Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme

Tiểu luận sinh dược học bào chế:
Tiểu luận sinh dược học bào chế:
Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
Tóm lược
Rất dễ dàng áp dụng để phát triển hệ tiêm hydrogel nhạy nhiệt trên quy mô công
nghiệp., gel nhanh chóng đi vào trong cơ thể và cho phép giải phóng liên tục thuốc,
hydrogel poloxamer- based chứa piroxicam là một mẫu thuốc bao gồm poloxamer,
natri hydroxid và natri clorid sử dụng phương pháp làm lạnh. Đặc tính lưu biến,
hòa tan và dược động học của thuốc sau khi tiêm bắp ở thỏ được đem đi đánh giá.
Trong số các thành phần được kiểm tra, natri hydroxid và piroxicam làm giảm độ
nhớt và làm chậm quá trình đông của gel đường tiêm. Tuy nhiên, natri clorid lại có
tác dụng ngược lại. Gel nhạy nhiệt dùng đường tiêm có chứa 2,5% piroxicam, 15%
P 407, 17% P 188, 0,01% natri hydroxid và 1,6% natri clorid gần như ngay lập tức
được sản xuất trên quy mô công nghiệp, kể từ khi nó dễ dàng được kiểm soát
trong tiêm bắp và gel hóa nhanh chóng trong cơ thể. Thành phần thuốc được hòa
tan trong hydrogel bằng cách khuếch tán Fickian qua kênh bổ sung micelle nước
của ma trận gel. Natri clorid hầu như không ảnh hưởng đến cơ chế hòa tan hoặc tỷ
lệ hòa tan của thuốc trong gel đường tiêm. Hơn nữa, nồng độ thuốc trong huyết
tương duy trì trong 4 ngày và cho AUC cao gấp 150 lần so với dung dịch
piroxicam. Vì vậy, rất thiết thực nếu dùng piroxicam trong một dạng cho phép
thuốc được giải phóng ổn định trong một thời gian dài, từ đó nâng cao sinh khả
dụng.
Giới thiệu
Việc sử dụng các dạng thuốc kiểm soát giải phóng trong điều trị các chứng đau
mãn tính là cách tốt nhất để cải thiện hiệu quả trong điều trị, sự tuân thủ phác đồ
Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
1


Tiểu luận sinh dược học bào chế:
của bênh nhân, và khả năng phục hồi các hoạt động xã hội đối với bệnh nhân.

Hydrogel nhạy nhiệt phải trải qua quá trình chuyển đổi sol- gel để có thể đáp ứng
với những thay đổi nhiệt độ, đây là vấn đề chính với hệ vận chuyển tác dụng kéo
dài và kĩ thuật mô ví dụ như là hệ tiêm depot. Poloxamer hay còn gọi là chuỗi
polymer của poly(oxyethylen)- poly(oxypropyle)- poly(oxyethylen) đang được
nghiên cứu như là một base tiềm năng của hydrogel nhạy nhiêt. Nó có thể mang
một lượng thuốc vừa đủ, tăng khả năng hòa tan trong nước, dung nạp thuốc, phân
hủy sinh học, không độc tính và kiểm soát giải phóng. Hơn nữa dung dịch
poloxamer được biết đến với hiện tượng đông nhiệt nghịch, tồn tại ở dạng lỏng khi
nhiệt độ thấp và keo lại khi tăng nhiệt độ. Đã có nhiều nỗ lực nhằm làm giảm nhiệt
độ đông đặc của dung dịch base poloxamer. Có thể điều chỉnh bằng cách biến đổi
các chất liên kết chéo và monomer, trộn các loại poloxamer khác nhau, thay đổi
khối lượng poloxamer và thay đổi pH hay lực ion. Tuy nhiên trong các chế phẩm
dược, nhiệt độ đông lại của các dung dịch poloxamer được điều chỉnh bằng cách
phối hợp các poloxamer và các thành phần thích hợp. Các hydrogel nhạy nhiệt
được sử dụng như một chất kiểm soát vận chuyển và giải phóng trong thuốc tiêm
và thuốc đặt hệ trực tràng. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu trước đó chỉ tập
trung vào thuyết lưu biến, các thí nghiệm invivo và invitro kéo dài tác dụng giải
phóng của base poloxamer hydrogel nhạy nhiệt. Hiện vẫn chưa có đủ các thông số
thực tế về khả năng chảy của thuốc trong ống tiêm và thời gian gel hóa, mặc dù 2
yếu tố này rất quan trọng cho việc phát triển hydrogel nhạy nhiệt nhằm mong
muốn đưa thuốc vào cơ thể và gel hóa được nhanh chóng, từ đó cho phép áp dụng
thực tế trong các sản phẩm dược.
Trong nghiên cứu này, để có được những thông tin về đặc tính lưu biến phù hợp
nhằm đưa ra cách sử dụng trong thực tế cho hydrogel nhạy nhiệt base poloxamer
Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
2


Tiểu luận sinh dược học bào chế:
với poloxamer, natri hydroxyd, natri clorid dùng phương pháp làm lạnh, khả năng

chảy trong ống tiêm và gel hóa của nó cũng được đánh giá. Bên cạnh đó, tính chất
dược động được cũng đã được chỉ ra sau khi tiêm bắp cho thỏ. Piroxicam tan kém
trong nước được sử dụng là loại chất có tác dụng giảm đau ngắn dùng trong các
cơn đau mãn tính.
Trang 2:
2. Nguyên liệu và phương pháp:
2.1 Nguyên liệu:
Piroxicam và NaCl được tài trợ bởi hóa chất DC ( Seoul, phía nam Hàn Quốc),
Poloxamer 407 (P 407) và poloxamer 188 (P 188) từ BASF (Ludwigshafen, Đức).
Ống màng bán thấm (Spectra màng ống số 1 ) mua từ Spectrum Medical Industries
Inc. (Los Angeles, CA, USA). Những thuốc thử khác sử dụng mà không cần tinh
chế thêm.
2.2 Quy trình bào chế:
Các gel tiêm poloxamer được chuẩn bị cho các tỷ lệ các nhau của piroxicam ,
P 407, P 188, NaCl và NaOH sử dụng phương pháp lạnh (Choi et al., 1998a; Yong
et al., 2004). Các thành phần chi tiết của mỗi gel tiêm piroxicam như sau (Bảng 1):

Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
3


Tiểu luận sinh dược học bào chế:
Tóm lại, hòa tan P 407 và P 188 trong nước cất ở 4°C kết hợp khuấy nhẹ
nhàng. Dung dịch poloxamer được để qua đêm trong tủ lạnh cho đến khi tạo thành
dung dịch trong. Sau đó thêm các lượng khác nhau của NaOH, Piroxicam và NaCl
vào dung dịch poloxamer, kết hợp khuấy nhẹ nhàng, để qua đêm ở 4°C.
2.3 Độ hòa tan
Mỗi hydrogel poloxamer chứa 100 mg piroxicam đã được đưa vào một ống
màng bán thấm. Cả hai bên của ống được gắn với một sợi dây để tránh rò rỉ. Sau
đó các ống màng bán thấm được đặt vào máy đo độ hòa tan (DST-600, Fine

Chemical, Korea), thiết lập thông số môi trường hòa tan: nhiệt độ 36,5°C, tốc độ
mái chèo 100 rpm, 60 ml dung dịch đệm (pH 7,2). Vào khoảng 1h, lấy 0,5 ml môi
trường làm mẫu thử, lọc (Choi et al., 1998b; Yong et al., 2004). Dung dịch thu
được đem đi phân tích bằng HPLC.
2.4 Dược động học
2.4.1 Thử nghiệm in vivo
Thỏ cái New-Zealand nặng khoảng 1,8 kg cho nhịn ăn trong 24h trước khi
tiến hành thí nghiệm nhưng được phép uống nước. Chia mười thỏ làm hai nhóm.
Mỗi thỏ cho uống dung dịch piroxicam hoặc tiêm hydrogel (0,2 ml/kg tương
đương piroxicam 5mg/kg). Quá trình chăm sóc thỏ tiến hành theo các nguyên tắc
hướng dẫn trong sử dụng động vật thử độc tính được thông qua vào năm 1989 và
được sửa đổi vào năm 1999 bởi Hiệp hội các nhà độc chất học (SOT, 1999). Hơn
nữa, các nghiên cứu trên động vật đã được Viện tài nguyên động vật của đại học
Yeungnam phê duyệt.
2.4.2 Quản lý và lấy máu:
Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
4


Tiểu luận sinh dược học bào chế:
Tất cả thỏ được lưu giữ tại 20°C và 70% RH với chu kỳ 12h sáng/tối trong 1 tuần
trước khi đem vào thử nghiệm. Tiêm bắp vào chân sau thỏ dung dịch piroxicam và
hydrogel tiêm. Sau đó lấy 0,3 ml máu mẫu tại các khoảng thời gian khác nhau từ
tĩnh mạch tai trái hoặc tai phải vào ống kính heparin và ly tâm tại 3000 × g trong
15 phút, sử dụng máy ly tâm 5415C (Eppendorf, USA) (Blonder et al., 1999;
Negrin et al., 2004).
2.4.3 Phân tích mẫu máu
Plasma (0,1 ml) được trộn đều với 0,1 ml acetonitril, 0,01 ml axit percloric 60% và
25µl dung dịch acetonitrile chứa indomethacin (100 g / ml) là một chuẩn nội, ly
tâm ở 12.000 × g trong 10 phút để kết tủa protein.

Phần dịch: Trang 3
2.5.4. Phân tích dữ liệu dược động học và thống kê
Diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc- thời gian từ không đến vô cùng (AUC),
thời gian lưu trung bình (MRT), việc loại bỏ hằng số (Kel), thời gian bán thải
(t1/2) được tính toán bằng cách sử dụng một phân tích noncompartmental
(WinNonlin; professional edition, version 2.1; pharsiquit, Mountain View, CA,
USA). Nồng độ của thuốc tối đa trong huyết tương (Cmax) và thời gian để thuốc
đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (Tmax) được lấy trực tiếp từ các dữ liệu huyết
tương (Gibaldi và Perrier, 1982). Mức ý nghĩa thống kê (p <0,05) được đánh giá
bằng Student’s t-test giữa hai phương tiện cho dữ liệu không ghép cặp. Tất cả các
dữ liệu được thể hiện dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn (SD) hoặc trung bình
(dãy) cho Tmax.
3. Kết quả và thảo luận
Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
5


Tiểu luận sinh dược học bào chế:
Nhiệt độ gel hóa là nhiệt độ mà tại đó các pha lỏng làm chuyển đổi thành dạng gel.
Phạm vi nhiệt độ gel hóa thích hợp cho một gel đường tiêm là 30-36 ◦C (Choi et al,
1998;. Yong et al., 2004). Nếu nhiệt độ gel hóa của gel dạng tiêm là thấp hơn
30◦C, sự gel hóa xảy ra ở nhiệt độ phòng, dẫn đến khó khăn trong sản xuất, xử lý
và quản lý. Nếu nhiệt độ gel hóa cao hơn 36 ◦C, gel dạng tiêm vẫn còn là một chất
lỏng ở nhiệt độ cơ thể, và do đó không kiểm soát giải phóng của thuốc trong cơ
thể. Vì vậy, các gel dạng tiêm phải có nhiệt độ gel hóa thích hợp (30-36 ◦C) , ở
dạng chất lỏng ở nhiệt độ phòng và tạo thành pha gel ngay lập tức trong cơ thể.
Căn cứ khả năng của gel dạng tiêm với nhiệt độ gel hóa thích hợp (30-36 ◦ C), hỗn
hợp poloxamer của P 407 và P 188 được lựa chọn do tính chất tạo gel nhạy nhiệt
của chúng. Ngoài ra, P 407 và P 188 được biết là có những đặc điểm độc tính thấp,
mức độ kích thích da tương đối thấp, hòa tan với nước tốt, khả năng hòa tan cao,

giải phóng thuốc tốt và có khả năng tương thích với các hóa chất khác (Choi et al,
2008;. Veyrier et al., 1999). Trước đây nó đã được báo cáo rằng các hỗn hợp của
15% P 407 và 15-20% P 188 tạo thành một chất lỏng ở nhiệt độ phòng và gel ở
nhiệt độ cơ thể (Choi et al, 2008;. Yun et al., 1999). Trong sự phát triển của gel
dạng tiêm thermosensitive, ống tiêm là một yếu tố quan trọng, ảnh hưởng dễ dàng
đến sự quản lý của gel tiêm vào cơ thể. Trong một nghiên cứu sơ bộ, ngưỡng cửa
của ống tiêm-khả năng phù hợp cho một gel dạng tiêm đã được khảo sát bằng cách
dùng gel dạng tiêm vào bắp của một con thỏ bằng cách sử dụng một ống tiêm có
kim tiêm.Ở ngưỡng dưới khả năng bơm tiêm, dễ dàng để mà không cần tách kim
ra khỏi ống tiêm. Tuy nhiên, ở ngưỡng trên, rất khó để tiêm bắp và tách kim ra
khỏi ống tiêm. Trong các bản gel có chứa poloxamer, ngưỡng trong ống tiêm là độ
nhớt khoảng 300 mPa s ở 25 ◦C. Một yếu tố khác để xem xét là thời gian gel hóa ,
đó là thời gian thực cho gel dạng tiêm để thay đổi từ trạng thái lỏng sang một gel ở
Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
6


Tiểu luận sinh dược học bào chế:
36,5 ◦C. Gel dạng tiêm với thời gian gel hóa tương đối nhanh sẽ cho thấy kiểm soát
tốt hơn giải phóng của thuốc trong cơ thể. Trong một nghiên cứu sơ bộ, ngưỡng sự
đông đã được khảo sát bằng cách nghiêng gel tiêm tại 36,5 ◦C (Dumortier et al,
1991;.. Ricci et al, 2002). Ngưỡng dưới đặc lại khi nghiêng, gel dạng tiêm chảy
như một chất lỏng. Tuy nhiên, ngưỡng trên, gel tiêm duy trì trạng thái gel và không
chảy. Trong các bản gel có chứa poloxamer, ngưỡng trong ống tiêm-khả năng là
một độ nhớt khoảng 4000 mPa s ở 36,5 ◦C. Vì vậy, trong nghiên cứu này, thời gian
đông đặc có nghĩa là thời gian thực hiện cho các gel tiêm để đạt được một độ nhớt
khoảng 4000 mPa s trong 36,5 ◦C. Thời gian đông lại được lấy trực tiếp từ các dữ
liệu độ nhớt ở 36,5 ◦C (xem Figs. 1-4). Các đặc tính nhiệt đông đặc của poloxamer
gel tiêm đã được nghiên cứu bằng cách đo độ nhớt của mẫu thử tại 25 và 36,5 ◦C.
Việc đo độ nhớt được xem như là một phương pháp kiểm soát chất lượng để đánh

tác động của gel ở nhiệt độ phòng và nhiệt độ sinh học. Đầu tiên, tác dụng của
P 188 vào độ nhớt của gel tiêm ở 25 và 36,5 ◦C đã được khảo sát. Các gel tiêm đã
được chuẩn bị bằng cách sử dụng phương pháp nguội với tỷ lệ khác nhau P 407 và
P 188, và đặc tính lưu biến của họ đã được đánh giá (Bảng 1, I-IV). Khi nồng độ P
188 trong gel tiêm tăng, độ nhớt tăng 25 ◦C (Bảng 1, I-IV). Các gel tiêm có chứa
15% P 407 và 15-20% P 188 đã được dễ dàng để quản lý tiêm bắp do độ nhớt của
150-240 mPa s ở 25 ◦C, mà là dưới ngưỡng độ nhớt của 300 mPa s ở 25 ◦C. Khi
thời gian đã qua, độ nhớt của tất cả.
Thời gian tăng độ nhớt của các thuốc tiêm dạng gel tăng nhanh, và sau đó duy trì
độ nhớt hằng định (Fig. 1). Nồng độ P 188 trong thuốc tiêm dạng gel cao hơn, độ
nhớt hằng định hơn. Tương tự như vậy, P 188 rút ngắn thời gian đông lại của của
thuốc tiêm dạng gel, tại thời điểm đó độ nhớt khoảng 4000 mPa s ở 36,5 ◦C (Fig.
1).
Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
7


Tiểu luận sinh dược học bào chế:

Hình 1: Ảnh hưởng của piroxicam đến độ nhớt của gel tiêm tại 36,5 ◦C ( gel
tiêm bao gồm 15% P 407, 17% P 188, 0,01% sodium hydroxide và 0-4%
piroxicam)
Để nghiên cứu ảnh hưởng của natri hydroxide tới độ nhớt của gel tiêm, chuẩn bị
gel có thành phần 15% P 407, 17% P 188 và 0-0,03% natri hydroxide, và sự ảnh
hưởng được đánh giá (Bảng 1, II, V-VII). Natri hydroxide được sử dụng để hòa
tan piroxicam trong nghiên cứu này (Piao et al., 2007, 2008).
Bảng 2: Động học giải phóng

Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
8

Tiểu luận sinh dược học bào chế:

Nồng độ Natri hydroxide tăng, độ nhớt của gel tiêm giảm ở 25 ◦C và 36,5 ◦C
(Bảng 1, II, V-VII; Sung. 2). Hơn nữa, sodium hydroxide kéo dài các thời gian
đông lại của gel tiêm (Hình 2;. Bảng 1, II, V-VII). Những gel tiêm dễ dùng qua
đường tiêm bắp vì độ nhớt của chúng 80-180 mPa s ở 25 ◦C, mà dưới ngưỡng giới
hạn của độ nhớt 300 mPa s ở 25 ◦C.
Để nghiên cứu tác dụng của piroxicam vào độ nhớt của gel tiêm, các đặc
tính lưu biến của gel tiêm với thành phần với 15% P 407, 17% P 188, 0,01% natri
hydroxide và 0-4% piroxicam được đánh giá (Bảng 1, V. VIII-X). Những gel tiêm
rõ ràng và đồng nhất, do thuốc được hòa tan trong dịch poloxamer kiềm. Các nồng
độ piroxicam cao hơn, thì có độ nhớt thấp hơn của gel tiêm là 25 ◦C và 36,5 ◦C
(Bảng 1, V, VIII-X;. Hình 3). Thuốc kéo dài thời gian đông lại của gel tiêm (Hình
3;. Bảng 1, V, VIII-X). Những gel tiêm dễ dùng qua đường tiêm bắp với độ nhớt
dưới ngưỡng giới hạn 300 mPa s ở 25 ◦C. Tuy nhiên, tất cả gel tiêm có chứa
Piroxicam có thời gian đông lại tương đối thấp (Bảng 1, V, VIII-X).
Như vậy, hệ gel dùng đường tiêm với thời gian đông tương đối cao đã bào
chế bằng cách thêm 0,4-2% NaCl, 15% P 407, 17% P 188, 0,01% NaOH và 2,5%
piroxicam (Bảng 1, IX, XI-XV). NaOH được sử dụng để kiểm soát sự đông (Choi
et al., 1999). Khi nồng độ NaCl trong dung dịch poloxamer tăng, độ nhớt của gel
tiêm tăng ở 25 ◦C và 36,5 ◦C (Bảng 1, IX, XI-XV;. Hình 4). Các gel tiêm có chứa ít
Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
9


Tiểu luận sinh dược học bào chế:
hơn 1,6% NaCl là dễ dàng để quản tiêm bắp, với độ nhớt 90-190 mPa s ở 25 ◦C,
dưới ngưỡng độ nhớt 300 mPa s ở 25 ◦C. Tuy nhiên, các gel tiêm có chứa 2,0%

NaCl rất khó để dùng tiêm bắp vì nó có một độ nhớt khoảng 330 mPa s ở 25 ◦C.
NaCl làm rút ngắn thời gian đông lại của gel tiêm (Hình 4;. Bảng 2, IX, XI-XV).
Trong số các gel tiêm dễ dàng dùng tiêm bắp, gel tiêm có chứa 1,6% natri clorua
có thời gian đông nhanh nhất khoảng 6 phút.

Hình 4. Ảnh hưởng của natri clorua đến độ nhớt của gel tiêm tại 36,5 ◦C ( gel
tiêm đã bao gồm 15% P 407, 17% P 188, 0,01% sodium hydroxide, 2,5%
piroxicam và 0-2% natri clorua.)
Các phân tích tính lưu biến của gel tiêm chỉ ra rằng các loại thuốc và các thành
phần thường có tác động đáng kể đến các đặc tính lưu biến của hydrogel
Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
10


Tiểu luận sinh dược học bào chế:
poloxamer. Tất cả các gel tiêm trải qua một quá trình chuyển đổi rõ ràng sol-gel
(hòa tan – đông gel) có nồng độ khác nhau, poloxamer 30-35% (Hình. 1-4). Ở
nhiệt độ phòng, các dung dịch là các chất lỏng nhớt có thể chảy dễ dàng. Trường
hợp ngoại lệ, công thức XV, các gel tiêm là dễ dàng để tiêm bắp thông qua một
kim 20-gauge, khi độ nhớt dưới ngưỡng 300 mPa s ở 25 ◦C. Các dung dịch được
đun nóng đến nhiệt độ sinh học và chuyển thành gel. Các gel chuyển lại dạng
dung dịch khi nhiệt độ giảm xuống 25 ◦C. Sự đông tụ phụ thuộc nhiệt độ của các
dung dịch poloxamer có thể được giải thích bởi một sự thay đổi cấu hình (Choi et
al., 1998a, 1999). Phân tử Poloxamer biểu hiện một cấu hình zigzag. Với nhiệt độ
tăng, cấu hình zigzag của poloxamer có thể được chuyển đổi thành một cấu hình
xếp chặt uốn khúc, tạo thành một gel chặt chẽ hơn và độ nhớt cao hơn (Choi et al,
1998;. Kim et al, 1998;.Watanabe et al, 1990). NaOH và piroxicam giảm độ nhớt
của gel tiêm và kéo dài thời gian đông lại của gel tiêm. Tuy nhiên, ản hưởng của
natri clorua thì ngược lại.

Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
11


Tiểu luận sinh dược học bào chế:

NaOH và piroxicam làm giảm độ nhớt của gel tiêm vào kéo dài thời gian nhớt của
gel. Tuy nhiên, NaCl thì ngược lại. Cơ chế có thể do NaOH và piroxicam ảnh
hưởng đến đặc tính lưu biến của các gel tiêm cơ sở, có thể suy đoán rằng chúng
làm giảm các liên kết hydro trong lưới liên kết ngang poloxamer gel ( gel tiêm cơ
sở) như là kết quả của vị trí liên kết của chúng giữa các phân tử poloxamer trong
ma trận gel (Choi et al., 1998a; Kim et al., 1998; Schmolka, 1972). Tuy nhiên,
NaCl có thể tăng cường sự liên kết của các lưới liên kết ngang trong gel tiêm cơ sở
do sự tạo thành liên kết rất mạnh của muối natri thu được bằng cách đặt NaCl giữa
các phân tử poloxamer trong ma trận gel (Choi et al., 1999; Yong et al., 2001).
Sự giải phóng của thuốc từ các công thức với tỷ lệ NaCl khác nhau ( tỷ lệ 0, 1.6
và 2% (w/v)), với sự khác nhau về độ nhớt và thời gian nhớt, được thể hiện trong
hình 5A. Phần này của nghiên cứu được tiến hành để xác định hiệu quả của hàm
Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
12


Tiểu luận sinh dược học bào chế:
lượng NaCl đến sự hoà tan của công thức. Tỷ lệ tích luỹ của thuốc được hoà tan
trong sự giải phóng trung bình được vẽ theo thời gian. Kết quả chỉ ra rằng sự hoà
tan thuốc của gel tiêm poloxamer chứa tỷ lệ NaCl khác nhau không thay đổi đáng
kể (hình 5A). Như vậy, độ hoà tan của thuốc là hầu như không bị ảnh hưởng bởi
sự hình thành công thức, mặc dù NaCl có ảnh hưởng đến thời gian nhớt và độ nhớt
của công thức.
Để hiểu được cơ chế hoà tan của thuốc từ hydrogel, chúng tôi mô tả tỷ lệ hoà tan

sử dụng phương trình sau:

Với Mt/M là phần thuốc được hoà tan tại thời điểm t, k là hằng số đặc trưng của
hydrogel và n là một chỉ số của cơ chế hoà tan.
Khi tăng giá trị k, sự hoà tan trở nên nhanh hơn. Giá trị n của 1 tương ứng từ 0theo trật tự động học của sự hoà tan, 0,5theo định luật Fickian và n=0,5 chỉ Fickian khuếch tán (mô hình Higuchi) (Choi et
al., 1998a).

Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
13


Tiểu luận sinh dược học bào chế:

Fig. 6. Nồng độ trong máu theo thời gian của Piroxicam sau tiêm bắp dung dịch
Piroxicam và thuốc tiêm hydrogel cho Thỏ. Thuốc tiêm hydrogel gồm có 2.5%
Piroxicam, 15% P 407, 17% P 188, 0.01% NaOH và 1.6% NaCl. Mỗi giá trị đại
diện cho giá trị trung bình ± S.D. (n = 5).* p <0,05 so với bột Piroxicam.
Nồng độ piroxicam trong gel dạng tiêm là cao hơn đáng kể so với dung dịch
piroxicam. Các thông số dược động học tương ứng được liệt kê trong Bảng 2. Gel
dạng tiêm cho AUC cao hơn đáng kể và do đó sinh khả dụng tốt hơn 150 lần so với
dung dịch piroxicam. Hơn nữa, giá trị MRT, t 1/2 và Kel của Piroxicam từ gel dạng
tiêm khác đáng kể (p <0,05) so với dung dịch Piroxicam. Kết quả cho thấy rằng gel
dạng tiêm chứa Piroxicam sẽ có ích cho việc cung cấp Piroxicam trong một mô
hình cho phép giải phóng ổn định trong một thời gian dài, dẫn đến sinh khả dụng
tốt hơn. Thuốc gel hóa nhanh chóng trong cơ thể, đi vào trong tiếp xúc với một số
lượng rất nhỏ dịch cơ thể trong cơ và giải phóng thuốc rất chậm bằng Fickian
Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
14

Tiểu luận sinh dược học bào chế:
khuếch tán định luật khuếch tán Fickian (Bhattarai et al, 2005;. Lee Tae, 2007;
Ricci et al., 2005).
Tóm lại, các thuốc tiêm hydrogel gồm 2,5% Piroxicam, 15% P 407, 17% P
188, 0,01% NaOH và 1,6% NaCl là dễ dàng để kiểm soát khi tiêm bắp, gel hóa
nhanh chóng trong cơ thể và duy trì giải phóng thuốc cho một thời gian dài, thêm
nữa, gel tiêm này có thể dễ dàng tiêm mà không cần can thiệp bất kỳ thủ thuật nào.
Vì nước có thể được sử dụng như một dung môi, nó có thể tự do khuếch tán trong
các mô xung quanh trong cơ thể. Sau khi hoàn thành việc giải phóng thuốc, gel
tiêm này được phân hủy rất chậm, vì ploxamer là tương hợp sinh học và phân huỷ
sinh học (Veyries et al., 1999). Như vậy, gel tiêm nhạy cảm nhiệt này không chứa
các chất phụ gia độc hại vì vậy không có cần phải loại bỏ nó sau khi điều trị.
Kết luận
Gel tiêm nhạy cảm nhiệt gồm 2,5% Piroxicam, 15% P 407, 17% P 188, 0,01%
sodium hydroxide và 1.6% sodium chloride ngay lập tức được áp dụng cho sản
phẩm công nghiệp thực tế, vì nó là dễ dàng để kiểm soát tiêm bắp và gel hóa một
cách nhanh chóng trong cơ thể . Thuốc được hòa tan từ hydrogel bằng cách khuếch
tán theo định luật Fickian, thông qua việc thêm các micell kênh nước của ban đầu.
Hơn nữa, nó duy trì nồng độ trong huyết tương của thuốc trong 4 ngày và có AUC
cao hơn 150 lần so với dung dịch Piroxicam. Vì vậy, nó thực sự hữu ích để cung
cấp Piroxicam trong một mô hình cho phép giải phóng ổn định trong một thời gian
dài, dẫn đến sinh khả dụng tốt hơn.

Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
15


Tiểu luận sinh dược học bào chế:

Thuốc tiêm tác dụng kéo dài theo cơ chế sử dụng polyme
16