Vai trò của Hệ thống bổ thể đối với miễn dịch tế bào

Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch

MỤC LỤC
Trang
MỞ ĐẦU....................................................................................................................3
1. Lý do chọn đề tài....................................................................................................3
2. Lịch sử vấn đề.........................................................................................................3
3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu..........................................................................3
4. Nhiệm vụ nghiên cứu.............................................................................................3
5. Phương pháp nghiên cứu........................................................................................4
6. Cấu trúc đề tài.........................................................................................................4
Chương 1: Thành phần protein của bổ thể...........................................................5
1. Khái niệm...............................................................................................................5
2. Nơi sản xuất bổ thể.................................................................................................5
3.Thành phần protein của bổ thể................................................................................5
Chương 2: Hoạt động của hệ thống bổ thể............................................................7
2.1. Cơ chế hoạt động.................................................................................................7
2.1.1. Trước hoạt hóa.................................................................................................7
2.1.2. Hoạt hóa...........................................................................................................7
2.1.3. Sau hoạt hóa....................................................................................................8
2.2. Các con đường hoạt hóa bổ thể...........................................................................9
2.2.1. Con đường cổ điển...........................................................................................9
2.2.2. Con đường bên cạnh.......................................................................................11
2.2.3. Con đường Lectin...........................................................................................13
2.3. Phức hệ tấn công màng (MAC)........................................................................15
2.4. Điều hòa hệ thống bổ thể..................................................................................16
Chương 3: Vai trò sinh học của hệ thống bổ thể.................................................18
3.1. Hiệu qủa sinh học của sự hoạt hóa bổ thể.........................................................18
3.1.1. Hình thành phản ứng viêm.............................................................................18
3.1.2. Sự opsonin hóa kháng nguyên.......................................................................19
3.1.3. Làm tan tế bào................................................................................................20

3.1.4. Xử lí các phức hợp miễn dịch.......................................................................21
3.1.5. Trình diện kháng nguyên cho các tế bào lympho B.....................................22
SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

1


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
3.2. Các bệnh lý phát sinh do thiếu hụt bổ thể bẩm sinh.........................................23
3.3 Phương pháp miễn dịch sử dụng bổ thể.............................................................24
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ...............................................................................26
1. Kết luận.................................................................................................................26
2. Kiến nghị..............................................................................................................26
TÀI LIỆU THAM KHẢO...................................................................................27
CÁC TỪ VIẾT TẮT...............................................................................................28
TỪ DÙNG TRONG MIỄN DỊCH........................................................................28

SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

2


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch

MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài

Môi trường sống xung quanh chúng ta luôn chứa rất nhiều tác nhân đe dọa sức
khỏe. Để tồn tại và phát triển thì cơ thể phải có cơ chế để phản kháng lại các sự xâm
nhập của các yếu tố ngoại lai đó. Và cơ chế đó là miễn dịch. Có thể nói một trong

những cơ chế miễn dịch đảm nhiệm chức năng chủ chốt từ sự nhận ra mầm bệnh đến
được biến đổi thành hàng rào phòng thủ có hiệu quả chống lại sự nhiễm trùng ban đầu
chính là hệ thống bổ thể. Việc thiếu hụt bổ thể đều có biểu hiện lâm sàng giống nhau
mà ta có thể nhận thấy được đó là tăng đáng kể các bệnh có liên quan đến phức hợp
miễn dịch như SLE (Lupus ban đỏ hệ thống), viêm cầu thận và viêm mạch. Ngoài các
bệnh có liên quan đến phức hợp miễn dịch, các bệnh nhân bị nhiễm tái phát các vi
khuẩn sinh mủ như các liên cầu khuẩn (Streptococcus) và tụ cầu khuẩn
(Staphylococcus),… Với vai trò và chức năng quan trọng của hệ thống bổ thể cùng
những ứng dụng của chúng trong việc nâng cao sức khỏe cho con người nên tôi chọn
đề tài về bổ thể để làm tiểu luận.
2. Lịch sử vấn đề
Năm 1895, Bordet thấy huyết thanh của động vật thí nghiệm đã được mẫn cảm
(với vi khuẩn) không những có khả năng làm vi khuẩn đó ngưng kết mà sau đó còn
làm vi khuẩn đó tan ra. Tiếp đó phát hiện huyết thanh của con vật chứa hai yếu tố:
- Yếu tố thứ nhất: xuất hiện sau khi động vật thí nghiệm được mẫn cảm, bền với
nhiệt, có tác dụng làm vi khuẩn ngưng kết lại với nhau. Yếu tố này gọi là kháng
thể
- Yếu tố thứ hai: có sẵn trong huyết thanh, không bền với nhiệt, yếu tố này làm
tan vi khuẩn sau khi bị kháng thể làm ngưng kết, yếu tố này gọi là bổ thể. Thuật
ngữ "bổ thể" đã được Paul Ehrlich giới thiệu vào cuối thập niên 1890 trong một
phần của học thuyết về hệ thống miễn dịch của ông. Theo học thuyết này, hệ
thống miễn dịch gồm có những tế bào có các thụ thể đặc biệt trên bề mặt của nó
để nhận diện kháng nguyên. Nhờ vào sự tạo miễn dịch với kháng nguyên, rất
nhiều Receptor được hình thành, và sau đó chúng được tỏa ra từ tế bào
vào vòng tuần hoàn máu. Những receptor này, mà được gọi là kháng thể, đã
được Ehrlich gọi là "định kháng thể lưỡng hợp" để nhấn mạnh hai chức năng
gắn kết của chúng: chúng nhận ra và bắt kháng nguyên đặc hiệu, đồng thời
chúng cũng nhận ra và liên kết với các thành phần không ổn định với nhiệt
chống vi khuẩn. Vì thế, Ehrlich đặt tên cho thành phần không ổn định với nhiệt
là bổ thể, vì nó là thứ trong máu mà bổ sung cho tế bào trong hệ thống miễn

dịch. [1]
3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
- Đối tượng mà tiểu luận hướng tới là hệ thống bổ thể và vai trò của nó đối với
tế bào miễn dịch.
- Phạm vi nghiên cứu: tôi tìm hiểu về thành phần protein của bổ thể, các con
đường hoạt hóa, vai trò sinh học của hệ thống bổ thể và phương pháp kĩ thuật
sử dụng bổ thể phổ biến hiện nay.
SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

3


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
4. Nhiệm vụ nghiên cứu
- Tiểu luận hướng tới nghiên cứu, góp phần làm rõ, mở rộng và nâng cao kiến
thức về vai trò của bổ thể.
- Từ đó nâng cao hiểu biết về phòng chống bệnh tật.
- Khai thác kiến thức phục vụ cho công tác giảng dạy bộ môn Sinh học 10
(Chương: Virut và bệnh truyền nhiễm) ở trường trung học phổ thông
5. Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu tài liệu: tìm sách và trang web uy tín đề cập
đến nội dung liên quan đến hệ thống bổ thể. Bắt đầu chọn ra những tài liệu và
bài viết hay phù hợp với ý tưởng, yêu cầu bài tiểu luận.
Phương pháp phân tích, so sánh và tổng hợp lý thuyết: từ những thông
tin có được từ nhiều nguồn tham khảo, bắt đầu đọc, phân tích và so sánh nội
dung ở các tài liệu đã chọn. Những vấn đề ở tài liệu này chưa nói rõ thì tôi tìm
câu trả lời ở các tài liệu khác. Sau cùng tôi tổng hợp, lại những gì cá nhân thu
thập được.
Phương pháp phân loại và hệ thống hóa lý thuyết: nghiên cứu đề tài để
giúp mọi người có thêm hiểu biết về đối tượng nghiên cứu, vì thế cần phải trình

bày nội dung một cách khoa học, hợp lý và dễ hiểu. Làm được như vậy mới là
thành công.
Phương pháp tham khảo ý kiến chuyên gia: khi gặp những khúc mắc khó
giải đáp, tôi tìm những người đã có kinh nghiệm để học hỏi. Phác thảo và trình
bày nội dung nghiên cứu đề tài đưa cho giáo viên hướng dẫn đánh giá, đóng
góp ý kiến để hoàn thành tốt bài tiểu luận, đạt được mục tiêu nhiệm vụ đã đặt
ra.
6. Cấu trúc đề tài
Bài tiểu luận về vai trò của hệ thống bổ thể đối với tế bào miễn dịch gồm 3
chương:
Chương 1: Thành phần Protein của bổ thể
Chương 2: Hoạt động của hệ thống bổ thể
Chương 3: Vai trò sinh học của hệ thống bổ thể
Kết luận và kiến nghị

Chương 1: THÀNH PHẦN PROTEIN CỦA BỔ THỂ
1. Khái niệm

SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

4


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
Bổ thể là một hệ thống protein huyết thanh và glycoprotein trong máu, bao gồm
trên 40 loại protein (khoảng 5% protein hòa tan của huyết tương), các protein màng
(các thụ thể và các yếu tố điều hòa) có khả năng tương tác lẫn nhau và phản ứng với
màng tế bào sinh học[21]. Hay như theo nhà nghiên cứu Ehrlich, ông đưa ra định
nghĩa đơn giản bổ thể là các hoạt động của huyết thanh để hoàn thành các hoạt động
của kháng thể [2]. Kí hiệu bổ thể là C (Complement)

Bổ thể đóng vai trò quan trọng trong cả đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và đáp ứng
miễn dịch thích ứng do kháng thể thực hiện.
- Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh: bổ thể có thể được kích hoạt ngay khi mầm
bệnh vừa xâm nhập vào cơ thể và không có tính đặc hiệu của kháng nguyên nên bổ
thể được xem như là thành phần thuộc hệ thống miễn dịch bẩm sinh không đặc
hiệu. Tức là, vi sinh vật bị bao phủ bởi protein của bổ thể và bị bắt giữ bởi các thực
bào.
- Đáp ứng miễn dịch thích ứng: do kháng thể thực hiện cụ thể là các kháng thể
tương tác đăc hiệu với tác nhân truyền bệnh còn hệ thống bổ thể được cố định lên
tất cả các kháng thể để thực hiện chức năng miễn dịch, theo cách hoạt hóa này, sự
đáp ứng miễn dịch có bổ thể và kháng thể cùng tham gia thuộc loại miễn dịch đặc
hiệu. Quá trình này cũng là một phần trong miễn dịch dịch thể.
2. Nơi sản xuất bổ thể
Qua thực nghiệm người ta thấy rằng, trong công nghệ In vitro: đại thực bào và
bạch cầu đơn nhân sản xuất hầu hết các thành phần của bổ thể, còn trong công nghệ
in vivo: gan là nơi được chứng minh là sản xuất mọi thành phần bổ thể cho máu trừ
C1 do biểu mô đường tiêu hóa và đường tiết niệu sản xuất ra [22]. Các protein bổ
thể tồn tại trong hệ tuần hoàn như những phân tử không hoạt động, khi bị kích thích
sẽ phản ứng theo kiểu dây chuyền.
3. Thành phần protein của bổ thể
Mỗi thành phần bổ thể được ký hiệu bằng các chữ và số (ví dụ C1-C9), chữ (ví
dụ B, D, H), hoặc bằng các tên thông thường.
Bao gồm các nhóm sau:
- C1 đến C9: thành phần của các protein tham gia vào con đường cổ điển và
phức hệ tấn công màng.
+ C1 được tạo thành từ các tiểu đơn vị C1q, C1r, C1s (xem hình 1.1).
+ C2 – C9: gồm hai phần, phần lớn hơn của phân tử được gọi là b (binding)
thường gắn kết với mầm bệnh, trong khi phần nhỏ hơn gọi là a (activated) có thể
phân tán đi. Các mảnh peptit do enzyme phân hủy được kí hiệu như là C3a, C3b.
Chữ i kí hiệu cho phân tử mất hoạt tính, ví dụ: C3bi. Trạng thái hoạt động của

phức hệ bổ thể được kí hiệu gạch ngang trên đầu, ví dụ: C4bC2a.
- Các yếu tố: B, D, properdin, MBL, MASP–1, MASP–2
+ B, D, properdin: tham gia vào con đường hoạt hóa bên cạnh
+ MBL, MASP–1, MASP–2: tham gia vào con đường Lectin
Hình 1.1: phức hợp C1, được cấu tạo từ các tiểu đơn vị C1q, C1r, C1s. [3]
SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

5


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch

Đặc tính hoạt động rất đặc biệt của bổ thể là liên kết với bề mặt của các vật thể
có hoạt tính sinh học như phức hệ kháng nguyên – kháng thể, các tế bào, các vi
khuẩn, virus, kí sinh trùng,… Chẳng hạn khi các yếu tố C3 và C4 bị phân hủy sẽ tạo
ra một vị trí liên kết với màng tuy nhiên chỉ trong thời gian rất ngắn, nếu thiếu một
chất tiếp nhận bổ thể đúng lúc, phân tử bổ thể tự do trong tuần hoàn máu nhanh
chóng mất hoạt tính. Vì trên bề mặt màng tế bào của chính bản thân cơ thể có acid
sialic như một tác nhân bảo vệ chống lại sự liên kết C3b nên rất nghèo vị trí tiếp
nhận bổ thể.

Chương 2: HOẠT ĐỘNG CỦA HỆ THỐNG BỔ THỂ
SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

6


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
2.1. Cơ chế hoạt động
2.1.1. Trước hoạt hóa

Các yếu tố bổ thể tồn tại trong hệ thống tuần hoàn như những phân tử không
hoạt động – tiền enzyme (hay còn gọi là proenzymes hoặc zymogens). Để hoạt hoá
tiền enzyme có enzyme protease làm phân cắt phân tử loại đi mảnh ức chế và bộc lộ
ra vị trí hoạt động enzyme. Quá trình hoạt hóa này sẽ được khuếch đại một cách
nhanh chóng để tạo nên hàng triệu phân tử hoạt động – dòng thác bổ thể. Mỗi một
thành phần ở dạng hoạt hoá có thời gian bán huỷ ngắn, nếu không tương tác với
thành phần tiếp theo thì nó sẽ nhanh chóng bị bất hoạt. Tác nhân phổ biến gây hoạt
hoá bổ thể là phức hợp KN – KT (phức hợp miễn dịch).
2.1.2. Hoạt hóa
Để có được hiệu lực bảo vệ cơ thể chống lại sự xâm nhập của mầm bệnh, các
protein bổ thể thành phần phải được hoạt hóa. Các thành phần này được kích hoạt
thông qua 3 con đường khác nhau.
Tổng quan về ba con đường hoạt hoá bổ thể giống và khác nhau là:
- Giống: cả ba con đường đều tạo ra enzyme C3 convertase, C5 convertase và
C5b, đều có chung một chuỗi phản ứng cuối cùng, thành phần này sau đó lại
được chuyển thành một phức hợp tấn công màng có tác dụng làm tan một số tế
bào, vi khuẩn và virus khác nhau (Hình 2.1).
- Khác: ba con đường này khác nhau ở cách khởi động.
+ Con đường cổ điển được khởi động khi C1 gắn vào phức hợp KN – KT.
+ Con đường bên cạnh được khởi động khi C3b gắn vào các bề mặt hoạt hoá
như thành của tế bào vi khuẩn
+ Con đường lectin được khởi động khi lectin gắn mannose (MBL) gắn vào bề
mặt vật lạ.

SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

7


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch

Hình 2.1. Tổng quan về 3 con đường hoạt hóa bổ thể. [4]

2.1.3. Sau hoạt hóa
Sau khi hoạt hóa, hệ thống bổ thể có 4 biểu hiện để bảo vệ cơ thể chống lại sự
xâm nhiễm của vật ngoại lai (Hình 2.2)
- Opsonin hóa kháng nguyên.
- Tăng cường đáp ứng viêm.
- Phức hệ tấn công màng (ly giải tế bào).
- Hóa hướng động (dọn dẹp phức hợp miễn dịch).
Hình 2.2. Bảo vệ cơ thể chống lại sự xâm nhiễm của vật ngoại lai. [5]

2.2. Các con đường hoạt hóa bổ thể
SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

8


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
2.2.1. Con đường hoạt hóa cổ điển (classical pathway)
a. Vai trò: là con đường hoạt hóa có vai trò quan trọng trong sự miễn dịch bẩm
sinh và sự miễn dịch đặc hiệu, bởi vì:
- Con đường này được hoạt hóa thông qua một đáp ứng miễn dịch nhờ sự gắn kết
C1q vào phức hợp KN-KT (Hình 2.3), có thể gọi là con đường hoạt hóa phụ
thuộc vào KT.
Con đường này đồng thời có thể được khởi động bởi sự gắn kết trực tiếp
C1q (protein đầu tiên của dây chuyền hoạt hóa bổ thể) lên bề mặt vật ngoại lai.
Hình 2.3. Phức hợp C1qr2s2 gắn
vào KT đã tạo phức hợp với KN
trên bề mặt vi sinh vật. [6]

b. Thành phần: hoạt động bổ thể theo con đường cổ điển bao gồm các thành
phần từ C1 đến C5, các ion Ca2+ và Mg2+.
c. Nguyên tắc:
- Sự hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển thường được khởi động bằng sự
hình thành của các phức hợp KN – KT hoà tan hoặc bằng sự gắn của KT vào
KN trên một đích thích hợp ví dụ như một tế bào vi khuẩn. IgM và một số phân
lớp IgG nhất định (IgG1, IgG2 và IgG3) có thể hoạt hoá con đường cổ điển,
ngoài ra còn có IgA hoặc IgE cũng có thể tham gia hoạt hoá.
- C1 tồn tại trong huyết thanh dưới dạng phức C1qr 2s2 và được giữ cho ổn định
nhờ ion Ca2+.
- Để cho tương tác ổn định giữa KT và C1q xuất hiện thì mỗi phân tử C1q
phải gắn với ít nhất là hai Fc vào các đầu hình cầu của nó. (Hình 2.4)
+ KT IgM chủ yếu tồn tại dưới dạng phân tử phẳng. Tuy nhiên, khi tham gia
quá trình hoạt hóa, IgM trải qua những thay đổi đặc biệt về cấu trúc dẫn đến tiếp
xúc thuận lợi với C1q. Vì thế một phân tử IgM trong máu đã có khả năng hoạt
hoá chuỗi bổ thể.
+ KT IgG chỉ chứa có 1 vị trí kết hợp C1q ở phần Fc. Các IgG trong máu phân
bố một cách ngẫu nhiên, phải có hai phân tử đứng đủ gần nhau mới bắt đầu có
được sự gắn C1q, khi đó mới có hoạt hóa bổ thể xảy ra.

SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

9


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch

Hình 2.4. Tương tác giữa
kháng thể và bổ thể. [7]
Hoạt hóa

bổ thể

d. Diễn biến: (xem hình 2.5):
- Bước 1 – sự hoạt hóa C1 là sự kết nối của C1 vào KT thông qua C1q dẫn đến
sự hoạt hóa C1r và tiếp đó là sự hoạt hóa của C1s để gắn với IgG hay IgM để
tạo thành phức hợp. Phức hợp này là protease sẽ phân cắt đặc hiệu với C4 thành
2 phần là C4a và C4b, tiếp theo sẽ cắt C2 thành 2 phần C2a và C2b.
Bước 2 – sự hoạt hóa C2 và C4 (sự tạo thành C3 convertase): mảnh
C4b gắn kết vào màng và mảnh C4a được phóng thích ra ngoài thể dịch. C2a
gắn vào màng, kết nối với C4b tạo thành phức hợp C4bC2a là enzyme đặc hiệu
cho C3 hoạt động mà vị trí ở C2b, C4bC2a hay còn gọi là C3 convertase và khi
có mặt ion Mg2+ nó sẽ cắt C3 thành C3a và C3b.
- Bước 3 – sự hoạt hóa C3 (sự tạo thành C5 convertase): C3b gắn và màng bằng
cách liên kết với C4b và C2b, còn C3a được giải phóng ra thể dịch. Kết quả tạo
thành phức hợp C4bC2aC3b, hay chính là C5 convertase, phức hợp có khả năng
phân hủy C5 với điều kiện là C5 được cố định vào phân tử C3b. Sự tạo thành
C5 convertase là kết thúc con đường hoạt hóa cổ điển.
Hình 2.5. quá trình hoạt hóa bổ thể bằng con đường cổ điển. [8]

SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

10


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch

Protein
C1 (C1qr2s2)
C1q
C1r

C1s
C4

C2
C3

Bảng 2.1. Các protein của con đường hoạt hóa cổ điển. [23]
Chức năng
Mở đầu con đường cổ điển
Liên kết với phần Fc của kháng thể mà phần này đã liên kết với
kháng nguyên
Protease serine làm gãy C1s tới phân tử mà protease hoạt động
Protease serine đánh gãy C4 và C2
C4b liên kết tới bề mặt của vi khuẩn hoặc tế bào mà ở đó kháng
thể được liên kết và bổ thể được hoạt hóa
C4b liên kết với C2 để C1s bẻ gãy
C4a kích thích sự viêm nhiễm (maphylatoxin)
C2a là Protease serine và có chức năng như enzyme của
convertase C3 và C5 để làm gãy C3 và C5
C3b liên kết tới bề mặt vi khuẩn ở đó nó opsonin hóa và làm chức
phận như men của convertase C3 và C5
C3a kết hợp với C5a kích thích sự viêm nhiễm (maphylatoxin)

2.2.2. Con đường hoạt hóa bên cạnh (Alternative pathway)
a. Vai trò: Con đường hoạt hóa bên cạnh là một thành phần của cơ chế miễn
dịch bẩm sinh Điều làm cho con đường hoạt hóa bên cạnh trở nên rất quan trọng, đó
là: không cần thiết phải có KT để khởi động hệ thống bổ thể. Vì thế, khi mầm bệnh
lần đầu tiên xâm nhập vào cơ thể, trong điều kiện KT đặc hiệu để chống lại mầm
bệnh này vẫn chưa được tạo ra, thì con đường nhánh vẫn có thể được khởi động để
chống lại KN lạ này.

b. Thành phần: Con đường này liên quan đến các protein huyết thanh đó là C3
đến C5, yếu tố B, yếu tố D và properdin. Ngoài ra còn có ion Mg2+
c. Nguyên tắc:
- Đối tượng khởi động hoạt hóa: C3 thường xuyên tự hoạt hóa và một số tác
nhân khác như: yếu tố bề mặt vật lạ, vi khuẩn Gram (-) và Gram (+), virus,
ký sinh trùng, các polysaccarit thiên nhiên và nhân tạo...
- Khi có mặt ion Mg2+, C3b và yếu tố B hình thành một phức hệ C3bB. Dưới
tác động của yếu tố D, tạo ra C3bBb (convertase C3). Tuy nhiên cần nhấn
mạnh, khi C3bBb bám lên bề mặt tế bào chủ thì các protein điều hòa bổ thể
(CR1, H, MCP, DAF) sẽ cạnh tranh gắn kết với C3b và đẩy Bb ra để tạo
phức hợp mới. Dẫn tới cắt đứt con đường tạo convertase C3. Vì thế cần thêm
yếu tố P được hấp phụ vào nhóm C3bBb làm cho ổn định phức hợp C3bBb
(Hình 2.6), giúp phức hợp kéo dài thời gian bán hủy (từ 5’ lên 30’)
- Giống như phức hợp C4b2a3b trong con đường cổ điển, hoạt động C3
convertase của C3bBb tạo ra phức hợp C3bBb3b có hoạt tính C5 convertase.

SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

11


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
Hình 2.6. quá trình cố định (A) và bất hoạt (B) phức hợp C3bBb. [9]

A

B

d. Diễn biến: (Hình 2.7)
- Bước 1 – Sự hoạt hóa C3 và yếu tố B: C3 có rất nhiều trong huyết tương và

có khả năng tự thủy phân thành C3a (bị phóng thích) và C3b. Một lượng nhỏ
C3b không bị bất hoạt, bám được vào màng tế bào, sẽ tiếp tục kết hợp với yếu
tố B. Nhờ yếu tố D, yếu tố B bị cắt thành Ba và Bb.
- Bước 2 – Sự hoạt hóa của C3 convertase: mảnh Bb bám trên C3b hình thành
nên một phức hệ lưỡng phân tử C3bBb trong điều kiện có ion Mg2+. C3bBb là
C3 convertase được giữ ổn định nhờ Propecdin, tiếp tục phân cắt rất nhiều C3
thành C3a và C3b
- Bước 3 – Sự tạo thành C5 convertase: C3b bám vào C3bBb tạo thành phức hệ
C3bBbC3b hay chính là C5 convertase có khả năng phân cắt C5, C3a giải
phóng vào thể dịch. Đến đây hoạt hóa theo con đường bên cạnh kết thúc.

SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

12


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
Hình 2.7. Quá trình hoạt hóa bên cạnh. [10]

Protein
C3
Yếu tố B
Yếu tố D
properdin

Bảng 2.2. Các protein của con đường hoạt hóa bên cạnh. [24]
Chức năng
Xem ở bảng 2.4
Bb là proteaseserine và enzyme hoạt hóa của C3 convertase và C5
Proteaseserine bào tương đánh gẫy yếu tố B khi nó được liên kết

với C3b
Làm bền men C3 convertase (C3bBb) trên bề mặt vi khuẩn

2.2.3. Con đường Lectin (Lectin pathway)
a. Vai trò: sản phẩm của con đường lectin cũng là thành phần của đáp ứng
miễn dịch bẩm sinh do không cần có sự tham gia của KT giống con đường bên
cạnh. Con đường này đóng vai trò rất quan trọng trong bảo vệ cơ thể vật chủ trong
giai đoạn sớm của tuổi thơ ấu.
b. Thành phần: MBL (manose binding lectin), MASP1, MASP2 và các protein
C2 đến C5
c. Nguyên tắc:
- Là còn đường mới phát hiện. Con đường này được khởi động thông qua các
protein có khả năng bám vào carbohydrat tạo thành MBL. MBL có cấu trúc
rất giống C1q. Khi MASP1, MASP2 kết hợp với sợi trục MBL sẽ tạo ra phức
hệ giống như C1s và C1r trong con đường hoạt hóa cổ điển. (Hình 2.7)
- Tuy là cùng thuộc miễn dịch bẩm sinh như con đường bên cạnh, nhưng xét
về cách hoạt hóa thì con đường Lectin giống với con đường cổ điển hơn.

SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

13


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
Hình 2.7. Cấu trúc phức hệ MBL – MASP1 – MASP2. [11]

d. Diễn biến: (Hình 2.8)
- Bước 1 – sự hoạt hóa MBL là MBL bám vào vât lạ, sự kết nối của MBL với
MASP1 và MASP2 để tạo thành phức hợp. Phức hợp này là protease sẽ phân
cắt đặc hiệu với C4 thành hai phần là C4a và C4b, tiếp theo sẽ cắt C2 thành hai

phần là C2a và C2b
Bước 2 – sự hoạt hóa C2 và C4 (sự tạo thành C3 convertase): mảnh
C4b gắn kết vào màng và mảnh C4a được phóng thích ra ngoài dịch. C2a gắn
vào màng, kết nối với C4b tạo thành phức hợp C4bC2a là enzyme đặc hiệu cho
C3 hoạt động mà vị trí ở C2b, C4bC2a hay còn gọi là C3 convertase.
- Bước 3 – sự hoạt hóa C3 (sự tạo thành C5 convertase): tương tự như con
đường cổ điển. Sự sản sinh ra C5 convertase (C4bC2aC3b) là bước cuối cùng
của con đường Lectin.
Hình 2.8. Quá trình hoạt hóa bổ thể theo con đường Lectin. [12]

SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

14


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
Bảng 2.3.Các thành phần liên quan đến sự hình thành của C3 convertase và C5
convertase.[13]
Con đường cổ điển

Con đường lectin

Con đường bên cạnh

C4 + C2

C4 + C2

C3 + yếu tố B

C1s

MASP

Yếu tố D

C4b2a
C4b2a3b

C4b2a
C4b2a3b

C3bBb
C3bBb3b

C3b

C3b

C3b

Các protein tiền
thân
Protease hoạt
hoá
C3 convertase
C5 convertase
Cấu thành gắn
C5

2.3. Phức hệ tấn công màng – MAC (Membrane Attack Complex)
a. Vai trò: cắm thủng màng tế bào vi khuẩn hoặc tế bào máu già cỗi và các
virus có có lipide để phá hủy chúng
b. Thành phần: là các protein huyết thanh từ C5 đến C9 (xem bảng 2.4)
Bảng 2.4. Protein tham gia vào phức hợp tấn công màng. [14]
Protein
Chức năng
C5b ở đầu tập hợp MAC
C5
C5a kích thích vi khuẩn
C6
Thành phần của MAC liên kết với C5b và sáp nhập vào C7
C7
Thành phần của MAC liên kết C5b, C6 và cắm vào màng lipide
Thành phần của MAC liên kết C5b, C6, C7 và của đầu liên kết và
C8
polimer hóa C9
Thành phần của MAC liên kết C5b, C6, C7, C8 và polimer hóa thành
C9
lỗ màng
c. Nguyên tắc:
- Phức hệ được tập hợp nhờ C5b. Protein này chuẩn bị vị trí cho C6, C7, C8 lần
lượt bám lên. Tuy nhiên cấu thành C5b rất kém ổn định và dễ bị bất hoạt nếu
C6 không kip thời bám lên làm ổn định hoạt tính của nó. Cấu trúc C5b67 hình
thành và cài vào màng phospholipide kép chờ C8 đến kết hợp, tuy nhiên nếu
tương tác này không xảy ra thì cấu trúc C5b67 bị giải phóng sẽ gắn vào các tế
bào lân cận và làm tan tế bào.
- Phức hệ được hoàn thành khi C5b678 gắn với poly – C9, sẽ chiếm chỗ của các
phospholipid màng, tạo thành một kênh xuyên màng cắm thủng vào màng tế
bào, gây rối loạn màng và cho phép nước và các ion tự do xâm nhập màng và

phá hủy chúng.
d. Diễn biến: (Hình 2.9)
- Bước 1 – hoạt hóa C5: ở cả 3 con đường (cổ điển, bên cạnh và lectin) đều tạo
ra C5 convertase sẽ phân cắt C5 thành mảnh nhỏ C5a khuếch tán đi và mảnh
lớn là C5b. C5b cung cấp vị trí kết hợp cho các thành phần sau đó của MAC
SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

15


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
-

Bước 2 – hoạt hóa C6, C7 và C8: C5b liên kết lần lượt với C6, C7 tạo thành
phức hợp cắm vào lipide của màng tế bào để tiếp nhận C8 → C5b678
Bước 3 – hình thành phức hợp MAC: C5b678 không có khả năng phân hủy
màng tế bào cần phải liên kết với 15 phân tử C9 được polymer hóa xung quanh
để hình thành MAC, một dạng lỗ cắm sâu vào màng → tế bào bị thủng, không
duy trì được áp suất thẩm thấu nên bị tan do chứa quá nhiều nước và mất các
yếu tố điện giải.
Hình 2.9. Quá trình hình thành phức hợp tấn công màng. [15]

2.4. Điều hòa hệ thống bổ thể
Vì hệ thống bổ thể không mang tính đặc hiệu, nó có thể tấn công cả các vi sinh
vật cũng như các tế bào của túc chủ, do vậy cần phải có các cơ chế điều hoà chi tiết
để giới hạn cho phản ứng chỉ tập trung vào các tế bào nhất định mà thôi (xem bảng
2.5). Cả con đường cổ điển và con đường bên cạnh đều có một số thành phần rất
kém bền vững, những thành phần này khi chúng khuếch tán ra mà không tìm thấy
chất tiếp nhận thích hợp sẽ bất hoạt một cách tự nhiên, các yếu tố điều hòa giúp ổn
định thành phần hoạt hóa. Và đối với phức hệ tấn công màng, các yếu tố điều hòa

giúp kiểm soát sự phá hủy tế bào một cách hợp lí.
Cơ chế điều hòa:
- Ở các con đường hoạt hóa bổ thể: mỗi tế bào hồng cầu cũng như bạch cầu lưu
hành trong máu đều bộc lộ các thụ thể dành cho các mảnh bổ thể. Các thụ thể
dành cho bổ thể này tham gia vào rất nhiều hoạt động sinh học của hệ thống bổ
thể. Hơn thế nữa một số thụ thể dành cho bổ thể còn đóng vai trò trong việc
điều hoà hoạt động của bổ thể bằng cách gắn các thành phần bổ thể có hoạt
động sinh học và thoái hoá chúng thành các sản phẩm bất hoạt. Cụ thể như sau:
+ Chất điều hòa hoạt động chính của con đường hoạt hóa cổ điển đó là C1-INH, nó
gắn kết vào phức hợp C1r - C1s hoạt động và làm cho phức hợp này tách ra khỏi
C1q (phần đang gắn vào bề mặt tế bào). Bằng cách này, sẽ cắt đứt C1 dẫn đến

SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

16


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
ngưng sự hoạt hóa tất cả các thành phần khác, chẳng hạn C1-INH hạn chế sự phân
cắt C2 và C4. [25]
+ Điều hòa hoạt động C4 là C4bp (C4 binding protein), nó kiểm soát các protein
liên kết với C4. [25]
+ Điều hòa phức hệ C4b2a được kiểm soát bằng các protein có mặt trên bề mặt của
nhiều loại tế bào: CD55 (DAF) - yếu tố gây tăng phân rã, CD35 (CR1) - thụ thể cắt
đứt liên kết C3, C5 convertase, CD46 (MCP) – protein cofactor của màng tế bào
CD46. [25]
+ Điều hòa phức hệ C3bB (ở con đường hoạt hóa bên cạnh): Yếu tố H, CR1, MCP
hay DAF gắn vào C3b và ngăn cản không cho nó kết hợp với yếu tố B. Một khi các
yếu tố điều hòa trên đã gắn vào C3b thì yếu tố I sẽ phân cắt C3b thành một mảnh
C3bi bất hoạt và một mảnh C3f hoà tan.

- Ở phức hợp tấn công màng: có 2 yếu tố tham gia điều hoà:
+ Protein S [16]: điều hoà 2 cấu trúc:
o C5b67: có thể được giải phóng ra rồi sau đó gắn vào các tế bào lân cận gây
nguy cơ tan một cách “oan uổng” cho các tế bào khoẻ mạnh, để khắc phục
protein S gắn vào C5b67 gây chuyển đổi ái nước và vì thế ngăn ngừa sự cài
cắm của C5b67 vào màng các tế bào lân cận.
o C9: protein S gắn vào C5b67 giữ không cho C9 gắn vào C5b67 hoà tan và
polymer hoá do vậy ngăn ngừa được sự tiêu thụ C9 một cách vô ích.
+ HRF và CD59: Trong nhiều năm người ta đã biết rằng sự tan tế bào bởi bổ thể sẽ
hiệu quả hơn nếu như bổ thể được lấy từ các loài khác với loài của tế bào bị tan đó.
Cuối cùng thì nguyên nhân của phát hiện lạ thường này cũng được tìm ra nhờ sự
khám phá ra 2 protein màng có trên màng của rất nhiều loại tế bào khác nhau có tác
dụng ngăn cản sự tạo thành phức hợp tấn công màng. Hai protein đó là yếu tố giới
hạn đồng loại (homologous restriction factor viết tắt là HRF) và CD59. Cả hai
protein màng này đều ngăn không cho các tế bào bị tan bởi bổ thể một cách không
đặc hiệu bằng cách gắn vào C8, ngăn không cho C9 lắp ráp vào C5b678 và ngăn
phức hệ cài vào màng nguyên sinh chất.

Chương 3: VAI TRÒ SINH HỌC CỦA HỆ THỐNG BỔ THỂ
SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

17


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
3.1. Hiệu qủa sinh học của sự hoạt hóa bổ thể
Bổ thể có vai trò như một thành phần trung gian quan trọng của đáp ứng thể
dịch bằng cách khuếch đại đáp ứng lên và chuyển nó thành các cơ chế đề kháng hữu
hiệu để phá huỷ các vi sinh vật và các virus xâm nhập vào cơ thể. Đặc biệt bổ thể
đóng vai trò quan trọng chống nhiễm khuẩn. Hầu hết các trường hợp thiếu bẩm sinh

các thành phần bổ thể đều bị nhiễm khuẩn liên tiếp. Những hiệu quả sinh học chủ
yếu của sự hoạt hóa bổ thể là:
- Gây cảm ứng phản ứng viêm bằng việc giải phóng các độc tố gây phản vệ.
- Tạo hiện tượng opsonin hóa các vi sinh vật hoặc các tế bào lạ. Hiện tượng
opsonin hóa đóng vai trò bắt buộc đối với khả năng thực bào.
- Tạo ra sự phân hủy màng tế bào vi khuẩn hoặc các tế bào máu già cỗi và các
virus có vỏ lipide.
- Tạo điều kiện trình diện kháng nguyên cho các tế bào lympho B.
- Làm sạch các phức hợp miễn dịch (KN+KT) thải bỏ “rác” làm lắng đọng trong
mạch máu gây rối loạn bệnh lí và giúp bạch cầu thanh toán các tế bào chết.
Ngoài ra bổ thể hoạt hóa còn có vai trò tạo sự “giao lưu” giữa miễn dịch bẩm
sinh và miễn dịch thu được qua đó làm tăng sản xuất kháng thể, tăng trí nhớ
miễn dịch,... Vai trò sinh học cụ thể của một số bổ thể (bảng 2.6)

Bảng 2.6. Vai trò sinh học của một số bổ thể. [26]
Thành phần
Tác dụng sinh học
Hiệu quả
C2b (prokinin)
Tập trung dịch thể
Phù
C3a
Gây thoát bọng ở bạch cầu kiềm và tế
(anaphylatoxin)
bào mast.
Phản vệ
Tăng tính thấm mạch, co cơ trơn
Cảm ứng tế bào T ức chế
C3b và các sản
Opsonin hóa, hoạt hóa quá trình thực

Thực bào
phẩm
bào
C4a
Tăng tính thấm mạch, co cơ trơn
Phản vệ
(anaphylatoxin)
Hoạt hóa tế bào kiềm, mast
C4b
Opsonin hóa
Thực bào
C5a
Tăng tính thấm mạch, co cơ trơn. Hoạt
Phản vệ
(anaphylatoxin,
hóa tế bào kiềm, mast. Hóa hướng động
Phản ứng
yếu tố hóa hướng
huy động bạch cầu trung tính, kích
viêm
động)
thích chuyển hóa oxy hóa. Mẫn cảm
Quá mẫn
giải phóng leukocyte (góp phần vào các
muộn
quá trình của bệnh lí hen suyễn phế
Điều hòa
quản). Mẫn cảm lympho Th
miễn dịch
C5b67

Hóa hướng động, kết dính với các tế
Phản ứng
bào khác
viêm, ly giải
tế bào xung
quanh

SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

18


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
3.1.1. Hình thành phản ứng viêm
Trong quá trình hoạt hóa hệ thống bổ thể, hoạt động phân cắt C4, C3 hay C5
nhờ các phức hợp xúc tác luôn tạo ra 2 mảnh: 1 nhỏ và 1 lớn. Mảnh lớn được giữ lại
trong các phức hợp để tiếp tục tham gia tạo MAC, còn các mảnh nhỏ C3a, C4a, C5a
được giải phóng ra ngoài thể dịch thực hiện chức năng riêng của nó – hoạt tính sinh
học quan trọng trong hình thành phản ứng viêm (Hình 3.1). C1q có các thụ thể trên
tiểu cầu xúc tiến quá trình đông máu.
Cả C3a, C4a, C5a đều gây ra các triệu chứng như co thắt cơ trơn, tăng tính thấm
thành mạch, tăng cường sự liên kết của bạch cầu lên thành mạch tại nơi bị viêm.
Dẫn đến:
- Rò rỉ các chất dịch từ mạch máu.
Sự thoát khỏi mạch máu các phân tử miễn dịch và bổ thể.
- Tăng sự di chuyển của các đại thực bào, lympho đến vùng mô có sự xâm
nhiễm của mầm bệnh.
Đặc biệt ở C5a còn:
Hoạt hóa tế bào mast và bạch cầu ái kiềm làm giải phóng ra histamin
(một amin sinh học được lưu trữ trong các hạt nhỏ của tế bào mast, là một trong

những chất trung gian quan trọng của tăng mẫn cảm tức thì), khi amin này liên
kết với các thụ thể đặc hiệu ở mô gây nên tính thấm mạch và co bóp của cơ trơn
ruột và phế quản.
Có tính hóa hướng động hấp dẫn các bạch cầu trung tính, đại thực bào
đến thực bào các vật ngoại lai.

SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

19


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
Hình 3.1. Vai trò của hoạt hóa bổ thể. [17]

3.1.2. Sự opsonin hóa kháng nguyên
Mầm bệnh lạ khi xâm nhập vào cơ thể, sẽ xảy ra quá trình tiếp xúc giữa KN và
bổ thể. Khi đó hệ thống bổ thể đựợc hoạt hóa để chống lại mầm bệnh. C5a có tính
hóa hướng động, vì thế có thể xem như một tác nhân hấp dẫn, mời gọi các bạch cầu
trung tính, đại thực bào đến vây bắt vật lạ xâm nhập cơ thể. Còn yếu tố để giúp các
bạch cầu này dễ dàng nhận diện và tiến hành “ăn” vật lạ, lúc này chính là vai trò của
C3b (yếu tố gây opsonin hoá chủ yếu), bên cạnh đó còn có C4b cùng tham gia.
(xem hình 3.1 và 3.2).
- Nếu KN lạ xâm nhập cơ thể lần đầu tiên thì KN đó sẽ được bao phủ bởi yếu tố
bổ thể C3b, đây là điều quan trọng giúp cho các tế bào thực bào, đặc biệt là các
đại thực bào nhận diện và "ăn" KNlạ đó.Vì trên các tế bào ấy có các receptor
cho yếu tố C3b, nên đã tạo được điều kiện thuận lợi cho sự thực bào.
- Nếu KN lạ đã từng xâm nhập vào cơ thể, thì cơ thể sẽ có KT chống lại bệnh, lúc
này KN lạ sẽ có cả KT và bổ thể gắn lên bề mặt. Mặt khác trên bề mặt tế bào
thực bào có receptor cho KT và cũng có cả thụ thể của bổ thể C3b, vì vậy xuất
hiện cả 2 tín hiệu giúp tế bào thực bào nhận diện. Điều này tạo sự dễ dàng hơn

SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

20


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
cho việc gắn KN vào tế bào thực bào. Chính sự gắn kết này đã thúc đẩy cho tiến
trình phá hủy KN.
Hình 3.2. Quá trình opsonin hóa vi khuẩn [18]

3.1.3. Làm tan tế bào
Kết thúc các con đường hoạt hóa là sự tập hợp của các protein bổ thể để hình
thành phức hệ tấn công màng có nhiệm vụ làm tan tế bào. Về thành phần, hoạt động
đã được trình bày ở phần trước (mục 2.3. Phức hệ tấn công màng)
Ưu điểm: kiềm chế sự lan rộng của virus trong thời kỳ nhiễm cấp tính và ngăn
ngừa tái nhiễm có khả năng làm tan nhiều loài vi sinh vật, các virus, hồng cầu và
các tế bào có nhân. Đặc biệt, hệ thống bổ thường rất hiệu quả trong việc làm tan các
vi khuẩn gram âm.
Hạn chế:
- Nhiều loại vi sinh vật đã hình thành được cơ chế trốn thoát. Chẳng hạn như các
vi khuẩn gram dương thường kháng lại hiện tượng này vì chúng có một lớp
peptidoglycan ở thành tế bào, lớp này có tác dụng ngăn cản không cho phức
hợp tấn công màng cài vào màng của vi khuẩn.
- Một tế bào có nhân có xu hướng kháng lại hiện tượng tan tế bào do bổ thể. Ðể
làm tan được các tế bào có nhân thì cần phải tạo ra được nhiều phức hợp tấn
công màng.
- Hầu hết các tế bào ung thư, có khả năng nhận chìm các phức hợp tấn công
màng vào trong tế bào. Nếu phức hợp tấn công màng bị loại đi đủ sớm thì tế
bào có thể sửa chữa lại bất cứ tổn thương màng nào và tái lập lại trạng thái ổn
định về áp xuất thẩm thấu của nó. Ðó là lý do tại sao việc sử dụng KT đơn đặc

hiệu với KN của tế bào ung thư để tạo ra hiện tượng tan tế bào nhờ bổ thể
thường không có kết quả; thực ra thì các KT đơn này phải được gắn các độc tố
hoặc các chất đồng vị phóng xạ là các tác nhân có khả năng giết chết tế bào ung
thư.
3.1.4. Xử lí các phức hợp miễn dịch
SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

21


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
Phức hợp miễn dịch được hình thành khi KT kết hợp với KN, hình thành mạng
lưới không gian ba chiều tạo phân tử lượng rất lớn. Tích tụ nhiều phức hợp này lâu
ngày sẽ gây độc cho cơ thể. Xử lý và thải trừ các phức hợp miễn dịch trở nên dễ
dàng hơn nhiều khi có bổ thể tham gia. Cụ thể:
- Hoạt hóa theo con đường cổ điển giúp khống chế kích thước của phức hợp
miễn dịch
- Hoạt hóa theo con đường bên cạnh giúp phức hợp này dễ hòa tan và khó lắng
đọng.
- Việc gắn bổ thể sẽ giúp các tế bào thực bào tăng khả năng bắt giữ (ăn) và tiêu
huỷ chúng, nhờ vậy hạn chế khả năng gây bệnh.
- Giúp bạch cầu thanh toán các tế bào chết sinh lý trong máu bằng cách gắn C3b
lên tế bào này, đây là cơ chế “thải bỏ rác”
Có thể thấy rõ tầm quan trọng của hoạt động bổ thể ở các bệnh nhân bị bệnh
Lupus ban đỏ hệ thống - SLE. Các bệnh nhân này có lượng phức hợp miễn dịch tồn
đọng trong cơ thể rất lớn và bệnh nhân phải chịu đựng những tổn thương mô
nghiêm trọng ở tim, khớp, da, phổi, mạch máu, gan, thận và hệ thần kinh. Nguyên
nhân là do giảm sút, thiếu hụt hoặc hoạt động không hiệu quả của các thành phần
huyết thanh như bổ thể, CR1, glycoprotein,... dẫn tới ảnh hưởng đến việc làm tan và
thanh lọc các phức hợp miễn dịch một cách thoả đáng, kết quả là các phức hợp này

tồn tại dai dẳng và tổn thương mô có tính chất hệ thống. (Hình 3.3)
Hình 3.3. Hậu quả của bệnh SLE. [19]

3.1.5. Trình diện kháng nguyên cho các tế bào lympho B
Ngoài KN, sự hoạt hóa tế bào B còn đòi hỏi những tín hiệu do các protein bổ thể
cung cấp. Thành phần chủ yếu của hệ thống bổ thể tham gia quá trình này là C3. Cơ
chế hoạt hóa:

SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

22


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
Bước 1: Phân cắt C3 tạo ra C3b có khả năng liên kết với vi khuẩn
hoặc phức hợp KN – KT. C3b lại được phân cắt thêm để cho ra một mảnh
gọi là C3d, mảnh này vẫn còn gắn trên vi khuẩn.
Bước 2: Hình thành nên phức hợp C3d và KN hoặc C3d với phức hợp
KN – KT sẽ gắn vào tế bào B, trong đó Ig màng thì gắn với KN còn CR2 thì
gắn với C3d (Hình 5). CR2 được bộc lộ trên tế bào B trưởng thành dưới dạng
kết hợp với hai protein màng khác là CD19 và CD81. Phức hợp CR2-CD19CD81 thường được gọi là phức hợp đồng thụ thể tế bào B vì CR2 gắn với
KN qua mảnh C3d đồng thời với Ig màng gắn trực tiếp vào KN.
Bước 3: Sự gắn CD3 vào thụ thể bổ thể của tế bào B đã mang CD19
lại gần các kinase kết hợp BCR (phức hợp thụ thể tế bào B), và đuôi bào
tương của CD19 nhanh chóng được phosphoryl hóa → hóa nhiều con đường
tín hiệu, mà quan trọng nhất là con đường do phức hợp KN – Ig bề mặt tạo
ra. Kết quả là đáp ứng tế bào B ngày một mạnh lên.
Tầm quan trọng của hệ thống bổ thể trong đáp ứng miễn dịch dịch thể đã được
chứng minh qua nhiều thí nghiệm, với kết quả là tính miễn dịch tạo ra khi có
C3d mạnh hơn so với chỉ một mình KN gắn vào Ig màng 1.000 lần.

Hình 3.4. Vai trò của trình diện kháng nguyên của bổ thể với tế bào B. [20]

3.2. Các bệnh lý phát sinh do thiếu hụt bổ thể bẩm sinh
Thiếu hụt đồng hợp tử các thành phần của giai đoạn sớm của con đường cổ
điển (C1q, C1r, C1s, C4 và C2) đều có biểu hiện lâm sàng giống nhau mà ta có thể
SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

23


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
nhận thấy được đó là tăng đáng kể các bệnh có liên quan đến phức hợp miễn dịch
như SLE, viêm cầu thận và viêm mạch, tiểu đường type I, viêm gan tự miễn. Các
trường hợp thiếu hụt bổ thể này cho thấy rõ tầm quan trọng của các tương tác của
bổ thể trong giai đoạn sớm để tạo ra C3b, một thành phần vô cùng quan trọng trong
việc làm tan và thanh lọc các phức hợp miễn dịch.
Thiếu C1 là một bệnh hay gặp ở nhiễm sắc thể thường với tần xuất 1/1.000.
Thiếu yếu tố này sẽ tăng nguy có mắc các bệnh phù mạch di truyền với đặc điểm
lâm sàng là phù cục bộ ở mô thường sau một chấn thương, nhưng đôi khi lại không
có nguyên nhân rõ ràng nào cả. Phù có thể xuất hiện ở dưới da hoặc trong ổ bụng
hoặc ở đường hô hấp trên gây ra đau bụng hoặc tắc nghẽn khí đạo.
Thiếu hụt C3 là có các biểu hiện lâm sàng trầm trọng nhất, điều này phản ánh
vai trò trung tâm của C3 trong việc hoạt hoá C5 và phức hợp tấn công màng ở cả
hai con đường cổ điển và không cổ điển. Bệnh nhân đầu tiên được xác định là thiếu
hụt C3 đó là một em bé bị các nhiễm khuẩn trầm trọng và thường xuyên đã được
chẩn đoán nhầm là do không có gammaglobulin miễn dịch (agammaglobulinemia),
nhưng khi tiến hành các xét nghiệm thì lại thấy lượng globulin miễn dịch bình
thường và thiếu C3. Trường hợp này cho thấy chức năng vô cùng quan trọng của hệ
thống bổ thể trong việc chuyển các đáp ứng KT dịch thể thành một cơ chế đề kháng
hữu hiệu cho cơ thể. Ða số bệnh nhân bị thiếu hụt C3 đều bị tái phát các nhiễm

khuẩn và có biểu hiện của các bệnh có liên quan đến phức hợp miễn dịch.
Thiếu hụt C5, C6, C7 hoặc C8 luôn kèm theo nhiễm khuẩn Gam âm
(Neisseria)
Thiếu hụt C9 lại không hề có các biểu hiện lâm sàng, điều này cho thấy rằng
trong một số trường hợp không nhất thiết phải có đầy đủ phức hợp tấn công màng
để cho hiện tượng tan tế bào do bổ thể xảy ra.
Thiếu hụt yếu tố D và properdin là các thành phần của giai đoạn sớm trong
con đường không cổ điển dường như có liên quan đến các trường hợp nhiễm
Neisseria chứ không phải các bệnh có liên quan đến phức hợp miễn dịch.
Giảm sút C1 – INH (giảm số lượng hoặc giảm chức năng) gây phù nề do loạn
thần kinh chức năng mạch
Thiếu hụt các yếu tố H và I dễ gây nhiễm trùng tái phát và đôi khi gây bệnh
mề đay, thiếu máu do tan huyết, viêm thận tiểu cầu.
Thiếu hụt DAF và các chất ức chế khác của phức hệ tấn công màng gây ra
bệnh Hemoglobin niệu về đêm. Hậu quả là làm tăng khả năng thiếu máu mạn tính
do bổ thể phá hủy hồng cầu.
3.3. Phương pháp miễn dịch sử dụng bổ thể
Kĩ thuật miễn dịch có sự tham gia của bổ thể có thể được thực hiện khi phản ứng
hoạt hóa ban đầu được cố định với một phân đoạn bổ thể C1q trên mảnh Fc của một
phân tử IgM hoặc một IgG đã kết hợp với một KN. Sự hoạt hóa phản ứng có bổ thể
sẽ dẫn tới sự phân hủy các phân tử mang KN tế bào. Một trong những phương pháp
kĩ thuật được ứng dụng phổ biến hiện nay là Kĩ thuật phân hủy tế bào bằng bổ thể
[27].
SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

24


Đề tài: Vai trò của hệ thống bổ thể đối với miễn dịch
-

-

Đối tượng: tế bào hồng cầu.
Nguyên tắc: hồng cầu được sử dụng kết hợp với KT đặc hiệu trong điều kiện
không ngưng kết sẽ được trộn lẫn với môi trường sinh phẩm để xét nghiệm.
Phương pháp: Cường độ tan hồng cầu được đánh giá sau khi ủ 30 phút, ở 37 0C
và li tâm. Tiếp theo đo mật độ quang học của hemoglobin được giải phóng ra.
Người ta định lượng bổ thể có mặt trong môi trường theo đơn vị CH-50 (là kí
hiệu hoạt động phân hủy hồng cầu đã được làm nhạy cảm bằng một loạt kháng
thể đặc hiệu). Một đơn vị CH-50 là số lượng bổ thể cần thiết để làm phân hủy
một nửa số lượng hồng cầu huyền phù.
Kết luận: Đây là một xét nghiệm cần thiết nếu chúng ta nghi ngờ bệnh nhân bị
thiếu hụt di truyền một thành phần bổ thể nào đó, tức là bệnh nhân thường bị
nhiễm trùng lặp đi lặp lại hoặc bệnh nhân là thành viên của một gia đình bị SLE
hay hội chứng giống SLE.

SV: Nguyễn Quỳnh Thơ

25