Nghiên cứu sự giải phóng thuốc nifedipin được mang bởi vật liệu tổ hợp poly axit lacticchitosan

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

……..….***…………

NGUYỄN THÚY CHINH

NGHIÊN CỨU SỰ GIẢI PHÓNG THUỐC NIFEDIPIN ĐƯỢC
MANG BỞI VẬT LIỆU TỔ HỢP POLY AXIT
LACTIC/CHITOSAN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà Nội – 2016


VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

……..….***…………

NGUYỄN THÚY CHINH

NGHIÊN CỨU SỰ GIẢI PHÓNG THUỐC NIFEDIPIN ĐƯỢC
MANG BỞI VẬT LIỆU TỔ HỢP POLY AXIT
LACTIC/CHITOSAN
Chuyên ngành: Hoá lý thuyết và hoá lý
Mã số: 62.44.01.19

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. GS. TS. Thái Hoàng
2. GS. TS. Jin Ho Choy

Hà Nội – 2016


LỜI CẢM ƠN
Sau một thời gian nghiên cứu, đề tài "Nghiên cứu
ni

i in

c

ng

i

i u ổh

o y xi

gi i h ng hu c

c ic/chitosan" đã hoàn thành tại

Phòng Hoá lý vật liệu phi kim loại, Viện Kỹ thuật nhiệt đới, Viện Hàn lâm Khoa
học và Công nghệ Việt Nam.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và chân thành nhất đến GS. TS. Thái

Hoàng và GS. TS. Jin-Ho Choy, những người Thầy đã hướng dẫn tận tình và
chu đáo trong suốt quá trình xây dựng và hoàn thiện luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Phòng Hoá lý vật liệu phi kim loại và Viện Kỹ
thuật nhiệt đới - nơi tôi công tác, đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn
thành luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã
tạo điều kiện giúp đỡ, chia sẻ và động viên tôi trong quá trình hoàn thành luận
án.
Hà nội, tháng 10 năm 2016
Tác giả luận án

NGUYỄN THUÝ CHINH


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan những nội dung trong luận án này do tôi thực hiện
dưới sự hướng dẫn của người hướng dẫn khoa học. Một số nhiệm vụ nghiên
cứu là thành quả tập thể và đã được các đồng sự cho phép sử dụng.
Các số liệu, kết quả trình bày trong luận án là trung thực và chưa được
công bố trong luận án khác.
Tác giả luận án

NGUYỄN THUÝ CHINH


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
AQ
BSA
CMC
CMs

:

CS
DCM
DLS
DSC
EC
EOEMA
FCN
FESEM
FP
FPN
FPC
FPCN
FPCPN

:

FTIR
G
HDPE
HPC
HPMC
IR
KLPT
LDPE
MFI
MMT
Mn

Mw
NaPMM
NF-PVP

:

:
:

:

:
:

:
:

:
:
:
:
:
:
:
:

:

:
:

:
:

:
:

:
:

:
:

:
:

Anthraquinon
Bovin serum albumin
N-cacboxymetyl chitosan
Hạt vi cầu chitosan mang thuốc BMP-2-có nguồn gốc từ peptit
tổng hợp
Chitosan
Điclometan
Phương pháp động học tán xạ ánh sáng
Phương pháp phân tích nhiệt lượng quét vi sai
Etylxelulozơ
2-etoxyetyl metacrylat
Màng tổ hợp chitosan/nifedipin
Phương pháp hiển vi điện tử quét trường phát xạ
Màng poly lactic axit

Màng tổ hợp poly lactic axit/nifedipin
Màng tổ hợp poly lactic axit/chitosan
Màng tổ hợp poly lactic axit/chitosan chứa nifedipin
Màng tổ hợp poly lactic axit/chitosan/polyetylen oxit chứa
nifedipin
Phổ hồng ngoại biến đổi chuỗi Fourier
Gelatin
Polyetylen tỉ trọng cao
Hydroxypropylxenlulozo
Hydroxylpropylmetylxenlulozo
Phổ hồng ngoại
Khối lượng phân tử
Polyetylen tỉ trọng thấp
Chỉ số chảy
Khoáng sét montmorillonit
Khối lượng mol phân tử
Khối lượng phân tử trung bình
Poly(sodium methacrylate, methyl methacrylate)
Nifedipin-polyvinylpyrrolidin


NIF
NVP
PCL
PCN
PCs
PDLA
PDI
PE
PEO

PEG
PGA
PHA
PLA
PLGA
PLLA
PSC
PVA
SCS
SDS
SEM
RIF
RL
ROP
TDKD
TEM
TGA
Tg
Tm
Tmax
Tonset
XRD
W/O
UV-Vis

:
:

:
:

:
:

:
:

:
:

:
:

:
:

:
:

:
:

:
:
:

:
:
:

:

:

:
:

:
:

:
:

:

Nifedipin
Copolyme N-vinyl-2-pyrrolidon
Polycaprolacton
Hạt nano poly lactic axit/chitosan chứa nifedipin
Hạt nano poly lactic axit/chitosan
Poly D (-) axit lactic
Độ polyme hóa
Polyetylen
Polyetylen oxit
Polyetylen glycol
Poly glycolic axit
Polyhydroxyalcanoat
Poly axit lactic
Poly(lactic-co-glyconic axit)
Poly L (+) axit lactic
Blend polyvinyl ancol và succinyl chitosan
Polyvinyl ancol

Succinyl chitosan
Natri dodexyl sunphat
Phương pháp hiển vi điện tử quét
Rifampicin
Copolyme amoni metacrylat
Trùng hợp mở vòng
Tác dụng kéo dài
Phương pháp hiển vi điện tử truyền qua
Phương pháp phân tích nhiệt khối lượng
Nhiệt độ thủy tinh hóa
Nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ ở đó tốc độ phân hủy mẫu đạt cực đại
Nhiệt độ bắt đầu phân hủy
Phương pháp nhiễu xạ tia X
Pha nước/pha hữu cơ
Phổ tử ngoại - khả kiến


MỤC LỤC
Trang
MỞ ĐẦU

1

CHƯƠNG I. TỔNG QUAN

3

1.1. Giới thiệu chung về poly lactic axit (PLA)

3

1.2. Giới thiệu chung về chitosan (CS)

5

1.3. Giới thiệu chung về nifedipin (NIF)

7

1.4. Vật liệu tổ hợp polyme mang thuốc NIF

9

1.4.1. Các phương pháp chế tạo vật liệu tổ hợp polyme mang thuốc NIF

9

1.4.2. Một số đặc trưng, tính chất, hình thái cấu trúc của vật liệu tổ

11

hợp polyme mang thuốc NIF
1.4.3. Sự giải phóng thuốc NIF từ vật liệu tổ hợp và động học giải

14

phóng thuốc
1.5. Vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc

23

1.5.1. Các phương pháp chế tạo vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc

23

1.5.2. Một số đặc trưng, hình thái cấu trúc và tính chất của vật liệu tổ

26

hợp PLA/CS mang thuốc
1.5.3. Sự giải phóng thuốc từ vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc

33

1.6. Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) và sự hấp thu của thuốc

39

1.6.1. Khái niệm thuốc TDKD

39

1.6.2. Ưu điểm và nhược điểm của thuốc TDKD

39

1.6.3. Sự hấp thu của thuốc TDKD

40

1.7. Tình hình nghiên cứu về PLA, CS và ứng dụng chúng trong lĩnh

43

vực y sinh ở nước ta
CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM

47

2.1. Nguyên liệu, hoá chất

47

2.2. Chế tạo vật liệu tổ hợp PLA/CS mang NIF

47

2.2.1. Chế tạo màng tổ hợp PLA/CS mang NIF bằng phương pháp dung dịch

47

2.2.2. Chế tạo hạt nano PLA/CS mang NIF bằng phương pháp vi nhũ

49

2.3. Các phương pháp và thiết bị nghiên cứu

50

2.3.1. Phương pháp phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR)

50

2.3.2. Phương pháp xác định phân bố kích thước hạt

51

2.3.3. Phương pháp hiển vi điện tử quét (FESEM)

51

2.3.4. Phương pháp hiển vi điện tử truyền qua (TEM)

51

2.3.5. Phương pháp phân tích nhiệt khối lượng (TGA) và nhiệt lượng

51

quét vi sai (DSC)
2.3.6. Phương pháp nhiễu xạ tia X (XRD)

52

2.3.7. Phương pháp phổ tử ngoại – khả kiến (UV-Vis)

52

2.4. Giải phóng NIF từ vật liệu tổ hợp PLA/CS mang NIF trong các

52

môi trường pH khác nhau
2.4.1. Xây dựng đường chuẩn của NIF trong các dung dịch pH khác nhau

52

2.4.2. Xác định hàm lượng NIF được mang bởi vật liệu tổ hợp

55

PLA/CS
2.4.3. Xác định khối lượng thuốc NIF giải phóng từ vật liệu tổ hợp

55

PLA/CS mang NIF
2.5. Động học giải phóng NIF từ vật liệu tổ hợp PLA/CS mang NIF

56

2.6. Bào chế thuốc

56

2.7. Phương pháp đánh giá độ ổn định của thuốc bào chế

56

2.8. Thử nghiệm in-vivo trên chuột

57

2.8.1. Thử nghiệm tác dụng của nifedipin và tổ hợp nano

57

PLA/chitosan mang nifedipin lên huyết áp động mạch của chuột
2.8.2. Thử nghiệm tác dụng của nifedipin và tổ hợp nano

60

PLA/chitosan mang nifedipin lên tim của chuột
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

61

3.1. Đặc trưng, tính chất và hình thái cấu trúc của màng tổ hợp

61

PLA/CS mang NIF
3.1.1. Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier của màng tổ hợp PLA/CS mang NIF

61

3.1.2. Hình thái cấu trúc của màng tổ hợp PLA/CS mang NIF

67

3.1.3. Tính chất nhiệt của màng tổ hợp PLA/CS mang NIF có và

70

không có PEO


3.1.4. Hiệu suất mang thuốc của màng tổ hợp PLA/CS mang NIF

74

3.1.5. Sự giải phóng thuốc NIF từ màng tổ hợp PLA/CS mang NIF

76

3.1.6. Động học giải phóng thuốc NIF của màng tổ hợp PLA/CS mang NIF

90

3.2. Đặc trưng, tính chất và hình thái cấu trúc của hạt nano PLA/CS mang NIF

98

3.2.1. Phổ FTIR của hạt nano PLA/CS mang NIF

98

3.2.2. Phân bố kích thước hạt của hạt nano PLA/CS mang NIF

100

3.2.3. Hình thái cấu trúc của hạt nano PLA/CS mang NIF

103

3.2.4. Tính chất nhiệt của hạt nano PLA/CS mang NIF

104

3.2.5. Giản đồ XRD của hạt nano PLA/CS mang NIF

106

3.2.6. Hiệu suất mang thuốc của hạt nano PLA/CS mang NIF

107

3.2.7. Sự giải phóng thuốc NIF của hạt nano PLA/CS mang NIF

107

3.2.8. Động học giải phóng thuốc của hạt nano PLA/CS mang NIF

114

3.3. Thử nghiệm in vivo của thuốc bào chế từ hạt nano PLA/CS mang NIF

118

3.3.1. Độ ổn định của mẫu thuốc bào chế từ hạt nano PLA/CS mang NIF

118

3.3.2. Tác dụng hạ huyết áp của thuốc bào chế từ hạt nano PLA/CS mang NIF

122

3.3.3. Tác dụng lên tim mạch của thuốc bào chế từ hạt nano PLA/CS mang NIF

128

KẾT LUẬN

131

NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN

133

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ

134

TÀI LIỆU THAM KHẢO

135

PHỤ LỤC

147


DANH MỤC HÌNH ẢNH, ĐỒ THỊ TRONG LUẬN ÁN
Trang
Hình 1.1. Ảnh SEM của hạt vi cầu chứa NIF của polyme PVA (a),

11

PSC (b) và SCS (c).
Hình 1.2. Phân bố kích thước hạt của hạt NIF với hàm lượng thuốc

13

khác nhau: (A) tỉ lệ RL/EC = 2:1), (B) tỉ lệ RL/EC = 1:1 và (C) tỉ lệ
RL/EC = 1:2.
Hình 1.3. Giản đồ XRD của hỗn hợp polyme: thuốc, trong đó (a)

14

NIF, (b) CS glutamat, (c) glutamat:NIF 2:1, (d) CS glutamat:NIF
3:1, (e) CS, (f) CS:NIF 3:1.
Hình 1.4. Thử nghiệm giải phóng thuốc của NIF từ các mẫu thuốc

17

riêng l ở pH = 6,8 (A) và NIF trong 50CPT-75CPT (B) trong 24
giờ.
Hình 1.5. Sự giải phóng NIF từ các vi hạt với hàm lượng thuốc khác

18

nhau, (A) RL/EC = 2:), (B) RL/EC = 1:1 và (C) RL/EC = 1:2.
Đường nét đứt là hàm lượng NIF giải phóng từ vi tinh thể NIF.
Hình 1.6. Giải phóng NIF in vitro từ thuốc nguyên sinh và các loại

19

khác nhau của vi cầu mang NIF.
Hình 1.7. Giải phóng NIF in vitro từ vi cầu EC (N10) với tỉ lệ NIF:

19

EC khác nhau.
Hình 1.8. Giải phóng NIF in vitro từ vi cầu EC: HPC và EC:

20

HPMC.
Hình 1.9. Sự giải phóng NIF in vitro từ các hạt vi cầu, trong đó hình

23

tứ giác: NVP-2, hình vuông: NVP-4, hình tam giác: NVP-5, hình
tròn: NVP-6, NVP-2; NVP-4; NVP-5; NVP-6 tương ứng với tỉ lệ
mol của NVP trong hỗn hợp: 0,25; 0,40; 0,50; 0,65.
Hình 1.10. Sơ đồ tổng hợp hạt nano PLA/CS chứa lamivudin bằng

25

kỹ thuật nhũ tương - bay hơi dung môi (CS: viết tắt của chitosan,
n/d/n: nước/dầu/nước).
Hình 1.11. Ảnh quang của CS–PLA–RIF (a), CS–PLA–RIF–PEG

27


(b) và CS–PLA–RIF–PEG–G (c).
Hình 1.12. Ảnh SEM của hạt nano PLA/CS (a), PLA/CS-AQ (b) và

27

ảnh TEM của hạt nano PLA/CS-AQ (c).
Hình 1.13. Ảnh SEM của các hạt nano PLA/CS mang lamivudin

33

trước (A và B) và sau khi phân hủy ở pH bazơ (C) và axit (D).
Hình 1.14. Đường cong giải phóng thuốc ginsenoside Rg3 từ vi cầu

34

theo thời gian thử nghiệm.
Hình 1.15. Phần trăm giải phóng thuốc paclitaxel theo thời gian của

36

vật liệu tổ hợp CS/PLA (80/20) ở pH 7,4 (A) và pH 1,2 (B).
Hình 1.16. Tốc độ giải phóng thuốc lamivudin của hạt nano mang 3

38

%kl thuốc (I) và 6 %kl thuốc (II).
Hình 1.17. Quá trình tiêu hoá trong cơ thể người.

42

Hình 2.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang với

54

nồng độ NIF trong dung dịch pH 7,4 ở λmax = 230 nm.
Hình 2.2. Phân tích ECG tự động bằng phần mềm LabChart.

60

Hình 3.1. Phổ FTIR của NIF.

61

Hình 3.2. Phổ FTIR của PLA (FP).

62

Hình 3.3. Phổ FTIR của CS (FC).

63

Hình 3.4. Phổ FTIR của các màng FPC, FPCN10, FPCP6 và

65

FPCP6N10.
Hình 3.5. Mô hình giả thuyết liên kết hydro giữa PLA, CS, PEO và

66

NIF.
Hình 3.6. Ảnh FESEM của NIF ở độ phóng đại 10000 lần và 50000

67

lần.
Hình 3.7. Ảnh FESEM các màng tổ hợp FPC (a), FPCN10 (b, c) và

68

FPCN50 (d).
Hình 3.8. Ảnh FESEM của các màng tổ hợp FPCP6 (a, c) và

69

FPCP6N10 (b, d, e, f).
Hình 3.9. Giản đồ DrTG của NIF, PLA (FP), CS (FC) và các màng
tổ hợp PLA/CS có và không có PEO, NIF.

71

Hình 3.10. Giản đồ TG của NIF, PLA (FP), CS (FC) và các màng tổ

72

hợp PLA/CS có và không có PEO, NIF.
Hình 3.11. Giản đồ DSC của NIF và các màng FP, FC và màng tổ

73

hợp FPC, FPCN10, FPCP và FPCPN.
Hình 3.12. Hàm lượng NIF giải phóng trong các dung dịch pH khác

76

nhau.
Hình 3.13. Hàm lượng NIF giải phóng từ các màng tổ hợp FPN,

77

FCN và FPCN trong dung dịch pH 6,8.
Hình 3.14. Hàm lượng NIF giải phóng từ các màng tổ hợp FPCN

79

trong dung dịch pH 2 và pH 7,4.
Hình 3.15. Hàm lượng NIF giải phóng từ các màng tổ hợp FPCP6N

81

trong dung dịch pH 2, pH 6,8 và pH 7,4.

Hình 3.16. Hàm lượng NIF giải phóng từ các màng tổ hợp FPCP8N

82

trong dung dịch pH 2, pH 6,8 và pH 7,4.
Hình 3.17. Giải phóng thuốc NIF từ màng FPCP6N10 trong các

84

dung dịch pH khác nhau.
Hình 3.18. Phương trình động học bậc 0 phản ánh sự phụ thuộc hàm

91

lượng thuốc NIF được giải phóng từ màng tổ hợp FPCN20 trong
dung dịch pH 2.
Hình 3.19. Phương trình động học bậc 1 phản ánh sự phụ thuộc hàm

91

lượng thuốc NIF được giải phóng từ màng tổ hợp FPCN20 trong
dung dịch pH 2.
Hình 3.20. Phương trình động học theo mô hình Higuchi phản ánh

92

sự phụ thuộc hàm lượng thuốc NIF được giải phóng từ màng tổ hợp
FPCN20 trong dung dịch pH 2 theo t1/2.
Hình 3.21. Phương trình động học theo mô hình Hixon - Crowell

92

phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc NIF được giải phóng từ
màng tổ hợp FPCN20 trong dung dịch pH 2.
Hình 3.22. Phương trình động học theo mô hình Korsmeyer –
Peppas phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc NIF được giải

93


phóng từ màng tổ hợp FPCN20 trong dung dịch pH 2.
Hình 3.23. Phổ FTIR của NIF, các hạt nano PCs và PCN.
Hình 3.24. Giản đồ phân bố kích thước hạt của các hạt nano PCN

98
100

chế tạo với các thể tích nước cất khác nhau đưa vào hệ.
Hình 3.25. Ảnh FESEM của hạt nano PCs (a, c) và PCN20N (b, d).

103

Hình 3.26. Ảnh TEM của hạt nano PCs (a) và PCN20N (b).

104

Hình 3.27. Giản đồ TG của hạt nano PCs và PCN20N.

105

Hình 3.28. Giản đồ DrTG của hạt nano PCs và PCN20N.

105

Hình 3.29. Giản đồ XRD của NIF, các hạt nano PCs và PCN.

107

Hình 3.30. Sự giải phóng thuốc NIF in vitro từ hạt nano PCN20 theo

109

thời gian trong các dung dịch pH khác nhau.
Hình 3.31. Sự giải phóng thuốc NIF in vitro từ các hạt nano PCN

111

theo thời gian.
Hình 3.32. Sự thay đổi của huyết áp tâm thu, NIF (Nifedipine), PCN

123

(Nifedipine_PLA).
Hình 3.33. Sự thay đổi của huyết áp tâm trương, NIF (Nifedipin),

124

PCN (Nifedipin_PLA).
Hình 3.34. Sự thay đổi của huyết áp trung bình, NIF (Nifedipin),

125

PCN (Nifedipin_PLA).
Hình 3.35. Sự thay đổi huyết áp hiệu số, NIF (Nifedipin), PCN

125

(Nifedipin_PLA).
Hình 3.36. Sự thay đổi thời gian của chu chuyển tim, NIF

126

(Nifedipin), PCN (Nifedipin_PLA).
Hình 3.37. Sự thay đổi thời gian đến khi huyết áp đạt đỉnh, NIF

127

(Nifedipin), PCN (Nifedipin_PLA).
Hình 3.38. Sự thay đổi nhịp tim, NIF (Nifedipin), PCN
(Nifedipin_PLA).

128


DANH MỤC BẢNG, BIỂU TRONG LUẬN ÁN
Trang
Bảng 1.1. Hằng số giải phóng (K) và hệ số tương quan (r) tương ứng

21

với các phương trình động học
Bảng

1.2.

Kích

thước

hạt

của

các

mẫu PLA/CS/RIF,

28

Bảng 1.3. Các thông số trương của vật liệu nanocompozit CS-PLA

30

PLA/CS/RIF/PEG và PLA/CS/RIF/PEG/G
(80/20) với các hàm lượng thuốc khác nhau
Bảng 1.4. Kết quả tính toán hệ số tương quan từ các phương trình

34

hồi qui liên quan đến quá trình giải phóng thuốc theo các mô hình

khác nhau
Bảng 1.5. Các thông số động học của quá trình giải phóng thuốc

36

paclitaxel khỏi vật liệu nanocompozit CS-PLA/MMT có hàm lượng
thuốc paclitaxel khác nhau ở pH 7,4 và pH 1,2
Bảng 2.1. Kí hiệu các mẫu màng tổ hợp PLA/CS mang NIF

48

Bảng 2.2. Kí hiệu các mẫu hạt nano PLA/CS mang NIF

50

Bảng 2.3. Mật độ quang (A) ứng với các nồng độ pha loãng (C) của

53

NIF trong dung dịch pH 7,4
Bảng 2.4. Phương trình đường chuẩn và hệ số hồi quy (R 2) của NIF

54

trong các dung dịch pH khác nhau
Bảng 2.5. Các mô hình động học giải phóng thuốc phổ biến

56

Bảng 3.1. Vị trí các pic dao động của một số nhóm đặc trưng trong

64

NIF, các màng PLA, CS, các màng tổ hợp PLA/CS có và không có
NIF và PEO
Bảng 3.2. Giả thuyết về liên kết hiđro hình thành giữa các nhóm

66

chức của PLA, CS, PEO và NIF
Bảng 3.3. Các đặc trưng nhiệt của NIF, PLA (FP), CS (FC) và các

71

màng tổ hợp PLA/CS có và không có PEO, NIF
Bảng 3.4. Đặc trưng DSC của NIF, các màng FP, FC và màng tổ hợp
PLA/CS có và không có PEO, NIF

74


Bảng 3.5. Hiệu suất mang thuốc của các màng tổ hợp FPN, FCN,

75

FPCN và FPCPN
Bảng 3.6. Hàm lượng NIF giải phóng (%) từ các màng tổ hợp FPCN

87

và FPCPN trong dung dịch pH 2
Bảng 3.7. Hàm lượng NIF giải phóng (%) từ các màng tổ hợp FPCN

88

và FPCPN trong dung dịch pH 6,8
Bảng 3.8. Hàm lượng NIF giải phóng (%) từ các màng tổ hợp FPCN

89

và FPCPN trong dung dịch pH 7,4
Bảng 3.9. Các tham số của phương trình hồi quy phản ánh sự giải

94

phóng NIF từ màng tổ hợp trong dung dịch pH=2 theo các mô hình
khác nhau
Bảng 3.10. Các tham số của phương trình hồi quy phản ánh sự giải

95

phóng NIF từ màng tổ hợp trong dung dịch pH=6,8 theo các mô
hình khác nhau
Bảng 3.11. Các tham số của phương trình hồi quy phản ánh sự giải

96

phóng NIF từ màng tổ hợp trong dung dịch pH=7,4 theo các mô
hình khác nhau
Bảng 3.12. Số sóng tương ứng với các pic của nhóm đặc trưng cho

99

NIF, các hạt nano PCs và PCNs
Bảng 3.13. Kích thước hạt trung bình của hạt nano PCN được chế

101

tạo với các thể tích nước cất khác nhau đưa vào hệ
Bảng 3.14. Sự phụ thuộc kích thước hạt trung bình của nano PCN

101

vào hàm lượng PEO và tỉ lệ PLA/CS
Bảng 3.15. Kích thước hạt trung bình của các hạt nano PCN chế tạo

102

ở các hàm lượng NIF khác nhau
Bảng 3.16. Một số đặc trưng nhiệt của các hạt nano PCs và

106

PCN20N
Bảng 3.17a. Hàm lượng thuốc NIF giải phóng (%) từ các hạt nano

112

PCN trong các dung dịch pH khác nhau
Bảng 3.17b. Hàm lượng thuốc NIF giải phóng (%) từ các hạt nano

113


PCN trong các dung dịch pH khác nhau
Bảng 3.18. Hằng số giải phóng thuốc và hệ số hồi quy (R 2) tính toán

115

theo các mô hình ZO, FP, HCW, HG và KMP của các hạt nano PCN
trong dung dịch pH 7,4
Bảng 3.19. Hằng số giải phóng thuốc và hệ số hồi quy (R 2) tính toán

115

theo các mô hình ZO, FP, HCW, HG và KMP của các hạt nano PCN
trong dung dịch pH 6,8
Bảng 3.20. Hằng số giải phóng thuốc và hệ số hồi quy (R 2) tính toán

116

theo các mô hình ZO, FP, HCW, HG và KMP của các hạt nano PCN
trong dung dịch pH 2
Bảng 3.21. Hằng số giải phóng thuốc và hệ số hồi quy (R 2) tính toán

116

theo các mô hình ZO, FP, HCW, HG và KMP của các hạt nano PCN
trong dung dịch pH 1,2
Bảng 3.22. Phần trăm NIF còn lại của các mẫu viên nang được bảo

118

quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n = 3)
Bảng 3.23. Phần trăm NIF còn lại của các mẫu viên nang bảo quản ở

119

điều kiện thường (n = 3)
Bảng 3.24. Độ hoà tan của viên nang theo dõi ở điều kiện lão hóa

120

cấp tốc (%, n = 12)
Bảng 3.25. Độ hoà tan của viên nang theo dõi ở điều kiện thường (%, n
= 12)

121


MỞ ĐẦU
Poly lactic axit (PLA) là một polyeste được tổng hợp bằng phản ứng trùng
ngưng và trùng hợp các monome lactic axit. Nguyên liệu sản xuất PLA chủ yếu
từ tinh bột của các loại cây lương thực như ngô, lúa mì, khoai tây, sắn... PLA c
nhiều ưu đi m như c khả năng che chắn hơi nước tốt, độ bền kéo cao, độ cứng
lớn, c khả năng tương hợp sinh học và phân huỷ sinh học. Do đ , n là một
polyme tiềm năng đ ứng

ng trong ngành ược ph m, thực ph m và y sinh.

Chitosan (CS) là một trong số các polyme sinh học c nguồn gốc thiên
nhiên phổ biến nhất, chỉ đứng sau xenlulozơ. N được chế tạo từ vỏ của các loại
hải sản như vỏ tôm, cua, mai mực... CS và các ẫn xuất của chúng c nhiều đặc
tính quý báu như c hoạt tính kháng nấm, kháng khu n cao, an toàn với cơ th
người, c khả năng tự phân hủy sinh học cao.
C nhiều nghiên cứu đã công bố về các vật liệu mang thuốc trên cơ sở một
polyme PLA hoặc CS. Trong thời gian gần đây, các nhà khoa học đang tập trung
nghiên cứu vật liệu mang thuốc trên cơ sở tổ hợp hai polyme PLA và CS. Vật liệu
tổ hợp này c th kết hợp được những ưu đi m nổi trội của PLA như độ bền cơ
học, khả năng thủy phân và phân hủy sinh học với ưu đi m của CS như khả năng
tương thích sinh học, phân hủy sinh học và kháng khu n, đặc biệt n cải thiện được
tính kị nước của CS và tăng khả năng hấp ph cho PLA.
Nife ipin (NIF) là một
dihydropyridin, c tác

ược chất đối kháng canxi thuộc nh m nitro-

ng chống tăng huyết áp, chống cơn đau thắt ngực và

chống bệnh Raynaud. Do nhược đi m của NIF là thời gian bán hủy ngắn, tốc độ
giải ph ng nhanh nên đ ki m soát khả năng tác

ng và tốc độ giải ph ng của

NIF trong quá trình điều trị, việc sử d ng chất mang thuốc thích hợp là rất cần
thiết. Trong số các polyme c

nguồn gốc thiên nhiên được sử d ng

làm chất mang thuốc NIF, PLA và CS là hai polyme rất c tiềm năng

nhờ các đặc tính tốt của chúng, các liên kết hy ro và tương tác lưỡng
cực giữa PLA và CS và NIF c th g p phần ki m soát tốc độ giải
1


ph ng thuốc. Các công trình đã công bố cho thấy vấn đề nghiên cứu, chế tạo
vật liệu tổ hợp PLA/CS với một số loại thuốc điều trị HIV, ung thư và nghiên
cứu quá trình giải ph ng thuốc mới chỉ bắt đầu. Hiện nay, chưa c công trình
nghiên cứu khả năng giải ph ng thuốc NIF từ vật liệu tổ hợp PLA/CS mang
thuốc NIF đ điều trị huyết áp cao, bệnh tim mạch… Chính vì những lí o trên,
nghiên cứu sinh tiến hành đề tài “Nghiên cứu sự gi i h ng h
c

ng

Mục iê củ

i
ề ài

i

c ni

i in

tổ h p poly axit lactic/chitosan”.
n án:

1. Chế tạo thành công vật liệu tổ hợp PLA/CS mang NIF bằng phương pháp

dung dịch và phương pháp vi nhũ.
2. Xác định được khối lượng thuốc NIF giải ph ng từ vật liệu tổ hợp PLA/CS
trong các môi trường/dung dịch pH tương tự môi trường ịch vị ạ ày, ruột
non, ruột già.
3. Xây ựng phương trình động học mô tả quá trình giải ph ng thuốc NIF từ vật
liệu tổ hợp PLA/CS trong các môi trường pH nêu trên.
Các nội

ng nghiên cứ chính củ

ề ài

n án nh s

:

1. Chế tạo vật liệu tổ hợp PLA/NIF, CS/NIF, PLA/CS mang NIF, PLA/CS mang
NIF c mặt polyetylen oxit (PEO) là chất tương hợp bằng phương pháp ung
dịch.
2. Chế tạo vật liệu tổ hợp PLA/CS mang NIF c mặt PEO là chất nhũ h a bằng
phương pháp vi nhũ.
3. Khảo sát một số đặc trưng, tính chất của tổ hợp PLA/CS mang NIF chế tạo
bằng phương pháp ung ịch và phương pháp vi nhũ.
4. Xác định hàm lượng thuốc NIF giải ph ng từ vật liệu tổ hợp PLA/CS trong
các ung ịch pH tương tự môi trường ịch vị ạ ày, ruột non, ruột già và xây
dựng được phương trình động học mô tả quá trình giải ph ng thuốc NIF từ vật
liệu tổ hợp PLA/CS trong các môi trường pH nêu trên.

2

CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
1.1. Giới thi u chung về poly lactic axit (PLA)
PLA là một trong các polyme sinh học được sản xuất từ các loại bột ngô,
lúa mì, khoai tây, sắn... Monome ban đầu của PLA là axit lactic được tạo thành
khi vi khu n sử d ng tinh bột làm thức ăn. Axit lactic c 2 ạng đồng phân c
hoạt tính quang học là L (+) axit lactic và D (-) axit lactic. Poly L (+) axit lactic
(PLLA) c độ kết tinh cao, còn poly D (-) axit lactic (PDLA) tồn tại chủ yếu
ưới dạng vô định hình.

Cấu trúc mạch PLA
Các phương pháp chủ yếu đ tổng hợp PLA là: trùng ngưng (trùng ngưng
trực tiếp, trùng ngưng đồng sôi hay trùng ngưng đẳng phí) và trùng hợp (trùng
hợp trạng thái rắn, trùng hợp n ng chảy, trùng hợp mở vòng lactit) [60]. Hàm
lượng xúc tác, thời gian và nhiệt độ ảnh hưởng đến hiệu suất tạo polyme, khối
lượng phân tử (KLPT) và đồng phân quang học [58, 84].
PLA là polyme c khả năng tương thích sinh học và phân huỷ sinh học.
Hàm lượng D- lactit c trong PLA được ùng đ điều chỉnh độ kết tinh và tính
chất của PLA thu được. PLA thường được chế tạo ở dạng hạt c màu trắng đ c,
cứng. Khối lượng riêng của PLLA là ,2 –1,29 g/cm3 và PDLA là ,27 g/cm3.
Khi tăng hàm lượng tinh th , độ bền của PLA tăng lên. PLA thu được bằng
trùng ngưng axit lactic c KLPT thấp và chứa nhiều nh m –COOH và –OH cuối
mạch nên chúng c th tham gia phản ứng với các monome hay polyme chứa
nh m chức cuối mạch như các nh m cacboxyl, hydroxyl, amino, anhydrit axit...
Độ tan của PLA ph thuộc vào khối lượng phân tử (KLPT) và độ kết tinh.
PLA tan trong các ung môi clorua hay florua hữu cơ, dioxan, furan, axeton,
3


pyridin, etyl lactat, tetrahydrofuran, xylen... Trong dung dịch, độ nhớt của PLA

tuân theo phương trình Mark-Hauwink. PLA c nhiệt độ n ng chảy (Tm ) và
nhiệt độ kết tinh (Tc) lớn hơn so với polyetylen tỉ trọng thấp (LDPE) và
polyetylen tỉ trọng cao (HDPE) là hai polyme c nguồn gốc từ dầu mỏ. N kh
bị phân huỷ nhiệt hơn so với LDPE và HDPE. Tính chất nhiệt của PLA ph
thuộc nhiều vào cấu trúc lập th [33, 57, 60, 87]. PLA c độ cứng cao, dễ tạo
thành nếp khi gấp, độ bền kéo đứt lớn nhưng khả năng ãn ài kém. Đ tăng khả
năng ãn ài, mềm dẻo của PLA, người ta thường đưa vào chất h a ẻo như
polyetylen glycol (PEG), polycaprolacton (PCL)… Khi KLPT tăng, cơ tính của
PLA tăng [25]. PLA chống thấm khí khá tốt. Khả năng thấm khí của PLA với
N2, O2 và CO2 thấp hơn nhiều so với polyetylen (PE) [24]. Ngoài ra, PLA giữ
mùi, hương tốt, cách nhiệt tốt, độ b ng và trong cao, trơ với chất béo [72]. PLA
c khả năng chống cháy, chống bức xạ tử ngoại, ít bị phai màu [ 5]. Trong môi
trường m, đặc biệt khi c axit và bazơ, PLA ễ bị thuỷ phân [83].
PLA là một polyme phân hủy sinh học được tổng hợp từ các nguồn tài
nguyên tái tạo. N c th bị phân hủy hoàn toàn bởi vi sinh vật trong tự nhiên,
sản ph m cuối cùng là CO2 và nước nên được ứng d ng làm vật liệu thân thiện
với môi trường [30]. PLA c tính chất cơ học và vật lý tốt, thích hợp cho các
phương pháp đúc thổi, phương pháp tạo hình bằng nhiệt... Vì vậy, PLA được
ứng d ng ngày càng nhiều trong các lĩnh vực kỹ thuật và đời sống như làm
màng bao g i thực ph m, hộp đựng thức ăn nhanh… Ngoài ra, PLA còn được
chế biến thành vải nông nghiệp, vải chống tia UV ngoài trời, vải lều… [30].
PLA c khả năng tương hợp sinh học và phân hủy sinh học, o đ , n được
ùng làm vi nang điều chỉnh giải ph ng thuốc, nẹp đỡ trong phẫu thuật chỉnh
hình, chỉ khâu vết thương trong y tế. Sau thời gian sử d ng nhất định trong cơ
th con người, chúng phân hủy và không gây độc hại trong cơ th . PLA còn c
khả năng khống chế tỷ lệ giải ph ng các chất gây mê và ẫn thuốc trong y ược
theo yêu cầu sử d ng. Thông thường, một lượng nhỏ PLA được đưa vào cơ th
người c tác

ng làm chậm quá trình giải ph ng, kéo ài tác

ng của thuốc

trong một thời gian ài [36]. PLA c độ b ng và độ truyền qua tốt, đ là một
4


trong những lợi thế mà các sản ph m phân hủy sinh học khác như CS không c
được. Điều này mở rộng ứng d ng của PLA. Một số công bố gần đây đã mở
rộng ứng d ng của PLA làm lớp phủ điện cực [31] hay mô cấy trên a người
[41].
1.2. Giới thi u chung về chitosan (CS)
CS là một trong số các polyme sinh học c nguồn gốc thiên nhiên phổ
biến nhất, chỉ đứng sau xellulozơ [50]. N được chế tạo từ vỏ của các loại hải
sản như vỏ tôm, cua,…- đ là những phế liệu trong công nghiệp thực ph m, hải
sản.
C nhiều phương pháp điều chế CS từ chitin như phương pháp h a sinh,
phương pháp bán thủy nhiệt,… trong đ , phương pháp h a sinh c hiệu suất
điều chế đạt 28,2 % còn phương pháp bán thủy nhiệt đạt hiệu suất 70 % [2 ]. Đ
điều chế CS, thông thường cần trải qua 3 giai đoạn [ ]. Giai đoạn 1: những phần
tử vô cơ thường bị loại o tác

ng của axit vô cơ loãng hoặc enzym hòa tan

muối vô cơ. Giai đoạn 2: protein và các hợp chất hữu cơ khác bị loại o tác

ng

của kiềm hoặc enzym proteaza. Giai đoạn 3: ùng NaOH 40-60% và các muối
của n hoặc enzym proteaza đ deaxetyl h a thu được CS. CS thương mại c

nhiều loại với độ

eaxetyl h a khác nhau thường được điều chế bằng cách

eaxetyl h a chitin trong môi trường kiềm với nồng độ 40-50% ở 100- 30°C
trong 24 giờ [62].
CS không tan trong nước cũng như hầu hết các ung môi hữu cơ nhưng
tan được trong môi trường axit loãng [52]. N c khả năng che chắn các khí oxy
và cacbonic tuyệt vời, khả năng kháng khu n và chống nấm mốc tốt, không
độc... Là một polyme thiên nhiên nên CS bị phân hủy bởi các enzym như
lysozym, chitosanase… tạo thành các oligome và tiếp t c phân hủy thành Nglucosamin – một hợp chất nội sinh c trong cơ th người. Nhược đi m rõ nhất
của CS là rất nhạy cảm với m, o đ hạn chế khả năng sử d ng của polyme
thiên nhiên này. Đ khắc ph c nhược đi m của CS, người ta thường phối hợp n
với các polyme tương đối bền với m nhưng vẫn giữ nguyên khả năng phân huỷ
sinh học của sản ph m như polyvinyl alcol, poly amit và PLA.
5


OH

OH

OH

NH2

O

O

HO

NH2

O

HO

NH2

O
OH

O

O HO

O HO

O

NH2

O

NH2

O HO

HO

.
O

NH2

OH

O
OH

Cấu trúc mạch CS
Trong phân tử CS c chứa đồng thời các nh m chức hidroxyl (-OH),
amino (-NH2) nên CS vừa c tính chất h a học của ancol lại vừa c tính chất của
một amin. Các phản ứng biến tính chủ yếu xảy ra ở các nh m chức này. Các
hướng biến tính CS đ tạo ra các sản ph m khác nhau ựa vào khả năng phản
ứng của các nh m -OH và -NH2 c trong phân tử CS [43, 51, 79].
CS và ẫn xuất đã được ứng d ng trong nhiều lĩnh vực khác nhau. Trong
y sinh và h a ược, CS được sử d ng làm màng chữa vết thương, chất giúp tái
tạo mô xương, thuốc chữa bệnh và bao g i thực ph m... Vật liệu nano trên cơ sở
CS cũng mới được nghiên cứu ứng d ng trong y sinh o c tính ổn định tương
đối cao và vẫn duy trì được một số tính chất của CS ban đầu, đặc biệt o c kích
thước nhỏ, bề mặt riêng lớn nên c khả năng hấp ph cao. Dựa vào tính chất
này, nanochitosan được sử d ng làm chất hấp ph đ hấp ph các chất khác
nhau đặc biệt là các loại thuốc ùng trong y học [29, 82, 92]. Theo các nghiên
cứu của M.V. Inez và cộng sự về các loại thuốc theo đường mũi và đường
miệng, các loại thuốc c KLPT lớn c th vận chuy n tốt sau khi phối hợp với
CS [38]. CS c hoạt tính kháng khu n cao, an toàn với cơ th người và hoạt tính
kháng khu n ph thuộc vào nồng độ của CS và khối lượng phân tử của chúng
[63, 71]. Chính vì c hoạt tính kháng khu n cao nên trong những năm gần đây,

CS và các sản ph m biến tính của chúng được ứng d ng đ bảo quản các nông
sản sau thu hoạch như cam, chanh, cà chua... [17, 70]. Dẫn xuất Ncacboxymetyl chitosan (CMC) đã được ứng d ng nhiều trong y ược, mỹ ph m,
xử lý môi trường [82]. Đặc biệt dẫn xuất thế hai lần N,N- iCMC được ùng đ
xử lý các tổn thương về xương trong phẫu thuật và trong chữa răng do khả năng
tái tạo mô xương và thúc đ y quá trình khoáng h a của xương [64]. Ngoài ra,
CS và các ẫn xuất của n cũng được sử d ng làm chất hấp ph thuốc nhuộm
6


trong nước và nước thải [61], kim loại nặng [44], màng bao g i [54], vật liệu
bảo quản trái cây họ cam quít [93].
1.3. Giới thi u chung về nifedipin (NIF)
Nife ipin (NIF) c

tên khoa học là 2,6-dimetyl-3,5-dicacboxylat-4-(2-

nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin, công thức phân tử C17H18N2O6

và công thức

cấu tạo ưới đây:

NIF là một
ihy ropyri in c tác

ược chất/thuốc đối kháng canxi thuộc nh m nitrong ức chế một cách chọn lọc. NIF c các đặc đi m như

độ tan rất thấp, dễ bị phân hủy bởi các phản ứng quang h a... Về ược động học,
NIF được hấp thu nhanh qua đường tiêu h a và hiện diện trong máu sau vài
phút. NIF c thời gian bán hủy trong huyết tương khoảng 3 giờ và sinh khả d ng

tuyệt đối vào khoảng 0 %. C 90 đến 95% NIF gắn với protein huyết tương,
gần như được chuy n h a hoàn toàn ở gan thành các chất chuy n h a không c
hoạt tính. Các chất chuy n h a này được đào thải qua nước ti u, chỉ

đến 15%

được đào thải qua phân [40, 90, 97]. Với nồng độ rất thấp, ion canxi của NIF đi
vào trong tế bào cơ tim và cơ trơn của mạch máu. Do ức chế trương lực động
mạch theo cơ chế trên, NIF ngăn chặn sự co mạch, giảm sức kháng ngoại vi và
giảm huyết áp.
NIF là bột kết tinh màu vàng, đi m n ng chảy từ 150-174oC (tùy thuộc vào
độ kết tinh của NIF), tan kém trong nước (nồng độ bão hòa của NIF trong nước
đạt được là . 0-6 M), dễ tan trong axeton, metanol, etanol. Dưới ánh sáng tử
ngoại, NIF c th chuy n thành ẫn xuất nitrophenylpyridin. Do vậy, các ung
dịch chế ph m phải được pha ngay trước khi sử d ng trong tối hoặc ưới ánh
7


sáng c bước s ng ài (> 420 nm), khi bảo quản cần tránh ánh sáng thường hoặc
ánh sáng tử ngoại. Khi ùng đồng thời NIF với các thuốc khác như các thuốc
chẹn beta giao cảm, các thuốc chống kết t ti u cầu, các thuốc chống đông máu
(dẫn chất coumarin và in an ion), các thuốc chống co giật (hydantoin), quinin,
các salicylat, sulfinpyrazon, estrogen, amphotericin B, các thuốc ức chế enzym
cacbonic anhydrase, các corticoit, các thuốc lợi ti u thải kali, natri photphat... c
th xảy ra nhiều tương tác thuốc. Ngoài ra, NIF cũng tương tác với nước ép quả
bưởi và rượu.
NIF c tác

ng chống tăng huyết áp, chống cơn đau thắt ngực, chống bệnh

Raynaud [38, 55].
Tác dụng chống tăng huyết áp
NIF làm giảm sức căng ở cơ trơn các ti u động mạch, o đ làm giảm sức
cản ngoại vi và làm giảm huyết áp. Ðiều trị kéo ài sẽ làm giảm toàn bộ sức cản
ngoại vi một cách ổn định. Thuốc ít ảnh hưởng đến nhịp tim và rất ít ảnh hưởng
đến hiệu suất tim, k cả khi nghỉ lẫn khi làm việc. Các chức năng sinh lý bình
thường không bị ảnh hưởng. Huyết áp sẽ ổn định sau 4 - 6 tuần điều trị. Khi điều
trị kéo ài, NIF còn làm giảm phì đại tâm thất trái. Ngoài ra, thuốc còn làm tăng
thải natri và lợi ti u, giảm tái hấp thu natri và nước ở ống thận nên làm giảm ứ
muối và nước, nhưng không tăng thải kali. NIF còn làm tăng lượng máu qua
thận, tăng mức lọc cầu thận k cả ở người c chức năng thận giảm.
Cho tới nay vẫn chưa c

ữ liệu về ảnh hưởng của NIF đến tỉ lệ mắc bệnh

và tỉ lệ tử vong ở các người bệnh tim mạch, tuy nhiên c th

ùng NIF riêng rẽ

hoặc phối hợp với các thuốc hạ huyết áp khác như các thuốc chẹn giao cảm beta,
các thuốc lợi ti u hoặc ức chế men chuy n.
Tác dụng chống cơn đau thắt ngực
NIF c tác

ng chống cơn đau thắt ngực là o: một là, thuốc gây giãn

mạch vành làm tăng lượng máu trở về tim vì vậy tăng cung cấp oxy cho cơ tim;
hai là, thuốc làm giảm hậu gánh và giảm sức cản động mạch ngoại vi o đ làm
giảm gánh nặng cho tim; ba là, giảm hậu gánh nên làm giảm nhu cầu về oxy của
cơ tim. Kết quả là làm giảm co thắt mạch vành và giảm co thắt mạch ngoại vi.

8


Thuốc c tác

ng tốt đối với cơn đau thắt ngực ki u khác (ki u Prinzmetal).

Thời gian đầu điều trị c th c hiện tượng phản xạ tăng tần số tim, nhưng tác
d ng này c th sẽ mất đi trong quá trình điều trị (tuy nhiên, c th chỉ mất đi rất
chậm hoặc không mất). Dạng viên nén n i chung ít ảnh hưởng tới nhịp tim hơn
dạng viên nang.
Khi cần, c th phối hợp NIF với các thuốc chống đau thắt ngực khác như:
các thuốc chẹn giao cảm beta, các nitrat tác

ng ngắn hoặc kéo ài...

Tác dụng chống bệnh Raynaud
NIF làm mất hoặc làm giảm co thắt mạch chi, o đ làm giảm được bệnh
Raynaud cả nguyên phát lẫn thứ phát.
1.4. V t li u tổ h p polyme mang thu c NIF
Các hệ mang thuốc NIF tác

ng kéo ài ựa trên các polyme sinh học và

NIF đã và đang được tập trung nghiên cứu trong những năm gần đây [18, 34, 45,
65, 76, 78, 91]. Bằng cách thay đổi tỉ lệ polyme/thuốc, kích thước hạt, ung môi,
hàm lượng và bản chất chất ổn định nhũ, điều kiện chế tạo, các hệ này c th cải
thiện khả năng bán huỷ ngắn, độ tan thấp của NIF, từ đ ki m soát được khả
năng giải ph ng thuốc NIF.
1.4.1. Các phương pháp chế tạo vật liệu tổ hợp polyme mang thuốc NIF

1.4.1.1. Phương pháp đồng kết tủa
Jingjun Huang và cộng sự đã chế tạo các vi hạt của copolyme amoni
metacrylat (RL) và etylxenlulozơ (EC) chứa NIF với tỉ lệ khối lượng RL/EC
khác nhau bằng phương pháp đồng kết tủa [45]. Trong đ , NIF được hoà tan
trong dung dịch axeton c chứa EC và RL. Dung ịch được khuấy với tốc độ
600 vòng/phút, sau đ

nước tinh khiết được thêm vào

ưới dạng nhỏ giọt

( mL/phút) vào ung ịch trên, khi đ các vi hạt chứa thuốc sẽ được kết tủa.
Lọc thu kết tủa và sấy thu được vi hạt mang thuốc.
1.4.1.2. Phương pháp vi nhũ
Phương pháp vi nhũ (hay còn gọi là phương pháp nhũ tương hoá bốc hơi
ung môi) là một trong những phương pháp phổ biến đ chế tạo vật liệu tổ hợp
polyme mang thuốc NIF [34, 49, 65, 76, 78, 91]. Các hạt vi cầu của
9