Tương Đương Sinh Học Trong Đăng Ký Thuốc

TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC
Vũ Bạch Dương
Phòng Đăng ký thuốcCục Quản lý Dược


CÁC NỘI DUNG CHÍNH
Phần I. Nghiên cứu tương đương sinh
học trong tiến trình hòa hợp ASEAN về
đăng ký thuốc.
Phần II. Nghiên cứu tương đương sinh
học và triển khai hòa hợp ASEAN về đăng
ký thuốc tại Việt Nam.
Phần III. Nghiên cứu tương đương sinh
học trong đăng ký thuốc- Sự khác biệt về
quy định giữa Việt Nam với các nước
trong khu vực và trên thế giới.
Phần IV. Kết luận.


NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG
SINH HỌC TRONG TIẾN TRÌNH HÒA
HỢP ASEAN VỀ ĐĂNG KÝ THUỐC
•ACCSQ (ASEAN Consultative Committee
on Standards and Quality): Hội đồng tư
vấn ASEAN về tiêu chuẩn chất lượng.
•Hình thành năm 1992.
•Mục đích hoạt động: Tạo điều kiện thuận
lợi cho việc dỡ bỏ các hàng rào kỹ thuật
trong thương mại giữa các nước thành
viên ASEAN nhằm mở rộng thương mại

trong và ngoài ASEAN.


• PPWG (Pharmaceutical Products Working
Group): Nhóm làm việc về dược phẩm.
• Thành lập: 1999 tại cuộc họp lần thứ 13 của
ACCSQ.
• Mục tiêu: Triển khai các kế hoạch hòa hợp
trong quản lý dược phẩm giữa các nước thành
viên ASEAN nhằm hỗ trợ và tạo thuận lợi cho
việc đạt được các mục tiêu của khu vực
thương mại tự do ASEAN (AFTA) hướng tới
hình thành Cộng đồng kinh tế ASEAN (AEC)
vào năm 2015, đặc biệt, nhằm loại bỏ các hàng
rào kỹ thuật trong thương mại do các sự khác
biệt về quản lý dược phẩm giữa các nước
thành viên nhưng vẫn đảm bảo có sự liên kết
với các chuẩn mực quốc tế và không làm ảnh
hưởng đến chất lượng- an toàn- hiệu quả của
thuốc.


•Cho đến nay:
•Đã có 21 cuộc họp nhóm ACCSQ-PPWG
•Đã thông qua nhiều nội dung quan trọng
hướng tới việc đạt được tiêu chuẩn
chung về đánh giá chất lượng- an toànhiệu quả của thuốc trước khi cấp phép
lưu hành.
•Cụ thể hóa dần mục tiêu cuối cùng của
hòa hợp ASEAN trong đăng ký thuốc là:

Tối thiểu hóa sự khác biệt trong các quy
định về hồ sơ ĐKT giữa các nước thành
viên- đặc biệt đối với các phần hồ sơ chất
lượng, hồ sơ tiền lâm sàng và hồ sơ lâm
sàng.


•Các kết quả cụ thể đã
đạt được:
1) Thông qua Bộ hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (ASEAN
common technical dossier- ACTD)- Đây là bộ hồ sơ đăng ký
thuốc được dùng chung cho các nước thành viên ASEAN.
2) Thông qua Các yêu cầu kỹ thuật chung ASEAN (ASEAN
common technical requirements- ACTR)- Đây là bộ các tài
liệu bằng văn bản nhằm hướng dẫn việc chuẩn bị các số liệu
cung cấp trong hồ sơ đăng ký thuốc phù hợp với yêu cầu của
cơ quan quản lý thuốc các nước thành viên ASEAN, bao gồm
các hướng dẫn liên quan đến các số liệu về chất lượng- an
toàn- hiệu quả của thuốc, cụ thể như sau:


Các kết quả cụ thể đã
đạt được (tiếp theo):
2.1. Chất lượng:
Phát triển các Hướng dẫn ASEAN về:








Thẩm định quy trình sản xuất.
Thẩm định quy trình phân tích.
Nghiên cứu độ ổn định của thành phẩm.
Nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học.
Thay đổi sau khi thuốc đã được phê duyệt.
Các hướng dẫn ASEAN trên sẽ được định kỳ xem xét lại- theo đó, HD
ASEAN về thực hiện nghiên cứu TĐSH đang trong quá trình xem xét lại
lần thứ nhất. Bản revised lần 1 của HD ASEAN về thực hiện NC TĐSH
được phát triển từ Hướng dẫn nghiên cứu TĐSH của EMA (bản có
hiệu lực từ tháng 1/2010) có một vài sửa đổi để phù hợp với thực tế
ASEAN.


Các kết quả cụ thể đã
đạt
được
(tiếp
theo):
2.2. An toàn:
Chấp thuận và thông qua các ICH guidelines sau:
2.2.1. S1A. Guideline on the Need for Carcinogenicity Stududies for
Pharmaceuticals.
2.2.2. S1B. Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals.
2.2.3. S1C. Dose Selection for Carcinogenicity Studies of
Pharmaceuticals.
2.2.4. S1C(R). Addendum to SIC: Addition of a Limit Dose and Related
Notes.
2.2.5. S2A. Guidance on Specific Aspects of Regulatory Tests for

Pharmaceuticals.
2.2.6. S2B. Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing
for Pharmaceuticals.
2.2.7. S3A. Note for Guidance on Toxicokinetics: The assess-ment of
Sysmetic Exposure in Toxicity Studies.


2.2.8. S3B. Pharmacokinetics: Guidance for Repeated
Dose Tissue Distribution Studies.
2.2.9. S4. Single Dose Toxicity Test.
2.2.10. S4A. Duration of Chronic Toxicity Testing in
Animals (Rodent and Non-Rodent Toxicity Testing)
2.2.11. S5A. Detection of Toxicity to Reproduction for
Medicinal Products.
2.2.12. S5B(M). Maintenance of the ICH Guideline on
Toxicity to Male Fertility: An Addendum to The Guideline
on Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal
Products.
2.2.13. S6. Safety Studies for Biotechnological products.
2.2.14. S7A. Safety Pharmacology Studies for Human
Pharma-ceuticals.
2.2.15. M3. Non- Clinical Safety Studies for the Conduct
of Human Clinical Trial for Pharmaceuticals.


Các kết quả cụ thể đã đạt
được (tiếp theo):
2.3. Hiệu Quả:
Chấp thuận và thông qua các ICH guidelines sau:
2.3.1. E1. The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drug

Intended for Long- term Treatment of Non-Life- Threatening Coditions.
2.3.2. E2A. Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards
Expedited Reporting.
2.3.3. E2C. Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for
Marketed Drug.
2.3.4. E3. Structure and Content of Clinical Study Reports.
2.3.5. E4. Dose- Respond Information to Support Drug Registration.
2.3.6. E6. Good Clinical Practice: Consolidated Guideline.
2.3.7. E7. Studies in Support of Special Populations: Geriatrics.


2.3.8. E8. General Considerations for Clinical Trials.
2.3.9. E9. Statistical Principles for Clinical Trials.
2.3.10. E10. Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials.
2.3.11. E11. Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric
Populations.

Như vậy:
 ASEAN chỉ phát triển
các
hướng
dẫn
riêng
của
ASEAN
cho
các
yêu
cầu
về

chất
lượng
thuốc.
 Đối với các yêu cầu về
an
toàn
và
hiệu
quả
của
thuốc,
ASEAN
nhất
trí
thông
qua
việc
áp
dụng
các
hướng
dẫn
ICH
tương
ứng
mà
không
phát
triển
các

hướng
dẫn riêng.


Các kết quả cụ thể đã đạt được (tiếp theo):
3. Ký kết Thỏa thuận công nhận lẫn nhau
kết quả thanh tra Thực hành tốt sản xuất
(GMP) đối với các nhà máy sản xuất dược
phẩm. (Thực hành tốt sản xuất là yêu cầu
bắt buộc đối với các nhà máy sản xuất
dược phẩm vì: thuốc phải được sản xuất
tại các nhà máy này mới được đăng ký
lưu hành).
4. Đang trong quá trình chuẩn bị cho việc
ký kết Thỏa thuận công nhận lẫn nhau
Báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương
sinh học.


• Nhóm chuyên trách về BA/BE (BA/BE Task Force): trực
thuộc PPWG.
• Thành lập: Năm 2006 tại cuộc họp lần thứ 11 của ACCSQ/
PPWG. Mỗi nước cử 02 đại diện.
Nước đầu mối:
Indonesia. Nước phối hợp: Malaysia. VN cử 02 đại diện từ
02 TT Đánh giá TĐSH thuộc các VKNTTW & VKNT TP.HCM
tham gia nhóm chuyên trách.
• Mục tiêu:
 Triển khai các nội dung hòa hợp làm tiền đề cho việc ký
kết thỏa thuận công nhận lẫn nhau báo cáo số liệu nghiên

cứu TĐSH- tránh việc phải lặp lại các nghiên cứu TĐSH
một cách không cần thiết, gây lãng phí cho doanh nghiệp.
 Xây dựng khung công nhận lẫn nhau báo cáo số liệu
nghiên cứu TĐSH.


• Cho đến nay:
 Đã có 10 cuộc họp của nhóm chuyên trách về BA/BE được tiến hành
song song các cuộc họp ACCSQ/ PPWG.
 Các nội dung sau đã được thảo luận và thông qua:
♦ Định nghĩa về thuốc đối chứng và tiêu chuẩn lựa chọn thuốc đối
chứng của ASEAN.
♦ Biểu mẫu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH của ASEAN.
♦ Tiêu chuẩn chấp nhận chung của ASEAN khi thực hiện các pha lâm
sàng và phân tích dịch sinh học của một nghiên cứu TĐSH- theo đó:
pha lâm sàng phải đáp ứng ICH GCP E6 Guideline; pha phân tích phải
đáp ứng GLP theo quy định của mỗi nước thành viên.
♦ Tiêu chuẩn thanh tra các nghiên cứu TĐSH của ASEAN.


 Các nội dung đã thảo luận xong và sẽ được thông qua trong
lần họp tới của PPWG:
♦ Danh mục kiểm tra (Check list) phần lâm sàng của nghiên
cứu TĐSH.
♦ Danh mục kiểm tra phần phân tích dịch sinh học của nghiên
cứu TĐSH.
 Nội dung đang thảo luận:
♦ Các điều khoản nhằm triển khai thỏa thuận công nhận lẫn
nhau Báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH, gồm:
- Chỉ các nghiên cứu TĐSH được thực hiện tại các trung tâm

TĐSH được công nhận bởi các nước thành viên ASEAN mới
được chấp nhận để dùng trong đăng ký thuốc.
- Một bộ tiêu chuẩn sẽ được thiết lập làm căn cứ để xem xét
công nhận một trung tâm TĐSH.
- Một danh sách các trung tâm TĐSH được công nhận sẽ
được thiết lập sau khi thỏa thuận công nhận lẫn nhau báo
cáo số liệu nghiên cứu TĐSH được ký kết.


• Thỏa thuận công nhận lẫn nhau báo cáo số liệu nghiên cứu
TĐSH là bước cuối cùng để hoàn tất toàn bộ quá trình hòa
hợp ASEAN trong đăng ký thuốc.
• Khi các nước thành viên:
- Triển khai đầy đủ các quy định về hồ sơ đăng ký thuốc
theo ACTD,
- Triển khai đầy đủ các quy định về thu thập các số liệu thực
nghiệm liên quan đến chất lượng- an toàn- hiệu quả của
thuốc theo ACTR,
- Tham gia đầy đủ vào thỏa thuận công nhận lẫn nhau kết
quả thanh tra GMP,
- Tham gia đầy đủ vào thỏa thuận công nhận lẫn nhau báo
cáo số liệu nghiên cứu TĐSH,
Một bộ hồ sơ đăng ký thuốc được phê duyệt tại một nước
thành viên sẽ được công nhận tại các nước thành viên khác
trong cộng đồng ASEAN.


NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
VÀ TRIỂN KHAI HÒA HỢP ASEAN VỀ
ĐĂNG KÝ THUỐC TẠI VIỆT NAM

• Là một nước thành viên ASEAN, VN cam kết
tham gia đầy đủ vào tiến trình hòa hợp
ASEAN trong đăng ký thuốc.
• Ngày 24/11/2009, Bộ Y Tế ban hành Thông tư
số 22/2009/TT-BYT Quy định việc đăng ký
thuốc, theo đó:
Kể từ ngày 24/5/2010, VN chính thức áp
dụng Bộ hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN- ACTD
và Các yêu cầu kỹ thuật chung ASEAN- ACTR
trong đăng ký lưu hành các thuốc hóa dược.


• Hồ sơ ĐKT theo ACTD gồm 4 phần chính:
I. Hồ sơ hành chính
II. Hồ sơ chất lượng, gồm:
 Dược chất: S1- S7
Thành phẩm: P1- P9, trong đó:

P9. Khả năng thay thế lẫn nhau của sản phẩm
III. Hồ sơ tiền lâm sàng
(Chỉ yêu cầu đối với
IV. Hồ sơ lâm sàng
đăng ký thuốc mới)


•Các yêu cầu kỹ thuật theo ACTR
gồm 4 Hướng dẫn ASEAN liên quan
đến chất lượng thuốc:
- Thẩm định quy trình sản xuất.
- Thẩm định quy trình phân tích.

- Nghiên cứu độ ổn định của thành
phẩm.
- Nghiên cứu sinh khả dụng và
tương đương sinh học.
(Tại thời điểm ban hành TT22/2009/TT-BYT, Hướng dẫn ASEAN về đăng ký thay đổi/ bổ sung sau khi thuốc
được lưu hành chưa được thông qua)


•Khoản 12- Điều 2- TT
22/2009/TT-BYT quy định

:

• “Thuốc

generic là một thuốc thành phẩm nhằm thay thế
một thuốc phát minh, được sản xuất không có giấy phép
nhượng quyền của công ty phát minh và được đưa ra thị
trường sau khi bằng phát minh và các độc quyền đã hết
hạn”.

• Như vậy, để đăng ký lưu hành một thuốc generic, cần cung cấp
số liệu chứng minh Khả năng thay thế lẫn nhau giữa thuốc
generic và thuốc phát minh mà thuốc generic dự định thay thế.
• Đối với các thuốc hấp thu toàn thân, số liệu nghiên cứu tương
đương sinh học chính là một kiểu số liệu chứng minh khả năng
thay thế lẫn nhau này.


•Điều 9- TT 22/2009/TTBYT quy định

:

“Việc nộp báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng

và tương đương sinh học của thuốc đăng ký lưu
hành thực hiện theo các quy định về nộp báo cáo số
liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh
học do Bộ Y tế ban hành”.
• Để cụ thể hóa Điều 9- TT 22/2009/TT-BYT, ngày
26/4/2010, Bộ Y tế ban hành: Thông tư số 08/2010/TTBYT Hướng dẫn báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả
dụng/ tương đương sinh học trong đăng ký thuốc .


•Tóm tắt các nội dung chính của
TT08/2010/ TT-BYT:
Đây là thông tư hướng dẫn việc cung
cấp số liệu NC TĐSH phù hợp với mục đích để đăng ký lưu
hành thuốc, tức là phù hợp để chứng minh được khả năng
thay thế lẫn nhau giữa thuốc đề nghị đăng ký với
thuốc phát minh mà nó dự định thiết kế
để thay thế- chính là các số liệu cần
cung cấp trong mục P9. Khả năng thay
thế lẫn nhau của sản phẩm trong hồ sơ
ĐKT theo ACTD.


 Bao gồm các quy định liên quan đến:
 Thiết kế và thực hiện nghiên cứu gồm: Các hướng dẫn kỹ thuật
cần tham chiếu; Các nguyên tắc thực hành tốt phải áp dụng.
 Thuốc đối chứng dùng trong nghiên cứu.

 Các trường hợp không cần nộp báo cáo số liệu nghiên cứu
TĐSH
 Các trường hợp bắt buộc nộp báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH.
 Các trường hợp được xem xét miễn thử tương đương sinh học
in vivo.
 Loại số liệu cần nộp phù hợp với mục đích để chứng minh khả
năng thay thế lẫn nhau của thuốc đăng ký.
 Biểu mẫu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH.
 Các số liệu cần nộp khi đăng ký thay đổi đối với một thuốc đã
được cấp SĐK có chứng minh TĐSH.
 Danh mục các dược chất yêu cầu nộp báo cáo số liệu nghiên
cứu TĐSH khi đăng ký thuốc (đối với dạng bào chế IR).


•Một số tài liệu cần
tham chiếu khi thực
hiện
TT08/2010/TTBYT

:
- Quyết định số 799/QĐ-BYT ngày 7/3/2008 của Bộ Y tế
Ban hành hướng dẫn thực hành tốt thử thuốc trên lâm
sàng.
- Hướng dẫn thực hành tốt lâm sàng (ICH E6 (R1),
CPMP/ICH/135/95)
- HD nghiên cứu SKD/TĐSH của ASEAN (Ban hành kèm
theo TT22/2009/TT-BYT).
- Thuốc đa nguồn (generic): Hướng dẫn các yêu cầu
đăng ký thiết lập khả năng thay thế lẫn nhau
(Multisource (generic) pharmaceutical products:

guidelines on registration requirements to eshtablish
interchangeability- Annex 7- WHO Technical Report
Series, No.937, 2006).


Một số tài liệu cần tham chiếu
khi thực hiện TT08/2010/TTBYT (tiếp theo)
- đương
Hướng dẫn
nghiên
cứu
tương
sinh
học
EMA
(European
Medicines
Agency,
London
20
January
2010,
CPMP/EWP/QWP/1401/98)
- nghiệp:
Hướng Tương
dẫn chođương
các doanh
sinh
học
ở

trạng
thái
no
và
sinh
khả
dụng
ảnh
hưởng
bởi
thức
ăn
(US
Departement
of
Health
and
Human
ServicesFood
and
Drug
AdministrationCenter
for
Drug
Evaluation
and
Research- December 2002).
: