Di truyền tế bào soma và ung thư

MỞ ĐẦU
Hiện nay, ung thư là một trong những căn bệnh gây tử vong cao nhất thế
giới. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới - WHO, tỷ lệ tử vong hàng năm
trên thế giới do bệnh ung thư tăng nhanh kể từ đầu thế kỉ: Năm 1909 là 4%, năm
1995 đã là 22% và đến năm 2005 là 27% trong tổng số các trường hợp tử vong.
Mỗi năm có khoảng 9 triệu người mới bị ung thư và khoảng 5 triệu người tử
vong, do nhiều nguyên nhân khác nhau nhưng quan trọng nhất là tình trạng công
nghiệp hóa ở các quốc gia ngày càng tạo ra nhiều yếu tố gây ô nhiễm môi trường
tầm trọng, rất nhiều trong số đó là các tác nhân gây ung thư .
Những thập kỷ gần đây, việc nghiên cứu ung thư đã có những tiến bộ
nhảy vọt nên đã giải thích được phần nào cơ chế gây bệnh, những yếu tố về
phân tử, về gen liên quan đến bệnh và do đó tìm ra được một số hướng dự
phòng, chẩn đoán chính xác hơn và điều trị có hiệu quả cao.
Nghiên cứu di truyền tế bào soma là một trong các lĩnh vực nghiên cứu
mang lại nhiều triển vọng nhất trong việc tìm ra và giải thích các nguyên nhân
và cơ chế hình thành, tiến triển của ung thư cũng như tìm ra các hướng chẩn
đoán và điều trị bệnh tích cực nhất. Có thể nói: chính vì nhờ lắm bắt được hoạt
động, chu kỳ tế bào và các cơ chế điều hòa, kiểm soát chu kỳ tế bào mà con
người mới đạt được những tiến bộ nhảy vọt trong nghiên cứu ung thư, mở ra
nhiều triển vọng mới trong việc đấu tranh với bệnh tật của con người, đảm bảo
cho sự tồn tại vào phát triển phồn thịnh của nhân loại.



1


Chương 1. DI TRUYỀN TẾ BÀO SOMA
1.1. Tế bào soma
1.1.1. Định nghĩa
Tế bào soma là những tế bào được phát triển và biệt hóa để tạo nên các

mô và cơ quan sinh dưỡng, thực hiện các chức năng như trao đổi chất, trao đổi
năng lượng, vận động…bảo đảm sự tồn tại của cơ thể trong một thế hệ.
1.1.2. Sự biệt hóa các tế bào soma
Quá trình phát triển phôi và hình thành các mô, các cơ quan bao gồm hai
quá trình chủ yếu là sự phân bào mitos và biệt hóa tế bào (cell differentiation).
Sự phân bào mitos bảo đảm cho tất cả tế bào của một chủng quần cũng như toàn
bộ cơ thể có bộ thể nhiễm sắc ổn định 2n, xảy ra trong giai đoạn M của chu kỳ tế
bào. Trong cơ thể đã trưởng thành, các tế bào soma vẫn phân bào mitos trong
các chủng quần đổi mới như: biểu mô nền của da, biểu mô ruột, các tế bào gốc
tuỷ đỏ xương. Trong các chủng quần ổn định các tế bào soma không phân bào
nhưng khi có nhân tố kích thích chúng vẫn có khả năng phân bào mitos (khi hàn
gắn vết thương) [2].
1.1.2.1. Sự biệt hóa về hình thái và chức năng
Các tế bào soma khác biệt nhau về hình thái và chức năng. Có khoảng 200
dạng tế bào soma tập hợp thành 20 dạng mô khác nhau trong cơ thể người. Ví
dụ, tế bào hồng cầu không nhân có dạng cầu lõm hai mặt, có chức năng chuyên
chở O2 CO2, tế bào biểu mô ruột có dạng hình khối trụ có nhiều vi nhung mao,
có chức năng hấp thụ chất dinh dưỡng; bạch cầu có dạng cầu có chân giả có khả
năng thực bào; tế bào cơ có dạng hình thoi, chứa nhiều tơ cơ có khả năng co rút;
tế bào thần kinh có dạng hình sao, có nhiều sợi dài có chức năng dẫn truyền
xung động [2].
1.1.2.2. Sự biệt hóa về sinh hóa
Các tế bào soma khác nhau về mặt sinh hóa, chúng tổng hợp các protein
đặc thù cho mình, ví dụ hồng cầu chứa hemoglobin, tế bào biểu mô da chứa
keratin, tế bào cơ chứa myoglobin, actin và miozin, tế bào thần kinh chứa các
chất trung gian thần kinh v.v.. Chỉ có tế bào α và β của đảo tụy tổng hợp insulin


2

và glucagon và chỉ có tế bào tuyến giáp tổng hợp tyroxin. Đó là những protein
đặc thù được tổng hợp trong qúa trình biệt hóa của các tế bào [2].
1.1.2.3. Sự biệt hóa- hoạt động biệt hóa của hệ gen
Hoạt động của gen thể hiện ở ba qúa trình:
- Tự tái bản ADN và nhân đôi thể nhiễm sắc ở giai đoạn S của chu trình tế
bào, đó là cơ sở cho sự phân bào, phương thức truyền thông tin di truyền qua các
thế hệ.
- Phiên mã các ARN (mARN, rARN và tARN)
- Dịch mã - sự tổng hợp protein theo khuôn mẫu mARN trên riboxom và
lắp ráp axit amin nhờ tARN. Sự phiên mã và dịch mã xảy ra trong giai đoạn G1
khi tế bào đi vào tiến trình biệt hóa, tức là tổng hợp các protein đặc thù để tạo
thành các tổ hợp trên phân tử, các siêu cấu trúc đặc thù cho hình thái và chức
năng của tế bào biệt hóa [2].
1.2. Di truyền tế bào soma
Trong cơ thể đa bào, TV cũng như ĐV, các tế bào biệt hóa rất cao khác
nhau để cấu tạo nên các mô, các cơ quan thực hiện các chức năng khác nhau.
Nhưng chúng đều có mô hình cấu tạo điển hình chung nhất của dạng tế bào nhân
chuẩn (Eucaryota). Di truyền tế bào soma mang một số đặc điểm sau:
- Tế bào soma phân bào bằng phương pháp nguyên nhiễm, không có khả
năng phân bào giảm nhiễm.
- Di truyền tế bào soma nghiên cứu các đặc tính của tế bào soma như đột
biến soma, tái tổ hợp soma, lai soma.
- Di truyền tế bào soma có ý nghĩa đối với di truyền học, tế bào học, sinh
học phát triển, công nghệ gen,công nghệ tế bào trong nông nghiệp và y học.



3

Chương 2. DI TRUYỀN TẾ BÀO SOMA VÀ UNG THƯ
2.1. Bệnh ung thư
2.1.1. Định nghĩa
Ung thư là một nhóm các bệnh liên quan đến việc phân chia tế bào một
cách vô tổ chức và những tế bào đó có khả năng xâm lấn những mô khác bằng
cách phát triển trực tiếp vào mô lân cận hoặc di chuyển đến nơi xa [6].
Theo quan điểm của R. Virchow (1864) về "bệnh học tế bào" thì bệnh ung
thư là bệnh của tế bào. Ngày nay bệnh ung thư được xem là một nhóm bệnh thể
hiện sự biến đổi bất bình thường trong các đặc tính của tế bào về di truyền, sinh
lý, sinh hóa, miễn dịch cũng như sinh trưởng và sinh sản không chịu kiểm soát
chung của cơ thể dẫn tới tạo thành những khối mô bệnh được gọi là u (tumor).
Các u này không thực hiện một chức năng gì có ích cho cơ thể, trái lại
chúng phá huỷ cấu trúc và chức năng của mô và cơ quan bình thường dẫn tới tử
vong.
Người ta phân biệt 2 loại u: u lành và u ác:
- U lành (benign tumor) chứa các tế bào ung thư sinh sản chậm và bám vào
mô liên kết tại chỗ nên chưa gây nguy hiểm. Nếu phát hiện sớm và điều trị bằng
phẫu thuật hoặc chiếu xạ sẽ có kết quả tốt.
- U ác (malignant tumor) chứa các tế bào ung thư sinh sản rất nhanh và đặc
biệt là chúng có khả năng giải phóng khỏi mô và di chuyển đến các phần khác
nhau của cơ thể được gọi là di căn (metastasis). Các tế bào ung thư di căn vào
máu và theo dòng máu xâm nhập vào các mô khác và ở đấy chúng sinh sản phát
triển thành khối u mới gây rối loạn và phá huỷ các tế bào và mô của phần đó [2].

Hình 2.1. Tế bào ung thư


4

2.1.2. Đặc điểm của tế bào ung thư
Đặc điểm chung nhất của tế bào ung thư là mất khả năng kiểm soát chu kỳ
tế bào, do vậy, phân chia một cách hỗn loạn, không ngừng.
Tính chất di truyền: từ một tế bào ung thư khởi nguồn, được hình thành sau
một quá trình chọn lọc, các tế bào con sinh ra từ tế bào ấy đều mang bộ gen đột
biến. Kết quả là một dòng tế bào có bộ gen đột biến được hình thành, tạo nên
khối u.
Tính có thể chuyển ghép: tế bào ung thư khi được chuyển ghép vào tế bào
động vật thí nghiệm thích hợp có thể tạo nên khối u ở động vật đó.
Tính ít biệt hóa hoặc không biệt hóa: tế bào ung thư thường không thể hiện
những nét đặc trưng của tế bào bình thường bao quanh khối u, ví dụ tế bào da
ung thư không dẹt như tế bào da bình thường.
Mất tính ức chế tiếp xúc: tế bào ung thư không phát triển thành từng lớp mà
tế bào có thể phát triển chồng nên nhau tạo thành dạng khối.
Tính xâm lấn: tế bào ung thư có khả năng xâm lấn đến mô bên cạnh. Tế
bào u lành tính không có đặc điểm này.
Tính di căn: từ một mô này, bộ phận này của cơ thể, tế bào ung thư có thể
di chuyển đến mô khác, đến cơ quan khác của cơ thể theo đường máu hoặc theo
đường bạch huyết và tạo khối u ở đó. Tế bào u lành tính không có đặc điểm này
[1].
2.2. Chu kỳ tế bào và sự phát sinh ung thư
2.2.1. Chu kỳ tế bào
Ở trạng thái bình thường, sự phân chia, sinh trưởng, biệt hóa của tế bào
trong cơ thể diễn ra theo một chương trình xác định. Tại những vị trí có thương
tổn, các tế bào sẽ tăng cường phân chia để lấp đầy vết thương. Ví dụ, nếu một
thận bị cắt, thận kia sẽ kích thích tăng sinh kích thước và tăng cường hoạt động
chức năng để bù đắp cho bên thận đã mất.
Một chu kỳ tế bào bình thường gồm hai pha sinh trưởng (G1 và G2) xen
kẽ bởi pha tổng hợp ADN (pha S) và một pha phân chia tế bào (pha M).

5


Hình 2.2. Chu kỳ tế bào
Sau khi hoàn thành sự phân chia ở khu vực thứ nhất, tế bào bước vào pha
G1 của chu kỳ thứ hai. Khi nội chất đạt đến điểm giới hạn (restriction point) thì
sẽ chuyển sang giai đoạn S. Tại pha S, ADN được tổng hợp. Đến cuối của giai
đoạn này thì lượng vật chất di truyền của tế bào đã tăng gấp đôi so với ban đầu
và tế bào chuyển sang pha G2. Kết thúc pha G2 thì các protein của thoi vô sắc
được tổng hợp, phục vụ cho quá trình phân chia tế bào. Tế bào tiếp tục được
chuyển sang pha M. Đây là giai đoạn phân chia tế bào bao gồm phân chia nhân
và phân chia tế bào chất. Sự chuyển đổi giữa các pha trong chu kỳ tế bào được
kiểm soát chặt chẽ bởi các phân tử tín hiệu đặc trưng của tế bào. Nếu sai sót xảy
ra trong quá trình truyền tín hiệu có thể dẫn tới sự sai sót trong chu kỳ tế bào mà
hậu quả là có thể làm cho tế bào phân chia không giới hạn, tế bào chuyển sang
trạng thái ung thư [3].

Hình 2.3. Sự điều hòa tăng trưởng và biệt hóa tế bào.
Như vậy, sự phân chia, sinh trưởng, biệt hóa cũng như sự chết của các tế
bào trong điều kiện bình thường được kiểm soát nghiêm ngặt bởi một chương


6


trình đã định sẵn của tế bào. Trong một số trường hợp, do tác động của các tác
nhân khác nhau, tế bào vượt ra khỏi tầm kiểm soát, dẫn tới rối loạn tăng sinh và

từ đó có thể hình thành nên khối u. Khối u có thể biểu hiện ở các cơ quan, các
bộ phận khác nhau trong cơ thể nhưng nguồn gốc của mọi khối u đều bắt nguồn
từ tế bào gốc bình thường hay nói cách khác ung thư (khối u ác tính) là một
nhóm bệnh do bất thường sự biệt hóa và rối loạn sinh sản của tế bào.

Hình 2.4. Sự phân chia của tế bào bình thường và tế bào ung thư
2.2.2. Sự điều hòa chu kỳ của tế bào
Hệ thống kiểm soát sự phân chia sinh trưởng của tế bào được đảm nhiệm
bởi phức hệ nhiều protein khác nhau do nhiều gen quy định. Thành phần đầu
tiên phải kể đến là yếu tố tăng trưởng (GF – Grow Factor).
Các yếu tố tăng trưởng (như yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu,
yếu tố tăng trưởng biểu bì, các hoocmon steroid) có bản chất là polypeptid đóng
vai trò là các tín hiệu ngoại bào có chức năng thông tin từ tế bào này đến tế bào
khác thông qua cơ chế tác động lên các receptor đặc hiệu trên bề mặt tế bào.
Các yếu tố tăng trưởng sau khi gắn vào các receptor đặc hiệu trên bề mặt tế
bào sẽ hoạt hóa chúng, khởi động các phân tử có nhiệm vụ truyền tín hiệu đến
nhân tế bào. Các phân tử truyền tín hiệu này bao gồm các protein kinase như:
src tyrosine kinase, protein kinase hoạt hóa mitogen (MAPK) và jun kinase
(junK). Các enzyme này làm thay đổi hoạt tính của các protein đích bằng cách
phosphorin hóa chúng.
Các protein đích đặc hiệu sau khi được phosphorin hóa sẽ tương tác với các
yếu tố phiên mã của nhân (MYC, FOS, và JUN), điều hòa hoạt động của các gen


7


chuyên biệt mã hóa cho các protein liên quan đến sự tăng trưởng và sinh sản của
tế bào. Mỗi tế bào liên tục bị tác động bởi các tín hiệu hóa học và phải thích
hợp, xử lý tất cả các tín hiệu này để quyết định tiếp tục tăng trưởng và phân chia

hay ngừng tăng trưởng để biệt hóa thành những tế bào chuyên biệt. Hơn 100 gen
khác nhau đã được xác định là mã hóa các protein tham gia vào sự điều hòa tăng
trưởng và sự biệt hóa tế bào. Các đột biến có thể xẩy ra ở bất kỳ bước nào liên
quan đến quá trình điều hòa tăng trưởng và biệt hóa tế bào.

Hình 2.5. Quá trình điều hòa tăng trưởng và biệt hóa tế bào
Một tế bào ung thư sẽ nổi nên từ một quần thể tế bào đang trươngt thành
thông qua việc tích tụ các đột biến ở gen điều hòa. Tế bào mất đột biến sẽ mất
khả năng đáp ứng với tín hiệu biệt hóa và phân chia liên tiếp thay vì đi vào
chương trình biệt hóa bình thường dẫn tới hậu quả là hình thành nên khối u.
Mặt khác, sự chuyển dịch các pha trong chu kỳ của tế bào được kiểm soát
chặt chẽ bởi hai loại protein là cyclin và các kinase phụ thuộc cyclin (CDK –
cyclin dependent kinase) cùng với các yếu tố ức chế. Các CDK luôn tồn tại
trong tế bào ở trạng thái không hoạt động. Chúng chỉ hoạt động dược khi tương
tác với cyclin được tổng hợp trong các pha đặc hiệu của chu kỳ tế bào. Cyclin
điều khiển chu kỳ của tế bào thông qua phosphorin hóa protein đích. Sự chuyển
dịch giữa các pha khác nhau trong chu kỳ tế bào được đảm nhiệm bởi các phức
hệ cyclin – CDK chuyên biệt:


8


- Phức hệ Cyclin D – CDK4/5 giúp tế bào chuyển từ trạng thái pha G1 sang
pha S.
- Phức hệ Cyclin A – CDK2 làm tế bào chuyển từ pha S sang pha G2.
- Phức hệ Cyclin B – CDC2 làm tế bào chuyển từ pha G2 sang pha M.

Hình 2.6. Vai trò của cyclin và các kinase phụ thuộc cyclin trong điều hòa
chu kỳ tế bào

Trong trường hợp các gen liên quan đến hệ thống kiểm soát chu kỳ của tế
bào bị đột biến sẽ dẫn tới rối loạn về sự phân chia, sinh trưởng của tế bào mà
hậu quả của nó là hình thành nên những khối u. Sự hình thành khối u có thể xẩy
ra đối với các tế bào soma hoặc cũng có thể xảy ra đối với các tế bào sinh dục
cho nên nó có thể không di truyền hoặc cũng có thể di truyền cho thế hệ sau [3].
2.2.3. Sự chuyển hóa ung thư
Để phân tích và nghiên cứu tế bào ung thư người ta xem xét so sánh các
đặc tính của tế bào ung thư so với tế bào lành invitro cũng như in vivo.
Trong cơ thể các tế bào của các mô khác nhau có thể chuyển hóa thành tế
bào ung thư mang nhiều đặc tính về cấu trúc, sinh lý và di truyền khác với tế bào
lành của mô đó. Trong nuôi cấy các tế bào lành của các mô invitro với thời gian
lâu dài hoặc có tác động của các tác nhân gây ung thư (hóa chất, bức xạ, virut)
đều có thể chuyển hóa thành tế bào ung thư [2].
2.2.3.1. Tế bào lành và tế bào ung thư in vitro
Trong điều kiện nuôi cấy invitro các tế bào lắng xuống đáy bình, bám vào
bề mặt đáy để sinh trưởng và sinh sản bằng phân bào, như vậy mặt tiếp xúc coi


9


như điều kiện cần thiết cho tế bào sinh sản. Chúng thường phát triển thành lớp tế
bào trật tự cho tới khi bám hết giá thể chúng ngừng sinh sản và không di động
được do lực ức chế tiếp xúc bề mặt. Trái lại tế bào ung thư có thể phát triển và
sinh sản trong môi trường nuôi cấy dạng lỏng sệt hoặc dạng huyền phù và tạo
thành các quần thể tế bào vô trật tự hoặc nhiều lớp chồng lên nhau trên giá thể.
Điều đặc biệt là các tế bào ung thư không chịu tác động của lực ức chế tiếp xúc,
chúng có thể di động chiếm một không gian nào đó cho đến khi chúng ngừng
sinh sản.

Hình 2.7. Sự chuyển hóa của tế bào lành và tế bào ung thư
Như vậy, in vivo cũng như invitro tế bào lành của các mô chịu tác động
của lực ức chế tiếp xúc cũng như lực định vị, trái lại tế bào ung thư không chịu
tác động của các lực đó. Điều này có thể là do thay đổi trong chương trình di
truyền cũng như trong cấu trúc và tính chất của màng sinh chất của các tế bào
ung thư đặc biệt là trong cấu trúc của các receptor màng đóng vai trò nhận biết
và đánh dấu.
Về bộ máy di truyền có sự khác biệt giữa tế bào lành và tế bào ung thư:
Tế bào lành thường giữ bộ thể nhiễm sắc ổn định là 2n, trong lúc đó các tế bào
ung thư thường có bộ thể nhiễm sắc dị bội (heteroploide) với các sai lệch rất đa
dạng về số lượng và cấu trúc. Trong genom của tế bào ung thư đã quan sát thấy
các gen đột biến mang tên "gen ung thư".



10


Tế bào ung thư còn khác biệt với tế bào lành trong nhiều đặc tính sinh lý
khác như chỉ số mitos cao hơn, phân bào không hạn định nếu môi trường nuôi
cấy được cấy chuyền đổi mới [2].
2.2.3.2. Sự chuyển hóa ung thư khi lai tế bào
Trong nuôi cấy các tế bào invitro để tạo các tế bào lai, người ta quan sát
thấy có hai trường hợp dựa vào các biểu hiện kiểu hình để đánh giá tế bào ung
thư. Biểu hiện kiểu hình (phenotip) để đánh giá chủ yếu dựa vào tính không bị
ức chế tiếp xúc tạo thành nhiều lớp tế bào, phát triển tốt trong môi trường lỏng
sánh.
Trường hợp tế bào lai là tế bào bị chuyển hóa thành tế bào ung thư. Khi
lai tế bào ung thư (ví dụ fibroblast người bị chuyển hóa ung thư do virut SV40)
với fibroblast lành của người hoặc chuột nhắt, người ta thu nhận được các tế bào

lai đều là tế bào bị chuyển hóa thành tế bào ung thư, chúng đều có các đặc tính
như sinh sản nhanh thành đống tế bào nhiều lớp, phát triển tốt trong môi trường
lỏng sánh và có đời sống kéo dài hơn và đều có kháng nguyên T đặc thù cho
virut SV40. Một số dòng tế bào lai bị chuyển hóa ung thư chỉ còn mang thể
nhiễm sắc số 7 của người. Khi đem nuôi cấy những tế bào ung thư này cho
chuột lành đã lây cho
chuột nhiễm ung thư và xuất hiện kháng nguyên T. Các dẫn liệu trên chứng tỏ
virut SV40 đã gây ung thư cho fibroblast người, và ADN của virut đã xâm nhập
khu trú trong thể nhiễm sắc số 7 và với sự biểu hiện là kháng nguyên T, và trong
các tế bào lai có mang thể nhiễm sắc số 7 của người sẽ biểu hiện là tế bào bị
chuyển hóa ung thư invitro cũng như in vivo khi nhiễm các tế bào lai này cho
chuột lành.
Trường hợp tế bào lai không thể hiện kiểu hình (phenotip) chuyển hóa.
Khi đem lai fibroblast của chuột hamster bị chuyển hóa ung thư bởi virut SV40
với fibroblast lành của của chuột nhắt 3T3, người ta thu được tế bào lai đa dạng:
có dòng tế bào lai bị chuyển hóa ung thư và dòng tế bào lai không bị chuyển hóa
ung thư. Khi phân tích thể nhiễm sắc của tế bào lai dòng không bị chuyển hóa,
người ta thấy chúng đã mất hết thể nhiễm sắc chuột hamster (đã bị thải loại hết)


11


là thể nhiễm sắc có mang nhân tố gây chuyển hóa ung thư SV40. Trong các tế
bào lai bị chuyển hóa ung thư đều còn giữ lại các thể nhiễm sắc của chuột
hamster (hoặc ít hoặc nhiều). Điều đó chứng tỏ nhân tố gây chuyển hóa ung thư
là virut SV40 biến nạp vào bộ thể nhiễm sắc của chuột hamster [2].
2.2.3.3. Sự chuyển hóa ung thư in vivo
Để nghiên cứu tính chất ung thư của các tế bào u hoặc các tế bào bị
chuyển hóa ung thư (kể cả các tế bào lai) người ta thường tiêm hoặc cấy các tế

bào đó vào cơ thể động vật. Động vật thí nghiệm chuẩn thường là chuột nhắt
thuộc dòng đồng gen, tức là các cá thể đều có típ di truyền tương tự và khi cấy
ghép các tế bào và mô giữa chúng sẽ không bị thải loại, còn khi cấy ghép tế bào
và mô giữa các cá thể khác nhau về di truyền (dị gen) sẽ xảy ra thải loại và như
ta đã biết đó là do các kháng nguyên tương hợp mô qui định nên. Nếu cá thể cho
và nhận có kháng nguyên khác nhau thì tế bào cấy ghép sẽ bị thải loại. Đa số tế
bào ung thư đều chứa
kháng nguyên đặc thù riêng của mình và kháng nguyên này đã gây ảnh hưởng
đến sự “sống còn” của tế bào ung thư khi cấy ghép chúng cho các chuột đồng
gen. Các tế bào ung thư do virut gây ung thư chuyển hóa thường chứa các kháng
nguyên nhân hoặc bề mặt đặc trưng cho virut, do đó chúng thường bị thải loại
khi cấy ghép chúng cho chuột đồng gen. Những tế bào ung thư do tác động của
hóa chất thường chứa các kháng nguyên rất khác nhau và nhiều dòng ung thư có
thể tồn tại khi cấy ghép chúng cho chuột đồng gen.
Nói chung, các tế bào bị chuyển hóa ung thư khi cấy ghép cho động vật
thí nghiệm thường gây nên ung thư in vivo và kết quả động vật nhận sẽ chết.
Tuy nhiên tính gây ung thư in vivo còn tuỳ thuộc vào nhiều yếu tố như: dòng
động vật nhận, đặc tính miễn dịch của động vật thí nghiệm cũng như đặc tính
của tế bào bị chuyển hóa ung thư (do virut hoặc hóa chất v.v...) Nhiều nghiên
cứu đã chứng minh là in vivo các tế bào ung thư có thể dung hợp với các tế bào
lành và chuyển hóa chúng thành tế bào ung thư [2].
2.3. Các tác nhân dẫn tới ung thư và bản chất di truyền của ung thư
2.3.1. Các tác nhân gây ung thư


12


Các nghiên cứu gần đây của viên Y học Karolinska của Thụy Điển khi
phân tích bột gen của 900 cặp song sinh thuộc một số quốc gia khác nhau đã đi

đến kết luận rằng: Nhân tố gen không phải là nguyên nhân chính gây ra ung thư
mà sự tác độn của điều kiện môi trường sống, chế độ dinh dưỡng và các thói
quen như nghiện thuốc lá, nghiện rượu v.v... mới là nguyên nhân chính.
Các tác nhân sinh học
(virus, vi khuẩn, ký sinh)

Tác nhân vật lý
(phóng xạ, ion hóa)

Tác nhân hóa học
(chất gây ung thư)

Phá hỏng DNA
Đột biến
Gen ung
thư
(

Gen áp chế
ung thư

Gen sửa
chữa DNA

Gen
tellomerase

Giảm tín
hiệu ức chế

Tăng đột biến trong
gen sửa chữa

Tăng hiệu
suất tái bản

)

Tăng tín hiệu
kích thích

Mất cân bằng về sự sinh trưởng của tế bào: sự biệt hóa và chất

Ung thư
Hình 2.8. Các tác nhân dẫn tới ung thư
2.3.1.1. Nguyên nhân di truyền
Các biến đổi di truyền của các hệ thống điều hòa tế bào là cơ sở đầu tiên
của quá trình phát sinh ung thư. Hầu hết các biến cố di truyền gây ra ung thư xảy
ra trong suốt cuộc đời của mỗi người, ở các tổ chức sinh dưỡng của họ. Tần suất
của các biến cố này có thể bị thay đổi do phơi nhiễm với các chất gây ung thư vì
thế tạo nên một mối liên kết với các chất gây ung thư của môi trường. Tuy
nhiên, do các đột biến này xảy ra ở các tế bào sinh dưỡng nên chúng không
truyền lại cho các thế hệ sau.


13


Các đột biến gây ung thư cũng có thể xảy ra đối với các tế bào sinh dục và
truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác, tạo nên những gia đình có tần suất ung

thư cao. Ở những gia đình này, sự thừa hưởng một alelle đột biến dường như là
đủ ý nghĩa để gây nên một dạng ung thư đặc hiệu, Ví dụ trong ung thư nguyên
bào võng mạc ở trẻ em (retinoblastoma), 90% số người mang gen đột biến tương
ứng có khả năng bị ung thư [4].
2.3.1.2. Nguyên nhân môi trường
Người ta đã xác định được nhiều tác nhân môi trường có khả năng gây
ung thư, như việc hút thuốc lá gây ung thư phổi và các loại ung thư khác. Vai trò
của các tác nhân khác trong các ung thư đặc trưng cũng được ghi nhận như bụi
uranium gây ra ung thư phổi ở thợ mỏ, phơi nhiễm với amiăng (asbestos) gây ra
ung thư phổi và ung thư trung biểu mô.
Có nhiều loại ung thư xuất hiện với những tần suất khác nhau ở những
quần thể khác nhau. Ung thư vú gặp nhiều ở phụ nữ Bắc Âu và Mỹ nhưng lại
hiếm gặp ở những nước đang phát triển. Ung thư đại tràng hiếm gặp ở những
người Nhật sống tại Nhật nhưng lại chiếm hàng thứ hai trong số các ung thư ở
người Nhật sống tại Hoa Kỳ. Thực tế trên cho thấy các yếu tố môi trường đóng
một vai trò quan trọng trong việc gây ung thư. Tuy nhiên sự khác biệt trong khả
năng bị ung thư giữa người này và người kia trong những điều kiện sống giống
nhau nói lên sự khác biệt về mặt di truyền giữa các cá thể, sự có mặt của những
gene làm tăng khả năng bị ung thư. Nói chung nguy cơ bị ung thư của một cá
thể tùy thuộc vào sự phối hợp của cả hai yếu tố di truyền và môi trường [4].
2.3.2. Bản chất di truyền của ung thư
Có nhiều nghiên cứu thực nghiệm khác nhau chứng minh bản chất di truyền
của ung thư:
- Khi nuôi cấy tế bào ung thư thì các tế bào con sinh ra từ tế bào này đều là
tế bào ung thư. Như vậy, ung thư có sự di truyền qua các thế hệ tế bào.
- Một số loại virus gây ung thư do các gen của tế bào virus có liên quan
chặt chẽ với sự phát sinh của tế bào ung thư.

14


- Các tác nhân hóa học có khả năng gây đột biến gen hầu hết có thể dẫn tới
ung thư trong thực nghiệm. Các điều tra về sự ô nhiễm môi trường sống đã
chứng minh mối liên hệ mật thiết giữa các tác nhân này với ung thư.
- Một số gia đình, dòng họ có hiện tượng suất hiện một số dạng ung thư
như ung thư ruột kết, ung thư nguyên bào võng mác truyền qua nhiều đời. Các
dạng ung thư khác không biểu hiện theo dòng họ được gọi là ung thư đơn phát.
Dạng ung thư này xuất hiện với tần số cao hơn nhiều so với ung thư có tính gia
đình, dòng họ.
- Một số dạng ung thư máu có liên quan chặt chẽ đến đột biến cấu trúc
nhiễm sắc thể. Ví dụ, ung thư bạch cầu mãn liên quan tới đột biến cấu trúc NST
số 22 (NST Philadelphia) [3].
2.4. Các con đường dẫn tới ung thư
Về chi tiết có nhiều có nhiều cơ chế di truyền phân tử và di truyền tế bào
gây phát sinh ung thư. Về nguyên tắc sự phát sinh ung thư trải qua một quá trình
nhiều bước đột biến, chọn lọc, tích lũy đột biến và phân hóa các dòng tế bào cho
tới khi tạo tế bào ung thư khởi nguồn để tăng tiến sinh trưởng tạo dòng tế bào
ung thư.

Hình 2.9. Sơ đồ tóm tắt con đường dẫn tới ung thư do đột biến soma


15


2.4.1. Đột biến thể nhiễm sắc và ung thư
Từ đầu thế kỷ XX, các nhà khoa học đã quan sát thấy hiện tượng sai lệch
thể nhiễm sắc trong các tế bào ung thư. Đến những năm 70 của thế kỷ XX, khi

kỹ thuật làm kiểu nhân (caryotip) bằng phương pháp nhuộm cắt băng phát
huỳnh quang bộ thể nhiễm sắc của nhiều dạng tế bào ung thư được hoàn thiện,
người ta đã chứng minh rằng các sai lệch thể nhiễm sắc là cơ sở di truyền gây
nên ung thư. Mối tương quan logic giữa dạng sai lệch thể nhiễm sắc với dạng
ung thư đặc trưng chứng tỏ rằng sai lệch thể nhiễm sắc là nguyên nhân gây nên
ung thư. Sai lệch thể nhiễm sắc trở thành tiêu chí lâm sàng để các nhà ung thư
học dựa vào để chẩn đoán các dạng ung thư.
Các tế bào ung thư trong cơ thể cũng như trong nuôi cấy in vivo là các
chủng quần tế bào có bộ thể nhiễm sắc rất đa dạng từ lưỡng bội đến lệch bội
hoặc đa bội lệch. Trong các tế bào ung thư cũng quan sát thấy các dạng sai lệch
cấu trúc thể nhiễm sắc như mất đoạn hoặc chuyển đoạn v.v..
Bảng 2.1. Một số bệnh ung thư có thể kết hợp với một số dạng đột biến nhiễm
sắc thể khác nhau



16


2.4.2. Các gen gây ung thư (oncogenes) và phát sinh ung thư
2.4.2.1. Gene ung thư di truyền và gene ung thư ở tế bào sinh dưỡng
Mặc dù loại "ung thư có tính gia đình" đã được nhận dạng từ lâu nhưng
mãi đến những năm đầu của thập kỷ 1970, người ta mới bắt đầu hiểu được mối
quan hệ giữa những rối loạn chất liệu di truyền được truyền cho thế hệ sau và
những sự cố sinh ung thư xảy ra trong tổ chức sinh dưỡng.
Năm 1971, A.G. Knudson đã đưa ra một giả thuyết "two-hit" về cơ chế
sinh ung thư khi phân tích các trường hợp ung thư nguyên bào võng mạc
(retinoblastoma). Trong dạng di truyền của ung thư này, bố hoặc mẹ có thể bị
bệnh và con cái có 50% khả năng nhận đột biến từ họ. Trong dạng tản phát
(không di truyền), cả bố lẫn mẹ đều không bị bệnh và không làm tăng nguy cơ

cho con cái họ. Một yếu tố quan trọng giúp phân biệt hai dạng này là trong ung
thư võng mạc di truyền thường cả hai mắt đều bị ảnh hưởng, trong khi đó ở dạng
tản phát thường chỉ có một khối u và vì vậy chỉ có một mắt bị ảnh hưởng.
Knudson cho rằng phải có ít nhất hai đột biến để gây nên ung thư nguyên bào
võng mạc. Đột biến thứ nhất làm thay đổi gene gây ung thư võng mạc; nếu đột
biến này xảy ra ở dòng tế bào sinh dục thì nó sẽ hiện diện trong tất cả các tế bào
của người con nhận allele đột biến. Đột biến thứ hai là một sự cố di truyền
không đặc hiệu xảy ra trên một tế bào đã bị biến đổi trước đó. Trong trường hợp
ung thư nguyên bào võng mạc có tính gia đình, toàn bộ tế bào của cơ thể đều
mang sẵn một gene đột biến (đột biến tổng thể: constitutional mutation), những
người mang dạng đột biến này sẽ chỉ cần thêm một sự cố đột biến bổ sung trên
một nguyên bào võng mạc là đủ để tế bào này phát triển thành một dòng tế bào
ung thư. Trong các trường hợp tản phát, hai loại đột biến này phải xảy ra độc lập
trên cùng một nguyên bào võng mạc, đây là một tình huống ngẫu nhiên vô cùng
hiếm gặp trong tổ chức võng mạc, vì vậy đứa trẻ bị ung thư võng mạc theo kiểu
này khó có thể phát triển thêm khối u thứ hai. Đối với người mang đột biến di
truyền gen đột biến ung thư nguyên bào võng mạc chỉ cần thêm một đột biến bổ
sung trên một nguyên bào võng mạc nào đó là đủ để một khối u phát triển, khả



17


năng xảy ra đột biến thứ hai này có thể xảy ra không chỉ ở một nguyên bào võng
mạc, điều này giải thích tại sao dạng này có thể gây u ở cả hai mắt.
Từ giả thuyết của Knudson có thể rút ra một nhận định quan trọng là các
gene đột biến gây ung thư được di truyền có tính gia đình có lẽ cũng giống như
các gene đột biến gây ra các loại ung thư phổ biến xảy ra ở các tế bào sinh
dưỡng. Do đó nếu hiểu được bản chất của các allele đột biến được di truyền

trong các gia đình mắc ung thư sẽ giúp chúng ta hiểu hơn về bản chất của các
gene đột biến ở các tế bào sinh dưỡng gây ra những loại ung thư phổ biến và
ngược lại [4].
2.4.2.2. Các nhóm gene ung thư chính
Các gene ung thư được chia thành ba nhóm chính là:
- Các gene bình thường ức chế sự sinh sản tế bào (gene ức chế sinh ung
thư).
- Các gene hoạt hóa sự sinh sản tế bào (gene gây ung thư).
- Các gene tham gia vào quá trình sửa chữa DNA.
* Các gene ức chế sinh ung thư (tumor suppressor genes):
Các gene ức chế sinh ung thư có một tính chất chung là bình thường
chúng ức chế sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào do đó ngăn ngừa ung thư.
Hoạt động này thường được thực hiện qua con đường điều hòa chu kỳ sinh sản
tế bào. Khi chúng bị đột biến làm mất đi khả năng kiểm soát hoạt động sinh sản
của tế bào sẽ làm phát sinh ung thư.
Đặc điểm biểu hiện của gene đột biến trong trường hợp này khá phức tạp.
Ở mức độ cơ thể, các allele đột biến có biểu hiện kiểu di truyền trội, nghĩa là
bệnh sẽ biểu hiện ở trạng thái dị hợp, nhưng ở mức độ tế bào allele đột biến này
lại biểu hiện kiểu di truyền lặn, nghĩa là những tế bào mang kiểu gene ở trạng
thái dị hợp sẽ không có biểu hiện bệnh. Sự phức tạp này được giải thích trên cơ
sở của giả thuyết "two hit" của Knudson. Các cá thể nếu đã mang sẵn gene đột
biến thứ nhất (cú "hit" thứ nhất) do di truyền thì lần đột biến thứ hai ( cú "hit"
thứ hai) xảy ra ở bất kỳ một tế bào nào đó sẽ gây ra ung thư, dẫn đến kiểu di
truyền trội trong biểu hiện với tính thấm (penetrance) giảm do cơ thể đã mang


18


cú "hit" thứ nhất có thể không xảy ra cú "hit" thứ hai. Trong trường hợp cú "hit "

thứ nhất chỉ xảy ra ở một tế bào nào đó trong cơ thể thì để có thể phát sinh ung
thư phải có một cú "hit" thứ hai xảy ra trên cùng tế bào đó, khả năng này rất
hiếm và làm xuất hiện kiểu biểu hiện di truyền lặn ở mức tế bào.
Hầu hết các đột biến trên gene ức chế sinh ung thư xảy ra ở các tế bào
dòng sinh dục do đó gây ra những hội chứng ung thư di truyền như trong trường
hợp ung thư nguyên bào võng mạc. Một ví dụ cho sự mất khả năng kiểm soát
chu kỳ sinh sản của tế bào là protein do gene RB1 trên NST 13 mã hóa (gọi là
pRb) bị ức chế khi bị phosphoryl hóa bởi các enzyme kinase phụ thuộc cyclin
(cyclin dependent kinases) nhưng sẽ ở trạng thái hoạt động khi không bị
phosphoryl hóa một cách tương đối. Ở trạng thái hoạt động, pRb gắn với các
thành viên trong phức hệ phiên mã E2F và bất hoạt chúng, phức hệ này có một
vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy tế bào bước vào giai đoạn S (S: synthesis),
giai đoạn tổng hợp DNA trong chu kỳ tế bào cho nên khi pRb hoạt động sẽ làm
đình chỉ quá trình tăng sinh tế bào. Với tính năng như vậy bình thường pRb hoạt
động như một cái “hãm” cho hoạt động sinh sản tế bào và khi pRb bị bất hoạt do
bị phosphoryl hóa thì hoạt động sinh sản tế bào mới bắt đầu trở lại. Khi xảy ra
các đột biến làm mất chức năng của gene RB1 hoặc trong những trường hợp gia
tăng sự methyl hóa vùng 5’ của gene này có thể dẫn tới tình trạng bất hoạt
thường xuyên của gene, khi đó cơ chế kìm hãm hoạt động sinh sản của tế bào sẽ
không còn nữa, tế bào sẽ tăng sinh không kiểm soát gây ra ung thư (hình 2.10).
Một số gene ức chế sinh ung thư mã hoá cho chất ức chế kinase phụ thuộc
cyclin, do đó ức chế hoạt động của các enzyme kinase phụ thuộc cyclin bằng
cách ngăn cản hiện tượng phosphoryl hoá các enzyme này và bất hoạt các yếu tố
như pRb vì vậy khi các gene đó bị đột biến sẽ dẫn đến hậu quả tương tự như khi
xảy ra đột biến trên gene RB1. Người ta đã phát hiện ra khoảng hơn 20 gene ức
chế sinh ung thư. Đó là các gene mã hóa cho các yếu tố phiên mã (gene TP53),
các yếu tố điều hòa chu kỳ tế bào (gene RB1), các yếu tố điều hoà việc tạo
khung xương tế bào (gene NF2) v.v... [4].

19


Hình 2.10. Tác động phức tạp giữa các tác nhân hoạt hoá và ức chế lên chu kỳ
sinh sản của tế bào để điều hoà hoạt động sinh sản của tế bào
pRb đóng vai trò như một cái "hãm" chính lên chu kỳ tế bào bằng cách gắn với
phức hợp phiên mã E2F và làm ngừng tế bào trước khi vào pha S (giai đoạn
nhân đôi DNA). Phức hợp cyclin D-CDK4 bất hoạt pRb bằng cách phosphoryl
hóa protein này, vì thế giải phóng phức hợp E2F và cho phép tế bào thực hiện
việc tổng hợp DNA để chuẩn bị cho việc nguyên phân. Các yếu tố ức chế CDK
như p16 và p21 làm bất hoạt CDK, vì thế chúng cũng được xem là những bộ
phận hãm khác trong chu kỳ sinh sản tế bào. p53 tác động thông qua p21, cũng
có thể làm ngừng chu kỳ tế bào hoặc gây nên sự chết của tế bào theo chương
trình (apoptosis) khi đáp ứng với thương tổn của DNA.
* Gene sinh ung thư (oncogene):
Hầu hết các gene sinh ung thư có nguồn gốc từ các gene tiền ung thư
(proto-oncogene). Đó là những gene liên quan đến bốn yếu tố cơ bản điều hòa
sự tăng trưởng tế bào (yếu tố tăng trưởng, receptor của yếu tố tăng trưởng, các
phân tử dẫn truyền tín hiệu, yếu tố phiên mã ở nhân). Khi đột biến xảy ra trong
một gene tiền ung thư, gene này có thể trở thành gene sinh ung thư mà sản phẩm
của nó sẽ gây ra tình trạng không kiểm soát được sự tăng trưởng và biệt hóa tế



20


bào. Hiện tượng một tế bào chuyển từ dạng được kiểm soát sang trạng thái
không được kiểm soát được gọi là hiện tượng chuyển dạng tế bào (transform).

Bảng 2.2. Một số oncogen thường gặp

Khác với gene ức chế sinh ung thư, các gene sinh ung thư mang tính trội ở
mức tế bào với kiểu đột biến tăng chức năng (gain of function), nghĩa là chỉ cần
một gene bị đột biến (trạng thái dị hợp) là đã có thể gây nên sự hình thành khối
u. Các gene sinh ung thư thường thấy trong các dạng ung thư tản phát do đột
biến xảy ra ở tế bào sinh dưỡng. Dạng đột biến loại này xảy ra trên các tế bào
sinh dục gây ra các hội chứng ung thư di truyền được gặp không phổ biến.
* Gene sửa chữa DNA:
Cơ chế sửa chữa DNA đóng một vai trò quan trọng trong việc đảm bảo
cho tế bào thực hiện mọi chức năng một cách bình thường vì sự sao chép của
DNA nhờ cơ chế này sẽ diễn ra một cách chính xác. Nhiều bệnh lý di truyền
hiện đã được ghi nhận là do khiếm khuyết trong hệ thống sửa chữa DNA làm
dẫn đến tính không ổn định của bộ gene (genomic instability), với biểu hiện đột
biến xảy ra trên diện rộng, kể cả đứt gãy nhiễm sắc thể, lệch bội ....
Một số bệnh như khô da nhiễm sắc tố, hội chứng Bloom, hội chứng
Werner... có một đặc điểm là sự gia tăng tỷ lệ của nhiều loại ung thư. Điều này
xảy ra do tính không ổn định của bộ gene trong các tế bào sinh dưỡng có thể đã
ảnh hưởng đến quá trình điều hòa hoạt động của tế bào làm hình thành khối u.


21


Nhiều hội chứng ung thư có tính di truyền, bao gồm ung thư vú gia đình và ung
thư đại trực tràng không do polyp, xảy ra do liên quan đến các khiếm khuyết
trong cơ chế sửa chữa DNA [4].
2.4.3. Virut - tác nhân gây ung thư
Virut là cơ thể sống không có cấu tạo tế bào, chúng được cấu tạo gồm một
lõi axit nucleic (ADN hoặc ARN) chứa thông tin di truyền của virut và một vỏ

bọc bằng protein có vai trò bảo vệ hoặc tạo điều kiện cho virut xâm nhập vào tế
bào vật chủ. Virut chỉ tồn tại và phát triển khi chúng sống ký sinh trong tế bào
vật chủ. Khi virut xâm nhập vào tế bào có thể có hai khả năng:
- Virut sinh sản và phá huỷ tế bào.
- ADN của virut (hoặc ARN của virut được phiên mã ngược cho ra ADN)
sẽ biến nạp và gắn vào ADN của tế bào vật chủ và chúng sẽ được tái bản cùng
với ADN của tế bào. Chính ở trạng thái biến nạp này mà các gen virut biến
thành các gen gây ung thư và các tế bào mang các gen này sẽ bị chuyển hóa
thành tế bào ung thư. Các virut gây ung thư có thể là virut ADN như virut SV40,
virut polio, virut Epstein-Barr và cũng có thể là virut ARN. Ví dụ virut B, virut
C gây ung thư gan, virut papilloma gây ung thư cổ tử cung v.v.. Từ lâu người ta
đã biết một số lớn virut ARN (retrovirrut) là nguyên nhân gây nên ung thư đối
với động vật và cả con người. Từ những năm 70 của thế kỷ XX người ta đã biết
rõ cơ chế tác động của virut trong tế bào chủ: chúng có thể được nhân lên thành
nhiều virut và phá hủy tế bào, hoặc chúng có thể ở trạng thái tiềm tàng bằng
cách xâm nhập và gắn vào thể nhiễm sắc của tế bào chủ. Hai nhà virut học là
Temmin và Baltimore đã chứng minh khi retrovirut xâm nhập vào tế bào chủ thì
ARN của chúng được phiên mã ngược thành ADN nhờ một loại enzym được gọi
là enzym revertaza, sau đó ADN của chúng sẽ xâm nhập và gắn vào thể nhiễm
sắc của tế bào chủ. Các ADN lạ này sẽ gây đột biến cho ADN chủ và chính các
gen đột biến này đã trở thành gen gây ung thư: đó chính là các voncogen.
Ngày nay người ta đã phát hiện được hàng chục loại adenovirut (virut
chứa ADN) và retrovirut có thể gây ung thư cho động vật và người thông qua
các v- oncogen. Đối với người, các retrovirut như virut viêm gan B, C v.v.


22


không chỉ gây bệnh viêm gan siêu vi mà còn gây nên ung thư gan. Các nghiên

cứu về lai tế bào soma đã chứng minh ADN của virut SV40 khi biến nạp vào
ADN của tế bào trong thể nhiễm sắc số 7 của người đã biến thành các gen gây
ung thư và là tác nhân gây chuyển hóa tế bào lành thành tế bào ung thư in vivo
cũng như in vivo.
Những gen ung thư (oncogenes) do virut gây nên được gọi là v-oncogen
để phân biệt với các gen gây ung thư tồn tại ngay trong bản thân hệ gen của tế
bào - được gọi là c-oncogen hay còn gọi là proto-oncogen [2].
2.5. Một số bệnh ung thư điển hình
2.5.1. Ung thư vú (breast cancer)
Ở các nước phát triển có khoảng 2 – 10% phụ nữ sau tuổi 50 bị ung thư vú
và khoảng 2/3 số bệnh nhân bị tử vong. Hàng năm ở Mỹ có 46.000 phụ nữ chết
và 180.000 phụ nữ được chẩn đoán là mắc bệnh ung thư vú. Trên 90% ca ung
thư vú có xuất xứ từ các tế bào biểu mô của ống tiết sữa. Lúc đầu các u được
hình thành trong ống tiết, về sau một số tế bào thoát ra ngoài ống và tạo u ở phía
ngoài ống. Các tế bào ung thư có thể di căn xâm nhập vào xoang ngực, phổi,
gan, xương và não. Các ung thư vú thuộc tuyến sữa và da của vú là rất hiếm.
Nghiên cứu trên nhiều gia đình, người ta đã phát hiện thấy ung thư vú được di
truyền theo gen ôtôxôm trội biểu hiện khá sớm (ở tuổi dưới 40) và có liên quan
đến vế q của thể nhiễm sắc số 17. Người ta đã xác định được đó là gen BRCA1
và là gen đầu tiên gây ung thư vú được phát hiện. Gen BRCA1 mã hóa cho một
protein có 1863 axit amin và thường được dịch mã trong tinh hoàn, trong tuyến
ức (thymus), trong vú và buồng trứng. Tiếp theo người ta đã phát hiện gen thứ
hai là gen BRCA2 nằm trong vế q của thể nhiễm sắc số 13. Gen này mã hóa cho
một protein có 3418 axit amin. Các gen BRCA1 và BRCA2 đều thuộc loại gen
ức chế ung thư, các protein của chúng đóng vai trò nhân tố phiên mã và tham gia
vào sự sửa chữa các ADN hỏng. Gen BRCA1 và BRCA2 đột biến đều liên quan
đến ung thư vú, ngoài ra gen
BRCA2 còn liên quan đến ung thư buồng trứng. Gần đây các nhà khoa học còn
phát hiện thêm gen BRCA3 có liên quan đến ung thư vú [2].

23


2.5.2. U xơ thần kinh (neurofibromatose)
Người ta phân biệt hai tip u xơ thần kinh tip 1 và tip 2.
* U xơ thần kinh tip 1
U xơ thần kinh tip 1 (NF1 hay là bệnh Recklindhausen) là một bệnh ung
thư da- thần kinh ngoại biên gây nên. Bệnh thường gặp với tần số 1/ 3500 người,
có tính gia đình và do gen ôtôxôm trội qui định.
Về phương diện tế bào học thì gen đột biến gây bệnh có trong các tế bào
là hậu duệ của các các tế bào của mào thần kinh của phôi. Trong qúa trình phát
triển phôi sinh, các tế bào của mào thần kinh có đặc tính di cư và biệt hóa phát
triển thành các hạch thần kinh và giây thần kinh ngoại biên, tế bào sắc tố của da.
Bệnh được phát từ 10 – 40 tuổi và có thể tử vong vì sự di căn của các tế bào u
ác. Những phân tích di truyền cho biết gen có liên quan đến bệnh NF1 nằm
trong vế q của thể nhiễm sắc số 17. Gen NF1 là tương đối lớn có 360.000 cặp
nucleotit và gồm 60 exon. Gen NF1 mã hóa cho protein gồm 2818 axit amin
được gọi là neurofibromin và có trong tất cả các tế bào, nhưng nhiều nhất là
trong nơron và tế bào thần kinh đệm. Neurofibromin có vai trò quan trọng trong
sự ức chế tăng sinh tế bào, vì vậy nếu gen NF1 đột biến sẽ không hoạt động
hoặc hoạt động kém dẫn tới không có hoặc có lượng neurofibromin qúa ít nên tế
bào tăng sinh mạnh dẫn tới ung thư. Như vậy, ta có thể xem gen NF1 là một loại
gen ức chế ung thư.
Nhiều nhà ung thư học cho rằng bệnh u xơ thần kinh có biểu hiện rất đa
dạng về triệu chứng lâm sàng và không chỉ có gen NF1, mà có thể có nhiều gen
đột biến khác có liên quan đến bệnh. Người ta đã phát hiện ra thêm các gen
NF3A, NF3B, NF4 và NF6 là những biến dạng của gen NF1 có liên quan đến
các dạng lâm sàng khác nhau của bệnh u xơ thần kinh tip 1 [2].
* U xơ thần kinh tip 2

U xơ thần kinh tip 2 (NF2 hay là u xơ thần kinh trung ương). Người ta đã
phát hiện được gen NF2 nằm trong vế q của thể nhiễm sắc số 22 có liên quan
đến bệnh u xơ NF2. Gen NF2 mã hóa cho protein được gọi là merlin có vai trò


24


liên kết màng tế bào với bộ xương của tế bào. Merlin có nhiều trong tế bào của
trung ương thần kinh, trong thủy tinh thể, trong tế bào que và tế bào nón của
võng mạc, trong màng sắc tố của mắt và trong tế bào cơ. Người ta biết rằng gen
NF2 là một loại gen ức chế ung thư nhưng chưa rõ tại sao gen NF2 bị đột biến
và merlin sai lệch lại dẫn đến ung thư NF2 trong hệ trung ương thần kinh [2].
2.5.3. Ung thư võng mạc (retinoblastome)
Ung thư võng mạc là dạng ung thư mang tính di truyền, là dạng u ác tính
thường gặp ở trẻ em trên 7 tuổi với tần số khoảng 1/20.000. Các u mọc trong 2
mắt bệnh nhân không thể phẫu thuật cắt bỏ nên bệnh nhân chịu nhiều tổn thương
nặng. Cũng giống như đa số các ung thư khác, các gen đột biến gây ung thư vừa
mang tính gia đình (khoảng 40%- do bố mẹ di truyền lại) vừa mang tính tự phát
(xuất hiện mới trong đời sống cá thể).

Hình 2.11. Sự phát sinh ung thư võng mạc tự phát và có tính chất gia đình
Người ta đã xác định được gen có liên quan đến bệnh ung thư võng mạc
là gen RB1 là một gen ức chế ung thư. Trong các ca bệnh mang tính di truyền,
người ta thấy bệnh nhân chỉ mang một alen đột biến của gen RB1 đã gây nên
ung thư, như vậy đột biến là ôtôxôm trội, nhưng trong trường hợp ung thư tự
phát thì đột biến xảy ra ở một alen hoặc cả 2 alen. Trong một số trường hợp
bệnh phát triển thành ung thư xương (osteosarcome), ung thư bóng đái, ung thư
phổi, ung thư tụy và cả ung thư vú ở phụ nữ.

25