KHANG SINH PENICILLINS

+
 

THUỐC
 KHÁNG
 SINH
 (ANTIBIOTICS)
 
ThS.
 Trần
 Lê
 Uyên
 


+
 

Outline
 

n 
 Phần
 1:
 Thuốc
 kháng
 sinh.
 
n 
 Phần
 2:

 Độc
 ?nh
 chọn
 lọc
 của
 các
 nhóm
 kháng
 sinh
 
n 
 Phần
 3:
 Cơ
 chế
 đề
 kháng
 của
 các
 kháng
 sinh
 


+
 

Thuốc
 kháng
 sinh

 

Làm
 sao
 để
 Nêu
 diệt
 tế
 bào
 A
 trong
 khi
 tế
 bào
 B
 vẫn
 an
 toàn?
 


+
 

Thuốc
 kháng
 sinh
 

Protein

 màng
 khác
 nhau
 hoặc
 protein
 đột
 biến?
 


+
 

Thuốc
 kháng
 sinh
 

Tế
 bào
 A
 và
 B
 có
 cấu
 trúc
 khác
 nhau
 hoặc
 

 
quá
 trình
 chuyển
 hoá
 khác
 nhau?
 


+
 

Thuốc
 kháng
 sinh
 


+
 

Thuốc
 kháng
 sinh
 
n 


 Tác

 dụng
 trên
 một
 số
 vi
 khuẩn
 cụ
 thể
 (tham
 khảo)
 
n  Methicillin-­‐resistant
 Staphylococcus
 aureus
 (MRSA):
 

Ceeobiprole
 (5th),
 Ceearoline
 (5th),
 Clindamycin,
 
Daptomycin,
 Vancomycin,
 Tigecycline
 …
 
n  Pseudomonas
 aeruginosa:

 Aminoglycosides,
 Carbapenems,
 
Ceeazidime
 (3th),
 Cefepime
 (4th),
 Ceeobiprole
 (5th),
 
Fluoroquinolones,
 Piperacillin,
 Ticarcillin,
 Monobactam…
 
n  Vancomycin-­‐resistant
 Enterococcus
 (VRE):
 Linezolid,
 
Streptogramins.
 


+
 

Thuốc
 kháng
 sinh

 
n 
 Lịch
 sử
 phát
 triển
 kháng
 sinh
 
n 
 1928,
 penicillin.
 
n 
 1930s,
 kháng
 sinh
 tổng
 hợp
 đầu
 Nên
 sulfonamide.
 
n 
 1970s,
 nhiều
 nhóm
 kháng
 sinh
 được

 phát
 hiện.
 
n 
 2015,
 teixobacNn
 –
 kháng
 sinh
 mới
 nhất
 hiện
 nay
 


+
 

Thuốc
 kháng
 sinh
 
n 
 TeixobacNn
 (1)
 

(1)
 Ling

 et
 al.,
 2015
 


+
 

Thuốc
 kháng
 sinh
 
Cơ
 chế
 tác
 dụng
 
n  Mechanism
 of
 AcNon
 (MOA):
 thành
 tế
 bào
 (cell
 wall),
 màng
 

tế
 bào
 (cell
 membrane),
 quá
 trình
 tổng
 hợp
 protein
 hoặc
 
nucleic
 acid,
 các
 giai
 đoạn
 chuyển
 hoá.
 
n  “Cidal”
 hoặc
 “StaNc”
 
n 

“staNc”
 ức
 chế
 sự
 phát

 triển
 của
 vi
 khuẩn
 “kìm
 khuẩn”
 

n 

“cidal”
 làm
 chết
 vi
 khuẩn
 “diệt
 khuẩn”
 


+
 

Thuốc
 kháng
 sinh
 

n 
 Gram

 (+)
 vs.
 Gram
 (-­‐)
 

Cell
 wall
 of
 Gram
 Posi>ve
 and
 Gram
 nega>ve
 (1)
 
(1)
 Sigmaaldrich.com
 


+
 

Outline
 

n 
 Phần
 1:

 Thuốc
 kháng
 sinh.
 
n 
 Phần
 2:
 Độc
 ?nh
 chọn
 lọc
 của
 các
 nhóm
 kháng
 sinh
 
n 
 Phần
 3:
 Cơ
 chế
 đề
 kháng
 của
 các
 kháng
 sinh
 

KHÁNG
 SINH
 HỌ
 β-­‐LACTAM
 
n  Thuộc
 nhóm
 kháng
 sinh
 tác
 dụng
 ức
 chế
 quá
 trình
 tổng
 

hợp
 thành
 tế
 bào
 vi
 khuẩn.
 
 
n 

β-­‐lactam,

 Vancomycin,
 Daptomycin,
 Fosfomycin.
 

n  Những
 kháng
 sinh
 họ
 beta
 lactam
 có
 phổ
 kháng
 khuẩn
 

từ
 hẹp
 đến
 rộng.
 


Cơ
 chế
 tác
 dụng
 

1. 

β-­‐lactam
 gắn
 vào
 Penicillin
 Binding
 Proteins
 (PBPs)
 

2. 

PBPs
 (transpepNdase)
 không
 còn
 khả
 năng
 xúc
 tác
 cho
 
quá
 trình
 tạo
 cầu
 nối
 bắt
 chéo

 giữa
 các
 chuỗi
 glycan
 
-­‐-­‐-­‐>
 không
 tạo
 được
 pepNdoglycan
 

3. 

Vi
  khuẩn
  mất
  khả
  năng
  tổng
  hợp
  thành
  tế
  bào
  (cell
 
wall)
 

4. 

Tế
 bào
 bị
 ly
 giải
 


Cơ
 chế
 tác
 dụng
 


Cơ
 chế
 tác
 dụng
 

Cấu
 trúc
 của
 pep>doglycan
 (1)
 
(1)
 Wikipedia

 


Dược
 động
 học
 (PK)/
 Dược
 lực
 học
 (PD)
 
n  Kháng
 

sinh
  họ
  beta
  lactam
  là
  những
  kháng
  sinh
  diệt
 
khuẩn:
 bactericidal.
 

n  Kháng

 

sinh
  diệt
  khuẩn
  phụ
  thuộc
  thời
  gian
  (Nme-­‐
dependent)
 
n 
  Tác
  dụng
  diệt
  khuẩn
  tối
  đa
  khi
  nồng
  độ
  thuốc
  duy
  trì
 
ở
  mức
  lớn
  hơn

  MIC
  từ
  2-­‐4
  lần
  giữa
  thời
  gian
  nghỉ
 
thuốc.
 Nồng
 độ
 thuốc
 cao
 trong
 máu
 không
 làm
 tăng
 
khả
 năng
 diệt
 khuẩn.
 

(1)
 Barger
 A,
 Fuhst

 C,
 Wiedemann
 B.
 Pharmacological
 indices
 in
 anNbioNc
 therapy.
 J
 AnNmicrob
 Chemother.
 
2003;52:893-­‐898.
 


Kháng
 sinh
 họ
 beta-­‐lactam
 
n  Cấu
 trúc:
 vòng
 β-­‐
 lactam
 (beta
 lactam)
 là
 vòng

 amide
 4
 

cạnh.
 
 

n  β-­‐lactam
 đơn
 giản
 nhất
 là
 2-­‐AzeNdinone.
 

β
 

NH
O


Kháng
 sinh
 họ
 beta-­‐lactam
 
n  Vòng
 beta

 lactam
 tổng
 hợp
 đầu
 Nên
 được
 thực
 hiện
 vào
 

năm
 1907
 (1)
 

Ph
Ph


 

O
N

Ph

Ph

n  Phản

 ứng
 thế
 vòng
 beta
 lactam:
 The
 Breckpot
 Synthesis
 


 
R

R''

H
N

O
R'

O

C2H5MgBr
Grignard reaction

R

R'

N

O

R''

(1)
 Tidwell,
 Thomas T.
 (2008).
 "Hugo
 (Ugo)
 Schiff,
 Schiff
 Bases,
 and
 a
 Century
 of
 β-­‐Lactam
 Synthesis"
 


Kháng
 sinh
 họ
 beta-­‐lactam
 
n  Beta

 lactam
 được
 phân
 loại
 dựa
 vào
 cấu
 trúc
 vòng
 trung
 

tâm:
 

R

H
S

H

R

S

N
O

R

COOH
penam
H

N
O

COOH
penem
R

N
O

COOH
carbapenam

H
N

O

COOH
carbapenem

R

H

S

N
O
COOH
cephem
R

H
N

O
COOH
carbacephem


Kháng
 sinh
 họ
 beta-­‐lactam
 
n  Beta
 lactam
 được
 phân
 loại
 dựa
 vào
 cấu
 trúc

 vòng
 trung
 

tâm:
 

R

H

R

O
N

O

COOH
oxapenam

H
6
5

7

O

N

S

R

1
2

3

4

COOH
penam

O

N

O

R

H

8

O

COOH

oxacephem

H
7

6

S

1

N
5

2
3

4

COOH
cephem

R

4

3
2

NH

1
O
monobactam


Phân
 loại
 
n 
 Có
 5
 phân
 nhóm
 
n  Nhóm
 penicillin
 
n  Nhóm
 các
 chất
 ức
 chế
 β-­‐lactamase
 
n  Nhóm
 Cephalosporin
 
n  Nhóm
 Carbapenem

 
n  Nhóm
 Monobactam
 


NHÓM
 PENICILLINS
 


Penicillin
 
n 
 1928,
 UK,
 Alexander
 Fleming
 phát
 hiện
 penicillin
 
n  1938,
 UK,
 Penicillin
 được
 sản
 xuất
 với
 qui

 mô
 lớn
 
n  1940s,
 bắt
 đầu
 kỷ
 nguyên
 của
 thuốc
 kháng
 sinh
 
n 
 1957,
 USA,
 bán
 tổng
 hợp
 penicillin
 đầu
 Nên.
 (2)
 

(1) 
 ACS
 Chemistry
 for
 Life.

 Discovery
 and
 development
 of
 penicillin
 
(2)  The
 NaNonal
 Academy
 Press.
 Retrieved
 28
 January
 2013
 


Penicillin
 
n 
 Tổng
 hợp
 penicillins
 
H

H2N

S

N
O

COOH

6-Aminopenicilanic acid (6-APA)

H2N

H

O
S

Cl

O

N
O

R

H
N

R

COOH

H

S

N
O

COOH