Kháng sinh Nhóm CYCLIN

HÓ A DƯỢC 1
LỚP ĐH DƯỢC 4 - K2


1.Phan Thị Thùy Dương
2.Nguyễn Lê Minh
3.Nguyễn Thị Vân An
4.Vũ Phương Hồng Hạnh
5.Hà Văn Quốc
6.Nguyễn Thị Mỹ Tuyên
7.Nguyễn Thành Lộc


www.trungtamtinhoc.edu.vn


SỰ KÌM KHUẨN LÀ GÌ? KHÁC
DIỆT KHUẨN Ở ĐIỂM NÀO?
KHÁNG SINH
KH
ÁN
G

SI

NH

Sự kìm khuẩn là ngăn cản
khả năng nhân đôi của vi
khuẩn mà không làm chết
hoàn toàn vi khuẩn.

MỤC TIÊU
Nhận diện được cấu trúc căn bản, sự liên
quan giữa cấu trúc và tác động kháng
khuẩn của họ Tetracyclin.
Trình bày được những kiến thức căn bản
về điều chế, kiểm nghiệm các kháng sinh
thông dụng họ Tetracyclin.
Vận dụng những kiến thức về phổ tác dụng,
tác dụng phụ và độc tính của các kháng sinh
thuộc họ Tetracyclin trong thực hành sử
dụng thuốc.


I. ĐẠI CƯƠNG
• Lịch sử:
– 1947: Tìm ra Clotetracylin từ phân lập nấm
Streptomyces aureofaciens lấy ở vùng Missouri.
– 1949 phát hiện Oxytetracyclin.
Thế hệ I

Phân loại

Clotetracyclin
Tetracyclin
Oxytetracyclin
Demeclocylin
Rolitetracylin
Tác động ngắn đến t.bình

Thế hệ II
Doxycyclin
Minocyclin
Tác động kéo dài, hấp
thu gần như hoàn
toàn qua ruột


1.CẤU TRÚC CHUNG
N

Nhân cơ bản
Naphtacen

Và các nhóm thế khác
nhau có oxy và nitơ


Danh pháp : clotetracyclin
- Danh pháp theo IUPAC: (4S, 4aS, 5aS, 6S, 12aS)-7-cloro4-dimethyl-amino-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6- methyl1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-naphtacen-2carboxamid.


2. ĐIỀU CHẾ
• Phân lập từ vi sinh:
– Từ các loài
Streptomyces sp.
khác nhau.
• Bán tổng hợp: Từ Clotetracyclin hoặc Tetracyclin
+Vị trí 2: thay thế trên nhóm carboxamid

(Rolitetracyclin)
+Vị trí 6: loại hydroxyl hoặc methyl (Metacyclin,
Minocyclin, Doxycyclin.
+Vị trí 7: các nhóm halogen, amin hóa (Minocyclin)
+Vị trí 9: amin hóa (Amicyclin)


Bán tổng hợp:


2. ĐIỀU CHẾ
• Tổng hợp toàn
phần:


3.TÍNH CHẤT LÝ HÓA
• Các Cyclin có màu vàng
nhạt → sậm, vị đắng.
• Dạng Base ít tan trong
nước (tan trong alcol và
dung môi hữu cơ). Dạng
muối thì ngược lại.
• Năng suất quay cực: tả
triền và giá trị tương đối
cao.
• Phát huỳnh quang trong
môi trường kiềm.


3.TÍNH CHẤT LÝ HÓA

• Nhóm dimethylamin ở vị trí 4 → tính kiềm. Các
nhóm phenol và enol có tính acid nhẹ.
• Tan trong dung dich kiềm và phản ứng tạo màu
với Fe3+
• Kém bền với nóng ẩm và ánh sáng làm phân hủy
thuốc, tạo thành một số dẫn chất như
anhydrotetracyclin 4-epitetracyclin, anhydro 4epitetracyclin có độc tính cao trên thận.
N


3.TÍNH CHẤT LÝ HÓA
• Kết hợp với các ion hóa trị 2 và 3, thường nhất là
Fe3+, Cu2+, Fe2+, Co2+, Zn2+, tạo các phức chelat không
tan, kém hấp thu qua ruột.


4. KIỂM NGHIỆM
• Định tính:

Phản ứng phát huỳnh quang:hòa tan chế phẩm
trong NaOH loãng:các vết chấm phát huỳnh
quang vàng hoặc xanh lơ.
Quang phổ IR.
Sắc ký lớp mỏng, HPLC.


4. KIỂM NGHIỆM
• Định lượng:
– Phương pháp vi sinh
+ PP khuếch tán trên thạch

+ PP đo độ đục
– Phương pháp hóa lý
+ PP đo huỳnh quang
+ PP so màu
+ PP sắc ký lỏng nâng cao
+ PP định lượng trong môi trường khan


5. DƯỢC ĐỘNG HỌC
• Dạng muối hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.
ĐỘ HẤP THU
Yếu tố ảnh hưởng
(Trừ Minocyclin, Doxycyclin)
Minocyclin
(100%)
Doxycyclin
(95%)
Tetracyclin,
Oxytetracylin
(60-80%)
Clotetracyclin
(30%)

Thức
ăn

Các ion Kim
loại (Hóa trị
II và III)

pH kiềm
ở ruột

Gốc
phosphat


5. DƯỢC ĐỘNG HỌC
• Thuốc được tích lũy:
– Hệ võng mạc nội mô.
– Tủy xương, răng.
– Sữa mẹ, mô và dịch cơ thể.
– Kém tích lũy ở dịch não tủy.
• Đào thải qua nước tiểu và phân
( trừ Minocyclin đào thải qua mật).


6. PHỔ KHÁNG KHUẨN
• Nhóm Cyclin là nhóm kháng sinh kiềm khuẩn.
• Có hoạt phổ rộng tác dụng không chỉ trên cả vi
khuẩn gram (+), gram(-), mà còn trên 1 số mầm
nội bào khác: Rickettsia, Chlamydia,
Mycoplasma, Plasmodium, yếu ở nấm Candida,
ức chế gián tiếp sự phát triển amib ruột.


7. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG


8. CẤU TRÚC LIÊN QUAN TÁC DỤNG

• Tính thân dầu càng mạnh
• Vòng A/B cis, OH (C12a) hướng
•

α

Tăng tác
dụng

Nhóm N(CH3)2 (C4) hướng trục (cấu hình S của
C4)→có tác dụng. Khi epimer hóa giảm 90% tác dụng.
• Nhóm Alkyl gây bất lợi cho tác động thuốc
• Nhóm thế trên N của Carboxamid (C2)→ Tăng dược
động hoặc độ tan. Ngược lại nếu thay bằng Nitri hoăc
Carboxymethyl→ Không thuận lợi cho tác dụng.


9. CHỈ ĐỊNH
• Trị nhiễm Mycoplasma pneumonia,
Rickettsia, Vibro và Chlamydia (viêm đường
tiểu, trực tràng, cổ tử cung, mắt hột,...
• Thay thế penicillin (bệnh than, giang mai,
lậu,...), nhiễm trùng hô hấp do H. influenza.
• Trị nhiễm Brucella, dịch hạch (+ aminosid).
• Đoi khi dùng trị Protozoa như: Etamoeba
histolytia, Plasmodium falciparum.
• Chỉ định đặc biệt với mụn trứng cá...


Gây mẫn cảm

Viêm tĩnh mạnh
huyết khối
(Tiêm IV)
Xương chậm phát
triển

Rối loạn tiêu hóa

TÁC DỤNG PHỤ
đen răng, hư men
răng

Độc cho gan
(>4g/ngày)
Tổn thương da (do
tăng nhạy cảm as)
Rối loại tiền
đình


TETRACYCLIN
CLOTETRACYCLIN HYDROCLORID
OXYTETRACYCLIN
DEMECLOCYCLIN HYDROCLORID
DOXYCYCLIN
MINOCYCLIN HYDROCLORID
ROLITETRACYCLIN


TETRACYCLIN

Tên khoa học:
(4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4dimethylamino1,4,4a,5,5a,6,11,12aoctahydro-3,6,10,12,12apentahydroxy-6-methyl-1,11dioxo-naphthacen-2carboxamid

C22H24N2O8

P.t.l: 444,4

Điều chế:
Phương pháp vi sinh: phân lập từ môi trường nuôi
cấy Streptomyces sp.
Phương pháp bán tổng hợp: Loại clor từ
clorotetracyclin bằng hydrogen hóa với sự có mặt của
Pd/C.