Nghiên cứu mối liên quan giữa tổn thương động mạch vành với một số yếu tố nguy cơ marker viêm ở bệnh nhân bệnh động mạch vành mãn tính

Header Page 1 of 148.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN THANH XUÂN

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN
GIỮA TỔN THƯƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH VỚI MỘT
SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ, MARKER VIÊM Ở BỆNH NHÂN
BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH MẠN TÍNH

Chuyên ngành: Nội Tim mạch
Mã số: 62 72 01 41

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội – 2014

Footer Page 1 of 148.


Header Page 2 of 148.
Công trình được hoàn thành tại Học viện Quân y
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Nguyễn Oanh oanh
2. PGS.TS. Lê Văn Đông

Phản biện 1:

Phản biện 2:
Phản biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Trường
tại Học viện Quân y vao hồi......giờ.....ngày....tháng...năm 2014

Có thể tìm hiểu luận án tại:
1. Thư viện Quốc gia
2. Thư viện Học viện Quân y

Footer Page 2 of 148.


Header Page 3 of 148.
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
1. Nguyễn Thanh Xuân, Nguyễn Oanh Oanh, Lê Văn
Đông, “Nghiên cứu mối liên quan giữa mức độ tổn thương
động mạch vành với một số yếu tố nguy cơ tim mạch”, Tạp
chí Y Dược học Quân sự, 39 (1), tr. 88-93.

2. Nguyễn Thanh Xuân, Nguyễn Oanh Oanh, Đỗ Khắc
Đại, Lê Văn Đông, “Nghiên cứu nồng độ và mối liên quan
của interleukin 6, interleukin 10 với mức độ tổn thương
động mạch vành ở bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn
tính”, Tạp chí Y Dược học Quân sự, 39 (2), tr. 222-226.

Footer Page 3 of 148.

Header Page 4 of 148.

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh động mạch vành (ĐMV) là bệnh thường gặp ở
các nước phát triển, bệnh có xu hướng ngày càng gia tăng ở các
nước đang phát triển trong đó có Việt Nam. Các yêú tố nguy cơ
bao gồm: tuổi cao, nam giới, hút thuốc lá, rối loạn lipid máu,
tăng huyết áp và đái tháo đường. Các yếu tố này tăng trong
máu, chúng tác động vào lớp nội mạc mạch máu, gây rối loạn
chức năng nội mạc, kích hoạt các tế bào viêm giải phóng ra các
marker viêm. Chính nó kích hoạt giải phóng hàng loạt các
marker viêm khác và gây phản ứng viêm tại chỗ hình thành vữa
xơ thành động mạch. Tại Việt Nam đã có một số nghiên cứu đề
cập đến vai trò các marker viêm với các YTNC bệnh ĐMV.
Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đề cập cụ thể đến bức tranh
toàn cảnh của các marker tiền viêm, chống viêm với tổn thương
vữa xơ ĐMV. Chính vì vậy, vấn đề đặt ra là liệu có mối liên
quan nào giữa các marker viêm với mức độ tổn thương khác
nhau của bệnh ĐMV, có mối liên hệ gì giữa các YTNC và
marker viêm trong bệnh ĐMV? Để giải quyết câu hỏi này, cần
tiến hành nghiên cứu cùng lúc nhiều marker viêm (tiền viêm và
chống viêm), đánh giá mối liên quan giữa các marker viêm và
YTNC truyền thống trong tổn thương ĐMV. Từ đó đề tài
“Nghiên cứu mối liên quan giữa tổn thương động mạch vành
với một số yếu tố nguy cơ, marker viêm ở bệnh nhân bệnh
động mạch vành mạn tính” được thực hiện với hai mục tiêu:
1) Khảo sát tỷ lệ, đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch,
nồng độ một số marker viêm huyết tương ở bệnh nhân bệnh
động mạch vành mạn tính tại Bệnh viện Quân y 103.

Footer Page 4 of 148.


Header Page 5 of 148.

2
2) Đánh giá mối liên quan giữa đặc điểm tổn thương động
mạch vành trên hình ảnh chụp động mạch với một số yếu tố
nguy cơ tim mạch và marker viêm.
* Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
Xác định được đặc điểm và mối liên quan của các yếu
tố nguy cơ, các marker tiền viêm (IL-2, IL6, IL-8) và chống
viêm (IL-10). Những kết luận của luận án là những đóng góp
mới cho thực tiễn tim mạch học Việt nam, giúp cho các nhà lâm
sàng nắm rõ hơn về cơ chế bệnh sinh vữa xơ động mạch, giúp
cho chẩn đoán và điều trị, dự phòng bệnh động mạch vành nói
riêng, bệnh tim mạch nói chung.
* Cấu trúc của luận án
Luận án có 119 trang, đặt vấn đề 2 trang, kết luận 2
trang, kiến nghị 1 trang, và gồm 4 chương: chương 1 Tổng quan
31 trang, chương 2 Đối tượng và Phương pháp nghiên cứu 20
trang, chương 3 Kết quả nghiên cứu 30 trang, chương 4 Bàn
luận 33 trang.
Luận án có 45 bảng, 10 hình, 9 biểu đồ và 131 tài liệu
tham khảo (23 tiếng Việt, 108 tiếng Anh).
CHỮ VIẾT TẮT
AHA: American Heart Association

BMI: Body mass index

ĐMV: động mạch vành

ĐTĐ: đái tháo đường

CRP: C- Reactive Protein

IL:interleukin

HDL-c: High density lipoprotein cholesterol
LDL-c: Low density lipoprotein cholesterol

Footer Page 5 of 148.

RLLM: rối loạn lipid máu

THA: tăng huyết áp

TNF: Tumor Necrosis Factor

Th: helper T cell

VXĐM: vữa xơ động mạch

YTNC: yếu tố nguy cơ


Header Page 6 of 148.

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. CHẨN ĐOÁN BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH MẠN TÍNH
1.1.1. Khái niệm bệnh động mạch vành mạn tính
Bệnh động mạch vành mạn tính hay còn gọi là bệnh cơ
tim thiếu máu cục bộ, bệnh vữa xơ động mạch vành. Chia làm
hai nhóm: (1) Cơn đau thắt ngực ổn định là dạng thường gặp
nhất. (2) Thiếu máu cơ tim cục bộ thể thầm lặng.
1.1.2.2. Các yếu tố nguy cơ của bệnh động mạch vành
Cùng với sự phát triển của bệnh động mạch vành, các
yếu tố nguy cơ của bệnh động mạch vành được phát hiện và
danh sách các yếu tố nguy cơ của bệnh ngày càng dài.
Các yếu tố nguy cơ không thể can thiệp được: tuổi, giới, Yếu
tố di truyền
Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được: tăng huyết áp, rối
loạn lipid máu, hút thuốc lá, béo phì, đái tháo đường và kháng
insulin
1.2. QUÁ TRÌNH VIÊM VÀ VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH
1.2.2. Vai trò của viêm trong hình thành vữa xơ động mạch
* Vai trò các đại thực bào trong sự phát triển mảng vữa xơ
Ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu, lượng LDL-c
tăng xâm lấn và tích tụ ở lớp nội mạc động mạch, các sản phẩm
chuyển hóa, các yếu tố khác tác động làm tổn thương thành
mạch gây phá hủy lớp tế bào nội mô. Các đại thực bào, các
bạch cầu đơn nhân di chuyển đến, thực bào các mảnh vụn, giọt
cholesterol và chuyển thành các tế bào bọt, kích hoạt phản ứng
viêm và phá hủy mô (Goran K, Hansson, 2005).

Footer Page 6 of 148.

Header Page 7 of 148.

4
* Vai trò tế bào lympho T và quá trình viêm thành mạch máu
Trong thành phần tổn thương vữa xơ thấy các tế bào
miễn dịch, bao gồm tế bào T, tế bào tua, bạch cầu đơn nhân, đại
thực bào, tế bào mast, các tế bào bạch cầu khác. Trong đó loại
tế bào Th1 chế tiết các cytokine tiền viêm, kích hoạt các đại
thực bào, gây ra phản ứng viêm (Elisabetta Profumo, 2012).
* Các yếu tố chống viêm
Tế bào Th2 chế tiết các cytokine chống viêm, ức chế
quá trình viêmcó thể thúc đẩy quá trình miễn dịch chống vữa xơ
động mạch, sự cân bằng các cytokine viêm và chống viêm có
thể quyết định đến sự phát triển của mảng xữa xơ (Frostegard J,
1999; Shimizu K, Shichiri M, 2004; Uyemura K, Demer LL,
1996). Đại diện cho marker chống viêm là IL(interleukin)-10,
yếu tố kích thích tăng trưởng β (TGF-β). Larisa (2009), tỷ lệ IL6/IL-10 cao trong nhóm bệnh động mạch vành có biến chứng
nhồi máu cơ tim so với nhóm bệnh động mạch vành mạn tính.
* Mối liên quan giữa viêm và các yếu tố nguy cơ
Sự xâm nhập của LDL-c, các cytokine của mô mỡ, bao
gồm leptin, adiponectin, và resistin có thể gây tổn thương lớp
nội bào và kích hoạt tăng sản xuất các marker tiền viêm và gây
phản ứng viêm lớp dưới nội mạc và hình thành vữa xơ động
mạch (Antonino Tuttolomondo, 2010). Nhiều nghiên cứu, cho
thấy mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ truyền thống (béo
phì, hút thuốc lá, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, tăng glucose
máu) với các marker viêm, chúng có liên quan, tương quan có ý
nghĩa lâm sàng trong bệnh động mạch vành do vữa xơ (Raul
Altman, 2003). Mahinda Y (2009), Peter Libby (2002), Ying
Yin (2013). Việc điều chỉnh các yếu tố nguy cơ có thể làm cho

Footer Page 7 of 148.


Header Page 8 of 148.

5
giảm các marker viêm trong huyết tương, và làm giảm các biến
chứng của bệnh động mạch vành (Esposito K, 2003; Weihong
Tang, 2007).
* Nhóm marker tiền viêm: IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15,
IL-17, IL-18, TNF-α, GM-CFS, IFN-γ (Enrique Z Fisman,
2003).
* Nhóm marker chống viêm: IL-4, IL-10, IL-11, IL-12, Il-13.
1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VAI TRÒ MARKER VIÊM
TRONG BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH
Tchernof A (2002), nghiên cứu 61 bệnh nhân nữ béo
phì (BMI: 35,6 ± 5 kg/m2), trọng lượng cơ thể giảm 15,6% thì
nồng độ CRP huyết tương giảm 32,3% (từ 3,06 ± 0,69 mg/ml
xuống còn 1,63 ±0,75 mg/ml), p< 0,0001.
Alan D. Simon, M.D (2001). Kết quả nhóm bệnh động
mạch vành có nồng độ IL-2 huyết tương cao hơn nhóm chứng,
với p< 0,05.
Hassanzadeh Mehdi và cộng sự (2006) nhóm bệnh
mạch vành mạn tính có nồng độ IL-6, TNF-α huyết tương cao
hơn nhóm chứng p<0,05.
Larisa (2009), cho thấy IL-10 thấp hơn đáng kể trong
nhồi máu cơ tim so với đau thắt ngực ổn định. Có sự tương
quan thuận giữa IL-6 và IL-10
Mustafa Aydin (2009), tại thổ nhĩ kỳ bệnh nhân bệnh

động mạch vành có nồng độ TNFα huyết tương cao hơn so
với nhóm không mắc bệnh mạch vành, p<0,05.
Thomas B. Martins (2006). Tác giả nghiên cứu phức bộ
8 cytokine với kết quả giữa nhóm bệnh động mạch vành và
nhóm chứng, IL-2 (p<0,05), IL-6 (p<0,001), IL-8 (p>0,05), IL-

Footer Page 8 of 148.


Header Page 9 of 148.

6
10 (p>0,05), và TNF-α (p>0,05), IFN-γ (p>0,05) và CRP
(p>0,05).
Nguyễn Kim Lưu (2012), Kết quả cho thấy nhóm
chứng có nồng độ IL-10 huyết tương cao hơn, nồng độ TNF-α
thấp hơn so với người béo phì và nhóm bệnh nhân đái tháo
đường (p<0,05).
Lê Thị Bích Thuận (2005), có sự tương quan thuận
giữa CRP với các yếu tố nguy cơ truyền thống khác như
cholesterol, đường máu, huyết áp trung bình.
Lê Thị Thu Trang, năm 2011, thấy răng nồng độ trung
bình của CRP (mg/l) và IL-6 (pg/ml) ở người tăng huyết áp
cao hơn hẳn người không tăng huyết áp, p< 0,0001.

CHƯƠNG 2:

ĐỐI TƯỢNG VÀ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu: Gồm 109 bệnh nhân, kết quả chụp
động mạch vành chia làm 02 nhóm.
2.1.1. Nhóm I: 31 bệnh nhân có kết quả hẹp < 50% đường kính
lòng động mạch vành (nhóm chứng).
2.1.2.Nhóm II: 78 bệnh nhân có kết quả hẹp ≥ 50% đường kính
lòng động mạch vành (nhóm bệnh động mạch vành mạn tính).
2.1.3. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
Bệnh nhân vào viện với cơn đau thắt ngực. Bệnh nhân
có yếu tố nguy cơ: tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, hút thuốc
lá, thừa cân, đái tháo đường, tuổi cao. Điện tim, siêu âm tim có
hình ảnh thiếu máu cơ tim hoặc nghi ngờ thiếu máu cơ tim. Kết

Footer Page 9 of 148.


Header Page 10 of 148.

7
quả chụp động mạch vành có hẹp động mạch do vữa xơ, hoặc
hẹp không ý nghĩa.
2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ
Nhồi máu cơ tim trong giai đoạn cấp, loạn nhịp tim
nặng. Dị tật bẩm sinh động mạch vành, cầu cơ. Do thuyên tắc
ĐMV (cục máu đông, khí, mảng sùi...). Các bệnh hệ thống làm
viêm động mạch (bệnh Kawasaki, Takayasu, lupus ban đỏ hệ
thống...). Tổn thương động mạch vành do xạ trị. Chấn thương
hoặc tai biến mạch máu não dưới 3 tháng. Các bệnh nhiễm
trùng, viêm khớp, bệnh ngoại khoa kèm theo.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang có so sánh với

nhóm chứng.
2.2.2. Các bước tiến hành chọn đối tượng nghiên cứu
Bước 1: Khám lâm sàng, làm bệnh án, chẩn đoán sơ bộ là bệnh
động mạch vành mạn tính (cơn đau thắt ngực ổn định).
Bước 2: Xét nghiệm sinh hóa, điện tim, siêu âm tim.
Bước 3: Lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu.
Bước 4: những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được lấy máu, tách
huyết tương và bảo quản mẫu ở âm 70ºC cho đến khi xét
nghiệm.
Bước 5: Chụp động mạch vành chọn lọc theo chỉ định
2.2.4. Phương pháp khám cận lâm sàng
* Phương pháp thực hiện một số xét nghiệm sinh hóa
+ Định lương các thành phần lipid máu: Định lượng triglycerid,
cholesterol LDL-c, huyết tương theo phương pháp enzym. Định
lượng HDL-c theo phương pháp miễn dịch huỳnh quang.

Footer Page 10 of 148.


Header Page 11 of 148.

8
+ Định lượng glucose máu: theo phương pháp enzym quang
học (GOD- PAP)
+ Định lượng nồng độ các cytokines: tiến hành xét nghiệm phát
hiện 8 cytokines bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang
kiểu sandwich (interferon [INF-γ], IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10,
TNF-α, GM-CFS). Đơn vị tính: pg/ml.
+ Định lượng nồng độ CRP: tại khoa Sinh hóa bệnh viện Quân
y 103. Đơn vị tính: mg/l

2.3. Một số tiêu chuẩn dùng trong nghiên cứu
2.3.1. Chẩn đoán cơn đau thắt ngực: theo AHA/ACC xác định
CĐTN điển hình do bệnh ĐMV bao gồm cả 3 yếu tố: (1) Đau
thắt, chẹn sau xương ức với tính chất và thời gian điển hình.
(2) Xảy ra khi gắng sức hoặc xúc cảm. (3) Đỡ đau khi nghỉ hoặc
dùng nitrat.
2.3.2. Chẩn đoán tăng huyết áp: Theo JNC VII (Joint National
Committee – 2003). Bệnh nhân có tăng huyết áp khi huyết áp
tâm thu ≥ 140 mmHg, và hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90
mmHg.
2.3.3. Chẩn đoán thừa cân: Theo đánh giá BMI áp dụng cho
người Châu Á, thừa cân được tính BMI ≥ 23 kg/m2.
2.3.4. Chẩn đoán đái tháo đường: theo Tổ chức Y tế Thế giới
năm 2006: (1) Glucose máu lúc đói (tối thiểu là 8 giờ sau ăn) >
7 mmol/L, ít nhất 2 lần làm xét nghiệm liên tiếp. (2) Xét
nghiệm một mẫu glucose máu bất kỳ trong ngày > 11 mmol/L.
(3) Xét nghiệm glucose máu 2 giờ sau khi uống 75 gam glucose
≥ 11 mmol/L (nghiệm pháp dung nạp glucose).
2.3.5. Chẩn đoán rối loạn lipid máu: theo hội Tim mạch Việt
Nam.

Footer Page 11 of 148.


Header Page 12 of 148.

9
2.3.6. Tiêu chuẩn phân tầng nguy cơ nồng độ CRP huyết
tương với bệnh tim mạch: theo hướng dẫn của hội Tim mạch
Mỹ 2003: Nồng độ CRP huyết tương < 1 mg/l nguy cơ thấp, từ

1-3 mg/l nguy cơ vừa, > 3 mg/l nguy cơ cao với bệnh tim mạch.
2.3.7. Chẩn đoán thiếu máu cơ tim bằng điện tim: Thiếu máu
dưới nội tâm mạc với đoạn ST chênh xuống, đi ngang hoặc
chếch xuống ≥ 1mm, kéo dài 0,06-0,08s.
2.3.8. Một số tiêu chuẩn khác
* Chẩn đoán rối loạn nhịp: bắt mạch không đều, điện tim thấy
rối loạn nhịp các mức độ.
* Chẩn đoán Suy tim: theo NYHA
* Chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp: đau ngực, điện tim, men tim,
kết quả chụp động mạch vành.
* Chẩn đoán nhồi máu cơ tim cũ: điện tim dạng sóng Q sâu,
rộng. Kết quả chụp động mạch vành có hình ảnh tắc động mạch
mạn tính, có tuần hoàn bàng hệ.
2.3.9. Chẩn đoán tổn thương động mạch vành qua chụp mạch
chọn lọc
* Nhóm hẹp 50-74% và nhóm hẹp ≥ 75% đường kính ĐMV.
* Bệnh nhân hẹp (≥ 50% đường kính) một nhánh hoặc nhiều
nhánh động mạch vành
* Theo tính chất tổn thương động mạch vành theo ACC/AHA
năm 1988 : (1) Type A; (2) Type B; (3) Type C.
2.5. Xử lý số liệu
Các số liệu thu thập được, mã hóa và quản lý bằng phần
mềm Microsoft Office Excel 2003, và xử lý số liệu theo thuật
toán thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS 15.0 (Statistical
Package for Science software).

Footer Page 12 of 148.


Header Page 13 of 148.

10
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
3.1.1. Đặc điểm chung
Bảng 3.1. Đặc điểm giới, tuổi của đối tượng nghiên cứu
Giới, Tuổi (năm)
Nam giới

Nhóm I

Nhóm II

(n=31)

(n=78)

20

64,5%

67

85,9%

p
p <0,05

Nhóm bệnh động mạch vành có tỷ lệ nam giới cao hơn
so với nhóm chứng (p<0,05).

3.2. ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ, NỒNG ĐỘ
CRP VÀ CÁC MARKER VIÊM NHÓM ĐỐI TƯỢNG
NGHIÊN CỨU
Bảng 3.10. Bảng 3.11. Tỷ các yếu tố nguy cơ giữa nhóm bệnh
động mạch vành mạn tính và nhóm chứng
Yếu tố nguy cơ
Nam giới

Nhóm I

Nhóm II

(n=31)

(n= 78)

p

20

64,5%

67

85,9%

p<0,05

2

BMI (kg/m ) ≥ 23

6

19,4%

45

57,7%

p<0,05

Hút thuốc lá

9

29,0%

43

55,1%

p<0,05

THA

14

45,2%

55

70,5%

p<0,05

RLLM

17

54,8%

60

76,9%

p<0,05

ĐTĐ

6

19,4%

33

42,3%

p<0,05

≥ 4 YTNC

12

38,7%

62

79,5%

p<0,05

Bệnh động mạch vành mạn tính có tỷ lệ nam giới,
RLLM, tăng BMI, hút thuốc lá, THA, ĐTĐ, tỷ lệ kết hợp nhiều
yếu tố nguy cơ cao hơn nhóm chứng (p<0,05).

Footer Page 13 of 148.


Header Page 14 of 148.

11
Bảng 3.14. Nồng độ các marker viêm huyết tương giữa nhóm
bệnh động mạch vành mạn tính và nhóm chứng
Marker

Nhóm I (n=31)

Nhóm II (n= 78)

p

IL-6 pg/ml

3,6 ± 3,3

9,3 ± 13,9

p<0,05

IL-10 pg/ml

14,7 ± 42,4

4,3 ± 1,8

p<0,05

0,7 ± 0,3

2,5 ± 3,8

p<0,01

IL6/IL10

Bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn tính có nồng độ
IL-6 và tỷ lệ IL-6/IL-10 huyết tương cao hơn, nồng độ IL-10
huyết tương thấp hơn nhóm chứng p<0,05.
Bảng 3.15. Điểm cắt tỷ lệ nồng độ IL-6/IL-10 huyết tương giữa

nhóm bệnh động mạch vành mạn tính và nhóm chứng
AUC
Các chỉ số

(95%
CI)

IL-6/IL-10

0,897

Điểm
cắt
0,870

Độ

Độ đặc

nhạy

hiệu

%

%

82,05

93,55

p
p<0,0001

AUC: diện tích dưới đường cong; 95% CI: độ tin cậy 95%.

Điểm cắt được đề nghị đối với tỷ lệ IL-6/IL-10 có độ
nhạy, độ đặc hiệu cao, p<0,0001
Bảng 3.16. Bảng 3.17. Tỷ lệ một số yếu tố nguy cơ giữa
các nhóm theo mức độ hẹp vừa và hẹp nặng
YTNC

50 -74%(n = 16)

≥ 75% (n = 62)

p

Nam giới

11

68,8%

56

90,3%

p< 0,05

ĐTĐ

3

18,8%

30

48,4%

p< 0,05

≥ 4 YTNC

9

56,3%

53

85,5%

p< 0,05

Nhóm hẹp động mạch vành ≥ 75% đường kính có tỷ lệ
nam giới, tỷ lệ đái tháo đường, tỷ lệ kết hợp nhiều yếu tố nguy
cơ cao hơn nhóm hẹp từ 50-74% đường kính, với p<0,05.

Footer Page 14 of 148.

Header Page 15 of 148.

12
Bảng 3.18. Bảng 3.19. So sánh một số yếu tố nguy cơ giữa các
nhóm hẹp một hay nhiều nhánh chính động mạch vành
YTNC

Một nhánh

Nhiều nhánh

(n=30)

(n=48)

p

Tuổi ≥ 60

14

46,7%

35

72,9%

p < 0,05

ĐTĐ

7

23,3%

26

54,2%

p < 0,05

≥ 4 YTNC

18

60,0%

44

91,7%

p < 0,05

Nhóm hẹp nhiều nhánh chính ĐMV có tỷ lệ tuổi ≥ 60
tuổi, đái tháo đường, tỷ lệ kết hợp nhiều yếu tố nguy cơ cao hơn
hẹp một nhánh, với p<0,05.
Bảng 3.20. Tỷ lệ một số yếu tố nguy cơ với tính chất
tổn thương động mạch vành
Yếu tố

Type A

Type B

Type C

nguy

(n=22) (1)

(n=35) (2)

(n=21) (3)

cơ

n

%

n

%

n

%

thuốc lá

10

45,5

19

54,3

14

66,7

p1-3< 0,05

ĐTĐ

6

27,3

17

48,6

10

47,6

p1-2,3< 0,05

p
(χ2)

Nhóm type C có tỷ lệ người hút thuốc, đái tháo đường
cao hơn nhóm type A, p<0,05.
Bảng 3.21. So sánh nồng độ marker viêm huyết tương với
mức độ hẹp động mạch vành
Hẹp 50 -74%

Hẹp ≥ 75%

( X ± SD)

( X ± SD)

CRP (mg/l)

2,3 ± 1,7

4,9 ± 5,0

p < 0,05

IL-8 (pg/ml)

4,6 ± 2,8

24,6 ± 60,1

p < 0,05

Marker

p

Nhóm hẹp ≥ 75% đường kính lòng ĐMV có nồng độ
CRP, IL-6 huyết tương cao hơn nhóm hẹp 50-74%, p<0,05).

Footer Page 15 of 148.


Header Page 16 of 148.

13
Bảng 3.22. Tỷ lệ tăng nồng độ marker viêm huyết tương
theo mức độ hẹp động mạch vành
Giá trị so sánh

Hẹp ≥ 75%

Hẹp 50 -74%

p

CRP > 3** (mg/l)

3

18,8%

33

53,2%

p <0,05

IL-2 ≥ 1,3* (pg/ml)

0

0%

16

25,8%

p <0,05

IL-6 ≥ 3,6 * (pg/ml)

3

18,8%

53

85,5%

p <0,01

* Giá trị so với giá trị trung bình nồng độ marker viêm huyết tương của nhóm hẹp động
mạch < 50% đường kính lòng động mạch vành. ** Giá trị nồng độ CRP huyết tương
mức nguy cơ cao đối với bệnh động mạch vành.

Hẹp động mạch vành mức độ nặng có tỷ lệ nồng độ
CRP, IL-2, IL-6 huyết tương cao hơn hẹp mức độ vừa, p<0,05.
Bảng 3.25. Tỷ lệ tăng nồng độ marker viêm huyết tương theo
số lượng nhánh động mạch vành tổn thương
Giá trị so sánh
IL-2 ≥ 1,3*(pg/ml)

Một nhánh

Nhiều nhánh

(n=30)

(n=48)

2

6,7%

14

29,2%

p
p<0,05

Nhóm hẹp nhiều nhánh động mạch vành có tỷ lệ bệnh
nhân tăng nồng độ IL-2 huyết tương cao hơn so với nhóm hẹp
một nhánh động mạch vành, p<0,05.
Bảng 3.26. Bảng 3.27. So sánh một số nồng độ marker viêm
huyết tương theo phân type tổn thương động mạch vành (pg/ml)
Marker

Type A

Type B

Type C

viêm

(n=22)

(n=35)

(n=21)

4,4±2,8

10,6±18,2

12,1±11,7

p1-3<0,05

100

p1-2<0,05

%

p1,2-3<0,05

IL-6
IL-6 ≥
3,6 *

9

40,9
%

26

74,3
%

21

p

* Giá trị so với giá trị trung bình nồng độ marker viêm huyết tương của nhóm hẹp động
mạch < 50% đường kính lòng động mạch vành.

Footer Page 16 of 148.

Header Page 17 of 148.

14
Nhóm tổn thuơng động mạch vành type C có nồng độ
IL-6 huyết tương, tỷ lệ tăng cao hơn tổn thương động mạch
vành type A (p<0,05).
3.3.3. Mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ với nồng độ
marker viêm huyết tương trong nhóm bệnh động mạch
vành mạn tính
Bảng 3.30. Liên quan giữa nồng độ marker viêm huyết tương
theo nhóm hút thuốc lá
Marker viêm
IL- 8 (pg/ml)

Không hút

Hút thuốc

(n= 35)

(n= 43)

X ± SD

X ± SD

7,3 ± 11,0

31,2 ± 70,8

p
p<0,05

Nhóm bệnh nhân có hút thuốc lá có nồng độ IL-8 huyết
tương cao hơn so với nhóm bệnh nhân không hút thuốc lá, với
p<0,05.
Bảng 3.32. Tỷ lệ tăng nồng độ marker viêm theo nhóm
tăng chỉ số khối cơ thể (kg/m2 )
Marker viêm
IL-6 ≥ 3,6* pg/ml

BMI < 23

BMI ≥ 23

(n=33)

(n=45)

16 48,5%

33

73,3%

p
p <0,05

* Giá trị so với giá trị trung bình nồng độ marker viêm huyết tương của nhóm hẹp động
mạch < 50% đường kính lòng động mạch vành.

Nhóm bệnh nhân thừa cân có tỷ lệ tăng nồng độ IL-6
huyết tương cao hơn nhóm bệnh nhân BMI < 23 kg/m2, với p<
0,05.

Footer Page 17 of 148.


Header Page 18 of 148.

15
Bảng 3.34. Tỷ lệ tăng nồng độ marker viêm theo
nhóm tăng huyết áp
Marker viêm

Không THA

THA

(n=23)

(n=55)

p

IL-2 ≥ 1,3 pg/ml

1

4,3%

15 27,3%

p <0,05

IL-6 ≥ 3,6 pg/ml

13

56,5%

43 78,2%

p <0,05

Nhóm bệnh nhân THA có tỷ lệ tăng nồng độ IL-2, IL-6
huyết tương cao hơn nhóm bệnh nhân không THA, p< 0,05.
Bảng 3.36. Tỷ lệ tăng nồng độ marker viêm theo
nhóm đái tháo đường
Marker viêm
TNF-α ≥ 1,8pg/ml

Không ĐTĐ

ĐTĐ

(n=45)

(n=33)

16

35,6% 21 63,6%

p
p <0,05

Nhóm bệnh nhân đái tháo đường có tỷ lệ tăng nồng độ
TNF-α huyết tương cao hơn nhóm không có đái tháo đường,
với p< 0,05.
Bảng 3.37. Bảng 3.38. Liên quan giữa nồng độ marker viêm
huyết tương theo nhóm rối loạn lipid máu
Marker viêm

Không RLLM

RLLM

(n=18)

(n=60)

6,4 ± 6,4

24,7 ± 61,1

IL- 8 pg/ml
*

IL-6 ≥ 3,6 pg/ml

8

44,4%

43

p
p<0,05

71,7% p <0,05

* Giá trị so với giá trị trung bình nồng độ marker viêm huyết tương của nhóm hẹp động
mạch < 50% đường kính lòng động mạch vành.

Bệnh nhân rối loạn lipid máu có nồng độ IL-8 huyết
tương, có tỷ lệ tăng nồng độ IL-6 huyết tương cao hơn so với
nhóm bệnh nhân không rối loạn lipid máu, p<0,05.

Footer Page 18 of 148.


Header Page 19 of 148.

16
BÀN LUẬN
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
4.1.1. Đặc điểm giới, tuổi của đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân nghiên cứu là 109, bao gồm 87 bệnh nhân
bệnh động mạch vành, 31 bệnh nhân nhóm chứng (hẹp động
mạch vành không ý nghĩa qua chụp động mạch chọn lọc).
Nhóm bệnh động mạch vành mạn tính có tỷ lệ nam giới cao hơn
so với nhóm chứng (85,9%; 64,5%, p<0,05), không có sự khác
biệt về tuổi giữa hai nhóm (bảng 3.1). Tương tự với các nghiên
cứu khác. Đỗ Thị Thu Hà (2010), nhóm bệnh động mạch vành
có nam giới chiếm tới 75,3%. Phạm Vũ Thu Hà (2012), nam
giới chiếm 75,3%, nữ giới chiếm 24,7%. Radoslaw Krecki
(2010), tỷ lệ nam giới ở nhóm bệnh động mạch vành cao hơn so
nhóm chứng (74%, 53%, p<0,05).
4.2.1. Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ trong nhóm nghiên cứu
Kết quả nghiên cứu cho thấy nhóm bệnh động mạch
vành mạn tính có tỷ lệ các yếu tố nguy cơ cao hơn nhóm chứng:
nam giới (85,9%, 64,5%), tăng huyết áp (70,5%, 45,2%), hút
thuốc lá (55,13%, 29,03%), rối loạn lipid máu (76,9%, 54,8%),
BMI tăng (57,69%, 19,4%), đái tháo đường (42,3%, 19,4%)
(p<0,05) (bảng 3.10). Nhóm bệnh động mạch vành mạn tính có
tỷ lệ kết hợp nhiều yếu tố nguy cơ (79,5% so với 38,7%) cao
hơn so với nhóm chứng, p<0,0001(bảng 3.11). Tương tự với
các nghiên cứu khác, Jennifer K. Pai (2004), K Tanaka (2001),
Michael Miller (2011), Paul M. Ridker (2000), Thomas B.
Martins (2006), Vladimira Muzakova (2010).

Footer Page 19 of 148.


Header Page 20 of 148.

17

4.2.2. Đặc điểm các marker trong nhóm nghiên cứu
Trong nghiên cứu, nhóm bệnh nhân bệnh động mạch
vành mạn tính có nồng độ các marker viêm huyết tương cao
hơn nhóm chứng: IL-6 (9,3 ± 13,9 pg/ml;3,6 ± 3,3 pg/ml), tỷ lệ
nồng độ IL-6/IL-10 huyết tương (2,5±3,8; 0,7 ± 0,3). Ngược lại
bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn tính có nồng độ IL-10
huyết tương (4,3 ± 1,8 pg/ml; 14,7 ± 42,4, pg/ml) thấp hơn
nhóm chứng, với p<0,05 (bảng 3.14). Lê Thị Bích Thuận
(2005), Barbara J.M.H. Jefferis (2011). Hem C. Jha (2010),
Santanu Biswas (2010), Thomas B. Martins (2006).
4.3.1. Liên quan giữa mức độ tổn thương động mạch vành
với một số yếu tố nguy cơ tim mạch
* Tăng huyết áp: tỷ lệ bệnh nhân tăng huyết áp ở nhóm hẹp
động mạch vành mức độ nặng (74,2%), hẹp nhiều động mạch
vành (77,1%), nhóm tổn thương type B (80,0%) cao hơn nhóm
hẹp động mạch vành mức độ vừa (56,3%), hẹp một nhánh
(60,0%), tổn thương type A (59,1%), tuy nhiên sự khác biệt
không có ý nghĩa thống kê (p>0,05; bảng 3.16, bảng 3.18; bảng
3.20). Tương tự với kết quả của các tác giả James S.Zebrack
(2002), K NaKaJima (2004).
* Rối loạn lipid máu: tỷ lệ bệnh nhân rối loạn lipd máu ở nhóm
hẹp động mạch vành mức độ nặng (79,0%) và hẹp nhiều động
mạch vành (81,3%) cao hơn nhóm hẹp động mạch vành mức độ
vừa (68,8%), hẹp một nhánh (70,0%) (p > 0,05; bảng 3.16,
bảng 3.18). Kết quả của các nghiên cứu khác, A M Gotto
(1977), Basil N. Saeed (2011), Gosta (1986), Radoslaw Krecki
(2010), Yasar Kucukardali (2008).

Footer Page 20 of 148.

Header Page 21 of 148.

18
* Đái tháo đường: tỷ lệ đái tháo đường trong các nhóm hẹp
mức độ nặng (48,4%), hẹp nhiều động mạch vành (54,2%) ,
nhóm tổn thương type C (47,6%), type B (60,9%) cao hơn
nhóm hẹp mức độ vừa (18,8%), nhóm hẹp một động mạch vành
(23,3%), nhóm tổn thương type A (27,3%), p<0,05, (bảng 3.16,
bảng 3.18; bảng 3.20). Nghiên cứu của các tác giả khác. A.
Natali et al (2000), Kae-Woei Liang (2008). MJ Zibaee Nezhad
(2009). Yasar Kucukardali (2008).
* Thừa cân: trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ tăng BMI
trong các nhóm hẹp mức độ nặng (58,06%), hẹp nhiều động
mạch vành (66,7%), nhóm tổn thương type C (66,7%) đều cao
hơn nhóm hẹp mức độ vừa (56,3%), nhóm hẹp một động mạch
vành (43,3%), nhóm tổn thương type A (54,4%%), p>0,05,
(bảng 3.16, bảng 3.18; bảng 3.20). Kết quả tương tự với các
nghiên cứu, của Lê Thị Bích Thuận (2005), Vladimira
Muzakova (2010), Radoslaw Krecki (2010), K Tanaka (2001).
* Hút thuốc lá: Tỷ lệ bệnh nhân hút thuốc lá ở nhóm hẹp động
mạch vành mức độ nặng (58,1%), nhóm hẹp nhiều nhánh chính
động mạch vành (58,3%), nhóm tổn thương type C (66,7%) cao
hơn mức độ hẹp vừa (43,8%, p>0,05,bảng 3.16), hẹp một nhánh
động mạch vành (50%, p>0,05, bảng 3.18), type A (45,5%,
p<0,05) (bảng 3.20). Tương tự Radoslaw Krecki (2010), Nader
Rifai (2012), Wenwei Liu (2013).
* Tuổi: nhóm bệnh nhân hẹp nhiều động mạch vành có tỷ lệ
tuổi ≥ 60 tuổi cao hơn nhóm hẹp một nhánh động mạch vành
(72,9%; 46,7%), p<0,05, (bảng 3.18). Kết quả nghiên cứu của

các tác giả khác, Ar.Khan (2009). Vikas Veeranna, MD (2010).

Footer Page 21 of 148.


Header Page 22 of 148.

19
* Giới: nhóm bệnh nhân hẹp động mạch vành mức độ nặng có
tỷ lệ nam giới cao hơn nhóm hẹp vừa (90,3%; 68,8%), (p<0,05)
(bảng 3.16). Nhiều kết quả nghiên cứu đã chứng minh nam giới
có tỷ lệ mắc bệnh động mạch vành cao hơn nữ giới, Radoslaw
krecki (2010), K Tanaka (2001), Kae- Woei Liang (2008).
* Sự kết hợp của các yếu tố nguy cơ: tỷ lệ kết hợp nhiều yếu tố
nguy cơ ở nhóm hẹp nặng (85,5%), nhóm hẹp nhiều động mạch
vành (91,7%) cao hơn nhóm hẹp vừa (56,3%, p<0,05, bảng
3.17) nhóm hẹp một động mạch vành (so với 60%, p<0,001,
bảng 3.19). Sự kết hợp nhiều yếu tố nguy cơ làm gia tăng mức
độ tổn thương vữa xơ, tỷ lệ mắc bệnh động mạch vành trong
nhiều nghiên cứu và thực nghiệm lâm sàng.
4.3.2. Mối liên quan giữa các marker với mức độ tổn thương
động mạch vành
4.3.2.1. Mối liên quan giữa các marker tiền viêm và tổn
thương động mạch vành
* Interleukin 6 (IL-6): trong kết quả nghiên cứu, nhóm hẹp
động mạch vành mức độ nặng có nồng độ IL-6 huyết tương cao
hơn nhóm hẹp động mạch vành mức độ vừa (10,8 ± 15,2pg/ml;
3,3 ± 1,5pg/ml, p<0,05) (bảng 3.20). Nhóm hẹp động mạch
vành mức độ nặng có tỷ lệ tăng nồng độ IL-6 huyết tương cao
hơn nhóm hẹp vừa (85,5% so với 18,8%, p<0,0001), (bảng

3.21). Nhóm hẹp type C cao hơn type B có tỷ lệ tăng nồng độ
IL-6 huyết tương cao hơn nhóm type A (100%, 74,3%, 40,9%,
p<0,05), (bảng 3.27). Tương tự kết quả khác, Lê Thị Thu Trang
(2011), Fuat Gundogdu (2007), Nader Rifai (2012). Shenghan
Lai (2009), Vladimira Muzkova (2010).

Footer Page 22 of 148.


Header Page 23 of 148.

20
* C-reactive protein (CRP): Kết quả, nhóm bệnh nhân hẹp
động mạch vành mức độ nặng có nồng độ CRP huyết tương cao
hơn so với nhóm hẹp vừa (4,9 ± 5,0mg/l, 2,3 ± 1,7mg/l, p<
0,05) (bảng 3.21). Nhóm hẹp động mạch vành mức độ nặng
(53,2%), nhóm hẹp nhiều động mạch vành (54,2%) có tỷ lệ
bệnh nhân tăng nồng độ CRP huyết tương cao hơn nhóm hẹp
vừa (18,8%, p<0,05; bảng 3.22), nhóm hẹp một động mạch
vành (33,3%, p<0,05; Bảng 3.25). Tương tự kết quả các tác giả
khác, Mevlut Koc (2010), Nader Rifai (2012), Radoslaw Krecki
(2007).
* Interleukin 2 (IL-2): kết quả, tỷ lệ tăng nồng độ IL-2 huyết
tương ở bệnh nhân hẹp động mạch vành mức độ nặng (25,8%;
bảng 3.21), hẹp nhiều nhánh động mạch vành (29,2%, bảng
3.24) cao hơn bệnh nhân hẹp mức độ vừa (0%), hẹp một nhánh
động mạch vành (6,7%), p<0,05. Tương tự các tác giả khác,
Theo Antonino Mazzone (1999), Thomas B. Martins (2006).
4.3.2.2. Mối liên quan giữa các marker chống viêm và tổn
thương động mạch vành

Phân tích tỷ lệ nồng độ IL-6 (marker tiền viêm) với IL10 (marker chống viêm) trong huyết tương, chúng tôi thấy
nhóm bệnh động mạch vành mạn tính có tỷ lệ IL-6/IL-10 huyết
tương cao hơn nhóm chứng (2,51±3,84 so với 0,65±0,25,
p<0,01; bảng 3.14). Điểm cắt được đề nghị giữa nhóm bệnh
động mạch vành mạn tính và nhóm chứng đối với tỷ lệ IL-6/IL10 là 0,870, với diện tích dưới đường cong 0,897 ở mức ý nghĩa
rất tốt, độ nhạy 82,05%, độ đặc hiệu 93,55% (bảng 3.15). Như
vậy với điểm cắt với tỷ lệ IL-6/IL-10 là 0,870 có thể được lựa
chọn và ứng dụng trong phân biệt giữa nhóm hẹp động mạch

Footer Page 23 of 148.


Header Page 24 of 148.

21
vành có ý nghĩa và không ý nghĩa. Tương tự với Qiaowen Li
(2013), Wenwei Liu (2013), Larisa (2009).
4.3.3. Mối liên quan giữa các marker viêm với các yếu tố
nguy cơ truyền thống trong bệnh động mạch vành
Trong kết quả nghiên cứu, bệnh nhân bệnh động mạch
vành kèm yếu tố nguy cơ có nồng độ IL-8 huyết tương cao hơn
bệnh nhân bệnh động mạch vành không có yếu tố nguy cơ: hút
thuốc lá (31,2 ± 70,8 pg/ml; 7,3 ± 11,0 pg/ml; bảng 3.30), bệnh
nhân rối loạn lipid máu (24,7 ± 61,1 pg/ml so với 6,4 ± 6,4
pg/ml; bảng 3.37), p<0,05. Nhóm bệnh nhân bệnh động mạch
vành mạn tính kèm yếu tố nguy cơ có tỷ lệ tăng nồng độ IL-6
huyết tương cao hơn so với nhóm bệnh nhân bệnh động mạch
vành không có yếu tố nguy cơ: có BMI ≥ 23 kg/m2 (73,3%,
48,5%; bảng 3.32), ở nhóm tăng huyết áp (78,2%, 56,5%; bảng
3.34), ở nhóm rối loạn lipid máu (71,7%, 44,4%; bảng 3.38) có

BMI<23kg/m2, p<0,05. Nhóm bệnh nhân bệnh động mạch vành
mạn tính có tăng huyết áp có tỷ lệ tăng nồng độ IL-2 huyết
tương cao hơn nhóm không tăng huyết áp (27,3%, 4,3%;
p<0,05; bảng 3.34), nhóm bệnh nhân kèm đái tháo đường có tỷ
lệ tăng nồng độ TNF-α huyết tương cao hơn so với nhóm không
đái tháo đường (63,6%, 35,6%, p<0,05; bảng 3.36). Trong
nhóm bệnh động mạch vành có tương quan thuận chặt giữa
nồng độ IL-6 với nồng độ TNF-α (r=0,420, p<0,0001); tương
quan thuận chặt giữa nồng độ CRP với fibrinogen huyết tương
(r=0,574; p<0,0001), (bảng 3.39; biểu đồ 3.9). Tương tự với Hồ
Anh Bình (2004), Nguyễn Kim Lưu (2012), Natali et al (2000),
Antonino Tuttolomondo (2010), Hem C, Jha (2010), Luigi
(2008), MJ Zibaee Nezhad (2009).

Footer Page 24 of 148.


Header Page 25 of 148.

22
KẾT LUẬN
Nghiên cứu mối liên quan giữa tổn thương ĐMV với
một số YTNC, nồng độ marker viêm huyết tương ở bệnh nhân
bệnh ĐMV mạn tính tại Bệnh viện Quân y 103 từ tháng 11 năm
2011 đến tháng 5 năm 2013 cho phép rút ra một số kết luận sau:
1. Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch và marker
viêm trong bệnh động mạch vành mạn tính
Bệnh nhân bệnh ĐMV mạn tính có tỷ lệ các YTNC cao
hơn nhóm chứng: nam giới (85,9%; 64,5%), THA (70,5%;
45,2%), hút thuốc lá (55,13%; 29,03%), RLLM (76,9%;

54,8%), thừa cân (57,69%; 19,4%), ĐTĐ (42,3%; 19,4%), kết
hợp nhiều YTNC (79,5%; 38,7%), p < 0,05.
Bệnh nhân bệnh ĐMV mạn tính có nồng độ IL-6 huyết
tương, tỷ lệ IL-6/IL-10 cao hơn nhóm chứng: IL-6 (9,3 ± 13,9
pg/ml; 3,6 ± 3,3 pg/ml), tỷ lệ IL-6/IL-10 (2,51 ± 3,84; 0,65 ±
0,25), p < 0,05. Điểm cắt phân biệt giữa hai nhóm đối với tỷ lệ
IL-6/IL-10 là 0,870, p < 0,0001.
Bệnh nhân bệnh ĐMV mạn tính có nồng độ IL-10
huyết tương thấp hơn nhóm chứng (4,3 ± 1,8 pg/ml; 14,7 ± 42,4
pg/ml), p < 0,05.
2. Mối liên quan giữa mức độ tổn thương động mạch vành
với một số yếu tố nguy cơ tim mạch, marker viêm
2.1. Liên quan giữa mức độ tổn thương động mạch vành với
mốt số yếu tố nguy cơ tim mạch
Bệnh nhân hẹp ĐMV mức độ nặng có tỷ lệ YTNC cao
hơn nhóm hẹp ĐMV mức độ vừa: ĐTĐ (48,4%; 18,8%), kết
hợp nhiều YTNC (85,5%; 56,3%), p < 0,05.

Footer Page 25 of 148.