Nghiên cứu một số phương pháp tổng hợp corticosteroid từ androstendion và hợp chất tương tự

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC
KHOA HỌC TỰ NHIÊN

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ
CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
VIỆN HOÁ HỌC

NGUYỄN VĂN ĐẠI

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP
CORTICOSTEROID TƢ̀ ANDROSTENDION VÀ HỢP CHẤT
TƢƠNG TƢ̣

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội - 2015


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC
KHOA HỌC TỰ NHIÊN

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ
CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
VIỆN HOÁ HỌC

NGUYỄN VĂN ĐẠI

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP
CORTICOSTEROID TƢ̀ ANDROSTENDION VÀ HỢP CHẤT

TƢƠNG TƢ̣

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 60 44 01 14
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC : PGS.TS. Lưu Đức Huy

Hà Nội - 2015


LỜI CẢM ƠN
Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Lưu Đức Huy đã
giao đề tài và dành nhi ều thời gian hƣớng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá trìn h nghiên
cƣ́u, hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Nguyễn Thi ̣Diê ̣p, CN. Phạm Thị Thảo và tập
thể Phòng Hoá học Steroid và Alkaloid, Viện Hoá học, Viê ̣n Hàn lâm Khoa ho ̣c và
Công nghê ̣ Viê ̣t Nam đã giúp đỡ, tạo mo ̣i điề u kiê ̣n thuâ ̣n lơ ̣i cho tôi trong suố t quá
trình học tập và nghiên cƣ́u.
Học viên

Nguyễn Văn Đại


MỤC LỤC
Trang
MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN ......................................................................................... 4
1.1. Vài nét về Steroid ................................................................................................. 4
1.1.1. Cấ u trúc ............................................................................................................. 4

1.1.2. Phân loa ̣i ............................................................................................................ 5
1.1.3. Mô ̣t số steroid tiêu biể u ..................................................................................... 5
1. 2. Chuyể n hóa vi sinh steroid .................................................................................. 8
1.3. Phƣơng pháp tổng hợp corticosteroid ................................................................ 12
1.3.1. Phƣơng pháp đề hydrat hóa hợp chất 9α-hydroxysteroid ............................... 12
1.3.2. Phƣơng pháp tổng hợp mạch bên pregnan ...................................................... 13
1.3.2.1. Phƣơng pháp cyanhydrin tổng hợp mạch bên pregnan ................................ 14
1.3.2.2. Phƣơng pháp acetylen tổng hợp mạch bên pregnan .................................... 17
1.3.3. Tổ ng hơ ̣p ma ̣ch bên corticoid ......................................................................... 26
1.3.4. Phƣơng pháp 1,2- đề hydro hóa hợp chất steroid ........................................... 30
Chƣơng 2: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................. 33
2.1. Phƣơng pháp đề hydrat hóa 9α-hydroxy-androst-4-en-3,17-dion (9α-OH AD) 37
2.1.1. Ảnh hƣởng của nồng độ acid H2SO4 đến hiệu suất phản ứng ........................ 39
2.1.2. Ảnh hƣởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng ............................................ 40
2.2. Phƣơng pháp cô ̣ng hơ ̣p nitril vào hợp chất 17-cetosteroid ................................ 41
2.2.1. Phƣơng ƣ́ng cô ̣ng hơ ̣p nitril vào AD sƣ̉ du ̣ng tác nhân KCN ......................... 41
2.2.2. Phƣơng ƣ́ng cô ̣ng hơ ̣p nitril vào ∆ 9 AD .......................................................... 43
2.2.3. Nghiên cƣ́u phản ƣ́ng cô ̣ng hơ ̣p nitril vào hơ ̣p chấ t androst

-1,4-dien-3,17-

dion (ADD) ............................................................................................................... 46
2.3. Nghiên cƣ́u phản ƣ́ng của ADD với mô ṭ số tác nhân bảo vê ̣ nhóm cacbonyl ... 48
2.3.1. Phản ứng của ADD với neopentyl glycol ....................................................... 48
2.3.2. Phản ứng của ADD với ethylen glycol ........................................................... 49
2.3.3. Phản ứng của ADD với ethyl methyl dioxolan ............................................... 50


2.4. Phƣơng pháp 1,2- đề hydro hóa hơ ̣p chấ t 3-ceto steroid sƣ̉ du ̣ng SeO2 ............ 51
2.4.1. Phản ứng 1,2- đề hydro hóa 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-di-3-on .......... 51

2.4.2. Phản ứng 1,2- đề hydro hóa pregn-4,16-dien-3,20-dion ................................. 53
2.4.2. Phản ứng 1,2- đề hydro hóa 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-4-en-3-on ....... 55
Chƣơng 3: THỰC NGHIỆM ................................................................................. 58
3. 1. Tổ ng hơ ̣p androst-4,9(11)-dien-3,17-dion (2)................................................... 59
3. 2. Tổng hợp 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (4) sƣ̉ du ̣ng KCN ........... 60
3. 3. Tổng hợp 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4,9-dien-3-on (5) ............................ 61
3.3.1. Sử dụng tác nhân acetone cyanohydrin ........................................................... 61
3.3.2. Sử dụng tác nhân KCN ................................................................................... 61
3. 4. Nghiên cƣ́u phản ƣ́ng cô ̣ng nitril vào ADD sƣ̉ du ̣ng acetone cyanohydrin .... ..61
3. 5. Nghiên cƣ́u phản ứng của ADD với các tác nhân bảo vê ̣ nhóm cacbonyl ........ 62
3.5.1. Phản ứng với neopentyl glycol ....................................................................... 62
3.5.2. Phản ứng với ethylen glycol............................................................................ 62
3.5.3. Phản ứng với ethyl methyl dioxolan ............................................................... 62
3. 6. Tổng hợp 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-1,4-dien-3-on (10) .......................... 63
3. 7. Tổng hợp pregn-1,4,16-trien-3,20-dion (12)..................................................... 63
3. 8. Tổng hợp 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-on (14) ........................ 64
KẾT LUẬN .............................................................................................................. 65
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... 66
PHỤ LỤC .....................................................................................................................


BẢNG KÍ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT

Ac

acetyl

AD

androstendion

ADD

androstandiendion

Đnc

điểm nóng chảy

Et

ethyl

g

gam

h

giờ

KCN

kali cyanua

ph

phút

M

Mol/lít

Me

methyl

ml

mililit

Ph

phenyl

Py

pyridin

SKBM

sắc ký bản mỏng

t-BuOH

tert-Butanol

THF

tetrahidrofuran

p-TSA

para-toluen sunfonic acid

9α-OH AD

9α-hydroxy-androst-4-en-3,17-dion

∆9-AD

androst-4,9-dien-3,17-dion


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU

Trang
Bảng 1. 1: Chuyể n hóa vi sinh sản xuấ t 17-ceto steroid ........................................... 11
Bảng 2. 1: Hiê ̣u suấ t, các đặc trƣng hóa lý và phổ của các hợp chất ........................ 35
Bảng 2. 2: Khảo sát ảnh hƣởng của nồng độ acid H2SO4 đến hiệu suất phản ứng đề
hydrat hóa .................................................................................................................. 39
Biể u đồ 2. 1: Sƣ̣ phu ̣ thuô ̣c của hiê ̣u suấ t phản ứng vào nồ ng đô ̣ acid H2SO4 .......... 40
Bảng 2. 3: Khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng đề hydrat hóa 40
Biể u đồ 2. 2: Sƣ̣ phu ̣ thuô ̣c của hiê ̣u suấ t phản ứng vào nhiệt độ ............................. 41


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Trang
Hình 1. 1: Cấ u trúc bô ̣ khung của steroid ..................................................................4

Hình 1. 2: Các nhóm cấu trúc không gian 3 chiề u cơ bản của steroid ......................4
Hình 1. 3: Tổ ng quan về sản xuấ t steroid tƣ̀ các nguyên liê ̣u thô ............................. 9
Hình 2. 1: SKBM của androst-4,9(11)-dien-3,17-dion (2) so với 9α- OH AD (1) 37
Hình 2. 2: Phổ IR của androst-4,9(11)-dien-3,17-dion (2) .................................... 38
Hình 2. 3: Phổ 1H-NMR của androst-4,9(11)-dien-3,17-dion (2) ..........................38
Hình 2. 4: SKBM của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (4) so với AD (3)
.................................................................................................................................42
Hình 2. 5: Phổ IR của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (4). ....................42
Hình 2. 6: Phổ 1H-NMR của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (4)...........43
Hình 2. 7: SKBM của hơ ̣p chấ t 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4,9(11)-dien-3,17dion (6) so với ∆9 -AD (5) .......................................................................................44
Hình 2. 8: Phổ IR của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4,9(11)-dien-3,17-dion (6)44
Hình 2. 9: Phổ 1H-NMR của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4,9(11)-dien-3,17dion (6) ....................................................................................................................45
Hình 2. 10: SKBM của androst-1,4-dien-3,17-dion (7) so với sản phẩm ...............46
Hình 2. 11: SKBM của anandrost-1,4-dien-3,17-dion (7) so với các sản phẩm .....47
Hình 2. 12: SKBM của anandrost-1,4-dien-3,17-dion (7) so với các sản phẩm .....47
Hình 2. 13: SKBM của 17,17-(2,2-dimethyl propylene dioxy)- androst-1,4-dien-3on (8) so với ADD (7) .............................................................................................48
Hình 2. 14: Phổ IR của 17,17-(2,2-dimethyl propylene dioxy)- androst-1,4-dien-3on (8) .......................................................................................................................49
Hình 2. 15: SKBM của 17,17-(etylene dioxy)- androst-1,4-dien-3-on (9) so với
ADD (7)...................................................................................................................50
Hình 2. 16: Phổ IR của 17,17-(etylene dioxy)- androst-1,4-dien-3-on (9) .............50
Hình 2. 17: SKBM của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-1,4-dien-3-on (10) so với


17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (3) .........................................................52
Hình 2. 18: Phổ IR của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-1,4-dien-3-on (10).. .........52
Hình 2. 19: Phổ 1H-NMR của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-1,4-dien-3-on (10) 53
Hình 2. 20: SKBM của pregn-1,16-dien-3,20-on (12) so với pregn-1,4,16-trien3,20-on (11) .............................................................................................................54
Hình 2. 21: Phổ IR của pregn-1,4,16-trien-3,20-on (12) ........................................54
Hình 2. 22: Phổ 1H-NMR của pregn-1,4,16-trien-3,20-dion (12). .........................55
Hình 2. 23: SKBM của 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-on (14) so với

17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-4-en-3-on (13) .....................................................56
Hình 2. 24: Phổ IR của 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-on (14).........56
Hình 2. 25: Phổ 1H-NMR

của 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-on

(14).. ........................................................................................................................57
Hình 3. 1: Mô tả du ̣ng cu ̣, thiế t bi ̣phản ƣ́ng ...........................................................58


MỞ ĐẦU
Viê ̣t Nam nằ m trong vùng khí hâ ̣u nhiê ̣t đới gió mùa đƣơ ̣c thiên nhiên ƣu đaĩ
với nguồ n tài nguyên thiên nhiên , hê ̣ đô ̣ng thƣ̣c vâ ̣t phong phú đa da ̣ng về thành
phầ n, chủng loại và trữ lƣợng

– là ti ềm năng phát triển rất lớn cho ngành công

nghiê ̣p Hóa dƣơ ̣c. Tuy nhiên, nhƣ̃ng năm đầ u thế kỉ XXI , Việt Nam đang phải nhập
khẩu tới 90% hoạt chất làm thuốc, 100% các thuốc có gốc steroid và nền công
nghiệp Hóa dƣợc gần nhƣ là chƣa có.
Năm 2007, Chính phủ Việt Nam đã phê duyệt Chƣơng trình trọng điểm quốc
gia về Hoá - Dƣợc từ 2007 đến 2015 có tính đến 2020, nhằm thúc đẩy và tạo ra cú
huých cho công nghiệp Hoá - Dƣợc nƣớc nhà phát triển.
Ngày 10/01/2014 Thủ tƣớng Chính phủ có Quyết định số 68/QĐ-TTg phê
duyệt Chiến lƣợc quốc gia phát triển ngành dƣợc Việt Nam giai đoạn đến năm 2020
và tầm nhìn đến năm 2030. Theo đó, đến năm 2020, thuốc sản xuất trong nƣớc
chiếm 80% tổng giá trị thuốc tiêu thụ trong năm, sản xuất đƣợc 20% nhu cầu
nguyên liệu cho sản xuất thuốc trong nƣớc.
Ngay tƣ̀ Đại hội Hoá - Dƣợc tháng 10/2007 diễn ra ở Hà Nội, phầ n lớn ý kiế n
của các nhà khoa học đều đã nhâ ̣n đinh,

̣ ngành Hoá - Dƣợc Việt Nam muố n thành
công vẫn phải ƣu tiên đi vào các nguồn hợp chất thiên nhiên nhƣ sterol đậu tƣơng,
flavonoid….[9], coi đây là mô ̣t trong nhƣ̃ng thế ma ̣nh của ngành .
Trƣớc đây , trong liñ h vƣ̣c tổ ng hơ ̣p các loa ̣i thuố

c có nguồ n gố c steroid ,

diosgenin và solasodin chiế t xuấ t tƣ̀ Dioscorea và Solanum tƣơng ƣ́ng đƣơ ̣c coi là
các nguyên liệu số 1. Tuy nhiên các cây này phải trồng trên đất nông nghiệp nhiều
năm mới có thu hoạch, do vậy giá thành cao. Từ lâu ngƣời ta đã ra sức tìm kiếm các
nguồn nguyên liệu rẻ tiền hơn. Các sterol thực vật (phytosterol) đƣợc chú ý đến
nhiều nhất vì chúng có trữ lƣợng rất lớn và có thể thu hồi đƣợc từ phế phụ thải công
nghiệp giấy, công nghiệp mía đƣờng và công nghiệp dầu đậu tƣơng. Điều này đã trở
thành hiện thực sau khi phát minh ra một số chủng vi sinh phân cắt chọn lựa

37


TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
1. Lƣu Đức Huy (1992), Hoàn thiện một số phương pháp mới tổng hợp corticoid
thông qua 17-cetosteroid trung gian, Luận án Tiế n si ̃, Viê ̣n Hàn lâm Khoa ho ̣c Liên
bang Nga, Matxcơva.
2. Lƣu Đức Huy (2001), Sơ đồ chung mới chuyển hóa các sterol, một nguyên liệu
mới cho tổng hợp các corticosteroid, Hội nghị Khoa học và Công nghệ Hoá Hữu cơ
toàn quốc lần thứ hai, Hà Nội, tr 249-254.
3. Lƣu Đức Huy (2002), “Phƣơng pháp mới tổng hợp hợp chất S Reichstein từ
pregnyne”, Tạp chí Dược học, số 42(9), tr 23-25.
4. Lƣu Đức Huy, Nguyễn Thị Diệp (2000), “Phƣơng pháp chung tổng hợp các hợp
chất 17α-hydroxy-17β-etynylsteroid từ các dẫn xuất 17β-hydroxy tƣơng ứng của

chúng”, Tạp chí Hoá học, 38(2), tr 40-44.
5. Lƣu Đức Huy, Nguyễn Thị Diệp (2003), “Epime hóa trực tiếp northindron”, Tạp
chí Hoá học , 41(đb), tr 78-83.
6. Lƣu Đức Huy, Nguyễn Thị Diệp (2002), “Direct α-hydroxylation of 17β-acetyl
steroids using phenyliodosodiacetate”, J.Advanced in Natural Sciences, 3(2), t 179184..
7. Lƣu Đức Huy, Lê Thị Duyên (2000), “Tổng hợp một vài dẫn xuất mới của 4
bromo-pregn-4-en-3-on-20-yne từ pregnyne. Phản ứng của DCHC 4-bromo16,17alpha-epoxy-pregn-4-en-3-on-20-yne với Py.HF”, Tạp chí Hoá học, 38(1), tr
43-47.
8. Lƣu Đức Huy, Nguyễn Thị Hƣơng (2001), “Nghiên cứu epime hóa 17αetynylestradiol”, Tạp chí Hoá học, 39(4), tr 78.
9. Từ Minh Koóng (2007), “Một số ý kiến về phát triển công nghiệp Hóa – Dƣợc
Việt Nam”, Tạp chí Dược Học, 337, tr 39.

38


TIẾNG ANH
10. Andryushina V. A., Karpova-Rodina N. V., Luu Duc Huy (2011), Russian
Journal of Applied Biochemistry and Microbiology, 47(3), pp. 270-273.
11. Baldwin J. E., Hoefle G. A., Jr. Lever O. W. (1974), J. Am. Chem. Soc, 96(22),
pp. 7125-7127.
12. Baldwin J. E., Lever O. W., Jr., and Tzodikov N. R. (1976), J. Org. Chem,
41(13), pp. 2312-2314.
13. Batist J. N. M., Barendse Nicholas C. M. E., Marx A. F. (1990), Steroids, 5.5,
pp. 109.
14. Batist J. N. M., Slobbe A. F. M., Marx A. F. (1989), Steroids, 54, pp. 321.
15. Bergstrom C. G., Dodson R. M. (1961), Chem. and Ind., (38), pp. 1530.
16. Beumel O. F., Harris F. F. (1963), J. Org. Chem., 28(10), pp. 2775.
17. Chinn L., Dodson. R. (1959), J. Org. Chem., 24(6), pp. 879.
18. Danishefsky S., Nagasawa K: Wang N. (1975), J. Org. Chem., 40(13), pp.
1989-1990.

19. Daniewski A. R., Wojciechowska W. (1982), “Synthesis of corticoid side
chain”, J. Org. Chem., 47(15), pp 2993-2995.
20. Ereoli A., Ruggieri P. (1953), J. Amer. Chem. Soc., 75(3), pp. 650.
21. Fokina, V. V., Donova, M. V. (2003), “21-Acetoxy-pregna-4(5), 9(11), 16(17)triene-21-ol-3,20-dione conversion by Nocardioides simplex VKM Ac-2033D”, The
Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 87(4), p. 319-325.
22. Fokina, V. V., Sukhodolskaya G. V., Baskunov B. P., Turchin K. F., Grinenko
G. S., Donova, M. V. (2003), “Microbial conversion of pregna-4,9(11)-diene17α,21-diol-3,20-dione acetates by Nocardioides simplex VKM Ac-2033D”,
Steroids, 68(5), p. 415-421.
23. Fried J., Edvards J. A. (1972), Organic Reactiones in Steroid Chemistry, N.Y.,2.
24. Fujimoto K., Chen Ch.-S. et. al. (1982), J. Amer. Chem. Soc., 104(17), pp. 4718.
25. Groebel B-T., Seebach D. (1977), “Umpolung of reactivity of Cacbonyl
Compounds through Sunfur - Containing reagents”, Synthesis, pp. 357-367.

39


26. Gumulka M., Kurek A., Wicha I. Pol. (1982), J. Chem., 56, pp. 741-747.
27. Halpern O., Djerassi C. (1959), J. Am. Chem. Soc., 81(2), pp. 439-441.
28. Hofmeister H., Annen K. et. al. (1978), Chem. Ber., 111, pp. 3086.
29. Hofmeister H., Annen K., Laurent H. Liebigs (1987), Ann. Chem., pp. 423.
30. Horiguchi Y., Nakamura E., Kuwajima I. (1986), J. Org. Chem., 51(22), pp.
4323.
31. Huffmann J. W., Arapakos P. G. (1965), J. Org. Chem., 30(5), pp. 1604.
32. Inhoffen H. H., Koster H. (1939), Ber., 72, pp. 595.
33. Inhoffen H. H., Logemann W. et al. (1983), Ber., 71, pp. 1024.
34. Kanojia R. M., Allen G. O. et al. (1979), J. Med. Chem., 22, p. 1538.
35. Kanojia R. M., Yarmchuck L., Scheer I. (1974), J. Org. Chem., 39(15), p. 2304.
36. Kamernitsky A. V., Turuta A. M, Fadeeva T. M., Istomina Z. I. (1985),
Synthesis, 3, pp. 326.
37. Kapur J. C., Marx A. F., Verweij J. (1988), Steroids, 52, pp. 181.

38. Lever O. W., Jr (1976), Tetrahedron, 32, pp. 1943-1971.
39. Moriarty R. M., Hu H., Gupta S. C. (1981), Tetr. Lett., 22, pp. 1283.
40. Moriarty R. M., John L. S., Du P. C. (1981), J. Chem. Soc. Chem. Commun, pp.
641.
41. Nan Xing Hu, Yoshio Aso. et al. (1986), Tetr. Lett., 27(50), pp. 6099.
42. Nicholas K. M. ( 1987), Acc. Chem. Res., 20(6), pp. 207.
43. Nitta I., Fujimori S., Ueno H. (1985), Bull. Chem. Soc. Jp., 58, pp. 978.
44. Nitta I., Fujimori S., et al. (1985)., Bull. Chem. Soc. Jp., 58, pp. 981.
45. Ogata Y., Urasaki I. (1971), J. Org. Chem., 36(15), pp. 2164.
46. Pat. 57062298 (1982), JP.
47. Pat. 57197299 (1982), Jp. CA., 98, 215894d.
48. Pat. 53127 455 (1978), Jp. CA., 91, 74781f .
49. Pat. 0253 415 AI (1987), EU. CA., 108, 221967w.
50. Pat. 0294 911 AI (1988), EU. CA., 111, 39674h.
51. Pat. 02 207 096 1990, Jp. CA., 114, 43310r.

40


52. Pat. 282 695 1990, D. Germany. CA., 115, 9129z.
53. Pat. 4 582644 1986, USA. CA., 105, 79230t.
54. Pat. 0188 010 AI 1986, EU. CA., 105, 209280x.
55. Pat. 147 669 1979, D. Germany. CA., 96, 20370f.
56. Pat. 82 622, 96 1982, Jp. CA., 97, 145148s.
57. Pat. 4 500 461 1985, USA. CA., 103, 22844a.
58. Pat. 3 427486 AI 1986, F. Germany. CA., 105, 97805p.
59. Pat. 2 68400 AI 1988, EU. CA., 109, 170717.
60. Pat. 2 441 647 1975, F. Germany. CA., 83, 28456r.
61. Pat. 2 023 122 1970, F. Germany. CA., 76, 72715d.
62. Pat. 2 625306 BI 1977. F. Germany. CA., 88, 105656.

63. Pat. 63 369 AI 1982. EU. CA., 98, 198593k.
64. Pat. 3 434 448 AI 1986, F. Germany. CA., 105, 115286b.
65. Pat. 2140 291 1973. F. Germany. CA., 78, 124811v.
66. Pat. 53 845 AI 1982, EU. CA., 97, 182740z.
67. Pat. 57 139, 099 1982, Jp. CA., 98, 72567m.
68. Pat. 71 178 1983, EU. CA., 99, 38712.
69. Pat. 2156255 (2000), RU.
70. Pat. 281394 (1990), DD.
71. Pat. 263569 (1988), EP.
72. Pat. 147669 (1981), DD.
73. Pat. 0189951 (1986), EP.
74. Pat. 0153001 (1985), EP.
75. Pat. 138054 (1986), PL.
76. Pat. 138150 (1986), PL.
77. Pat. 141469 (1987), PL.
78. Pat. 2521567 (1983), FR.
79. Pat. 4342702 (1982), US.

41


80. Pat. 4357279 (1982), US.
81. Pat. 960928 (1964), GB.
82. Pat. 3 065146, US.
83. Pat. 7802302, NL.
84. Pat. 20528, DDR.
85. Pat. 2806687, DE.
86. Pat. 491 7827, US.
87. Pat. 4839282 (1989), US.
88. Pat. 1361287 (2002), CN.

89. Pat. 3715376 (1973), US.
90. Pat. 1303638 (1973), GB.
91. Pat. 1364193 (1974), GB.
92. Pat. 3780177 (1973), US.
93. Pérez C ., Falero A., H. Luu Duc, Y. Balcinde (2006), J Ind Microbiol
Biotachnol, 148, pp. 719-723.
94. P. Fernandes , A. Cruz , B. Angelova , H.M. Pinheiro , J.M.S. Cabral . ( 2 0 0 3 ) ,
“ Microbial conversion of steroid compounds: recent developments”, Enzyme and
Microbial Technology, 32, 688-705.
95. Rothman E. S, Perlstein T., Wall M. E. (1960), J. Org. Chem., 25(11), pp. 19661968.
96. Salce L., Hazen G. G., Schonewaldt E. F. (1970), J. Org. Chem., 35(5), pp.
1681.
97. Seebach D. (1974), Chemistry and Industry, pp. 687-692.
98. Tamura Y., Yakura T. et al. (1985), Tetr. Lett., 26(32), pp. 3837.
99. Van Rheenen V., Shephard K. P. (1979), J. Org. Chem., 44(9), pp. 1582.
100. Westmijze H., Kleijn H., Vermeer P. et al. (1980), Tetr. Lett., 21(27), pp.
2665.
TIẾNG NGA
101. Меркушев Е. Б. (1987), Успехи химии, 56(9), C. 1444.

42


102. Меркушев Е. Б., Карпицкая Л. Г., Новосельцева Б. И., Райда В. С. (1978),
Изв. АН СССР. Сер. хим, (5), C. 1153.
103. Меркушев Е. Б., Карпицкая Л. Г., Новосельцева Б. И. (1979), ДAH, 245(3),
C. 607.
104. Меркушев Е. Б., Шварцберг М. С. (1978), ЙодисТые органические
соединения и синТезы на их основе, Томск. ГПИ, С. 28.
105. Физер Л., Физер М. (1964), СТероиды, М.:Мир.

43