Suy thượng thận ở bệnh nhân hồi sức cấp cứu

Suy thượng thận ở bệnh nhân hồi sức cấp cứu (Adrenal
Insufficiency in Critical Illness)
Timothy J. Bedient và Marin H. Kollef
Tăng nồng độ corticosteroid lưu hành trong máu và ở mô khi bị các bệnh nặng cần hồi sức một
đáp ứng thích nghi quan trọng. Bình thường, các tình trạng bệnh lý nặng và stress sẽ kích thích
trục dưới đồi–tuyến yên–thượng thận (hypothalamic-pituitary-adrenal [HPA] axis), gây giải
phóng CRH (hormon gây giải phóng hormon hướng vỏ thượng thận [corticotropin releasing
hormone]) từ vùng dưới đồi. CRH sẽ kích thích thùy trước tuyến yên giải phóng ACTH (hormon
hướng vỏ thượng thận [adrenocorticotropic hormone] hoặc còn được gọi là corticotropin), và
ACTH sẽ gây tăng sản xuất cortisol tại lớp bó của vỏ thượng thận. Khi bị các bệnh lý cấp tính
như nhiễm trùng nặng, chấn thương, và bỏng, sẽ có tăng sản xuất cortisol gấp lên 6 lần. Bình
thường, hầu hết lượng cortisol lưu hành trong máu được gắn với CBG (globulin mang
corticosteroid [corticosteroid-binding globulin]), chỉ <10% là ở dạng tự do và là dạng có hoạt
tính sinh học. Tuy nhiên, khi bị bệnh lý cấp tính, nồng độ CBG có thể bị giảm tới 50%, vì vậy
nồng độ cortisol không gắn với globin vận chuyển sẽ tăng lên. Mặc dù chỉ cortisol tự do mới có
tác dụng sinh lý, nhưng các phương pháp xét nghiệm hiện có chỉ định lượng được nồng độ
cortisol toàn phần. Ở người khỏe mạnh và không có tình trạng stress, trục dưới đồi– tuyến yên–
thượng thận (HPA axis) dao động theo nhịp ngày đêm, nhưng nhịp sinh học này bị mất ở các BN
đang có bệnh nặng cần hồi sức. Các tác dụng sinh lý chính của cortisol lưu hành là làm tăng
nồng độ glucose máu; tạo thuận lợi cho quá trình chuyển giao glucose cho các tế bào trong tình
trạng stress; tạo thuận lợi cho các đáp ứng tim mạch bình thường đối với angiotensin II,
adrenalin và noradrenalin; tham gia duy trì khả năng co bóp của tim, trương lực của mạch máu,
huyết áp; và các tác dụng ức chế miễn dịch và chống viêm.
Suy thượng thận mạn tính (bệnh Addison) là một nguyên nhân hiếm gặp khiến bệnh nhân phải
nhập viện điều trị tại khoa Hồi sức tích cực và tình trạng này khác biệt hoàn toàn với tình trạng
rối loạn chức năng trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận xảy ra khi bị một bệnh lý nặng cần
hồi sức, một rối loạn được biết dưới tên “suy giảm corticosteroid liên quan với bệnh lý nặng cần
hồi sức” (Critical illness-related corticosteroid insufficiency [CIRCI]). Tình trạng suy giảm
corticoid liên quan với bệnh lý nặng cần hồi sức (CIRCI) được đặc trưng bằng tình trạng tiết
cortisol thấp không thích hợp khi bị một bệnh lý cấp tính, và tình trạng này cũng được coi như
một suy thượng thận tương đối. Đây là một rối loạn trung gian một phần qua ức chế các cytokin

gây viêm liên quan với: (a) giải phóng CRH và ACTH; (b) tổng hợp cortisol tại tuyến thượng
thận; và (c) sao chép (transcription) và dịch chuyển vị trí (translocation) các receptor của
glucocorticoid. Ngoài tình trạng suy giảm corticosteroid liên quan với bệnh lý nặng cần hồi sức
(CIRCI), suy thượng thận gặp ở bệnh nhân HSCC cũng có thể được tách thành hai loại: suy
thượng thận tiên phát (primary) nếu tình trạng này có nguyên nhân do rối loạn chức năng tuyến
thượng thận hoặc suy thượng thận thứ phát (secondary) nếu tình trạng này do gián đoạn giải
phóng CRH hoặc ACTH gây nên. Các nguyên nhân gây suy thượng thận tiên phát ở bệnh nhân
bị bệnh lý cấp tính bao gồm tổn thương trực tiếp tuyến thượng thận do chấn thương, nhồi máu,
nhiễm khuẩn, chảy máu hoặc bệnh ác tính; tình trạng ức chế tổng hợp cortisol do dùng thuốc;
viêm tuyến thượng thận tự miễn (autoimmune adrenalitis). Các nguyên nhân gây suy thượng
thận thứ phát bao gồm ngừng dùng corticosteroid ngoại sinh ở bệnh nhân đang điều trị ức chế
miễn dịch kéo dài, các bệnh lý ác tính ở hệ thần kinh trung ương, và chấn thương sọ não. Các


nguyên nhân gây suy thượng thận được liệt kê trong Bảng 28.1.


Bảng 28.2 liệt kê các dấu hiệu và triệu chứng của tình trạng suy giảm corticosteroid do rối loạn
chức năng trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận. Ở bệnh nhân đã bị suy thượng thận từ trước,
những triệu chứng này có thể được biểu hiện trước khởi phát của bệnh lý cấp tính. Tuy nhiên, ở
BN đang có bệnh lý nặng cần hồi sức, phải đặt nghi vấn có tình trạng suy thượng thận ở tất cả
các bệnh nhân bị tụt HA song không đáp ứng với truyền dịch tĩnh mạch và ở các bệnh nhân cần
được điều trị bằng thuốc co mạch.


Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu chứng minh rõ ràng là các tình trạng bệnh lý cấp cứu nặng gây
tăng nồng độ cortisol máu thông qua cơ chế kích thích trục dưới đồi–tuyến yên– thượng thận,
song người ta còn chưa biết rõ là đáp ứng với stress tới mức nào là thỏa đáng khi có tình trạng
bệnh lý nặng hồi sức. Ngoài ra, mặc dù phải xem xét tới khả năng bị tình trạng suy giảm
corticoid liên quan với bệnh lý nặng cần hồi sức (CIRCI) ở tất cả các bệnh nhân HSCC, song hầu

hết các nghiên cứu đều tập trung vào các bệnh nhân bị sepsis nặng và shock nhiễm khuẩn. Các
nghiên cứu trước đây đã gợi ý là một nồng độ cortisol huyết thanh làm ngẫu nhiên >25-34 μg/dL
ở bệnh nhân HSCC là một bằng chứng cho thấy ít có khả năng bệnh nhân có tình trạng suy thận
thượng tương đối. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây chứng minh là xét nghiệm định lượng
nồng độ cortisol máu ngẫu nhiên chỉ có một lợi ích hạn trong chẩn đoán suy thượng thận, ngoại
trừ ở những BN có nồng độ cortisol nền < 10–15 μg/dL, và các nghiên cứu cũng nhấn mạnh giá
trị chẩn đoán của kết quả tăng nồng độ cortisol máu chỉ đạt mức £ 9 μg/dL vào thời điểm 60 phút
sau test kích thích bằng 250μg cosyntropin (ACTH tổng hợp) tiêm TM như một tiêu chuẩn chỉ
dẫn khả năng có suy thượng thận ở BN đang bị bệnh lý cấp cứu.
Trong một nghiên cứu tiến cứu đoàn hệ được Annane và cộng sự tiến hành vào năm 2000 trên
189 bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn, các tác giả ghi nhận là bệnh nhân có mức tăng nồng độ
cortisol máu £ 9 μg/dL khi đáp ứng với test cosyntropin có tiên lượng trung bình hoặc tồi với tỷ
lệ tử vong cao nhất được thấy ở những bệnh nhân là đối tượng vừa có mức tăng nồng độ cortisol
máu £ 9 μg/dL khi đáp ứng với test cosyntropin và còn có nồng độ cortisol máu trước khi làm
test > 34 μg/dL. Một nghiên cứu khác được Annane và cộng sự tiến hành vào năm 2006 trên 101
BN bị sepsis, 41 BN không bị sepsis và 32 người hoàn toàn khỏe mạnh thuộc nhóm chứng, sử
dụng test kích thích bằng metyrapon qua đêm (overnight metyrapone stimulation test (Xem Lược
đồ. 28.1) để tìm hiểu giá trị chẩn đoán của test cosyntropin, và các tác giả nhận thấy khả năng bị


suy thượng thận rất cao nếu nồng độ cortisol cơ sở < 10 μg/dL hoặc mức tăng nồng độ cortisol
máu khi làm test cosyntropin chỉ £ 9 μg/dL. Khả năng bị suy thượng thận rất thấp nếu nồng độ
cortisol máu sau test consyntropin ³ 44μg/dL và mức tăng nồng độ cortisol máu khi làm test
cosyntropin ≥ 16,8 μg/dL. Các giá trị chẩn đoán này được Lipiner-Friedman và cộng sự đánh giá
thêm vào năm 2007 trong nhánh hồi cứu của nghiên cứu CORTICUS. Nghiên cứu hồi cứu đoàn
hệ đa trung tâm này bao gồm 477 bệnh nhân bị sepsis nặng và sốc nhiễm khuẩn được tiến hành
làm test kích thích bằng ACTH vào ngày bị sepsis đầu tiên và kết quả cho thấy nồng độ cortisol
làm ngẫu nhiên ³ 15 μg/dL, bất kể chọn ngưỡng điểm cắt (cut-off) như thể nào, đều không phải là
một yếu tố dự báo độc lập cho khả năng thoát sốc, tỷ lệ tử vong tại bệnh viện, hoặc thời gian
sống thêm. Tuy nhiên, những bệnh nhân có nồng độ cortisol cơ sở < 15 μg/dL hoặc có mức thay

đổi nồng độ cortisol sau test cosyntropin £ 9 μg/dL sẽ có thời gian bị sốc kéo dài hơn và thời
gian sống thêm ngắn hơn. Điều trị bằng corticosteroid được áp dụng cho 44% số bệnh nhân và
điều trị này giúp làm giảm mạnh nguy cơ tử vong (OR= 0,21; khoảng tin cậy (CI) 98% là 0,08–
0,52). Định lượng nồng độ cortisol máu ở các thời điểm 30 và 60 phút sau test cosyntropin
không cung cấp thêm các thông tin có giá trị chẩn đoán có ý nghĩa so với định lượng nồng độ
cortisol máu làm ở một thời điểm là phút 60 sau test.
Nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên đã được tiến hành để xác định là điều trị thay thế bằng
corticosteroid có mang lại lợi ích cho bệnh nhân được chẩn đoán suy thượng thận theo những
tiêu chuẩn khác nhau hay không. Trong một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có nhóm chứng-giả
dược được Annane và cộng sự thực hiện vào năm 2002, 300 bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn sau
khi làm test với 250μg cosyntropin được chia ngẫu nhiên vào nhóm điều trị 50 mg hydrocortison
mỗi 6 giờ/lần và 50 μg fludrocortison một lần/ngày trong 7 ngày hoặc nhóm điều trị giả dược. Ở
229 bệnh nhân bị suy thượng thận tương đối được xác định theo tiêu chuẩn có mức tăng cortisol
máu £ 9μg/dL sau test cosyntropin (115 bệnh nhân được điều trị giả dược và 114 bệnh nhân được
điều trị bằng corticosteroid), nghiên cứu cho thấy có giảm tỷ lệ tử vong có ý nghĩa (73 bệnh nhân
ở nhóm dùng giả dược so với 60 bệnh nhân ở nhóm được điều trị, p = 0,02) và tỷ lệ ngừng được
điều trị bằng thuốc vận mạch (46 bệnh nhân ở nhóm được điều trị so với 65 bệnh nhân ở nhóm
dùng giả dược p = 0,001) ở các bệnh nhân được điều trị bằng corticosteroid mà không thấy có
tăng tác dụng bất lợi. Ở 70 bệnh nhân có mức tăng nồng độ cortisol máu ≥ 9 μg/dL khi đáp ứng
với test cosyntropin, điều trị thay thế bằng corticosteroid không có tác dụng có ý nghĩa trên cùng
các thông số nghiên cứu và không thấy có xu hướng mang lại hiệu quả điều trị. Các dữ liệu này
được hai phân tích gộp đánh giá điều trị bằng glucocorticoid ở bệnh nhân sepsis nặng và sốc
nhiễm khuẩn ủng hộ với kết quả cho thấy có giảm tỷ lệ tử vong khi dùng glucocorticoid với các
liều tương tự. Các nghiên cứu trước đây cho thấy các tác dụng bất lợi trên tỷ lệ sống thêm khi
dùng corticosteroid với liều cao hơn (23.975mg so với 1.209 mg) trong khoảng thời gian ngắn
ngày hơn.



Tuy nhiên, các kết quả sơ bộ của nhánh ngẫu nhiên trong nghiên cứu CORTICUS không chứng

minh được lợi ích điều trị bằng corticosteroid cho bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn kể cả phân
nhóm bệnh nhân có mức tăng nồng độ cortisol máu £ 9 μg/dL khi đáp ứng với test cosyntropin.
Nghiên cứu này khác biệt với nghiên cứu ngẫu nhiên ban đầu được Annane và cộng sự thực hiện
vào năm 2002 ở chỗ các bệnh nhân trong nghiên cứu CORTICUS được chia nhóm ngẫu nhiên
trong một khoảng thời gian kéo dài tới 72 giờ kể từ thời điểm khởi phát sốc nhiễm khuẩn thay vì
chỉ trong vòng 8 giờ như trong nghiên cứu của Annane, các bệnh nhân trong nghiên cứu
CORTICUS bao gồm các đối tượng bị sepsis nặng và sốc nhiễm khuẩn thay vì chỉ có các bệnh
nhân bị sốc nhiễm khuẩn trong nghiên cứu của Annane (tức là nghiên cứu có thể gộp cả các bệnh
nhân không bị tụt HA đòi hỏi phải dùng thuốc co mạch), bệnh nhân được điều trị thay thế bằng
corticosteroid trong 11 ngày thay vì liệu trị kéo dài chỉ 7 ngày và bệnh nhân nghiên cứu không
được dùng phối hợp fludrocortison. Bên cạnh đó, nghiên cứu CORTICUS thiếu các đối trọng
lâm sàng gây ra các sai lệch trong lựa chọn bệnh nhân do đó các bệnh nhân có ít cơ may nhận
được lợi ích nhất nhờ điều trị bằng corticoid sẽ lại được tuyển vào trong nghiên cứu. Hiện người
ta vẫn chưa biết là nghiên cứu CORTICUS sẽ làm thay đổi cách tiếp cận của các thày thuốc lâm
sàng trong điều tình trạng suy thượng thận trong sốc nhiễm khuẩn tới mức nào.
Tuy nhiên, glucocorticoid có thể không thích hợp đối với tất cả các bệnh nhân bị bệnh lý nặng
cần hồi sức như được nhấn mạnh trong một nghiên cứu bệnh-chứng được Britt và cộng sự tiến
hành năm 2006 trên 100 bệnh nhân được điều trị bằng corticosteroid (6 bệnh nhân bị sốc nhiễm
khuẩn) tại một khoa Hồi sức tích cực chuyên điều trị Chấn thương và Bỏng, so sánh với 100
bệnh nhân chứng tương đồng (không được dùng steroid), với kết quả nghiên cứu cho thấy sử
dụng corticosteroid sẽ làm tăng tỉ lệ nhiễm khuẩn, tăng thời gian thở máy và thời gian phải nằm
tại khoa Hồi sức tích cực, và có khuynh hướng làm tăng tỉ lệ tử vong.
Dựa trên những dữ liệu nói trên, không có một tiêu chuẩn được xác định rõ ràng để chẩn đoán


tình trạng thiếu hụt corticosteroid ở các bệnh nhân bị bệnh lý nặng cần hồi sức. Một số chuyên
gia cho rằng sử dụng liều cosyntropin cao hơn mức sinh lý với ý định làm tăng sản xuất cortisol
cho một tuyến thượng thận vốn đã được kích thích rồi có thể không quan trọng bằng đơn thuần
đánh giá nồng độ cortisol. Tuy nhiên nhiều nghiên cứu lại thấy có lợi ích của điều trị thay thế
bằng corticosteroid ở bệnh nhân bị suy thượng thận tương đối (được xác định dựa trên tiêu chuẩn

mức tăng nồng độ cortisol máu £ 9 μg/dL khi đáp ứng với cosyntropin), và có gợi ý từ các dữ
liệu hồi cứu cho thấy nồng độ cortisol nền > 10-15 μg/dL có thể không quan trọng bằng khả năng
dự trữ của tuyến thượng thận được đánh giá bằng cách định lượng nồng độ cortisol huyết thanh
vào thời điểm sau 1 giờ làm test kích thích với 250μg cosyntropin.
Như vậy, mặc dù hiểu biết của chúng ta về tình trạng suy thượng thận tương đối ở bệnh nhân bị
bệnh lý nặng cần hồi sức sẽ tiếp tục được hoàn thiện, song gần như tất cả các bằng chứng đều
nhất trí là khả năng bị suy thượng thận rất cao khi nồng độ cortisol nền ở bệnh nhân HSCC < 1015 μg/dL,và test kích thích bằng cosyntropin có lẽ chỉ có giá trị chẩn đoán bổ xung để phát hiện
ra BN nào có nhiều cơ may sẽ đáp ứng với điều trị thay thế bằng corticosteroid, ít nhất là trong
số những bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn có bệnh cảnh tụt HA song không đáp ứng với bồi phụ
thể tích. Chúng tôi khuyến cáo là các bệnh nhân HSCC có tình trạng sốc không đáp ứng với bù
dịch đường TM phải điều trị bằng thuốc vận mạch cần được đánh giá có bị suy thượng thận hay
không và được điều trị như phác đồ trình bày trong Lược đồ 28.1. Trong khi chờ kết quả test kích
thích bằng cosyntropin, có thể cho BN tiêm tĩnh mạch 2mg dexamethason, do dexamethason
không có tác dụng giao thoa với test cosyntropin. Mặt khác, cần bắt đầu điều trị cho bệnh nhân
bằng hydrocortison ngay sau khi tiến hành làm test cosyntropin trong khi chờ kết quả. Sau khi đã
bắt đầu điều trị, có thể thăm dò thêm nguyên nhân gây suy thượng thận. Nhiều bệnh nhân bị suy
thượng thận liên quan với bệnh lý nặng cần hồi sức có thể được dự kiến là sẽ lại phục hồi lại
chức năng bình thường của trục dưới đồi–tuyến yên–thượng thận khi họ được điều trị khỏi bệnh
lý cấp cứu. Tuy vậy, một số chuyên gia vẫn tiếp tục sử dụng xét nghiệm định lượng nồng độ
cortisol ngẫu nhiên với nhận định là ít khả năng bị suy thượng thận nếu nồng độ cortisol huyết
thanh ngẫu nhiên ≥ 25 μg/dL và cho rằng test kích thích bằng cosyntropin không mang lại giá trị
gì thêm cho chẩn đoán. Rõ ràng là cần phải có thêm nhiều nghiên cứu nữa trong thời gian tới.
GỢI Ý NHỮNG TÀI LIỆU ĐỘC GIẢ NÊN THAM KHẢO THÊM
1. Annane A, Bellissant E, Bollaert PE, et al. Corticosteroids for severe sepsis and septic
shock: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2004;329:480-489.
Phân tích gộp 16 nghiên cứu ngẫu nhiên và gần ngẫu nhiên gồm 2063 bệnh nhân nhiễm trùng
nặng và sốc nhiễm khuẩn cho thấy sử dụng kéo dài (≥5 ngày) liều thấp corticosteroid (≤300 mg
hydrocortison hoặc tương đương) làm giảm tử lệ tử vong trong khi nằm viện và tỷ lệ tử vong 28
ngày.
2. Annane D, Maxime V, Ibrahim F, et al. Diagnosis of adrenal insufficiency in severe sepsis

and septic shock. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:1319-1326.
Một cập nhật về chẩn đoán suy thượng thận bằng cách sử dụng test kích thích cosyntropin.
3. Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low dose of
hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA.
2002;288:862-871.
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm chứng giả dược chứng minh điều trị 7 ngày bằng
hydrocortison và fludrocortison liều thấp ở bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn và suy thượng thận


tương đối giúp làm giảm có ý nghĩa nguy cơ tử vong và không làm tăng tỷ lệ xảy ra tác dụng
phụ.
4. Annane D, Sebille V, Troche G, et al. A 3-level prognostic classification in septic shock
based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA. 2000;283:1038-1045.
Nghiên cứu tiến cứu đoàn hệ bước đầu đánh giá về giá trị tiên lượng của cortisol và test kích
thích cosyntropin ở bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn.
5. Cooper MS, Stewart PM. Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients. N Engl J Med.
2003; 348:727-734.
Một đánh giá lại tập trung vào sinh bệnh học và điều trị suy thượng thận ở bệnh nhân bị bệnh
nặng cần hồi sức.
6. Lipiner-Friedman D, Sprung CL, Laterre PF. Adrenal function in sepsis: The retrospective
Corticus cohort study. Crit Care Med. 2007; 35:1012-1018.
Nghiên cứu hồi cứu đoàn hệ từ 20 khoa Hồi sức- Cấp cứu tại Châu Âu đánh giá mối liên quan
giữa nồng độ cortisol nền và nồng độ cortisol sau test kích thích bằng cosyntropin và tỷ lệ tử
vong ở những bệnh nhân bị sepsis nặng và sốc nhiễm khuẩn đã cho thấy là delta cortisol delta
mà không phải là nồng độ cortisol nền có liên quan với kết cục lâm sàng của bệnh nhân .
7. Marik P. Critical illness-related corticosteroid insufficiency. Chest.2009; 135:181-193
Bài tổng quan xúc tích về nguyên nhân, sinh bệnh học, chẩn đoán và điều trị suy thượng thận
cấp ở bệnh nhân bị bệnh nặng cần hồi sức.
8. Marik PE, Pastores SM, Annane D, et al. Recommendations for the diagnosis and
management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements

from an international task force by the American College of Critical Care Medicine. Crit Care
Med. 2008; 36: 1937-1949.
Hướng dẫn về chẩn đoán và điều trị nội khoa theo y học bằng chứng trong bệnh suy thượng thận
ở bệnh nhân nặng. Hướng dẫn này gợi ý rằng suy thượng thận ở bệnh nhân nặng được xác định
tốt nhất bằng một delta cortisol (sau khi tiêm 250 mcg cosyntropin) <9mcg/dL hoặc nồng độ
cortisol toàn phần ngẫu nhiên <10mcg/dL. Điều trị với hydrocortison (200-300 mg/ngày) được
khuyến cáo cho những bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn mà có đáp ứng kém với liệu pháp truyền
dịch và thuốc vận mạch.
9. Sprung CL, Annane D, Keh D, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock.
N Engl J Med. 2008; 358:111-124.
Nghiên cứu tiến cứu CORTICUS đã chứng minh là hydrocortison không làm cải thiện hoặc đảo
ngược được tình trạng chung hoặc tình trạng sốc ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, hoặc ở bệnh
nhân không đáp ứng với corticotropin, mặc dù hydrocortison đẩy nhanh sự điều chỉnh tình trạng
sốc ở bệnh nhân sốc có thể điều chỉnh được.