Nghiên cứu hiệu quả của thuốc kháng HIV trên cơ sở tương tác của một số chất ức chế protease với HIV protease bằng lý thuyết

Nghiên cứu hiệu quả của thuốc kháng HIV
trên cơ sở tương tác của một số chất ức chế
protease với HIV protease bằng lý thuyết
Nguyễn Thu Hằng
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
Luận văn Thạc sĩ ngành: Hóa lí thuyết và Hóa lí; Mã số: 60 44 31
Người hướng dẫn: PGS.TS Lê Kim Long
Năm bảo vệ: 2013
Abstract: Tối ưu hóa hệ phân tử gồm chất ức chế protease và các amino axit trong
HIV -1 protease. Tính góc liên kết, độ dài liên kết, năng lượng liên kết hidro giữa các
chất ức chế protease và các amino axit trong HIV -1 protease. Dựa vào các thông số về
liên kết hidro, đưa ra những nhận xét và kết luận về mối liên hệ giữa khả năng tương
tác của thuốc kháng HIV và liên kết hidro. Đưa ra hướng đi tiếp theo trong việc
nghiên cứu về thuốc kháng HIV.
Keywords: Hóa học; Hóa lý thuyết; Hóa lý; Thuốc kháng HIV
Content
MỞ ĐẦU
Dịch AIDS ảnh hưởng đến triệu người trên toàn thế giới và đã làm hơn 22 triệu người chết.
AIDS gây ra bởi HIV retrovirus tấn công hệ thống miễn dịch của con người làm cho nạn nhân
dễ bị nhiễm nhiều bệnh khác nhau. Do mức độ nghiêm trọng của virus HIV, nhiều nghiên cứu
đã được dành để phát triển liệu pháp kháng virus. Trong những năm gần đây, các chất ức chế
protease và chất ức chế men sao chép ngược nucleoside được nghiên cứu và phát triển. Trong
đó các chất ức chế protease đóng vai trò quan trọng. Mặc dù các chất ức chế không chữa được
bệnh nhưng có thể nâng cao chất lượng và kéo dài tuổi thọ của những người bị nhiễm AIDS.
Đã có hơn 2000 chất ức chế protease được tạo ra nhưng chỉ có khoảng 9 chất được cấp phép
sử dụng. Việc tạo ra chất ức chế protease đã đem lại niềm hy vọng cho những người bị bệnh
AIDS một tương lai tốt đẹp hơn. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về chất ức chế
protease, trong đó thường nhắc đến hiệu quả và khả năng tương tác của chất ức chế protease
với protease HIV. Để đánh giá hiệu quả của chất ức chế, người ta dựa vào nhiều yếu tố trong
đó có yếu tố rất quan trọng đó là liên kết hidro giữa các amino axit của HIV protease và chất
ức chế protease. Chính vì vậy, chúng tôi lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả của thuốc

kháng HIV trên cơ sở tương tác của một số chất ức chế protease với HIV protease bằng lý
thuyết”. Đây là một trong những hướng đi mới ở Trung tâm ứng dụng Tin học trong hóa học
(CCC: Center for Computational Chemistry) tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự
nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. Đây là hướng nghiên cứu có triển vọng.


Luận văn bao gồm các phần sau:
- Mở đầu
- Chương 1: Tổng quan
- Chương 2: Nguồn dữ liệu và công cụ tính toán.
- Chương 3: Kết quả và thảo luận
- Kết luận và tài liệu tham khảo
Nội dung nghiên cứu:
- Tối ưu hóa hệ phân tử gồm chất ức chế protease và các amino axit trong HIV -1
protease
- Tính góc liên kết, độ dài liên kết, năng lượng liên kết hidro giữa các chất ức chế
protease và các amino axit trong HIV -1 protease
- Dựa vào các thông số về liên kết hidro, đưa ra những nhận xét và kết luận về mối
liên hệ giữa khả năng tương tác của thuốc kháng HIV và liên kết hidro.
- Đưa ra hướng đi tiếp theo trong việc nghiên cứu về thuốc kháng HIV.
CHƢƠNG I: TỔNG QUAN
1.1 CƠ SỞ HÓA LƢỢNG TỬ
Áp dụng cơ học lượng tử vào hóa học đã chỉ rõ mối liên hệ giữa trạng thái của hệ vật
lý vi mô được xác định bởi phương trình Schrodinger ở trạng thái dừng có dạng tổng quát sau:
Hˆ ψ  Eψ

(1.1)

Trong đó toán tử Hamilton Hˆ và hàm sóng  phụ thuộc vào tọa độ của các hạt nhân RI và tọa
độ của các electron ri.

Phương trình Schrodinger là phương trình cơ bản của cơ học lượng tử và có tính chất
như một tiên đề.
Phép gần đúng Born-Oppenheimer xem các electron chuyển động trong trường hạt
nhân tĩnh (động năng hạt nhân bằng không), lúc đó số hạng tương tác tĩnh điện giữa
các hạt nhân nguyên tử Vnucl là hằng số, nên có thể tách số hạng này khỏi toán tử
Hamilton của electron.
. Phương trình Schrödinger trở thành :
Hel =Eel

(1.5)

Ở đây el là hàm sóng electron. Mục đích chủ yếu của hóa học tính toán là giải
phương trình (1.5), nên ở đây có thể sử dụng ký hiệu  thay el trong phương trình này.
1.1.2. Lý thuyết Phiếm hàm mật độ (DFT) [8]
Lý thuyết phiếm hàm mật độ cho phép thay thế hàm sóng N-electron (x1,x2, ... .xN)
phức tạp và phương trình Schrodinger bằng một mật độ electron (r) và sơ đồ tính toán kèm
theo đơn giản hơn nhiều. Lý thuyết phiếm hàm mật độ (DFT) rất đơn giản về giả thuyết vật

2


lý, nhưng con đường toán học dẫn đến giả thuyết này khá phức tạp. Sau đây chúng tôi sẽ trình
bày cơ sở lý thuyết về phiếm hàm mật độ.
1.1.3. Phƣơng pháp Kohn-Sham [8]
Kohn và Sham giả định đưa các obitan vào bài toán theo cách mà động năng có thể
được tính đơn giản, chính xác với một phần hiệu chỉnh nhỏ sẽ được sử lý bổ sung sau.
Ý tưởng cơ bản của Kohn và Sham là có thể thay bài toán - nhiều - electron bằng một tập
tương đương chính xác các phương trình tự hợp - một - electron.
.1.4. Mật độ cục bộ và các gần đúng của EXC [8]
Để làm rõ phương trình KS, chúng ta cần biết được dạng tường minh của EXC. Tuy

vậy, đây là một công việc thực sự khó khăn và là điểm mấu chốt của lý thuyết phiếm hàm mật
độ hiện đại. Sau đây là một số phương pháp gần đúng.
Gần đúng LDA
LDA có thể dùng cho các hệ có biến thiên mật độ electron chậm nhưng không thể
dùng cho các hệ có tính không đồng nhất cao như các nguyên tử hoặc phân tử.
Tìm một cách xác định tường minh E XC là nội dung chính của lý thuyết hàm mật độ
hiện nay. Để khắc phục những khiếm khuyết của LDA đã có nhiều cách tiếp cận khác nhau
Theo phương pháp gần đúng GGA (generalized gradient approximation) một hàm F(s)
được bổ sung.
Theo GGA thì LDA tương ứng với GGA khi F(s) =1. Các dạng khác nhau của F(s)
cũng đã được đề xuất.
Theo phương pháp phân tích vectơ sóng (wave-vector analysis) năng lượng XC được
phân tích thành các cấu tử có bước sóng khác nhau (Langreth và Perdew 1977)
Có thể thấy phương pháp GGA có sự cải tiến mang nhiều ý nghĩa so với LDA trong
tính toán năng lượng liên kết của phân tử. Chính vì điều này nên DFT được sử dụng nhiều
trong hóa tính toán vào những năm gần đây. Số lượng hàm trong loại hàm GGA tăng lên đáng
kể trong đó hàm meta –GGA là hàm được sử dụng hiệu quả.
Hàm meta –GGA [18]
Những hàm GGA phụ thuộc nhiều vào thông tin bán khu vực trong mật độ spin và mật độ
động năng khu vực trong toán tử Laplace, được gọi là hàm meta –GGA.
1.1.5. Phƣơng pháp cấu trúc electron (electronic structure) [2]

3


Phương pháp cấu trúc electron sử dụng các định luật cơ học lượng tử thay cho vật lý
cổ điển làm cơ sở tính toán. Năng lượng và các tính chất liên quan có thể thu được bằng cách
giải phương trình Schrödinger :
H = E

(1.1)

1.1.6. Gần đúng obitan phân tử [2]
1.1.6.1. Thuyết obitan phân tử
Thuyết trên phân tích hàm sóng toàn phần trong phương trình (1.1) thành sự kết hợp
tuyến tính của các hàm sóng đơn electron 1, 2,... n với giả thiết rằng các electron chuyển
động hoàn toàn độc lập nhau.
Hệ hàm cơ sở tối thiểu: STO-2G, STO-3G, STO-6G,...
Hệ hàm cơ sở tối thiểu chứa một số tối thiểu các hàm cơ sở cần thiết cho mỗi nguyên
tử.
Hệ hàm cơ sở hoá trị chia tách (split-valence): 3-21G, 6-31G, 6-311G...
Cách đầu tiên để làm tăng độ lớn của một hệ hàm cơ sở là tăng số hàm cơ sở cho một
nguyên tử. Hệ hàm cơ sở hóa trị tách đôi, chẳng hạn như 3-21G, 6-31G có hai loại hàm cơ sở
có kích thước khác nhau cho mỗi obitan hóa trị.
Hệ hàm cơ sở phân cực: 6-31G(d), 6-31G(d,p),...
Các hệ hàm cơ sở tách hóa trị như trên cho phép thay đổi kích thước obitan nhưng
không thay đổi được hình dạng. Hệ hàm cơ sở phân cực loại bỏ hạn chế này bằng việc bổ
sung vào các obitan số hạng momen góc.
Hệ hàm cơ sở phân cực khuếch tán: 6-31+G(d), 6-31++G(d,p),...
Các hàm cơ sở khuếch tán các hàm loại s và loại p có kích thước lớn. Các obitan này
chiếm một vùng không gian lớn hơn.
1. 2. CƠ SỞ VỀ HIV
1.2.1. Giới thiệu chung về HIV [5], [13]
Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải được gọi tắt là AIDS (Acquired Immunodeficiency
Syndrome), do virus HIV (human immunodeficiency virus) gây ra. Sự suy giảm miễn dịch ở
người được phát hiện ở Mỹ năm 1981, lây lan rất nhanh và đến nay đã trở thành "căn bệnh thế
kỷ" trên toàn thế giới.
HIV là các Retrovirus có mã hóa di truyền thuộc họ Retroviridae với hai loại chính là

4

HIV loại 1 (HIV-1) và HIV loại 2 (HIV-2), trong đó HIV-1 gây ra 98% sự lây lan còn HIV-2
chỉ phổ biến ở vùng Tây châu Phi, ít lây lan ra thế giới. Vì vậy, HIV-1 được xem như là
nguyên nhân chính gây nên AIDS.
1.2.2. Protease của HIV-1 (gọi tắt là HIV-1 protease) [5]
HIV-1 protease là một enzyme không thể thiếu trong chu trình sống của virus.
Protease cần thiết để phân cắt các tiền chất polyprotein virus gag và gag-pol thành những
protein cấu trúc và chức năng trong quá trình trưởng thành của virus. Các nghiên cứu cho
thấy, khi ức chế hoạt tính của protease hoặc gây đột biến trên gen mã hóa cho protease, các
hạt virus được hình thành nhưng không có khả năng xâm nhiễm vào tế bào vật chủ. Với vai
trò đặc biệt quan trọng như trên, HIV-1 protease là một trong các đích nghiên cứu nhằm tìm
ra loại thuốc ngăn chặn sự nhân lên của HIV.
1.2.2.1. Cấu trúc của HIV -1 protease
HIV-1 protease là một dimer, chứa hai chuỗi giống hệt nhau được sắp xếp gần như
theo kiểu đối xứng, mỗi chuỗi gồm 99 axit amin và trung tâm hoa ̣t đô ̣ng nằ m ở giữa dimer .
Trung tâm hoa ̣t đô ̣ng của enzyme bao gồ m

6 amino axit Asp 25 –Thr26 –Gly27 ở mỗi

monomer. Vai trò của các amino axit trên đươ ̣c giả thiế t như sau : liên kế t hidro có cường đô ̣
mạnh của Thr26 và Thr26’ có tác dụng làm ổn định hình dạng của trung tâm hoạt động . Gly27
và Gly 27’ có chức năng chứa và ràng buộc chất nền ở một vị trí . Nhóm COO - của Asp25 và
Asp25’ sẽ tương tác với chất nền . [11] Bên cạnh đó, Asp29 và asp30 có vai trò giữ trạng thái
ổn định dimer và chất nền ức chế.
1.2.2.2. Chức năng của HIV-1 protease
Protease là enzyme không thể thiếu có vai trò quan trọng trong quá trình nhân bản của
HIV-1. Nó cắt phân tử polyprotein (gag, gag-pol) thành các protein cấu trúc, có chức năng
cần thiết cho virus trưởng thành. Cụ thể, HIV-1 protease nhận biết 9 trình tự peptide khác
nhau trên polypeptide gag để tạo ra các protein cấu trúc: matrix, capsid, nucleocapsid cùng

với các protein có khối lượng phân tử bé p2, p1 và p6 có vai trò trong quá trình lắp ráp và xác
định hình thái của lớp vỏ trưởng thành; thủy phân polypeptide gag-pol tạo thành 3 enzyme:
protease, enzyme phiên mã ngược và intergrase cần thiết cho quá trình sao chép của virus
HIV và thủy phân polypeptide env thành các protein vỏ gp120 và gp41 của HIV-1.
Hoạt tính của HIV-1 protease bị ức chế bởi pepstatin A giống như các protease
aspartyl khác. Khi ức chế hoạt tính của protease hoặc gây đột biến trên gen mã hóa cho
protease, các hạt virus được hình thành nhưng không đóng gói phù hợp để tạo thành thể virus
trưởng thành, nên chúng không có khả năng xâm nhiễm vào tế bào vật chủ. Ngoài ra, HIV-1

5


protease còn đóng vai trò trong quá trình phát sinh bệnh. Khi chuyển vào tế bào người hoặc
virus, HIV-1 protease gây độc và cắt nhiều protein của vật chủ như actin, Bcl2 và procaspase
8. Các nghiên cứu cũng khẳng định, sử dụng các chất ức chế protease có thể ngăn chặn hiện
tượng tự diệt do protease HIV-1 gây nên.
1.2.3. Các chất ức chế protease kháng virus
Vai trò của chấ t ức chế protease là chịu trách nhiệm phân cắt chuỗi polypeptid gag và
gag-pol của virus thành những chuỗi nhỏ hơn có chức nǎng cho phép virus HIV hoàn thiện .
Quá trình phân cắt và hoàn thiện diễn ra trong giai đoạn cuối cùng của vòng đời HIV . Chấ t ức
chế enzyme protease giải phóng ra các mảnh virus bị nhiễu loạn về cấu trúc và không gây
nhiễm. Chất ức chế protease có tác dụng trên cả tế bào nhiễm HIV cấp và mạn tính. [13]
Chín chất ức chế đã được sử dụng là: Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir,
Amprenavir, Lopinavir, Atazanavir, Tipranavir, Darunavir.
CHƢƠNG 2: NGUỒN DỮ LIỆU VÀ CÔNG CỤ TÍNH TOÁN
2.1. NGUỒN DỮ LIỆU [21]
Protein Data Bank (PDB) là kho lưu trữ dữ liệu online về cấu trúc 3-D của các phân tử sinh học
lớn như là protein và axit nucleic. Tất cả 9 cấu trúc của các thuốc ức chế protease liên kết với
HIV-1 protease đều có sẵn tại PDB.
2.2. PHẦN MỀM ACCERYL DISCOVERY STUDIO 2.5

Acceryls discovery studio 2.5 được sử dụng trong nhiều lĩnh vực khoa học đời sống như hóa
sinh học trong các công ty dược phẩm, các tổ chức nghiên cứu và các trường đại học.
Accelrys Discovery studio là một trong những phần mềm toàn diện nhất về mô hình hóa và
mô phỏng khả năng tương tác của các thuốc điều trị với các virus hiện nay.
2.3. PHẦN MỀM GAUSSIAN 09W VÀ GAUSS VIEW 5.0 [14]
Gaussian là một trong những phần mềm phổ biến hiện nay để tính toán hóa lượng tử.
Phần mềm này luôn được cập nhật, nghiên cứu và phát triển bởi nhiều nhà khoa học trên thế
giới và thường xuyên có phiên bản mới với các bổ sung mới, trong đó phiên bản mới nhất
vừa được công bố tháng 6 năm 2009, Gaussian 09.
Phần mềm Gaussian cho phép tính toán năng lượng, cấu trúc phân tử và tần số dao động
của hệ thống phân tử, cùng với rất nhiều những tính chất khác của phân tử. Phần mềm
Gaussian có thể được dùng để nghiên cứu các phân tử và các phản ứng dưới các điều kiện
khác nhau, bao gồm cả những hình thái bền và những hợp chất rất khó hoặc không thể quan
sát được bằng thực nghiệm như là cấu trúc chuyển tiếp và những trạng thái trung gian có thời
gian tồn tại rất ngắn.

6


2.4. CÁCH TÍNH NĂNG LƢỢNG LIÊN KẾT HIDRO
Bước 1: Tìm các amino axit hình thành liên kết hidro với chất ức chế trong file pdb.
Bước 2: tách biệt các amino axit có liên kết hidro với phối tử chất ức chế protease bằng phần
mềm Accaryl discovery studio 5.0 và lưu dưới dạng file pdb.
Bước 3: Sử dụng phần mềm Gaussview 5.0 để mở file pdb trên và thiết lập file input để tối ưu
hóa, tính toán năng lượng trên Gaussian 09W.
Bước 4: sử dụng phương pháp bán kinh nghiệm PM3 để tối ưu hóa hệ phân tử.
Bước 5: chúng tôi sử dụng phương pháp M06/6-31G(d) để tính năng lượng hệ phân tử đã
chọn.
Bước 6: Tính năng lượng liên kết hidro
EHB = │(Eliên kết của chắt ức chế với amino axit – (Echất ức chế + Eamino axit)│* 627.509391

Đơn vị của năng lượng tính toán được bằng Gaussian 09W là hatree
1 a.u = 627.509391 kcal/mol.
Đơn vị của năng lượng liên kết hidro EHB là kcal/mol.
CHƢƠNG 3 : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
Chúng tôi thực hiện khảo sát trên hệ phân tử gồm chất ức chế protease và cấu trúc
nguyên bản của HIV -1 protease. Cấu trúc nguyên bản của HIV -1 protease chúng tôi xét chưa
có đột biến tác dụng kháng thuốc ức chế.
3.1. HỆ PHÂN TỬ CÓ SAQUINAVIR
Từ kết quả nghiên cứu chất Saquinavir tương tác với HIV -1 protease, cho thấy
Saquinavir hình thành liên kết hidro với asp29, asp30, gly48, asp25, gly27 ở parent A và asp
25 ở parent B trong protease.
Những nhóm chức NH, C=O, NH2, OH là những nhóm chức quan trọng trong việc cấu
tạo lên phân tử chất ức chế. Saquinavir có liên kế t hidro với Gly 48A trong HIV -1 protease
nguyên bản, như vâ ̣y nếu HIV -1 protease xuấ t hiê ̣n đô ̣t biế n G 48V, mô ̣t đô ̣t biế n thường xuấ t
hiê ̣n, thì chất ức chế bị giảm bớt tác dụng với thể đột biến này .
Bảng 1: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, năng lượng liên kết hidro giữa các amino axit
trong protease với chất ức chế Saquinavir.
Các liên kết hidro

Độ dài liên Góc liên kết (o)

kết (kcal/mol) (E)

o

kết ( A ) (d)
Liên kêt hidro giữa (asp 25B)

1.558

151.214

7

Năng lượng liên

26.074


O …H –O (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (asp 25A) 1.502

169.032

32.348

146.626

9.020

2.159

173.102

29.097

2.215

130.102

27.140

2.256

154.191

2.155

160.082

COOH ... O –H (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (asp30A) 2.031
O...H–N (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (asp29A)
O ... H –N (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (gly48A)
O ... H –N (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (gly48A)
O ... H –NH(chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (gly27A)

19.853

O ... H –N (chất ức chế)
Saquinavir hình thành sự gắn kết mạnh mẽ với các amino ax it asp25A và asp25B là 2
amino axit mang tính quyết định ở trung tâm hoạt động của HIV -1 protease. Sự tương tác
giữa phố i tử thuố c và HIV -1 protease khá chă ̣t chẽ . Phân tử Saquinavir hình thành nhiề u liên
kế t hidro có cường đô ̣ ma ̣n h với các amino axit quan tro ̣ng như asp 25A, asp25B, gly27A là
những amino axit trong trung tâm hoa ̣t đô ̣ng của protease và asp 29A, asp30A là amino axit
có tính quyết định để đánh giá sự tương tác của chấ t ức chế với HIV

-1 protease. Liên kế t

o

hidro giữa asp 29A và Saquinavir có cường đô ̣ ma ̣nh (d = 2.159 A , góc liên kết là 173.102o,
EHB =29.097 kcal/mol) chứng tỏ đây là mô ̣t những tương tác quan tro ̣ng minh chứng rằ ng
Saquinavir gắ n kế t chă ̣t chẽ v ới HIV -1 protease. Tuy nhiên gly 48A hình thành hai liên kế t
hidro với chấ t ức chế và có cường đô ̣ trung bình . Như vâ ̣y, tác động của gly48A đế n tương tác
của chất ức chế và protease là lớn . Trong khi đó , gly48A là amino axit có

đô ̣t biế n G 48V.

Phân tử Saquinavir tương tác tố t với HIV -1 protease nguyên bản nhưng sẽ tương tác kém với
HIV -1 protease có đô ̣t biế n G 48V. Do đó, hiê ̣n nay Saquinavir vẫn đươ ̣c sử du ̣ng trong điề u
trị HIV nhưng sử dụng cùng với các chấ t ức chế khác.
3.2. HỆ PHÂN TỬ CÓ RITONAVIR
Khảo sát khả năng tương tác Ritonavir với HIV -1 protease ta thấy Ritonavir hình
thành liên kết hidro với amino axit asp25, gly27 ở parent A và amino axit asp25, gly27, gly48
ở parent B trong phân tử HIV -1 protease.

8


Những nhóm chức quan tro ̣ng của Ritonavir là nhóm OH và nhóm NH . Ritonavir hình
thành liên kết hidro với các amino axit ở trung tâm hoạt động của HIV -1 protase như asp25A,
asp25B, gly27A và gly 27B. Điề u này chứng tỏ Ritonavir ở tra ̣ng thái ổ n đinh
̣ khi tham gia
tương tác với HIV -1 protease. Tuy nhiên, giố ng như Saquinavir , Ritonavir hiǹ h thành liên kế t
hidro với Gly 48B, chấ t ức chế Ritonavir sẽ bị hạn chế tác dụng đối với HIV -1 protease có đô ̣t

biế n G48V.
Bảng 2: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, năng lượng liên kết hidro giữa các amino axit
trong protease với chất ức chế Ritonavir.
Các liên kết hidro

Độ dài liên kết Góc liên kết Năng lượng liên kết
(o)

(kcal/mol) (E)

1.975

104.152

25.654

Liên kết hidro giữa (asp 25A) 2.224

156.039

15.373

2.223

163.421

30.790

Liên kết hidro giữa (Gly27A) 1.977

155.813

27.945

165.007

25.391

o

( A ) (d)
Liên kêt hidro giữa (asp 25B)
O …H –O (chất ức chế)

COOH ... OH (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (Gly27B)
O ... H -N (chất ức chế)
O...H–N (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (Gly48B)

2.186

O ... H –N (chất ức chế)
Giá trị năng lượng liên kết hidro do

asp25B và asp 25A thấ p hơn so với năng lươ ̣ng

liên kế t hidro do gly 27A (EHB = 27.945 kcal/mol) và gly27B (E =30.790 kcal/mol). Liên kế t
hidro giữa gly 27A, gly27B với chấ t ức chế không có vai trò quan tro ̣ng trong viê ̣c đánh giá sự
gắ n kế t của chất ức chế với enzyme mà chỉ có ý nghĩa về trạng thái ổn định của chất ức chế

trong trung tâm hoa ̣t đô ̣ng của HIV -1 protease. Hơn nữa , Ritonavir hình thành liên kế t hidro
có cường độ khá mạnh với gly

o

48B (d =2.186 A , góc liên kết

=165.007o, EHB =

25.391kcal/mol). Điề u này cho thấ y , Ritonavir tương tác kém với HIV -1 protease xuấ t hiê ̣n
đô ̣t biế n G 48V. Ritonavir cũng không hiǹ h thành liên kế t hidro với asp

29 và asp 30. Do đó

hiê ̣n nay ritonavir không đươ ̣c sử du ̣ng riêng rẽ và thường đi kèm cùng với mô ̣t số chấ t ức chế
khác như saquinavir với mục đích làm tăng hiệu quả sử dụng của chất ức chế đó .
3.3. HỆ PHÂN TỬ CÓ INDINAVIR

9


Trong hệ phân tử gồm chất ức chế Indinavir và HIV -1 protease, chúng tôi nhận thấy
Indinavir hình thành liên kết hidro với asp25, asp29 của parent B và asp25 của parent A trong
phân tử HIV -1 protease.
Nhóm chức quan trọng của Indinavir là nhóm –OH. Tuy nhiên , chúng tôi nhận thấy ,
chấ t ức chế Indinavir chỉ có liên kế t hidro với

các amino axit asp25A, asp25B và asp 29B.

Chấ t ức chế Indinavir có hai nhóm –OH nhưng do vi ̣trí chấ t ức chế tương tác với trung

tâm

hoạt động của HIV -1 protease không thić h hơ ̣p nên chỉ hiǹ h thành mô ̣t số liên kế t hidro với
những amino axit trên .
Bảng 3: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, năng lượng liên kết hidro giữa các amino axit
trong protease với chất ức chế Indinavir.
Các liên kết hidro

Độ dài liên kết Góc liên kết Năng lượng liên
o

( A ) (d)
Liên kêt hidro giữa (asp 25B) O 1.771

(o)

kết (kcal/mol) (E)

155.004

28.297

…H –O (chất ức chế) (1)
Liên kêt hidro giữa (asp 25B)

2.055

131.368

Liên kết hidro giữa (asp 25A) 1.792

143.635

22.265

2.475

109.1

40.910

2.333

120.089

O …H –O (chất ức chế) (2)

COOH ... OH (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (asp 29B)
N -H...O (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (asp29B)
O ... H -N (chất ức chế)
Các giá trị về liên kết hidro cho thấy Indinavir hình thành liên kết hidro với các amino
o

axit trong protease như asp25A (d =1.792 A , góc liên kết là 143.635o, EHB = 22.265
kcal/mol), asp29B (tổng năng lượng liên kết hidro là 40.910 kcal/mol) có cường độ mạnh .
Asp25B hình thành liên kết hidro với Indinavir có cường độ trung bình ( tổng năng lượng liên
kết hidro là 28.297 kcal/mol). Do hình thành quá ít liên kết hidro giữa chất ức chế và protease

nên tổng năng lượng liên kết hidro giữa các amino axit với chất ức chế Indinavir là khá nhỏ so
với tổ ng năng lươ ̣ng liên kế t hidro các chấ t ức chế mà chúng tôi xét . Chứng tỏ Indinavir tương
tác kém chặt chẽ với HIV -1 protease. Vì vậy, Indinavir đã đươ ̣c thay thế bởi các chấ t ức chế
khác có khả năng tương tác tốt hơn.
3.4. HỆ PHÂN TỬ CÓ NELFINAVIR

10


Nelfinavir tương tác với HIV -1 protease thông qua liên kết hidro với asp25, gly27,
asp30 ở parent A và asp25 chuỗi B của phân tử HIV -1 protease. Cấ u ta ̣o của Nelfinavir gầ n
tương tự với Indinavir : 2 nhóm OH và các nhóm NH , NH2 tăng cường khả năng tương tác của
phân tử thuố c với protease . Nhưng vi ̣trí Nelfinavir đi vào tương tác với protease thić h hơ ̣p
hơn Indinavir . Chúng tôi nhận thấy điều đó qua số lượng và cường độ của liên kế t hidro giữa
phân tử chấ t ức chế và protease.
Bảng 4: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, năng lượng liên kết hidro giữa các amino axit
trong protease với chất ức chế Nelfinavir.
Các liên kết hidro

Độ dài liên Góc liên kết Năng lượng liên kết
o

kết ( A ) (d)
Liên kết

hidro giữa (asp25B) 1.976

(o)

(kcal/mol) (E)

135.138

25.737

126.563

41.345

COOH ... O –H (chất ức chế)
Liên kết

hidro giữa (asp25A) 2.213

O...H–O (chất ức chế) (2)
Liên kết hidro giữa (asp25A)

1.783

139.182

2.018

163.201

13.561

2.380

156.078

28.050

O ... H –O (chất ức chế) (1)
Liên kết hidro giữa (Asp30A)
O…. H -O (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (gly27A)
O ... H –N (chất ức chế)
Nelinavir hình thành liên kết hidro với asp30A nhưng cường độ liên kết hidro yếu (d
o

=2.018 A , góc liên kết là 163.201o, EHB = 13.561 kcal/mol), trong khi đó liên kết hidro với
asp30A là một yếu tố quan trọng để đánh giá khả năng tương tác của chất ức chế với protease.
Ngoài ra, Nelfinavir hình thành liên kết hidro có năng lượng liên kết lớn (E =28.050 kcal/mol)
với gly27A. Tóm lại, Nelfinavir hình thành liên kết hidro có cường độ mạnh với các amino
axit như asp25B, gly27A, asp25A và hình thành liên kết hidro có cường độ yếu hơn với
amino axit asp30A. Từ đó, chúng tôi đưa ra kết luận: Nelfinavir có khả năng tương tác trung
bình với HIV-1 protease và hiệu quả sử dụng của Nelfinavir chưa cao. Nhận xét trên phù hợp
với thực tế sử dụng Nelfinavir trong quá trình điều trị AIDS.
3.5. HỆ PHÂN TỬ CÓ AMPRENAVIR

11


Khi khảo sát chất ức chế Amprenavir tương tác với HIV -1 protease, chúng tôi thấy
Amprenavir hình thành liên kết hidro với asp25, asp29, asp30, gly27 ở parent A và asp 25,
asp30 ở parent B trong phân tử protease.
Như vâ ̣y , những nhóm chức quyế t đinh
̣ khả năng tương tác của chấ t ức chế
Amprenavir với HIV -1 protease là nhóm OH, NH, C –O –C, NH2.

Bảng 5: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, năng lượng liên kết hidro giữa các amino axit
trong protease với chất ức chế Amprenavir.
Các liên kết hidro

Độ dài liên Góc liên kết Năng lượng liên kết
(o)

(kcal/mol) (E)

136.309

36.963

169.496

37.299

2.139

164.568

24.148

2.083

176.464

12.640

2.300

153.561

3.535

2.248

149.677

23.095

o

kết ( A ) (d)
Liên kêt hidro giữa (asp 25B) O 1.717
…H –O (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (asp 25A) 1.555
COOH ... O –H (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (asp30A)
N -H...O (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (asp29A)
N –H ... O (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (asp30B)
O ... H –N (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (Gly27A)
O ... H –N (chất ức chế)

Amprenavir có sự tương tác liên phân tử với asp29A, asp30A và asp30B. Tuy rằng,
o

cường độ liên kết hidro giữa Amprenavir với asp29A là trung bình (d =2.083 A , góc liên kết
là 176.464o, EHB = 12.640 kcal/mol) và cường độ liên kết hidro giữa Amprenavir với asp30B
o

là yếu (d =2.30 A , góc liên kết là 153.464o, EHB = 3.535 kcal/mol) nhưng có thể thấy rõ khả
năng tương tác của Amprenavir với protease vượt trội hơn so với các chất ức chế chúng tôi đã
xét ở trên. Asp29, Asp30 là hai amino axit ít bị tác động khi trong phân tử protease xuất hiện
đột biến vì vậy liên kết hidro giữa chất ức chế với hai amino axit này không thay đổi khi
protease có những đột biến mới. Hiện nay Amprenavir không còn được sử dụng nhưng phiên
bản thuốc mới của Amprenavir là fosamprenavir vẫn là một trong chất ức chế được sử dụng
trong điều trị HIV.

12


3.6. HỆ PHÂN TỬ CÓ LOPINAVIR
Lopinavir hình thành liên kết hidro với asp25, asp29 và gly27 ở parent A và asp25 ở
parent B trong phân tử HIV -1 protease khi chúng tôi xét sự tương tác của chất ức chế trên với
protease.
Như vậy những nhóm chức quan trọng trong sự gắn kết của Lopinavir và protease là
nhóm OH, NH, và CO. Về mặt cấu tạo, Lopinavir cũng dựa trên những nhóm chức OH, NH
và CO đều tạo sự tương tác liên phân tử với protease.
Bảng 6: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, năng lượng liên kết hidro giữa các amino axit
trong protease với chất ức chế Lopinavir
Các liên kết hidro

Độ dài liên Góc liên kết Năng lượng liên kết
(o)

(kcal/mol) (E)

2.208

107.901

17.686

Liên kết hidro giữa (asp 25A) 1.946

136.982

20.544

1.741

160.673

16.411

1.935

149.607

1.984

161.281

o

kết ( A ) (d)

Liên kêt hidro giữa (asp 25B)
O …H –O (chất ức chế)
COOH ... O –H (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (asp29A)
N -H...O (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (asp29A)
O ... H –N (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (gly27A)

17.479

O ... H –N (chất ức chế)
Lopinavir có hình thành hai liên kết hidro với asp29A (tổng năng lượng liên kết hidro
là 16.411 kcal/mol), một trong những amino axit quan trọng. Giá trị năng lượng liên kết hidro
tuy nhỏ nhưng vẫn chứng minh được rằng Lopinavir tương tác khá tốt với protease. Tuy nhiên
do Lopinavir hình thành liên kết hidro với một số amino axit như asp25B, asp25A, asp29A,
gly27A và tổng năng lượng liên kết hidro hình thành giữa protease và chất ức chế là nhỏ so
với các chất ức chế khác nên khả năng tương tác của Lopinavir với chất ức chế chưa chặt chẽ.
Vì vậy hiện nay, Lopinavir vẫn được sử dụng trong điều trị HIV nhưng cần sử dụng kèm theo
các chất ức chế khác nhằm tăng cường sự tương tác liên phân tử giữa Lopinavir với HIV -1
protease.
3.7. HỆ PHÂN TỬ CÓ ATAZANAVIR

13


Khi nghiên cứu hệ phân tử gồm Atazanavir và phân tử HIV -1 protease, chúng tôi
nhận thấy Atazanavir hình thành liên kết hidro với amino axit Asp25, gly27, gly48 ở parent
A, và với amino axit asp25, gly27, gly48, asp29 ở parent B trong phân tử protease.
Như vậy những nhóm chức quan trọng trong phân tử Atazanavir là nhóm –OH, NH và

CO.
Bảng 7: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, năng lượng liên kết hidro giữa các amino axit
trong protease với chất ức chế Atazanavir.
Các liên kết hidro

Độ dài liên kết Góc liên kết (o)

kết (kJ/mol) (E)

o

( A ) (d)
Liên kêt hidro giữa (asp 25B)

Năng lượng liên

2.465

100.061

22.960

Liên kết hidro giữa (asp 25A) 1.854

157.396

27.037

2.466

112.223

8.108

2.016

151.59

20.806

2.160

143.158

17.665

1.885

135.948

17.616

2.320

119.994

16.926

O …H –O (chất ức chế)
COOH ... O –H (chất ức chế)

Liên kết hidro giữa (asp29B)
N -H...O (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (gly27A)
O ... H –N (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (gly27B)
O ... H –N (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (gly48A)
O ... H –N (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (gly48B)
O ... H –N (chất ức chế)
Atazanavir hình thành liên kết hidro có cường độ mạnh với các amino axit asp25A và
asp25B là amino axit đóng vai trò xúc tác trong trung tâm hoạt động của protease. Ngoài ra,
phân tử Atazanavir hình thành liên kết hidro với gly27A , gly27B và những liên kết hidro này
tương đối mạnh. Atazanavir cũng hình thành liên kết hidro với Gly48A và Gly48B, điều này
chứng tỏ Atazanavir có hiệu quả kém với protease xuất hiện đột biến G48V. Tuy nhiên, chúng
tôi nhận thấy Atazanavir tương tác với hai chuỗi của protease một cách đối xứng (Asp25A,
Asp25B, Gly27A, Gly27B, Gly48A, Gly48B). Điều này cho thấy Atazanavir nằm ở vị trí
thích hợp tương tác tốt với HIV-1 protease. Một điều cần lưu ý trong tương tác của
Atazanavir với protease đó là cường độ liên kết hidro giữa asp29B và Atazanavir rất yếu. Để

14


khắc phục điều này, cần dùng Atazanavir kèm theo chất ức chế khác. Tóm lại, Atazanavir
dung nạp tốt và có sự tương tác khá chặt chẽ với phân tử HIV -1 protease nhưng để tăng hiệu
quả sử dụng của chất ức chế này cần kết hợp thêm một số chất ức chế khác.
3.8. HỆ PHÂN TỬ CÓ TIPRANAVIR
Phân tử Tipranavir hình thành liên kết hidro với asp25, ile50, asp29 ở parent A và
asp25, ile50 ở parent B của phân tử HIV -1 protease.
Những nhóm chức tạo nên sự tương tác giữa Tipranavir và HIV -1 protease là nhóm

OH, nhóm CO và vòng pyridin.
Bảng 8: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, năng lượng liên kết hidro giữa các amino axit
trong protease với chất ức chế Tipranavir.
Các liên kết hidro

Độ dài liên kết Góc liên kết (o)

kết (kJ/mol) (E)

o

( A ) (d)
Liên kêt hidro giữa (asp 25B)

Năng lượng liên

2.341

129.499

9.463

Liên kết hidro giữa (asp 25A) 1.793

115.618

15.006

2.119

170.295

18.765

1.996

136.616

8.445

1.975

173.762

15.469

O …H –O (chất ức chế)
COOH ... O –H (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (asp29A)
N -H...O (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (ile50A)
O ... H –N (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (ile50B)
O ... H –N (chất ức chế)
Thứ hai, khi xét đến liên kết hidro giữa asp25A và asp25B với chất ức chế, chúng tôi
nhận thấy giá trị năng lượng liên kết hidro nhỏ hơn nhiều so với liên kết hidro được hình
thành giữa asp25A và asp25B với các chất ức chế khác. Điều này chứng tỏ Tipranavir tương
tác kém chặt chẽ với trung tâm hoạt động của HIV -1 protease, trong khi đó vấn đề này rất
quan trọng khi xét khả năng tương tác của chất ức chế với HIV -1 protease.
Cuối cùng, mặc dù Tipranavir có hình thành liên kết hidro với asp29A nhưng xét về

tổng năng lượng liên kết hidro giữa các gốc amino axit trong protease với chất ức chế thì tổng
năng lượng liên kết hidro của Tipranavir là nhỏ nhất (67.148 kcal/mol). Dựa vào những phân
tích ở trên, chúng tôi kết luận Tipranavir tương tác yếu nhất trong các chất ức chế đã xét.

15


Tuy nhiên, kết luận trên dường như mâu thuẫn với thực tế đó là Tipranavir là một
trong những thuốc ức chế tốt nhất được dùng đối với các thể đột biến kháng thuốc. Để lý giải
cho sự mâu thuẫn trên, chúng tôi dự đoán rằng do phân tử Tipranavir hình thành ít liên kết
hidro với phân tử HIV -1 protease so với các chất ức chế khác. Đặc điểm tương tác này có ưu
điểm đó là Tipranavir ít bị chi phối khi phân tử HIV -1 protease có đột biến kháng thuốc.
Những gốc amino axit bị đột biến trong phân tử không làm ảnh hưởng đến khả năng tương tác
của Tipranavir nên Tipranavir được sử dụng trong các trường hợp có đột biến kháng thuốc.
Đồng thời Tipranavir hình thành liên kết hidro với ile50A và ile50B ở vị trí flap trong HIV -1
protease. Do đó, Tipranavir sẽ có sự linh hoạt đối với sự thay đổi các gốc amino axit trong các
chủng đột biến. Điều này sẽ mở ra hướng nghiên cứu mới để tạo ra các chất ức chế có khả
năng chống lại đột biến kháng thuốc chứa chất ức chế protease khác.
3.9. HỆ PHÂN TỬ CÓ DARUNAVIR
Darunavir là thuốc đang sử dụng nhiều trong điều trị HIV. Chúng tôi xét hệ phân tử có
Darunavir với HIV -1 protease thì thấy rằng Darunavir có liên kết hidro với asp25, asp30 ở
parent A và asp25, asp30, asp29, gly27 ở parent B của phân tử protease. Điều này chứng tỏ
Darunavir dung nạp tốt nhất so với các chất ức chế đã nghiên cứu.
Những nhóm chức quan trọng trong phân tử Darunavir là nhóm hydroxyl, nhóm
cacbonyl, nhóm amin và đioxabicyclo.
Bảng 9: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, năng lượng liên kết hidro giữa các amino axit
trong protease với chất ức chế Darunavir.
Các liên kết hidro

Độ dài liên Góc liên kết Năng lượng liên kết

o

kết ( A )
Liên kêt hidro giữa (asp25A) O 2.376

(o)

(kJ/mol) (E)

107.059

34.049

…H –O (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (asp25A)

2.483

157.393

Liên kết hidro giữa (asp25B) 1.962

113.587

22.459

2.254

114.9

20.841

2.075

174.374

Liên kết hidro giữa (asp30B) N 2.096

157.882

O –H ...O (chất ức chế)
O...H–O (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (asp29B)
N -H ... O (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (asp29B)
N –H ... O(chất ức chế)

16

33.274


–H ... O (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (asp30A) C 2.137

129.491

18.027

154.552

22.022

=O ... H –NH (chất ức chế)
Liên kết hidro giữa (Gly27B) O 2.206
... H –N (chất ức chế)
Xét những giá trị của liên kết hidro về khoảng cách, góc liên kết, năng lượng liên kết
hidro, chúng tôi nhận thấy các liên kết hidro giữa các gốc amino axit trong protease và chất ức
chế đều có cường độ mạnh. Hơn nữa, chúng tôi thấy rằng liên kết hidro giữa asp30A
(EHB=18.027 kcal/mol), asp29B (tổng năng lượng liên kết hidro là 20.841 kcal/mol), asp30B (
EHB =33.274 kcal/mol) có giá trị năng lượng lớn. Điều này chứng tỏ tương tác giữa phân tử
Darunavir với enzyme rất mạnh mẽ. Tóm lại, hiệu quả sử dụng darunavir trong điều trị HIV
rất cao. Chính vì điều này, Darunavir là chất ức chế được tạo ra để chữa bệnh HIV tốt nhất
hiện nay. Vì vậy, để tạo ra các chất ức chế tiếp theo cần chú ý đến đặc điểm cấu tạo của
Darunavir.
3.10. TỔNG QUÁT VỀ SỰ TƢƠNG TÁC GIỮA CHẤT ỨC CHẾ VÀ HIV -1
PROTEASE.
Bảng 10: Tổng năng lượng liên kết hidro giữa các amino axit trong protease với chất ức chế
Các chất ức chế

Tổng năng lượng liên kết hidro (kcal/mol)

Saquinavir

143.532

Ritonavir

125.153

Indinavir

91.472

Nelfinavir

108.693

Amprenavir

137.700

Lopinavir

72.120

Atazanavir

131.118

Tipranavir

67.148

Darunavir

150.672

Sau khi đã khảo sát các hệ phân tử của chất ức chế và phân tử HIV -1 protease, chúng
tôi rút ra những nhận xét chung như sau:

17


-

Trong phân tử HIV –1 protease, gốc amino axit asp25A và asp25B có vai trò quan
trọng đối với hiệu quả tương tác của chất ức chế với protease. Chúng tôi nhận thấy
rằng các chất ức chế đều tạo liên kết hidro với amino axit này.

-

Trong phân tử chất ức chế, nhóm hidroxyl, nhóm cacbonyl, nhóm NH là nhóm
chức quan trọng để hình thành liên kết hidro với các gốc amino axit trong phân tử
HIV -1 protease. Như vậy để tạo ra chất ức chế có hiệu quả cao thì cần có chứa các
nhóm chức trên trong phân tử.

-

Thông qua trường hợp của Tipranavir, kết quả nghiên cứu cho thấy phân tử chất
ức chế cần có những nhóm chức tham gia liên kết hidro với những amino axit ở
flap của HIV -1 protease để tăng tính linh hoạt của chất ức chế trong trung tâm
hoạt động của protease.

-

Đối với trường hợp Darunavir, liên kết hidro có vai trò quan trọng trong việc xác
định hiệu quả tương tác của chất ức chế. Tipranavir và Darunavir có đặc điểm cấu
tạo rất khác nhau nhưng hai chất này lại có hiệu quả rất tốt trong việc chữa bệnh
HIV. Như vậy, nếu kết hợp được những đặc điểm cấu trúc hai chất này thì sẽ tạo ra

chất ức chế HIV protease tốt hơn nữa.

18


KẾT LUẬN
Sau thời gian nghiên cứu về khả năng tương tác giữa chất ức chế và HIV-1 protease,
chúng tôi đề xuất những kết luận như sau:
1.

Sự tương tác liên phân tử giữa chất ức chế và HIV -1 protease hình thành do liên kết

hidro giữa chất ức chế và các gốc amino axit trong protease đóng vai trò quyết định hiệu quả sử
dụng chất ức chế trong điều trị HIV.
2.

Những amino axit quyết định khả năng tương tác giữa chất ức chế và HIV -1 protease là

những amino axit ở trung tâm hoạt động mạnh nhất là asp25A, asp25B. Bên cạnh đó, các gốc
amino axit Asp29 và asp30 cũng đóng vai trò quan trọng.
3.

Nhóm chức quan trọng nhất của chất ức chế để tăng khả năng tương tác giữa chúng và

HIV -1 protease đó là nhóm hidroxyl (OH). Ngoài ra còn có các nhóm chức CO, NH.
4.

Tipranavir là trường hợp đặc biệt trong các chất ức chế đã nghiên cứu. Tipranavir hình

thành những liên kết yếu với phân tử protease, khả năng tương tác kém chặt chẽ nhưng

Tipranavir có hiệu quả cao trong quá trình sử dụng để điều trị HIV, đặc biệt với chủng HIV -1
protease đột biến. Điều này mở ra hướng nghiên cứu mới về các chất ức chế tương tác kém với
phân tử protease nhưng lại tạo hiệu cao trong sử dụng.
5.

Darunavir là một chất ức chế mới nhất và có hiệu quả cao nhất trong các chất ức chế.

Darunavir hình thành nhiều liên kết hidro có cường độ mạnh với phân tử HIV-1 protease và hiệu
quả sử dụng Darunavir trong quá trình chữa HIV rất cao. Điều này phù hợp với những nhận định
chúng tôi đưa ra trước đó về mối quan hệ giữa hiệu quả sử dụng chất ức chế và khả năng tương
tác chất ức chế với phân tử protease.
6.

Trong luận văn này, chúng tôi đã thực hiện nghiên cứu hệ phân tử gồm chất ức chế và

cấu trúc HIV -1 protease nguyên bản để đánh giá khả năng gắn kết của chất ức chế với enzyme
của HIV -1. Sau những nghiên cứu trên, chúng tôi hướng đến đánh giá sự tương tác của nước
trong mối quan hệ của chất ức chế và protease. Chúng tôi sẽ mở rộng nghiên cứu về khả năng
tương tác các chất ức chế với các chủng đột biến HIV -1 protease vì hiện nay HIV -1 protease đã
xuất hiện nhiều thể đột biến kháng thuốc ức chế virus. Điều này gây khó khăn trong quá trình
điều trị người bị bệnh AIDS. Vì vây, hướng nghiên cứu mới có ý nghĩa quan trọng trong thực tế
nhằm tăng cường hiệu quả chữa bệnh AIDS.
References
TIẾNG VIỆT
1. Phạm Thị Trân Châu, Trần Thị Áng (2007), Hóa sinh học, NXB Giáo dục,
Nội.

19

Hà

2. Huỳnh Thành Đạt, Lê Văn Hiếu (2004), Phương pháp tính toán lượng tử và

mô

phỏng quang phổ, NXB Đại học Quốc Gìa, Hồ Chí Minh.
3. Trần Thành Huế, (2001), Hóa học đại cương tập 1, Nhà xuất bản giáo dục,

Hà

Nội.
4. Nguyễn Đình Huề, Nguyễn Đức Chuy (1986), Thuyết lượng tử về nguyên tử

và

phân tử, tập 1,2, Nhà xuất bản giáo dục, Hà Nội.
5. Nguyễn Thị Hồng Loan, (2007), Nhân dòng, biểu hiện và nghiên cứu một số
chất của protease từ HIV-1 tại Việt Nam, Luận văn tiến sĩ Hóa sinh

tính

học,

Trường ĐHKHTN, ĐHQG Hà Nội.
6. Lâm Ngọc Thiềm, Phạm Văn Nhiêu, Lê Kim Long (2008), Cơ sở hóa học lượng

tử,

NXB Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội.

7. Lâm Ngọc Thiềm (2000), Nhập môn hóa học lượng tử, Nhà xuất bản khoa

học

và kỹ thuật, Hà Nội.
8. Đặng Ứng Vận (2007), Động lực học các phản ứng hóa học, NXB Giáo dục,

Hà

Nội.
9. Đặng Ứng Vận (1998), Tin học ứng dụng trong hóa học, NXB Giáo dục, Hà

Nội.

TIẾNG ANH
10. Alexander Wlodawer and Jiri Vondrasek (1998), “Inhibitors of HIV-1

protease: a

Major success of structure –Assisted Drug design”, Annual Review of Biophysics and
Biomolecular Structure, 27, pp. 249-284.
11. Arun K. Ghosh (2011), Aspartic Acid Proteases as Therapeutic Targets, John
Wiley &Son, 45.
12. Ashraf Brik and Chi Huey Wong, (2003), HIV -1 protease: mechanism and
drug discovery, Org.Biomol.Chem, 1, pp. 5-14.
13. Christian Hoffmann, Jürgen K. Rockstroh, Bernd Sebastian Kamps (2007), HIV
medicine 2007, Flying pulisher.
14. Eleen Frisch (2009), Gaussian09W Reference, Gaussian. Inc.
15. Jane M Sayer and John M Louis, (2009) , “Interactions of different inhibitors
active –site aspartyl residues of HIV -1 protease and possible

with

relevance

to

pepsin”, NIH Pulic Access, pp 556 -568.
16. Lawrence C. Kuo and Jule A. Shafer, (1994), “Retroviral Protease”, Method

in

Enzymology, 241.
17. Manikrao A. M., Mahajan N. S., Jawarkar R. D., Khatale P. N., Kedar C. K.
Thombare S. K.(2012), “Docking Analysis of Darunavir as HIV

20

Protease

and


Inhibitors”, Journal of Computational Methods in Molecular

Design,

2(1), pp

functional

theory”,

39-43.
18. N.M.Harrison

(2003),

“An

introduction

to

density

computational materials science, 187.
19. Oscarsson K, Lahmann M, Lindberg J, Kangasmetsä J, Unge T, Oscarson S,
Hallberg A, Samuelsson B, (2003), “Design and synthesis of HIV-1
inhibitors. Novel tetrahydrofuran P2/P2'-groups interacting with
HIV-1 protease. Determination of binding from X-ray
inhibitor protease complex”, Bioorganic and

crystal

protease

Asp29/30 of the
structure

of

Medicinal Chemistry, 11, pp.

1107 -1115.
20. Slawomir J.Grabowski (2006), Hydrogen Bonding –New Insights 3, Springer
pulisher.
21. www.rcsb.org.
22. www.drugbank.ca/drug.

21