, nghề nghiệp và hoạt động xã hội trong suốt cuộc đời. Một phân tích mới đây
(Valenzuela và Sachdev 2006) đã phân tích chi tiết từng lĩnh vực này và nhận thấy
odds ratio chung cho s ự phối hợp giữa d ự trữ nhận thức và SSTT là 0,54. C á c
lĩnh vực k h á c nhau có s ự t ư ơ n g quan cao; do vậy, mặc dù n g ư ờ i ta chấp nhận d ự
trữ nhận thức đ ó n g vai trò quan trọng trong d ự phòng c á c biểu hiện của SSTT,
n h ư n g lĩnh vực đặc hiệu nào, c ơ chế và hiệu quả thực tế của việc á p dụng c á c
biện p h á p này trong d ự phòng SSTT vẫn c h ư a rõ ràng.
2.4. Thời gian sống của bệnh nhân SSTT
Trong một nghiên cứu 438 trường hợp SSTT mới phát^ hiện tại Anh, thời
gian sống trung bình t ừ khi chẩn đ o á n SSTT là 4,5 n ă m . Tuổi là y ế u tổ d ự b á o
quan trọng. N h ữ n g n g ư ờ i khởi phát SSTT ở độ tuổi 60 thì thời gian sống trung
bình là 10 n ă m , ờ đ ộ tuổi 70 l ả 5,4 n ă m , 80 là 4,3 n ă m và 90 là 3,8 n ă m . Sau
khi đ i ề u chỉnh theo tuổi, tỷ tệ t ử vong do SSTT ờ nam giới cao h ơ n n ữ giới
(hazard ratio=1,4).
11


T À I

L I Ệ U

T H A M

K H Ả O

1.

Almeida OP, Hulse GK, Lavvrence D, et ai: Smoking as a risk factor for
Ateheimei^s disease: contrasting evidence tròm a systematỉc review of

case-control and cohort studies. Addiction 97:15-28, 2002

2.

Andersen K, Launer I_J, Devvey ME, et ai: Gender differences in the
incidence of A D and vascular dementia: the EURODEM studies.
EURODEM Incidence Research Group. Neurology 53:1992-1997, 1999

3.

Barberger-Gateau p , Letenneur L, Deschamps V, et ai: Fish, meat, and
risk of dementia: cohort study. BMJ 325:932-933, 2002

4.

Bamett c , Curran V: Dementia in íootballers. Int J Geriatr Psychiatry
18:88-89,2003

5.

Bertram L, McQueen MB, Mullin K, et ai: Systematic meta-analyses of
Alzheimer disease genetic association studies: the AlzGene database. Nát
Genet 39:17-23, 2007

6. Biessels GJ, staekenborg s, Brunner E, et ai: Risk of dementia in diabetes
mellitus: a systematic revievv. Lancet Neurol 5:64- 74, 2006
7.

Breteler MMB: Vascular risk í a c t o r s for Ateheimer^s disease:
epidemiological perspective. Neurobiol Aging 21:153-160, 2000

an

8.

Corbo RM, Scacchi R: Apolipoprotein E (APOE) allele distribution in the
world: is APOE*4 a "thritty" allele? Ann Hum G e n é t 63:301-310, 1999

9. Doi! R, Peto R, Boreham J, et ai: Smoking and dementia in male British
doctors: prospective study. BMJ 320:1097-1102 2000
10. Ferri CP, Prince M, Brayne c, et ai: Global prevalence of dementia: a
Delphi consensus study. Lancet 366:2112-2117, 2005
11. Green RC, Cupples LA, Kurz A, et ai: Depression as a risk factor for
Alzheimer disease: the MIRAGE Study. Arch Neurol 60:753-759 2003
12. Grodstein F: Cardiovascular risk íactors and cognitive íunction Alzheimers
Dement3:S16-S22, 2007
13. Harvey RJ, Skelton-Robinson M, Rossor MN: The prevalence and causes
of dementia in people under the age of 65 years. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 74:1206-1209, 2003
12


14. Huang TL, Zandi p p , Tucker KL, et ai: Beneíits of fatty fish ôn dementia
risk are stronger for those without APOE epsilon4. Neurology 65:14091414,2005
15. Huang w , Qiu c , von strauss E, et ai: APOE genotype, íamily history of
dementia, and Alzheimer disease risk: a 6-year follow-up study. Arch
Neurol 61:1930-1934, 2004
16. Jorm AF: History of depression as a risk factor for dementia: an updated
revievv. Aust N z J Psychiatry 35:776-781, 2001
17. Jorm AF, Jolley D: The incidence of dementia: a meta-analysis. Neurology

51:728-733, 1998
18. Kukull W A , Higdon R, Bowen JD, et ai: Dementia and Alzheimer disease
incidence: a prospective cohort study. Arch Neurol 59:1737-1746, 2002
19. Launer LJ, Andersen K, Devvey ME, et ai: Rates and risk í a c t o r s for
dementia and Ateheimer^s disease: results tròm EURODEM pooled
analyses. EURODEM Incidence Research Group and Work Groups.
European studies of Dementia. Neurology 52:78-84, 1999
20. Launer LJ, Ross GW, Petrovitch H, et ai: Midliíe blood pressure and
dementia: the Honolulu-Asia Aging study. Neurobiol Aging 21:49-55, 2000
2 1 . Letenneur L: Risk of dementia and alcohol and wine consumption: a revievv
of recent results. Biol Res 37:189-193, 2004
22. Letenneur L: Moderate alcohol consumption and risk of developing
dementia in the elderly: the contribution of prospective studies. Ann
Epidemiol 17:43-45 2007
23. Li G, Larson EB, Sonnen JA, et ai: statin therapy is associated with
reduced neuropathologic changes of Alzheimer disease. Neurology
69:878-885, 2007
24. Luchsinger JA, Tang MX, Shea s, et ai: Caloric intake and the risk of
Alzheimer disease. Arch Neurol 59:1258-1263, 2002
25. Matthevvs F, Brayne c , Medical Research Council Cognitive Function and
Ageing study Investigators: The incidence of dementia in England and
VVales: íindings from the five identical sites of the MRC CFA study. PLoS
Med2:e193, 2005
26. McGuinness B, Todd s, Passmore p , et ai: Blood pressure lovvering in
patients vvithout prior cerebrovascular disease for prevention of cognitive

13


impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev, Issue 2. Art. No.:

CD004034. DOI: 10.1002/14651858.pub2, 2006
27. o t t A, Andersen K, Devvey ME, et ai: Effect of smoking ô n global cognitive
íunction in nondemented elderly. Neurology 62:920-924, 2004
28. Rea TD, Breitner JC, Psaty B M , et ai: statin use and the risk of incident
dementia: the Cardiovascular Health study. Arch Neurol 6 2 : 1 0 4 7 - 1 0 5 1 ,
2005
29. Reidel-Heller SG, Busse A, Aurich c , et ai: Incidence o i dementia
according to DSM-III-R and ICD-10: results of the Leipzig Longitudinal
study of the Aged (LEILA75+), Part 2. Br J Psychiatry 79:255-260, 2001
30. Scarmeas N , stern Y, Tang M-X, et ai: Mediterranean diet and risk for
Ateheimer^s disease. Ann Neurol 59:912-921, 2006
3 1 . Skoog I , G u s t a í s o n D: Hypertension and related í a c t o r s in the etiology of
A t e h e i m é ^ s disease. Ann N Y Acad Soi 977:29-36, 2002
32. Valenzuela MJ, Sachdev P: Brain reserve and dementia: a systematic
review. Psychol Med 36:441^*54, 2006
33. VVhitmer RA, Gunderson É P , Barrett-Connor E, et ai: Obesity in middle age
and future risk of dementia: a 27 year longitudinal population based study.
BMJ 330:1360-1362, 2005
34. Yip A G , Brayne c , Matthevvs FE: Risk í a c t o r s for incident dementia in
England and VVales: The Medical Research Council Cognitive Function and
Ageing study—a populationbased nested case-control study. A g e Ageing
35:154-160, 2006

14


C h ư ơ n g

2

Cơ SỞ PHÂN TỬ VÀ DI TRUYỀN CỦA
BỆNH ALZHEIMER

PGS.TS. Tạ Thành Vặn;
PGS.TS.

Phạm

Thắng

Những tiến bộ trong lĩnh vực bệnh học phân tử và di truyền của bệnh
Alzheimer (AD) đ a n g làm gia t ă n g triển vọng của việc p h á t hiện và ứng dụng
thuốc điều trị c ă n bệnh n à y (Rosenberg 2000, 2005). Trong đó, nhiều tiến bộ
bắt nguồn t ừ c á c c ô n g trình nghiên cứu AD di truyền mang tính chất gia đình.
Mặc dù chỉ khoảng 1 % số ca mắc Alzheimer di truyền trội trên nhiễm sắc t h ể
t h ư ờ n g , song có g ầ n một nửa c á c bệnh n h â n có n g ư ờ i thân ờ t h ế h ệ đ ầ u đ ã bị
ảnh h ư ở n g . Đ i ề u n à y đ ư ợ c giải thích do tỉ l ệ xuất hiện cao của A D và s ự thừa
h ư ở n g t h ê m 1 hay nhiều c á c y ế u nguy c ơ k h á c . T h ể s ớ m (early-onset) của
A D , di truyền theo kiểu tính trạng trội trên nhiễm sắc t h ể t h ư ờ n g g â y ra bời c á c
đ ộ t biến đ ặ c t r ư n g trên những gen đ ã đ ư ợ c x á c định. Trong khi đ ó , A D t h ể
muộn (late-onset) lại t h ư ờ n g là ngẫu nhiên và ảnh h ư ờ n g của nhiều y ế u tố b ê n
ngoài (ví dụ n h ư c h ấ n t h ư ơ n g đầu) và s ự t á c động đ a gen n h ư alen e4
apolipoprotein E (APOE)- gen c ó liên quan tới gần 50% số t r ư ờ n g hợp. T ầ m
quan trọng của c á c y ế u tố không mang tính di truyền trong A D đ ư ợ c nhấn
mạnh bởi thực t ế rằng không d ư ớ i 60% trẻ sinh đôi bị AD t h ể muộn (Gatz và
cộng sự, 2005). Đ ộ t biến gen m ã hoa cho p h â n t ử amyloid tiền t h â n (gen APP)
n ằ m ở nhiễm sắc t h ể 21 q và gen m ã hoa presenilin 1 (PS1), presenilin 2 (PS2)
n ằ m ờ nhiễm sắc t h ể 14q và 1q chiếm khoảng 50% trong c á c t r ư ờ n g hợp mắc
bệnh s ớ m theo kiểu tính trạng trội trên nhiễm sắc t h ể t h ư ờ n g , (bảng 2.1).
T ấ t cả c á c đ ộ t biến gen m ã APP, PS1 và PS2 đ ề u ảnh h ư ở n g đ ế n q u á

trình biến đ ỗ i của p h â n t ử APP, làm t ă n g c ư ờ n g q u á trinh t ự kết tụ c á c chuỗi
peptid amyloid beta (A0) có kích t h ư ớ c 40-42 amino axit. Những peptid n à y kết
tụ v ớ i nhau d ư ớ i t á c động của APOE đ ể hình t h à n h c á c mảng amyloid. Trong
c á c t r ư ờ n g hợp, mắc A D t h ể s ớ m hay muộn, n g u y ê n n h â n di truyền hay ngẫu
nhiên, tất cả đ ề u d ẫ n t ớ i s ự chuyển dạng mảng amyloid t h à n h mảng viêm thần
kinh và việc lõi c ù a Áp bị bao phủ do s ự thoái h ó a c á c t ế b à o thần kinh và t ế
b à o viêm. Khi đ ư ợ c kích thích bời Áp, c á c đ á m rối tơ thần kinh của protein tàu
15


bị phosphoryl hóa s ẽ phát triển và xuất hiện s ự mất synap và neuron trong
những khu vực bị ảnh h ư ở n g của bộ n ã o . Đ ộ c tố trực tiếp của ÁP trong t h á c
bệnh lí n à y làm hoạt hóa c á c t ế b à o thần kinh đ ệ m (Meda và cs. 1995), và t h ú c
đ ẩ y y ế u tố a c ù a cytokine g â y hoại t ử khối u và interleukin 1|3 (IL-1P) (Dickson
và cs. 1993; Griffin và cs. 1998), k é o theo s ự hình t h à n h c á c gốc t ự do p h á hủy
m à n g t ế b à o (Markesebery, 1999).
BẢNG 2-1. Các yếu tố di truyền ở bệnh Azheimer
Vị trí trên nhiễm sắc thể số

Sự bất thường của gen

Tác động tới chức năng

1 (Di truyền theo tính trộiAD thể sớm)

Đột biến sai nghĩa gen
Presenilin 2

Tăng cường sự tổng hợp và
tiết A(3 Ap42

14 (Di truyền theo tính trộiAD thể sớm)

Đột biến sai nghĩa gen
Presenilin 1

Tăng cường sự tổng hợp và
tiết A p Ap42

19 (Yếu tố rủi ro-AD thể
muộn)

Thừa hường alen
APOE £ 4

Tăng cường sự kết tụ ÁP ;
gây mất ổn định các vi ống

21 (Hội chứng Down)

Tái lặp đoạn gen APP

Gây quá tải quá trình chế
biến APP; xuất hiện các
mảng bám và đám rối ở độ
tuổi 40

21 (Di truyền theo tính trộimắc bệnh sớm)

Đột biến sai nghĩa gen

APP

Tâng cường sự tổng hợp và
giải phóng A p Ap42

40

40

40

Ghi chú. AP= amyloid dạng beta; A(3 o= amyloid dạng beta kích thước 40 axit amin;
Ap 2= amyloid dạng beta kích thước 42 axit amin; APOE= apolipoprotein E; APP= phân
từ protein amyloid tiền thân. Nguồn. Có sửa đổi từ Rosenbeng RN: "Aơvances in the
Molecular and Genetic Basis oi AlihemeÝs Disease", trong The
Dementias:Diagnosis,
Treatment, and Research,
tái bản lần 3. Washingtin,DC,American
Psychiatrìc
Publishing, 2003; đã được sự cho phép sử dụng
4

4

1. QUÁ TRÌNH BIÊN ĐỎI CỦA AMYLOID
Bệnh Alzheimer được coi như một dạng tnoái hóa amyloid - kết quả của
q u á trình biến đ ỗ i bất t h ư ờ n g của APP, một protein x u y ê n m à n g m à c h ứ c n ă n g
cho đ ế n nay vẫn c h ư a đ ư ợ c hiểu rõ. Q u á trình p h â n giải APP là q u á Ưình p h â n
cát protein trong m à n g liên quan đ ế n 3 loại enzym: a-, (3- và y- secretase. N h ư
trong hình 2.1, t r ư ớ c tiên APP bị cắt bởi a- hoặc p- secretase. S ả n p h ẩ m của

lần p h â n cắt đ ầ u tiên đ ư ợ c cắt lại 1 lần nữa n h ờ ý- secretase. Sản p h ẩ m thu
đ ư ợ c bao g ô m 1 p h â n đ o ạ n protein tan- hình t h à n h t ừ đ o ạ n cắt ó ý- và 1 p h â n
đ o ạ n không tan t ự kết tụ (Ap40 và Aị3 ) t ừ đ o ạ n cắt p- Y -. Đ o ạ n protein v ù n g
carboxyl còn lại t ừ q u á trình biến đ ỗ i của APP di chuyển v à o trong n h â n và
hoạt h ó a s ự biểu hiện c á c gen (Cao và S u d h o í , 2001). Hoạt tính đ ầ y đ ủ của y42

16


secretase phụ thuộc v à o phức h ệ 4 peptid c ó vai trò t ư ơ n g t á c , bao
nicastrin (Yu và cs. 2000), aph-1, pen-2 và P S 1 .

gồm

Đ ộ t biến gen APP, PS1 và PS2 làm t ă n g c ư ờ n g q u á trinh tổng hợp Á p t ừ
APP trong A D t h ể s ớ m (Tanzi 1999; Tanzi và cs. 1996). Những chuỗi peptid
Á p đ ư ợ c tồng hợp bằng việc tái c h ế c á c endosome sau q u á trình tiếp nhận c á c
phận t ử APP t ừ b ề mặt t ế b à o (Yamazaki và CS.1995). Ap40 là dạng p h ổ biến
nhất của ÁP trong dịch n ã o tủy và huyết t ư ơ n g ờ n g ư ờ i . A042 kết tụ t h à n h c á c
sợi amyloid nhanh h ơ n so v ớ i Ap40 Ap42 c ó mặt ờ cả những mảng lan toa m ớ i
hình t h à n h cũng n h ư những m à n g viêm thần kinh đ ã hình t h à n h đ ầ y đ ủ
(Selkoe 1998). ÁP sợi c ó tính chất g â y đ ộ c ờ m ứ c đ ộ in vitro và in vivo (Geula
và cs. 1998). S ự lắng đọng của Á p cho p h é p tiên lượng t r ư ớ c c á c triệu chứng
lâm s à n g của A D . Tồng h à m lượng Áp trong vỏ n ã o t ă n g lên trong q u á trình
tiến triển bệnh t ư ơ n g ứng v ớ i s ự suy giảm nhận thức, và t h ư ờ n g xuất hiện
t r ư ớ c khi hình t h à n h c á c đ á m rối t ơ thần kinh (Naslund và cs. 2000). Đ i ề u n à y
gợi ý rằng s ự bất bình t h ư ờ n g trong q u á trình biến đ ỗ i t ừ APP đ ế n Á p hoặc s ự
thoái h ó a và p h â n giải của Áp c ó t h ể là s ự biến đ ổ i h ó a sinh đ ầ u tiên của A D .
Những n g ư ờ i mắc hội chứng Down t h ư ờ n g c ó t h ê m 1 bản sao gen APP trên
nhiễm sắc t h ể 21 do đ ó dẫn đ ế n tình trạng biểu hiện q u á m ứ c Áp và s ự p h á t

triển rộng c ù a c á c mảng amyloid và đ á m rối t ơ thần kinh ờ đ ộ tuồi 40 (Masters
và cs. 1985).
Sự tích tụ các peptid AỊ3 0 và A042 do sự tăng cường hoạt tính protease
của p- y- secretase trong c á c ca mắc bệnh có tính chất d ò n g họ là h ậ u q u ả của
c á c đ ộ t biến gen APP , PS1 và PS2. C á c y ế u tố môi t r ư ờ n g , không mang tính
chất di truyền c ó t h ể g â y ảnh h ư ở n g đ ế n hoạt tính của P-, a-, y- secretase và
làm thay đ ỗ i s ự p h á t triển bệnh. Ví d ụ n h ư , c á c t ế b à o thần kinh PC12 trong
môi t r ư ờ n g nuôi cấy c ó biểu hiện c á c peptid dạng amyloidogenic c ó t h ề biệt
h ó a s â u h ơ n v ớ i c á c chất phorbol ester-chất t ă n g c ư ờ n g tổng hợp peptid d ạ n g
amyloidogenic (Baskin và cs. 1992). S ự sụt giảm c á c peptid Áp cũng có t h ể
g ó p phần dẫn t ớ i t r ư ờ n g hợp A D t h ể muộn. Neprilysin, một peptidase thủy
p h â n Á p bị sụt g i ả m trong n ã o c á c bệnh n h â n Alzheimer ờ những vùng giàu
c á c mảng amyloid (lwata và cs. 2001; Yamazaki và cs. 1996). Một c ơ c h ế k h á c
giải thích cho s ự t ă n g c ư ờ n g tổng h ợ p Áp là việc giảm m ứ c đ ộ tổng hợp asecretase, điều n à y làm giảm khả n ă n g tồng hợp c á c peptid bản chất không
phải amyloid. N h ó m c á c enzym thoái h ó a giống insulin cũng đ ó n g vai trò quan
trọng trong q u á trinh thoái h ó a và tiêu hủy Áp (Farris và cs. 2003).
4

Cho đ ế n nay v ẫ n c h ư a rõ rằng liệu việc t ă n g c ư ờ n g tổng h ợ p hay suy
g i ả m m ứ c đ ộ thoái hóạ và tiêu hủy A042 đ ó n g g ó p v à o việc p h á t triển A D t h ể
m u ộ n . Bateman và cs. (2006) đ ã miêu tả p h ư ơ n g p h á p x á c định tốc đ ộ tổng
h ợ p và tiêu hủy của A(3 ở m ứ c đ ộ in vivo trong n ã o n g ư ờ i . H ọ đ ã p h á t hiện tỉ l ệ
17
BALZHEIMER ...T2


tổng hợp là 7,6% mỗi g i ờ và tỉ l ệ tiêu hủy là 8,3% mỗi g i ờ , m ộ t tỉ l ệ đ ổ i m ớ i cao
đ ố i v ớ i một loại protein ở n g ư ờ i . Điều này gợi ý rằng, những k h á c biệt p h á t
hiện ở bệnh n h â n Alzheimer s ẽ là những d ữ liệu khoa học hết sức quan trọng
cho việc ứng dụng c á c liệu p h á p điều trị d ù n g thuốc v ớ i mục tiêu thiết l ậ p lại

s ự c â n bằng giữa tổng hợp v ả p h â n giải AỊĨ.

Hình 2.1 Quá trinh cải biến phân tử amyloid tiền thân (APP)
APP được phân tách thành sản phẩm C83 hoặc C99 dưới tác động của a- hoặc 0-,
secretase, Y- secretase sẽ phân tách C83 và C99 thành P3 và Áp. Áp được trùng hợp
để hình thành các dạng oligomer (AP)n trong mảng bám amyloid. AỊ3=amyloid beta.
Nguồn. Từ Rosenberg RN: "Translational Research ôn the Way to Ettective Therapy for
Alzheimer Disease." Archives otGeneral Psychiatry 62:1186-1192, 2005.
2. NHỮNG ĐỘT BIÊN GEN MÃ HOA CHO PHÂN TỬ AMYLOID
TIÊN THÂN
Những đột biến làm sai lệch khung dịch mã của gen APP trên nhiễm sắc
t h ể 21 g â y n ê n t r ư ờ n g hợp A D t h ể sớm, di truyền trội (Goate v à cs. 1991;
Mullan và cs. 1992; st. George-Hyslop và cs. 1987). Đ ộ t biến ở vị trí 693 ở gen
này g â y n ê n c ă n bệnh xuất huyết n ã o có tính di truyền và bệnh lý thoái h ó a
amyloid kiểu Hà Lan (Haan và cs. 1991; Levy và cs. 1990). Đ ộ t biến APP ờ vị
trí 717 g â y A D t h ể sớm, di truyền trội. Đ ộ t biến codon 692 của exon 17 đ ư ợ c
tìm thấy ờ một gia đình mắc chứng xuất huyết n ã o và p h á t hiện c ó cả c á c
mảng b á m Áp (Hendriks và cs. 1992). Cho đ ế n nay c ó ít nhất 7 vị trí đ ộ t b i ế n
gen APP đ ã đ ư ợ c tìm thấy ở h ơ n 20 gia đình mắc A D t h ể s ớ m , c ó tính chất di
truyền; tất cả c á c đ ộ t biến sai nghĩa ờ gen APP g â y n ê n A D đ ề u n ằ m g ầ n h o ặ c
tại đ ú n g vị trí m ã h ó a cho
APP trong m à n g .
18

a- hoặc y- secretase và làm thay đ ỗ i s ự p h â n giải


3. C Á C G E N

PRESENILIN

Cho đ ế n nay, c h ứ c n ă n g của c á c protein presenilin vẫn c h ư a đ ư ợ c hiểu rõ
mặc dù c h ú n g c ó tính bảo t o à n cao trong suốt q u á trình tiến h ó a . C ó một s ự
t ư ơ n g đồng cao giữa gen presenilin của n g ư ờ i v ớ i gen sel-12
của
Caenorhabditis
elegans. Gen này tham gia v à o con đ ư ờ n g Notch và c ó c h ứ c
n ă n g p h á t tín hiệu nội b à o trong q u á trình hình t h à n h phôi (Levitan và cs.
1996). Gen PS1 n ằ m trên NST số 14, m ã h ó a cho protein m à n g t ế b à o g ồ m
467 amino axit với 8 vùng xuyên m à n g . V ớ i c á c t r ư ờ n g hợp A D t h ể s ớ m mang
tính gia đình, n g ư ờ i ta tim thấy có 5 đột biến làm sai khung dịch m ã k h á c nhau
trên gen PS1 (Sherrington và cs. 1995). Ngoài ra, c á c t r ư ờ n g hợp bệnh lý n à y
cũng liên quan tới ít nhất vị trí 140 đ ộ t biến k h á c nhau, di truyền trội trên nhiễm
sắc t h ể t h ư ờ n g xuất hiện ờ những bệnh n h â n có đ ộ tuổi từ 35 đ ế n 65. Phần
lớn những đ ộ t biến gen presenilin t h ư ờ n g là những đ ộ t biến sai nghĩa, tập
trung chủ y ế u ờ vùng gen ít biến đ ỗ i giữa hai đ o ạ n PS1 và PS2. Trong một
thống kê, c á c đ ộ t biến PS1 chiếm tới 66% c á c t r ư ờ n g hợp bệnh Alzheimer di
truyền theo kiểu gen trội ở nhiễm sắc t h ể t h ư ờ n g (Raux và cs. 2005).
Gen SP2 trên NST số 1 m ã h ó a cho một protein xuyên m à n g g ồ m 448
amino axit c ó trình t ự t ư ơ n g đồng tới 67% v ớ i SP1 (Sherington và CS.1995).
Một đ ộ t biến sai lệch khung dịch m ã trên đ o ạ n gen này đ ã đ ư ợ c tìm thấy lần
đ ầ u tiên trên c á c t h ế h ệ con c h á u của một gia đình n g ư ờ i Đ ứ c đ ã từng dí c ư
tới Nga và sau đ ó đ ế n Hoa Kỳ (Bird và cs. 1988). Hai t r ư ờ n g hợp đ ộ t biến sai
nghĩa nữa cũng đ ư ợ c p h á t hiện trong một gia đình n g ư ờ i Italia và Đ ứ c bị mắc
AD t h ể s ớ m trong gia đình (Rogaeva và cs. 1995).
Những thí nghiệm trên đ ố i t ư ợ n g chuột và c á c t ế b à o n g u y ê n b à o sợi
đ ư ợ c nuôi cấy cho thấy g â y đ ộ t biến sai khung dịch m ã trên những gen
presenilin làm t ă n g c ư ờ n g s ự tỏng hợp Áp, và đồng thời cũng làm t ă n g tỷ l ệ
p h â n giải protein n à y lên tới 50% (Lee và CS.1997).
Những presenilin c ó t h ể c ó vai trò chỉ đ ư ờ n g cho APP t ớ i c á c endosome

nội b à o c h ứ a y - secretase, ư u tiên việc sản xuất A p

4 2

(Beyreuther và Masters

1997). Đột biến những gen presenilin cũng làm tăng hoạt tính caspase (cysteindependent aspartate- speciíic proteases), kích thích q u á trình chết theo c h ư ơ n g
trình của t ế b à o , làm g i ả m khả n ă n g truyền tín hiệu của c á c protein c h ư a đ ư ợ c
cuộn g ậ p n ằ m trên lưới nội chất (Katayama và cs. 1999). Do đ ó , n g u y ê n n h â n
làm nồng đ ộ ÁP t ă n g cao ở những t ế b à o bị đột biến PS1 có t h ể do h ệ thống
cuộn g ậ p protein đ ã h ư hỏng g â y n ê n s ự tích tụ c á c APP không đ ư ợ c cuộn
g ậ p ở m à n g lưới nội chất.

19


4. A P O L I P O P R O T E I N E
Gen m ã h ó a cho protein APOE cố chức n ă n g v ậ n chuyển cholesterol n ằ m
trên NST số 19 và g ồ m 3 allen E2, E3, E4. S ự di truyền của allen £4 là m ộ t trong
những nguy c ơ d ẫ n đ ế n việc mắc A D t h ể muộn. N g ư ợ c l ạ i , allen e2 lại làm
chậm q u á trinh p h á t bệnh n à y (Corder và cs. 1993). So v ớ i n h ữ n g n g ư ờ i dị
h ợ p t ử alen APOE E3, t h ể dị hợp t ử £4 APOE c ó nguy c ơ cũng n h ư k h ả n ă n g
đồng hợp t ử cao gấp 3 lần và cao gấp 8 lần nguy c ơ m á c A D ờ đ ộ tuổi 75. Tuy
nhiên, A D vẫn xuất hiện ngay cả khi APOE E 4 CÓ m ặ t hay k h ô n g . N g ư ờ i ta
thấy c ó s ự liên quan giữa allen APOE £4 v ớ i đ ộ tuổi p h á t bệnh, t h ư ờ n g là ờ đ ộ
tuổi s ớ m đ ố i v ớ i A D t h ể - k h ô n g phải do gen presenilin (Houlden v à cs. 1998).
Mối liên h ệ giữa APOE e4 v ớ i nguy c ơ p h á t triển A D c ó t h ề đ ư ợ c giải thích
bởi ảnh h ư ờ n g của nó t ớ i q u á trình chuyển h ó a cholesterol. N h ữ n g p h â n tích
dựa trên cộng đ o n g của Notkola và cộng s ự (1998) cho thấy, trong s ố n h ữ n g
n g ư ờ i cao tuổi đ ã đ ư ợ c kiểm tra đ ộ tuổi và s ự c ó mặt của A P O E £4 thi nồng

đ ộ cholesteron cao trong huyết t ư ơ n g là y ế u tố nguy c ơ đ ộ c lập (tỉ l ệ odds =
3,1; đ ộ tin cậy 95% [Cl], 1,2-8,5). Simon và cộng s ự (1998) đ ã chỉ ra rằng n ế u
làm giảm 70% nồng đ ộ cholesterol trong c á c t ế b à o thúy hải m ã bằng
lovastatin và methyl-p-cyclodextrin thì ứ c c h ế h o à n t o à n s ự tổng h ợ p Á P trong
khi không g â y ả n h h ư ở n g gì đ ế n s ự tạo ra APP. S ự ứ c c h ế hình t h à n h Á p
cũng đ ã đ ư ợ c quan s á t thấy khi bỗ sung lại cholesterol v à o c á c t ế b à o đ ã bị lấy
đi hết cholesterol đi t r ư ớ c đ ó . Vai trò của cholesterol trong v i ệ c hình t h à n h Á p
cho thấy c ó mối liên quan n à o đ ó giữa cholesterol, Á p và bệnh Alzheimer. V i ệ c
loại bỏ cholesterol ờ những t ế b à o t h ầ n kinh c ó k h ả n ă n g ứ c c h ế s ự s ả n sinh
của ÁP bằng c á c h loại APP khỏi c á c v ù n g m à n g giàu cholesterol và
sphingolipid s ẽ c ó k h ả n ă n g làm g i ầ m k h ả n ă n g t ự k ế t tụ của Á p . Đ i ề u n à y c ó
t h ể là do hoạt tính của p và Y- secretase bị ả n h h ư ờ n g bời q u á trình loại bỏ
cholesterol. Bảng 2-2 sau đ â y cho thấy t h á c bệnh học của A D .
BẢNG 2-2. Giả thiết về những đặc điểm sinh lý bệnh học cùa AD
Đầu tiên là sự tích tụ quá mức của Áp ờ não trong một thời gian dài.
Sự lắng đọng các oligomer độc và các mảng chứa amyloid beta ờ giai đoạn
tiền lâm sàng của bệnh
Sự kết tụ các amyloid beta tạo thành các mảng viêm thần kinh, hình thành c á c
đám rối tơ thần kinh do các protein tàu phosphoryl hóa cao - sự suy giảm khả
năng nhận thức bắt đầu tiến triển.
Apolipoprotein Ee4 thúc đẩy quá trình polymer hóa của ÁP tạo thành c á c
mảng amyloid.
Xuất hiện sự đa hình một nucleotitd nào đó trẽn các gen mã hòa protein cò vai
20


trò là thụ thẻ dẫn truyền tín hiệu trên bề mặt màng tế bào thần kinh, liên quan
đến AD làm sai lệch các quá trình; chuyển hóa APP và/hoặc quá trình thoái
hóa và tiêu hủy Áp cũng như quá trình phosphorỵl hóa tàu.
AD thể muộn là kết quả cùa quá trình đa hình thái của gen kết hợp với các

yếu tố môi trường ngoài (như chấn thương đầu...)AD di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do các đột biến trên APP, PS1,
PS2 cùng với sự tăng sinh của A04Ũ, Ap42
Sự tăng sinh cùa Áp ờ những trường hợp mắc hội chứng Down thường đi
kèm với sự hình thành các mảng viêm thần kinh và các đám rối tơ thần kinh đi
kèm với việc suy giảm dần khả năng nhận thức.
Sử dụng vaccin AỊ3 trên nhằm làm giảm sự hòa tan các đám amyloid liên quan
đến sự cải thiện hành vi ờ chuột đã chuyển gen; sử dụng vaccin Áp cho
những bệnh nhân bị Alzheimer cho thấy quá trình mất nhận thức bị chậm lại
và làm giảm nguy cơ hình thành các mảng amyloid.
5. C Á C M Ô H Ì N H C H U Y Ể N G E N
Một số gen APP của người đã được chuyển vào các chủng chuột khác
nhau. Gen V717F APP đ ộ t biến của n g ư ờ i đ ư ợ c chuyển v à o chuột và làm cho
những con chuột n à y biểu hiện mạnh APP 770 n g ư ờ i , và đ ặ c biệt t ă n g c ư ờ n g
biểu hiện một c á c h chọn lọc A p (Games và cs, 1995). Những con chuột
chuyển gen n à y p h á t triển nhiều triệu chứng đ ặ c trưng của bệnh học A D n h ư
lắng đọng Á p ngoại b à o ; c á c mảng viêm thần kinh, mất synap, t ă n g bất t h ư ờ n g
c á c t ế b à o hình sao và s ự tích lũy của c á c t ế b à o thần kinh đ ệ m . S ự p h á t triển
của c á c mảng Á p trong chuột chuyển gen V717F phụ thuộc v à o s ự biểu hiện
của APOE. Những chuột bị loại bỏ (knockout) gen APOE chỉ p h á t triển một
lượng nhỏ c á c m ả n g amyloid vỏ n ã o và hồi hải m ã và c ó những mảng khuếch
tán song k h ô n g biểu l ộ tín hiệu huỳnh quang thioflavine-S của c á c mảng viêm
thần kinh h o à n thiện (Bales và cs. 1997). Holtzman và cs (1999, 2000) đ ã p h á t
hiện ra rằng APOE £3 và APOE £4 của n g ư ờ i kìm h ã m s ự lắng đọng Áp ở
chuột chuyển gen APP V717F " 9 t h á n g tuổi, so s á n h v ớ i những con chuột
thiếu APOE. ở chuột 15 t h á n g tuổi, s ự biểu hiện của APOE e3 và APOE £4
n g ư ờ i ở chuột APP V717 " n à y và chuột APOE ~*~ đ ã dẫn đ ế n s ự lắng đọng
đ á n g k ể c á c sợi A 0 . S ự lắng c á c sợi Áp cao gấp 10 lần ờ chuột biểu hiện
APOE £4 của n g ư ờ i g ợ i ý rằng nồng đ ộ APOE và Áp là y ế u tố tối cần thiết đ ố i
với việc hình t h à n h c á c sợi Áp t r ư ở n g t h à n h lắng đọng ở c á c mảng thần kinh.
4 2

+/

+/

C á c n h à khoa học cho rằng có mối quan h ệ giữa t ă n g nồng đ ộ cholesterol
trong m á u và s ự lắng Áp ờ chuột chuyển gen và nồng đ ộ cholesterol cao liên
quan m ậ t thiết v ớ i t ă n g s ự lắng đọng của c á c mảng viêm thần kinh (Reíolo và
cs, 2000). M ặ c d ù c á c k ế t q u ả nghiên c ứ u dịch t ễ học ban đ ầ u đ ã cho rằng c á c
21


chất ức c h ế reductase 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme-A (statin) c ó t h ể
giúp n g ă n ngừa A D b ă n g c á c h làm giảm s ự tồng hợp cholesterol ờ nạo, n h ư n g
việc nghiên c ứ u tiếp theo đ ể khẳng định những nhận định n à y đ ã thất b ạ i . Hai
t h ử nghiệm lâm s à n g lớn đ ã không đ e m lại kết q u ả n h ư mong muốn v à đ ã tạo
ra nghi n g ờ lớn v ề t á c dụng của statins trong n g ă n ngừa cũng n h ư điêu trị
(Rockvvood, 2006).
Việc g â y miễn dịch h à n g t h á n g trong 11 t h á n g liên tiếp b ằ n g c á c h tiêm
peptid A p đ ã cho thấy c ó t h ể n g ă n chặn s ự p h á t triển c ù a q u á trình hình
t h à n h mảng Áp, loạn d ư ỡ n g thần kinh và t ă n g lên t h ư ờ n g của c á c t ế b à o thần
kinh hình sao trong chuột đ ã chuyển gen APP V717F đ ộ t biến của n g ư ờ i
(Schenk và cs, 1999). S ự thoái h ó a một phần và s ự tiêu hủy c á c m ả n g đ ã
đ ư ợ c quan s á t thấy ờ động v ậ t vốn đ ã c ó những biểu hiện này. S ự g i ả m đ á n g
kể và t ư ơ n g ứng số lượng c á c t ế b à o hình sao cũng đ ư ợ c quan s á t thấy. C ă n
c ứ v à o s ự giảm một c á c h đ á n g kể của amyloid d ư t h ừ a trong n ã o ờ chuột
chuyển gen đ ã đ ư ợ c g â y miễn dịch, một t h ử nghiệm an t o à n và hiệu q u ả của
vaccin peptid A p đ ã đ ư ợ c triển khai ừ ê n n g ư ờ i . C á c bệnh n h â n A D đ ư ợ c g â y
miễn dịch bằng c á c tiêm lần đ ầ u A(3 (trước khi kết tụ) và sau đ ó tiêm tiếp lần 2
nhằm tạo ra kháng t h ể nhận ra c á c mảng Áp, Áp lắng đọng khuếch tán và Áp

trong mạch m á u n ã o . Do đó, tiêm vaccin A p trên c á c bệnh n h â n A D g â y kháng
thể với mức độ chọn lọc cao với c á c cấu trúc đích của q u á trình bệnh học.
4 2

4 2

42

4 2

Một số bệnh n h â n sinh ra k h á n g t h ể n h ư vậy đ ã làm c h ậ m tốc đ ộ suy g i ả m
chức n ă n g nhận thức và c á c hoạt động sinh hoạt h à n g n g à y (Bayer v à cs,
2005; Hock và cs, 2003). S ự g â y miễn dịch bởi Ap42 đ ã cho thấy triển vọng
của việc điều trị, n h ư n g nghiên c ứ u t h ừ nghiệm lâm s à n g đ ã bị c h ấ m d ứ t do có
6% số bệnh n h â n đ ư ợ c g â y miễn dịch bị viêm n ã o và m à n g n ã o t ự m i ễ n
(Orgogozo và cs, 2003). N ã o của bốn n g ư ờ i bị A D t ừ n h ẹ đ ế n v ừ a sau khi
đ ư ợ c tiêm vaccine đ ã chết bời những n g u y ê n n h â n k h á c v à sau đ ó đ ã đ ư ợ c
kiểm tra. Mỗi bộ n ã o đ ề u p h á t hiện thấy gần n h ư mất h o à n t o à n Á p song c á c
đ á m rối tơ t ơ thần kinh v ẫ n tồn tại (Beckman, 2004; Masliah v à cs, 2005).
Ngoài Áp, vaccin còn t á c dụng lên bao myelin bình t h ư ờ n g , d ẫ n đ ế n n h ữ n g
t h ư ơ n g tồn mất bao myelin ở một số bệnh n h â n (Beckman, 2004; Bennett và
Holtzman, 2005; Orgogozo và cs, 2003). Tính đ ặ c hiệu của vaccin peptid Áp
phải đ ư ợ c đ á n h giá lại. Vai trò hoạt h ó a không đ ặ c hiệu c á c t ế b à o t h ầ n kinh
đ ệ m bởi bất kỳ một vaccin n à o dẫn đ ế n làm giảm s ự tích lũy Á p là một v ấ n đ ề
cần phải đ ư ợ c xem xét lại. Đ ề n g ă n ngừa viêm n ã o t h ứ cấp, một c h ư ơ n g trình
sử dụng t á c dụng g â y miễn dịch thụ động của những k h á n g t h ể k h á n g A p
đ a n g ở trong giai đ o ạ n nghiên c ứ u .
4 2

Sử dụng súng bắn gen để tiêm vaccin AỊỈ42 là một phương pháp có tiềm

n ă n g c ó t h ể s ử dụng đ ể n g ă n ngừa và điều trị A D . Vaccin gen s ử dụng cDNA
22


của Áp ở chuột chuyển gen đ ã s à n sinh ra c á c k h á n g t h ể k h á n g Áp m à k h ô n g
hoạt h ó a c á c t ế b à o T độc-là n g u y ê n n h â n g â y ra bệnh viêm n ã o và m à n g n ã o
t ự miễn (Qu và cs, 2004). Chuột chuyển gen APPswe/PS1AE9 đ ư ợ c g â y miễn
dịch bởi gen A p bằng s ú n g bắn gen. Những con chuột đ ư ợ c tiêm vaccin đ ã
sinh ra h à m lượng cao k h á n g t h ể Th2 chống lại A042 m à không c ó s ự đ á p ứ n g
đ á n g k ể của t ế b à o T. H à m lượng A p trong n ã o g i ả m 4 1 % và t ă n g 43% trong
huyết t ư ơ n g ở chuột tiêm vaccin so với n h ó m chuột đ ố i chứng. C á c đ á m k ế t tụ
A042 ờ v ỏ n ã o và hồi hải m ã giảm lần lượt 5 1 % và 52% ở n h ó m chuột thí
nghiệm so v ớ i n h ó m đ ố i chứng. S ự hoạt h ó a t ế b à o thần kinh đ ệ m và s ự t h â m
nhiễm c á c t ế b à o T ở n ã o cũng giảm rõ rệt ở chuột tiêm vaccin so v ớ i chuột
đ ố i chứng (Qu và cs, 2006).
4 2

4 2

Do liệu p h á p g â y miễn dịch điều trị AD đ ã làm giảm nồng đ ộ ÁP d ư thừa ở
c á c bệnh n h â n A D , song những t á c dụng phụ cần phải đ ư ợ c xem xét kỹ lưỡng
và những p h ư ơ n g p h á p g â y miễn dịch đ ã đ ư ợ c thiết k ế n ê n bao g ồ m cả
p h ư ơ n g p h á p g â y miễn dịch chủ động s ử dụng gen Áp.
6. PROTEIN LIÊN QUAN VỚI THỤ THẺ LIPOPROTEIN
Protein liên quan với thụ thể lipoprotein (LRP) là một thành viên của nhóm
c á c gen của thụ t h ể lipoprotein tỷ trọng thấp. Những nghiên c ứ u di truyền học
cho rằng g i ả m s ự biểu hiện LRP liên quan tới s ự t ă n g tính m ẫ n c ả m A D và đ ộ
tuổi p h á t bệnh trẻ h ơ n (Beffert và cs, 1998). LRP là một thụ t h ể trung gian cho
q u á trình tiếp nhận và thoái h ó a của c á c chất tham gia v à o c á c con đ ư ờ n g
chuyển h ó a lipoprotein. C ó 8 chất g ắ n (ligands) liên quan đ ế n A D c ó t h ể t ư ơ n g

t á c v ớ i LRP, bao g ồ m cholesterol, APP, a -macroglobulin (Blacker và cs,
1998), APOE, protein nội b à o FE65, và c ó t h ể c ó Mena, Dab1, và Reelin
(Cooper và Howell, 1999; Hyman và cs, 2000). Phức hợp APP-APOE liên kết
LRP c ó t h ể là thời đ i ể m s ớ m của con đ ư ờ n g chuyển h ó a nội b à o của APP, và
c ó t h ể làm ả n h h ư ở n g đ ế n tỷ l ệ giữa 2 q u á trình chuyển h ó a APP bởi asecretase (không amyloidogenic) và bởi (3- và Y-secretase (amyloidogenic).
P h â n t ử macroglobulin liên k ế t v ớ i cả ÁP và LRP (Kristensen và cs, 1990;
strickland và cs, 1990). FE65 liên kết v ớ i cả LRP và APP. LRP c ó c h ứ a cấu
trúc NpxY đ ư ợ c tìm thấy tại phần đuôi n ằ m trong b à o t ư ơ n g của nhiều thụ t h ẻ
b ề mặt t ế b à o . NpxY c ầ n thiết đ ố i v ớ i s ự tạo t h à n h c h ù m c á c thụ t h ể t ạ i c á c vị
trí lõm (coated pits) và tiếp đ ế n là thụ t h ể trong t ế b à o . Do đ ó , c á c thụ t h ể LRP
t ư ơ n g t á c v ớ i cholesterol, APP, Áp, macroglobulin a , và APOE c ó t h ể liên
quan đ ế n s ự tiếp nhận của chủng và sau đ ó là s ự chuyển dịch của c á c p h â n t ử
đ ế n vị trí đ ặ c hiệu trong t ế b à o (Trommsdorff và cs, 1998). FE65 là peptid làm
t ă n g c ư ờ n g APP và liên kết v ớ i LRP, cũng liên kết v ớ i protein Mena. Một
protein k h á c , D a b 1 , liên k ế t v ớ i cả APP và LRP. K ế t q u ả là, c ó một phức h ợ p
2

2

23