NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG BỆNH -THALASSEMIA VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở TRẺ EM DÂN TỘC TÀY VÀ DAO TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA-TỈNH THÁI NGUYÊN

Header Page 1 of 16.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA - ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

HOÀNG VĂN NGỌC

NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG BỆNH -THALASSEMIA VÀ MỘT
SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở TRẺ EM DÂN TỘC TÀY VÀ DAO
TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA-TỈNH THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - 2007

Footer Page
1 of
16. tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa
bởi Trung




Header Page 2 of 16.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA - ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

HOÀNG VĂN NGỌC

NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG BỆNH -THALASSEMIA VÀ MỘT
SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở TRẺ EM DÂN TỘC TÀY VÀ DAO
TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA - TỈNH THÁI NGUYÊN

CHUYÊN NGÀNH: Y HỌC DỰ PHÒNG

Mã số: 60 72 73

LUẬN
VĂN
THẠC
SỸTẮT
Y HỌC
CÁC
CHỮ
VIẾT
CS

Cộng sự

Hb
HC

Huyết sắc tố (hemoglobin)
Hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Đình Học
Hồng cầu

HCT

Thể tích khối hồng cầu (hematocrit)

MCH

Huyết sắc tố trung bình hồng cầu (mean corpuscular hemoglobin)

MCHC

Nồng độ huyết sắc tố hồng cầu (mean corpuscular hemoglobin
Thái Nguyên - 2007
concentration)

Footer Page
2 of
16. tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa
bởi Trung




Header Page 3 of 16.

MCV

Thể tích hồng cầu trung bình (mean corpuscular volume)

NST

Nhiễm sắc thể

Nxb

Nhà xuất bản

PCR

Polymerase chain reaction

RDW

Giải phân bố kích thước hồng cầu

SBTTH
C

Sức bền thẩm thấu hồng cầu

SLHC

Số lượng hồng cầu

TB

Trung bình

THCS

Trung học cơ sở

THPT

Trung học phổ thông

-Thal

-Thalassemia

WHO

Tổ chức Y tế thế giới (world health organization)

Footer Page
3 of
16. tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa
bởi Trung




Header Page 4 of 16.

MỤC LỤC

Chương 1
1.1
1.1.1
1.1.1.1
1.1.1.2
1.1.2

1.1.3
1.1.4
1.1.5
1.1.6
1.1.6.1
1.1.6.2
1.1.6.3
1.1.6.4
1.1.6.5
1.2
1.3
1.4
Chương 2
2.1
2.2
2.3
2.4

Đặt vấn đề………………………………………………
Tổng quan………………………………………………
Một số hiểu biết cơ bản về hemoglobin và bệnh -Thal
Cấu trúc hemoglobin…………………………………….
Thành phần HEM ……………………………………….
Thành phần globin………………………………………
Sự thay đổi thành phần Hb theo thời kỳ phát triển
………
Sự điều hòa tổng hợp các chuỗi polypeptit của globin…..
Phân loại bệnh Hb………………………………………..
Cơ chế bệnh sinh của hội chứng
Thalassemia……………

Bệnh -Thalassemia……………………………………...
Cơ sở di truyền của -Thal
………………………………
Lâm sàng…………………………………………………
Huyết học………………………………………………...
Chẩn đoán bệnh -Thalassemia……………………….....
Điều trị bệnh õ-Thalassemia …………………….............
Tình hình nghiên cứu về bệnh õ-Thalassemia trên thế giới
Một số nghiên cứu trong nước về -Thalassemia ……….
Một vài đặc điểm của địa điểm nghiên cứu…………….
Đối tượng và phương pháp nghiên
cứu………………..
Đối tượng nghiên
cứu …………………………………....
Thời gian và địa điểm nghiên cứu………………………..
Phương pháp nghiên
cứu…………………………………
Kỹ thuật thu thập số liệu ………………………………...

Footer Page
4 of
16. tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa
bởi Trung

Trang
1
3
3
3

3
3
5
6
7
8
10
10
11
11
12
13
14
18
20
21
21
21
21
22




Header Page 5 of 16.

2.5
2.5.1
2.5.2
2.5.3

2.5.4
2.6
Chương 3
3.1
3.2
3.3
3.3.1
3.3.2
3.3.3
Chương 4
4.1
4.2
4.3
4.3.1
4.3.2
4.3.2.1
4.3.2.2
4.3.2.3
4.3.2.4
4.3.2.5
4.3.2.6
4.4
4.5
1
2
2.1
2.2

Các chỉ tiêu nghiên cứu ………………………………....
Đặc điểm đối tượng nghiên cứu……………………….....

Dấu hiệu lâm sàng………………………………………..
Đặc điểm mang gen bệnh -Thal………………………..
Đặc điểm về huyết học ………………………………….
Xử lý số liệu……………………………………………...
Kết quả nghiên cứu……………………………………..
Những thông tin chung…………………………………..
Tỷ lệ mang gen bệnh -Thalassemia…………………….
Một số yếu tố liên quan đến trẻ mang gen bệnh -Thal....
Một số dấu hiệu lâm sàng ……………………………….
Một số đặc điểm máu ngoại vi…………………………...
Tình trạng thiếu máu theo một số chỉ số huyết học...........
Bàn luận…………………………………………………
Những thông tin chung…………………………………..
Về tỷ lệ mang gen bệnh -Thalassemia……………….....
Một số yếu tố liên quan đến trẻ mang gen bệnh -Thal...
Về một số dấu hiệu lâm sàng……………………………
Về một số đặc điểm máu ngoại vi…………………….....
Về sức bền thẩm thấu hồng cầu……………………….....
Về Thành phần hemoglobin……………………………...
Về số lượng hồng cầu và giải phân bố kích thước hồng cầu
Về hematocrit và nồng độ Hb trung bình hồng cầu……...
Về thể tích trung bình hồng cầu ……….………………...
Về hemoglobin trung bình hồng cầu………..…………....
Tình tạng thiếu máu trong bệnh -Thalasemia………….
Về khả năng sàng lọc người mang gen -Thal ở cộng đồng
Kết luận…………………………………………………
Về tỷ lệ mang gen bệnh -Thalassemia………………....
Một số yếu tố liên quan đến trẻ mang gen bệnh -Thal…
Về một số biểu hiện lâm sàng…………………………..
Về một số đặc điểm máu ngoại vi………………………..

Footer Page
5 of
16. tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa
bởi Trung

24
24
25
25
25
26
25
26
28
31
31
33
38
40
40
40
42
42
43
43
44
45
46

46
47
48
49
50
50
50
50
50




Header Page 6 of 16.

2.3

Về tình trạng thiếu máu………………………………….
Kiến nghị
Tài liệu tham khảo và Phụ lục

Footer Page
6 of
16. tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa
bởi Trung

50
51

Header Page 7 of 16.

DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng

Trang

Bảng 1.1. Thành phần globin của các Hb bình thường

5

Bảng 1.2. Số người mang gen -Thal trên thế giới

17

Bảng 1.3. Tần số -Thalassemia ở Việt Nam

19

Bảng 3.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo dân tộc và giới tính

26

Bảng 3.2. Phân bố đối tượng theo nhóm tuổi và dân tộc

27

Bảng 3.3. Phân bố tần số mang gen bệnh -Thalassemia theo dân tộc

28

Bảng 3.4. Phân bố tần số mang gen bệnh -Thalassemia theo giới

29

Bảng 3.5. Phân bố tần số mang gen bệnh -Thalassemia theo độ tuổi

30

Bảng 3.6. Tỷ lệ mang gen bệnh -Thalassemia và dấu hiệu da xanh

31

Bảng 3.7. Tỷ lệ mang gen bệnh -Thalassemia và dấu hiệu niêm mạc nhợt

31

Bảng 3.8. Tình trạng mang gen bệnh và chiều cao

32

Bảng 3.9. Tình trạng mang gen bệnh và cân nặng

32

Bảng 3.10. Sức bền thẩm thấu hồng cầu và tần số mang gen bệnh

33

Bảng 3.11. Thành phần HbA1 với tình trạng mang gen bệnh

34

Bảng 3.12. SLHC, RDW và tình trạng mang gen bệnh -thal

34

Bảng 3.13. Tần số mang gen bệnh -thal và HCT

35

Bảng 3.14. Nồng độ Hb trung bình hồng cầu và trẻ mang gen bệnh

35

Bảng 3.15. Thể tích trung bình hồng cầu và tình trạng mang gen bệnh

36

Bảng 3.16. Hb trung bình hồng cầu và tình trạng mang gen bệnh

37

Bảng 3.17. Tỷ lệ mang gen bệnh và thiếu máu theo nồng độ Hb

38

Bảng 3.18. Tỷ lệ mang gen bệnh và tỷ lệ thiếu máu theo SLHC

39

Footer Page
7 of
16. tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa
bởi Trung




Header Page 8 of 16.

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Tên biểu đồ

Trang

Biểu đồ 3.1. Phân bố giới tính theo từng dân tộc

26

Biểu đồ 3.2. Phân bố đối tượng theo nhóm tuổi và dân tộc

27

Biểu đồ 3.3. Phân bố tần số mang gen bệnh -Thalassemia theo dân tộc

28

Biểu đồ 3.4. Phân bố tần số mang gen bệnh -Thalassemia theo giới

29

Biểu đồ 3.5. Phân bố tần số mang gen bệnh -Thalassemia theo độ tuổi

30

Biểu đồ 3.6. Sức bền thẩm thấu hồng cầu và tần số mang gen bệnh

33

Biểu đồ 3.7. Nồng độ Hb trung bình hồng cầu và trẻ mang gen bệnh

36

Biểu đồ 3.8. Thể tích trung bình hồng cầu và tình trạng mang gen bệnh

37

Biểu đồ 3.9. Tình trạng mang gen bệnh và mức độ thiếu máu theo Hb

38

Footer Page
8 of
16. tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Số hóa
bởi Trung




Header Page 9 of 16.

LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, Khoa sau Đại học, các
Thầy giáo, Cô giáo Trường Đại học Y - Đại học Thái Nguyên đã giúp đỡ, tạo
điều kiện cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận
văn.
Xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo, các bạn đồng nghiệp Trung tâm
Y tế Dự Phòng tỉnh Bắc Giang đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt
quá trình học tập.
Xin trân trọng cảm ơn Trung tâm Y tế huyện Định Hóa tỉnh Thái
Nguyên, khoa Nhi, khoa Huyết học - Truyền máu Bệnh viện Đa khoa Trung
ương Thái Nguyên, khoa Huyết học - Truyền máu bệnh viện Nhi Trung
ương đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thu thập
số liệu.
Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Đình Học, Người
thầy đã tận tình, trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong quá trình học tập và
nghiên cứu để hoàn thành luận văn này.
Xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã ủng
hộ, giúp đỡ và động viên tôi trong quá trình hoàn thành khóa học.
Xin trân trọng cảm ơn!
Thái Nguyên, ngày 2 tháng 12 năm 2007
Học Viên
Hoàng Văn ngọc

Footer Page
9 of
16. tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa
bởi Trung




1

Header Page 10 of 16.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu về mô hình bệnh
tật của trẻ em Việt Nam cho thấy các bệnh nhiễm trùng đã giảm hẳn. Tuy
nhiên các bệnh ung thư, bệnh mang tính di truyền ngày càng được phát hiện
nhiều và có xu hướng gia tăng [41]. Đây cũng là vấn đề đáng quan tâm và là
thách thức mới của ngành y tế nước nhà.
Thalassemia là tên một hội chứng bệnh của hemoglobin (Hb) có tính chất
di truyền, do thiếu hụt sự tổng hợp một hay nhiều mạch polypeptid trong globin
của hemoglobin. Một trong những bệnh Thalasemia thường gặp nhất ở trẻ em
là -Thalassemia. Đây là một bệnh về huyết sắc tố khá phổ biến và phân bố
rộng khắp trên thế giới [57]. Ở Việt Nam, theo Nguyễn Công Khanh, bệnh Thalassemia là nguyên nhân hàng đầu gây thiếu máu, tan máu nặng ở trẻ em
[9]. Tỷ lệ người mang gen bệnh phân bố ở khắp các tỉnh thành trong cả nước
và khác nhau tuỳ theo từng địa phương, từng nhóm dân tộc. Đặc biệt tỷ lệ
mang gen bệnh rất cao ở các dân tộc ít người như: Mường (25%), Thái
(16,6%), Nùng, Sán Dìu (14,3%), Pako (8,33%)…[15].
Khi trẻ mắc -Thalassemia ở thể nặng sẽ gây ra hậu quả nghiêm trọng

về phát triển cơ thể, tuổi thọ bởi sự tan máu và các biến chứng của nó [44].
Đặc biệt việc điều trị rất khó khăn và tốn kém, ít hiệu quả, thường tử vong
sớm trong những năm đầu của cuộc sống. Vì vậy, việc phòng bệnh được
đặt ra như một giải pháp nhằm ngăn chặn sự lan tràn của bệnh di truyền
này. Tập quán quần hôn là nguyên nhân chính lan truyền nguồn gen bệnh
và làm tăng tỷ lệ mắc bệnh gây ảnh hưởng đến nòi giống tộc người. Nên
việc phát hiện sớm người mang gen bệnh để tư vấn di truyền trước hôn
nhân là giải pháp quan trọng nhất trong việc phòng bệnh, từ đó làm giảm tỷ
lệ mắc bệnh -Thalassemia ở trẻ em.

Footer Page
10bởiofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa




Header Page 11 of 16.

2

Theo báo cáo thống kê thường niên, tại khoa Nhi Bệnh viện Đa khoa
Trung ương Thái Nguyên, tỷ lệ trẻ mắc bệnh - Thalassemia vào điều trị có
xu hướng gia tăng và chủ yếu phân bố nhiều tại các huyện miền núi của tỉnh
Thái Nguyên như Phú Lương, Định Hóa, Đại Từ …
Nhằm góp phần vào làm giảm nguy cơ lan truyền gen bệnh Thalassemia trong cộng đồng các dân tộc thiểu số nói chung và trẻ em dân tộc
Tày và Dao nói riêng, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ lưu hành gen bệnh -Thalassemia ở trẻ em dân tộc
Tày và Dao tại huyện Định Hoá- tỉnh Thái Nguyên.

2. Mô tả về một số yếu tố liên quan đến trẻ mang gen bệnh.

Footer Page
11bởiofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa




3

Header Page 12 of 16.

Chƣơng 1
TỔNG QUAN
1.1. Một số hiểu biết cơ bản về hemoglobin và bệnh -Thalassemia
1.1.1. Cấu trúc hemoglobin
Hemoglobin gồm 2 thành phần chính: phần protein là globin gồm chuỗi
polypeptit và nhóm ngoại gồm 4 nhân HEM. Mỗi nhân HEM gắn với một
chuỗi polypeptit [14]
HEM

HEM









HEM

HEM

Hình 1.1. Sơ đồ cấu tạo phân tử Hb (Theo Ganong - 1971) [39]
1.1.1.1. Thành phần HEM.
HEM có cấu trúc cho nhiều loài, nó được cấu tạo một vòng
protoporphyrin và một nguyên tử sắt hóa trị 2 [32], [48].
Nhân protoporphyrin gồm 4 vòng pyrol, gắn với nhau qua cầu nối
methylen (-CH=) và một số mạch thẳng methyl (-CH3), vinyl (-CH=CH2) và
propionat (-CH2-CH2-COOH)
Nguyên tử sắt nằm ở trung tâm, có 2 mối liên kết chặt chẽ với 2 nguyên
tử nitơ và 2 mối liên kết giả với 2 nguyên tử nitơ khác.
Ở người những rối loạn bệnh lý trong phần HEM ít xảy ra hơn hẳn so
với những rối loạn bệnh lý trong phần globin.

Footer Page
12bởiofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa




Header Page 13 of 16.

4

1.1.1.2. Thành phần globin
Phần globin có bản chất protein. Phần này đặc trưng cho từng loài. Ở
loài người phần globin được cấu tạo bởi 4 chuỗi polypeptit, giống nhau từng
đôi một, gắn chặt với nhau. Mỗi chuỗi polypeptit gắn với 1 HEM. Vì vậy mỗi
phân tử Hb có 2 đôi chuỗi polypeptit và 4 HEM có khả năng vận chuyển được
4 phân tử oxy.
Trong quá trình phát triển của cá thể ở người, các loại chuỗi polypeptit
có sự chuyển đổi, loại chuỗi này thay thế chuỗi kia ở từng giai đoạn
của cuộc sống. Phân tích cấu trúc của các loại Hb khác nhau ở người, các tác
giả Igram, Schoeden và Brautnixer, Koemberg và Hill chia chuỗi polypeptit
ra các loại sau đây [25]:
- Chuỗi alpha (ỏ)

- Chuỗi delta (ọ)

- Chuỗi beta (õ)

- Chuỗi epsilon (ồ)

- Chuỗi gamma (ó)

- Chuỗi theta (ợ)

Các chuỗi ợ và ồ chỉ tồn tại ở những tuần đầu của thời kỳ bào thai, sau
đó nhanh chóng được thay thế bằng chuỗi ỏ, õ, ó, ọ. Các chuỗi này tồn tại
suốt cuộc đời ở các mức độ khác nhau. Ở người trưởng thành gặp chủ yếu là
chuỗi ỏ, õ một số ít chuỗi ọ và rất ít chuỗi ó. Các loại chuỗi õ, ó, ọ đều kết
hợp từng cặp với chuỗi ỏ nên các loại chuỗi đó còn gọi chung là các chuỗi
“không ỏ”.

Các chuỗi polypeptit đều có cấu trúc từ các axit amin và sắp xếp theo
một thứ tự chặt chẽ. Ngoài ra cấu trúc không gian của các chuỗi polypeptit này
cũng rất quan trọng trong vai trò đảm bảo chức năng vận chuyển khí của phân
tử Hb [48]

Footer Page
13bởiofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa




5

Header Page 14 of 16.

Các chuỗi ỏ có cấu tạo từ 141 axit amin, chuỗi õ, ó, ọ có cấu tạo từ 146
axit amin. Khi có sự thay thế một axit amin nào đó trong chuỗi polypeptit thì
sẽ làm thay đổi tính chất lý, hóa của phân tử Hb và tạo nên các Hb bất thường.
Hậu quả là gây tan máu và thiếu máu.
Bình thường mỗi phân tử Hb có 2 cặp chuỗi polypeptit ở phần globin.
Các loại Hb khác nhau có các thành phần chuỗi polypeptit khác nhau, biểu thị
bằng bảng sau:
Bảng 1.1. Thành phần globin của các Hb bình thường
Loại Hb

Thành

Thời kỳ xuất hiện

phần globin

Hb A1

2 2

Bào thai 6 tuần, Hb ở người bình thường

Hb A2

2 2

Thai nhi gần sinh, Hb ở người bình thường

Hb F

2 2

Bào thai 5 tuần, Hb chủ yếu ở thai nhi

Hb Gower 1

2 2

Phôi thai 2 - 3 tuần, trong 2 tháng đầu của thai

Hb Gower 2

2 2

Xuất hiện và có cùng Hb Gower 1

Hb Portland

2 2

Phôi thai 2 - 3 tuần đầu

1.1.2. Sự thay đổi thành phần Hb theo thời kỳ phát triển
Ở thời kỳ đầu của bào thai, các chuỗi , ,  được tổng hợp chủ yếu, còn
chuỗi  được tổng hợp rất sớm ngay trong những tuần lễ đầu của bào thai và
mất đi nhanh chóng. Sau tháng thứ 2 thì hai chuỗi ,  được tổng hợp là chính
và HbF tồn tại như thành phần Hb chủ yếu của bào thai. Sau sinh thì chuỗi 
giảm nhanh để nhường chỗ cho sản xuất chuỗi . Vì vậy, sau sinh HbF giảm
nhanh, thay vào đó là HbA1 tăng rất nhanh. Đến cuối năm thứ nhất thì HbF
chỉ còn vết, HbA1 đạt tới trên 95%.

Footer Page
14bởiofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa




6

Header Page 15 of 16.

Chuỗi ọ được tổng hợp chủ yếu ở thời kỳ sau sinh với lượng HbA2 tăng
dần đến tuổi trưởng thành. Ở người lớn thành phần Hb chỉ còn 2 loại: HbA1
(96 - 98%), HbA2 (1,5 - 3%) và rất ít HbF (0 - 1%) [27].
Chuỗi 
HbF

HbA1
Chuỗi ọ
HbA2
Chuỗi ó

Bào thai

Sinh ra

Người trưởng thành

Hình 1.2. Sơ đồ thành phần các chuỗi globin của người ở thời kỳ bào
thai và sau khi đẻ (Theo Franklin B.H, 1987) [37]
1.1.3. Sự điều hòa tổng hợp các chuỗi polypeptit của globin
Sự điều hòa tổng hợp các chuỗi polypeptit của phần globin được thực hiện
bởi các gen điều hòa (Regulator gene), theo một trình tự chặt chẽ. Các gen cấu
trúc điều khiển tổng hợp các chuỗi ỏ và “không ỏ” nằm ở các nhiễm sắc thể khác
nhau.
Các gen cấu trúc điều khiển tổng hợp chuỗi ỏ (gọi tắt là ỏ gen) nằm trên
cánh ngắn của đôi nhiễm sắc thể 16, ở vị trí 16p 1-2 16 ter. Còn các gen cấu
trúc điều khiển tổng hợp chuỗi “không ỏ” nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc
thể 11 ở vị trí 11p 15 ter, là các gen ọ,ó,õ làm mạch khuôn để sao chép các
mật mã di truyền từ các ADN khuôn sang ARN thông tin (mARN). Các
mARN này cho phép các ribôsôm gắn vào để làm nhiệm vụ tổng hợp protein

cho cơ thể. Tại đây mARN làm nhiệm vụ khuôn (Matrix) của mạch mã sao để
qui định thứ tự của các axit amin trong chuỗi polypeptit.

Footer Page
15bởiofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa




7

Header Page 16 of 16.

Gen ỏ nằm trên NST 16 có gen ỏ1và ỏ2. Chúng nằm cách nhau 3,5
Kilobase (Kb). Cạnh đó còn có các gen khác như ợ và một số gen giả chưa rõ
chức năng.
ỏ2

ợ

ỏ1

Hình 1.3. Sơ đồ tổ chức các gen ỏ trên nhiễm sắc thể 16
Các gen ỏ hoạt động tương đối sớm, ngay từ cuối tháng đầu của bào
thai và tồn tại suốt cuộc đời. Vì vậy, trong điều kiện sinh lý, chuỗi ỏ được
tổng hợp từ sớm và tương đối ổn định suốt quá trình sống của cá thể.
Các gen tổng hợp các chuỗi “không ỏ” nằm trên cánh ngắn của cặp
nhiễm sắc thể 11, gồm gen õ, ọ, Gó và Aó. Hai gen õ và ọ nằm cách nhau

khoảng 5,4 Kb, còn hai gen Gó,Aó nằm cách nhau không đầy 1Kb.
Aó

Gó

õ

ọ

Hình 1.4. Sơ đồ tổ chức gen “không ỏ” trên NST 11
Khác với chuỗi ỏ, sự tổng hợp các chuỗi “không ỏ” này thay đổi theo
các giai đoạn phát triển của cá thể vì có sự thay thế một cách thứ tự loại chuỗi
này bằng các chuỗi khác và cùng với sự thay đổi các chuỗi đó là sự thay đổi
các loại Hb như HbF (ỏ2ó2), HbA1 (ỏ2õ2) và HbA2 (ỏ2ọ2) theo từng thời kỳ.
1.1.4. Phân loại bệnh Hb
Bệnh về Hb là nhóm bệnh di truyền phổ biến nhất của loài người.
Những thay đổi bệnh lý phần lớn khu trú ở phần globin của phân tử Hb, gây
nên nhóm bệnh gọi là bệnh Hb và được xếp thành hai nhóm:
- Nhóm Hb bất thường: xảy ra do sự thay đổi cấu trúc của các chuỗi
polypeptit ở phần globin. Một axit amin bình thường nào đó bị thay thế bởi
một axit amin khác, gây nên sự biến đổi cấu trúc của chuỗi polypeptit, từ đó

Footer Page
16bởiofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa

Header Page 17 of 16.

8

có thể làm thay đổi tính chất lý, hóa học của phần globin và cả phân tử Hb.
Các chuỗi polypeptit đã thay đổi về thứ tự axit amin trên là hoàn toàn xa lạ
với các chuỗi polypeptit ở người bình thường, nên một số tác giả gọi nhóm
bệnh này là bệnh Hb có sự thay đổi về chất lượng. Bệnh thường gặp ở nhóm
này là bệnh HbE, axit amin ở vị trí thứ 26 trong mạch õ A của globin ở Hb này
là glutamic bị thay thế bởi lysin [14].
Trong thực tế còn có sự kết hợp cả hai loại bệnh trên. Ở nước ta
thường gặp thể bệnh kết hợp giữa HbE với õ-Thal. Công thức của globin
HbE là :ỏ 2 õ 226glu->lys
- Nhóm Thalassemia: ở nhóm bệnh này có sự thay đổi về số lượng các
chuỗi globin, cụ thể là sự thiếu hụt một loại chuỗi globin nào đó trong hai loại
ỏ và õ.Vì vậy, có tác giả gọi đây là nhóm bệnh Hb về số lượng. Nếu sự thiếu
hụt xảy ra đối với chuỗi Beta thì gọi nó là bệnh õ-Thal. Còn nếu sự thiếu hụt
ở chuỗi Alpha thì gọi là bệnh Alpha Thalassemia (ỏ-Thalassemia). Cũng có
trường hợp cả hai chuỗi ỏ và õ bị thiếu hụt hơn bình thường. Trường hợp này
gọi là ỏ/õ-Thalassemia.
1.1.5. Cơ chế bệnh sinh của hội chứng Thalassemia
Trong hội chứng Thalassemia có một hiện tượng chung nhất là sự thiếu
hụt một loại chuỗi polypeptit của phần globin, gây ra dư thừa tương đối loại
chuỗi kia. Hiện tượng này xảy ra ở các mức độ rất khác nhau phụ thuộc vào
từng thể bệnh, song hậu quả của nó gây ra:
- Giảm tổng hợp Hb do thiếu phần globin
- Mất cân bằng giữa các chuỗi ỏ và “không ỏ”
* Hiện tượng thứ nhất: giảm tổng hợp Hb
Là hậu quả trực tiếp của việc thiếu hụt tổng hợp phần globin do thiếu
một loại chuỗi polypeptit nào đó nên làm giảm tổng hợp Hb. Biểu hiện là

hồng cầu nhược sắc và tăng sinh các hồng cầu non trong tủy. Ở các thể nhẹ,

Footer Page
17bởiofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa




Header Page 18 of 16.

9

sự mất cân bằng giữa chuỗi ỏ và chuỗi õ không nặng nề nên biểu hiện sự giảm
tổng hợp Hb là không rõ rệt [53].
* Hiện tượng thứ hai: mất cân bằng giữa 2 loại chuỗi globin do thiếu hụt một
loại chuỗi globin nào đó. Việc thiếu hụt một loại chuỗi globin này sẽ gây ra
sự dư thừa tương đối loại kia.
Trong bệnh õ-Thal do thiếu hụt chuỗi õ gây ra dư thừa chuỗi ỏ . Trong ỏThalassemia do thiếu hụt chuỗi ỏ gây ra dư thừa các chuỗi ọ, õ,ó.
Do tính chất lý hóa của các chuỗi ỏ và “không ỏ” khác nhau nên những
rối loạn do các chuỗi dư thừa gây ra cũng khác nhau.
Các chuỗi ỏ dư thừa tạo thành các hạt tủa xuống màng hồng cầu và
nguyên sinh chất của hồng cầu. Với hồng cầu ở máu ngoại vi, những hạt tủa
này làm cho màng hồng cầu mất độ mềm dẻo, hồng cầu trở thành tế bào cứng
nên khó vượt qua các “màng lọc” ở lách. Mặt khác nó cũng làm cho màng
này tăng diện tiếp xúc, dễ bị các tác nhân oxy hóa và phá hủy. Đồng thời còn
làm thay đổi tính thấm của màng hồng cầu nên kali ở bên trong tế bào thoát ra
ngoài huyết tương. Những tác hại trên của các hạt tủa làm hồng cầu bị vỡ sớm
gây nên hiện tượng tan máu [43]. Còn ở tủy xương, các hạt tủa trên gắn lên

nguyên sinh chất và màng của các hồng cầu non, làm cho hồng cầu bị chết
trước khi trưởng thành, dẫn đến tăng sinh mạnh các hồng cầu non trong tủy,
gây nên các biến dạng xương, tăng hấp thu sắt gây ra nhiễm sắt cho cơ thể.
Hiện tượng các hồng cầu non bị chết sớm không đến được giai đoạn trưởng
thành như trên gọi là hiện tượng sinh hồng cầu không hiệu quả. Đây là cơ chế
chủ yếu gây ra những biến đổi về lâm sàng và huyết học ở những bệnh nhân
õ-Thal thể nặng.

Footer Page
18bởiofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa




10

Header Page 19 of 16.

Rối loạn chuyển
hóa HEM

Thiếu hụt một
loại chuỗi globin

Giảm tổng hợp
lượng Hb

Dư thừa một loại

chuỗi kia
Hạt tủa

Hồng cầu non ở tủy
Sinh hồng cầu
khụng hiệu quả
Thừa sắt

Hồng cầu ngoại vi

Ribosome

Nhược sắc

Vỡ hồng cầu

Thiếu mỏu

Hình 1.5. Sơ đồ cơ chế bệnh sinh trong bệnh õ-Thal [22]
[ƠƠThalassemia
1.1.6. Bệnh -Thalassemia
1.1.6.1. Cơ sở di truyền của -Thal
Những đột biến trong đoạn ADN làm mất hoặc giảm chức năng tổng hợp
chuỗi -globulin của gen -globulin gây nên hội chứng õ-Thal.
Các đột biến ở gen  thường là những đột biến điểm: mất một hoặc vài
gốc bazơ, thêm một gốc bazơ vào một điểm nào đó hoặc thay thế một gốc
bazơ này bằng một gốc khác.
Các loại đột biến do mất hoặc thêm vài gốc bazơ gây nên lệch khung di
truyền và làm mất hoàn toàn chức năng của gen  gây 0-Thalassemia. Một số
đột biến ở vị trí nối exon hoặc xung quanh vị trí này có thể gây nên sai lạc

Footer Page
19bởiofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa




Header Page 20 of 16.

11

trong vị trí này và làm mất chức năng hoàn toàn gen -globin. Còn những đột
biến không làm mất hoàn toàn chức năng của gen  (như đột biến ở vùng
Promotor) gây +-Thalassemia.
1.1.6.2. Lâm sàng
Bệnh -Thal biểu hiện lâm sàng được chia thành 3 thể chính
* Thể nặng (major): còn gọi là bệnh Cooley, là thể đồng hợp tử
Kiểu gen: 0/ 0, +/ +, +/ 0.
Bệnh thường xuất hiện sớm trong những năm đầu của cuộc sống và tiến
triển nặng dần lên. Bệnh nhân có thiếu máu, tan máu mạn tính mức độ nặng
(Hb < 60 g/l) với các triệu chứng thiếu máu, lách to, gan to, da bị nhiễm sắc
tố, biến dạng xương, chậm phát triển thể chất.
* Thể nhẹ (minor): còn gọi là thể dị hợp tử
Kiểu gen: 0 / , + / .
Là một thể bệnh tương đối nhẹ, nói chung không có biểu hiện lâm sàng,
cơ thể phát triển bình thường không có biến dạng xương, thiếu máu thường
rất nhẹ (90 - 110 g/l).
* Thể trung gian (intermedia): Có thể là đồng hợp tử, dị hợp tử hay thể

phối hợp.
Kiểu gen: 0/0, +/+, +/0, 0/E, +/E, 0/, +/, ()0/,
()0/()0.
Thể này có thiếu máu vừa hoặc nhẹ (Hb 70 - 80 g/l), bệnh tiến triển
chậm và nhẹ, thường kèm theo vàng da và gan, lách to. Bệnh nhân không có
thay đổi về thể trạng, chỉ bị thiếu máu mức độ trung bình và đôi khi mới cần
truyền máu hoặc không cần truyền.
1.1.6.3. Huyết học: nghiên cứu huyết học trong bệnh Thalassemia có vai trò
quyết định chẩn đoán.
* Nghiên cứu về hồng cầu:

Footer Page
20bởiofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa




Header Page 21 of 16.

12

- Lượng Hb trong thể dị hợp tử đa số là bình thường hoặc gần bình
thường (90 - 110 g/l), còn thể đồng hợp tử và thể phối hợp đều giảm rõ rệt
(<60 g/l) 33. Có sự không tương xứng giữa giảm số lượng hồng cầu và giảm
lượng Hb.
- Hình thái hồng cầu: ở thể đồng hợp tử các tác giả đều thấy hồng cầu
biến dạng nặng, to nhỏ không đều, có nhiều nguyên hồng cầu ở máu, hồng
cầu lưới thường tăng ít trong máu ngoại vi, dẫn đến không có khả năng bù trừ

được hiện tuợng thiếu máu do tan máu. Đây là nguyên nhân chính gây thiếu
máu nặng trên lâm sàng ở thể nặng. Ở thể dị hợp tử, các biến đổi về hồng cầu
cũng tương tự như thể đồng hợp tử, nhưng mức độ không trầm trọng, vì thế
chỉ có hiện tượng thiếu máu nhẹ 5.
- Tuỷ xương sinh hồng cầu không hiệu quả
* Nghiên cứu về thành phần Hb
Một tiêu chuẩn đóng vai trò quyết định trong chẩn đoán bệnh -Thal là
điện di Hb.
Ở thể đồng hợp tử, lượng HbF tăng rất cao (10% đến > 90%), HbA 1
giảm nặng hoặc không có, còn HbA2 thì đa số ở giới hạn bình thường, có thể
thấp hoặc cao từ 3,7 - 7,7% 5.
Ở thể dị hợp tử có đủ 3 thành phần Hb, đó là HbA2 tăng (>3,5% đến
< 10%), HbF đa số ở mức thấp, thường là 0% (dạng vết) đến 3%, đôi khi tới
5% nhưng không quá 10%. Còn HbA1 thì giảm nhẹ (90 - 96%) 11], [10].
1.1.6.4. Chẩn đoán bệnh -Thalassemia
Cách phân loại của D.J Weatherall, Franklin, Suthat Fucharoen and
Winichagoon được sử dụng rộng rãi trên thế giới hiện nay. Tiêu chuẩn chẩn
đoán như sau 52:
- -Thal nặng (maior): Thiếu máu tan máu mạn tính, xảy ra sớm, Hb thường
thấp hơn 60g/l, cần phải truyền máu nhiều lần. Lâm sàng có thiếu máu, vàng da,

Footer Page
21bởiofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa




Header Page 22 of 16.

13

lách to, bilirubin gián tiếp tăng, có nhiều hồng cầu lưới và nguyên hồng cầu ở máu
ngoại vi.
+ -Thal đồng hợp tử: HbF tăng cao từ 10 - 90% của Hb toàn phần, MCV
giảm, hồng cầu nhược sắc, hồng cầu có nhân, hồng cầu hình bia, hồng cầu biến
dạng. Cả 2 bố mẹ đều mang gen -Thal.
+ -Thal phối hợp với HbE hay thể dị hợp tử kép (-thal/HbE): biểu hiện
giống -Thal đồng hợp tử nhưng nhẹ hơn. Trên điện di thấy HbF tăng cao,
kèm theo có nhiều HbE. Trong 2 bố mẹ thì một mang gen -Thal, một mang
gen HbE.
- -Thal nhẹ (minor): không có biểu hiện thiếu máu tan máu rõ trên lâm
sàng, nồng độ Hb bình thường hoặc gần bình thường, phát hiện được khi
nghiên cứu phả hệ hoặc nghiên cứu sàng lọc trên cộng đồng.
+ -Thal dị hợp tử: HbA2 tăng trên 3,5% Hb toàn phần đơn thuần, có thể
phối hợp HbF nhưng HbF không vượt quá 10% Hb toàn phần, MCV giảm, có
ít nhất một trong 2 bố mẹ mang gen -Thal.
1.1.6.5. Điều trị bệnh õ-Thalassemia
Người mang gen õ-Thal (thể nhẹ) không cần điều trị đặc hiệu kể cả khi
có thiếu máu nhẹ và vừa. õ-Thal thể trung gian có thể truyền máu khi có thiếu
máu nặng, nhưng không thường xuyên. Nếu phải truyền máu nhiều lần thì
bệnh nhân õ-Thal thể trung gian cũng có thể có nhiễm sắt và phải dùng thuốc
thải sắt từng đợt. õ-Thal thể nặng thường thiếu máu nặng phải truyền máu
thường xuyên. Việc truyền máu (khối hồng cầu) phải đảm bảo duy trì nồng độ
Hb từ trên 100g/l để cho trẻ được phát triển bình thường. Đối với những bệnh
nhân có mức độ thiếu máu nặng và tốc độ thiếu máu nhanh thì việc duy trì Hb
từ 100g/l đòi hỏi một phác đồ truyền hồng cầu rất tích cực [1].
Một trong những mặt trái của truyền máu thường xuyên là làm cho cơ
thể ứ đọng một lượng sắt lớn, làm tổn thương đến các cơ quan như tim, gan,

Footer Page
22bởiofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa




Header Page 23 of 16.

14

tụy…gây ra những biến chứng nặng nề. Trong trường hợp này, thải sắt là biện
pháp quan trọng giúp bệnh nhân tránh được các biến chứng đó. Có thể thải sắt
bằng đường tiêm (Desferal) dưới da liên tục hoặc tĩnh mạch hoặc đường uống
(Kelfer). Việc thải sắt cần tiến hành đều đặn 2-5 ngày mỗi tuần [8], [4].
Ngoài truyền máu và thải sắt, các tác giả còn đề xuất một số biện pháp
điều trị hỗ trợ như kích thích sinh tổng hợp HbF (bằng Hydrea và
Erythropoetin) dùng các chất chống oxy hóa, chống gốc tự do…
Ghép tủy từ người cho phù hợp HLA là biện pháp được cho là điều trị
khỏi õ-Thalassemia thể nặng. Kết quả ghép tủy tốt hơn ở trẻ em dưới 3 tuổi,
mới truyền máu ít và không biến chứng nặng.
Liệu pháp gen là một biện pháp tương lai, đang được nghiên cứu. Mục
tiêu là gắn gen globin-õ bình thường vào tế bào nguồn và sử dụng tế bào
nguồn này để ghép tủy xương [32].
1.2. Một số nghiên cứu về bệnh õ-Thalassemia trên thế giới
Lần đầu tiên vào năm 1925 Cooley và Lee đã mô tả 5 trẻ bị -Thal biểu
hiện thiếu máu, kèm theo có lách to và gan to, có nguồn gốc từ Hy lạp và Italy.
Hai năm sau (1927), Cooley phát lại hiện thêm 2 trường hợp khác, ngoài triệu

chứng thiếu máu, lách to, gan to, còn thấy da bị nhiễm sắc tố, xương sọ dày lên,
có biến đổi sức bền hồng cầu. Sau này được gọi là bệnh thiếu máu Cooley [35].
Wintrobe và CS (1940) cho rằng bệnh thiếu máu Cooley là thể õ-Thal
nặng, đồng hợp tử, các biểu hiện lâm sàng mà Cooley mô tả đầu tiên là những
biểu hiện của hiện tượng thiếu máu tan máu mạn tính, hiện tượng nhiễm sắt
và biến dạng xương [42]. Biểu hiện lâm sàng của hiện tượng tan máu là các
triệu chứng thiếu máu, vàng da, lách to, rõ rệt ở thể nặng. Để chứng minh có
hiện tượng tan máu, ngay từ năm 1950, Hamilton dùng phương pháp đánh
dấu hồng cầu Cr51 đã xác định đời sống hồng cầu ở bệnh nhân Thalassemia
thể nặng bị rút ngắn, thời gian bán hủy hồng cầu từ 2-7 ngày. Angelovoy A.

Footer Page
23bởiofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa




Header Page 24 of 16.

15

và CS (1968), nghiên cứu đời sống hồng cầu ở những trẻ em thiếu máu
Cooley đều thu được kết quả tương tự. Đời sống hồng cầu rút ngắn chỉ bằng
1/3 so với ở đời sống hồng cầu bình thường. Qua thực nghiệm với nhiều
nghiên cứu đã xác định sở dĩ hồng cầu trong õ-Thal bị vỡ sớm là do khuyết tật
bên trong hồng cầu [1].
Cho tới nay các công trình nghiên cứu đều thống nhất sở dĩ có hiện
tượng tan máu, đời sống hồng cầu bị rút ngắn là do thiếu hụt sự tổng hợp

mạch  và thừa mạch  [9].
Những công trình nghiên cứu sau này đều thấy có sự biến đổi khá
đặc biệt ở hồng cầu. Theo Aksoy và CS, hemoglobin trung bình hồng cầu
chỉ từ 18 - 22pg, thể tích hồng cầu trung bình từ 55 - 81fl. Modell và CS
thấy hemoglobin trung bình hồng cầu trong bệnh -Thal từ 15 - 26pg và thể
tích hồng cầu trung bình từ 57 - 75fl. Các tác giả đều thống nhất rằng sở dĩ
hồng cầu nhược sắc và thể tích hồng cầu trung bình nhỏ là do sự thiếu hụt
tổng hợp mạch  ảnh hưởng đến sự tổng hợp hemoglobin, hồng cầu chứa ít
hemoglobin. Do vậy, áp lực keo bên trong hồng cầu giảm, lượng dịch bên
trong hồng cầu ít đi [9].
Nghiên cứu hình dạng hồng cầu, các tác giả như Fessas,
Yataganas…đều thấy hồng cầu biến dạng nặng, to nhỏ không đều, nhiều hồng
cầu hình bia, hình giọt nước, hồng cầu mỏng, bắt màu không đều và hồng cầu
có hạt kiềm.
Theo Astaldi và CS một hiện tượng khá nổi bật trong bệnh -Thal là
hiện tượng tăng sinh hồng cầu không hiệu quả [3].
Điều quan trọng có ý nghĩa chẩn đoán bệnh là những nghiên cứu về thay
đổi thành phần hemoglobin khi bị bệnh. Ngay từ năm 1948, Viecchio và
Singer đã phát hiện ở người bị bệnh -Thal thể nặng, đồng hợp tử lượng HbF
tăng rất cao (từ 10% đến 90% hemoglobin toàn phần), đây được coi là một

Footer Page
24bởiofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa




Header Page 25 of 16.

16

triệu chứng có ý nghĩa chẩn đoán. Thành phần HbA2 trong bệnh -Thal đồng
hợp tử có thể bình thường hay tăng chỉ là 2,5% Hb toàn phần. Năm 1964
Fessas và Loukopoulos đã phát hiện ở thể -Thal nặng, đồng hợp tử, có một
lượng mạch alpha tự do, lượng HbA1 từ 40 - 70% Hb toàn phần [9].
Ngoài các nghiên cứu về huyết học và lâm sàng Signoretti và CS
(1965), đã nghiên cứu về sự phát triển thể chất ở trẻ mang gen bệnh õ-Thal
và đưa ra kết luận “Cơ thể trẻ bị õ-Thal thể nặng luôn chậm phát triển, rõ
nhất ở trẻ 6 - 7 tuổi”. Ngoài ra, Erlandson và CS còn cho thấy có biểu hiện
chậm phát triển xương, Joston và Krogman thấy chậm phát triển cả trí tuệ và
sinh dục [9].
Nghiên cứu về sự phân bố tần suất bệnh -Thal các tác giả đều thống
nhất rằng sự phân bố và tần suất bệnh có liên quan tới nguồn gốc dân tộc, sự
di dân trên thế giới và tập quán kết hôn.
Trong thập kỷ 80 - 90 bệnh Thalassemia xuất hiện và là mối quan tâm ở
pháp, các nước Bắc Mỹ do dòng người di cư từ Đông Nam Á đến. C.Dode và
CS (1987) đã phát hiện thấy ở Pháp có 31/186 người Đông Dương mang bệnh
Thalassemia [36]. H.M.Anderson và CS (1989) đã thông báo có 31% người
Khmer, 36% người Lào và 2% người Việt ở Mỹ mang gen Thalassemia [30].
Các nghiên cứu về tần suất mang gen ở các nước châu Á cũng như Đông
Nam Á cho thấy tỷ lệ mang gen bệnh Thalassemia phân bố khá phổ biến.
K.Ghost và CS nghiên cứu ở trẻ em tại Ấn Độ thấy tỷ lệ mang gen bệnh từ
1,6 - 2,4% [40], Tỷ lệ mang gen bệnh theo Shu-Rern Cherm nghiên cứu tại
Hàn Quốc ước tính từ 3 - 5 % [50]. Ở Srilanka, Shanthimala de Silva và CS
nghiên cứu 1600 trẻ em tại nhiều vùng khác nhau đã phát hiện tần số
mang gen bệnh Thalassemia và thể kết hợp với Thalassemia/HbE là
tương đối cao từ 13 - 31% [49].

Footer Page
25bởiofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa