Corticoid và suy giảm miễn dịch

MỤC LỤC
Trang
Danh mục chữ viết tắt


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AA

Arachidonic acid

AF-1

Activation function-1

AP-1

Activator Protein-1

C1q

Complement fragment C1q

COPD

Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CXCL-8

α-chemokine interleukin-8

DAMP

Damage-associated molecular pattern

DBD

DNA-binding domain

DC

Dendritic cells

Dex

Dexamethasone

GC

Glucocorticoid

GILZ

Glucocorticoid-inducible leucine zipper

GR

Glucocorticoid Receptor

GRE

Glucocorticoid-responsive element

GRE

Glucocorticoid Response Element

HAT

Histone acetyltransferase

HDAC

Histone deacetylase

HLA-DR

Human leukocyte antigen-DR

HSP

Heat shock proteins

ICAM-1

Intercellular Adhesion Molecule 1

IFN

Interferon

IFNγ

Interferon-gamma

IL

Interleukin

IκB

Inhibitor of κB

LBD

Ligand Binding Domain

LFA-1

Leukocyte function-associated antigen-1

LPS

Lipopolysaccharide

MAPK

Mitogen activated protein kinase

MCP-1

Monocyte chemotactic protein-1

MHC

Major histocompatibility complex


MKP-1

Mitogen-activated protein kinase phosphatase-1

NF-κB

Nuclear factor kappa beta

NLR

NOD-like receptor

NTD

N-termininal domain

PAMP

Pathogen-associated molecular pattern

PECAM-1

Platelet endothelial cell adhesion molecule 1

SLPI

Secretory leukocyte protease inhibitor

TH1

Helper CD4+ T cells

TLR

Toll-like receptor

TNFα

Tumour necrosis factor alpha


4

1. Sơ lược về corticoid
Corticoid là nội tiết tố có cấu trúc hóa học steroid do vỏ thượng thận tiết ra (corticosteroid),
nên còn được gọi tắt là corticoid. Corticoid được sản xuất tại 3 vùng của vỏ thượng thận:
− Vùng cuộn ở phía ngoài, sản xuất corticoid điều hòa thăng bằng điện giải (mineralocorticoid), đại
diện là aldosteron, chịu sự kiểm soát chính của hệ renin-angiotensin.
− Vùng bó và vùng lưới ở phía trong, sản xuất corticoid điều hòa glucose (glucocorticoid), bao gồm
hydrocortison (cortisol), cortisone và androgen, chịu sự kiểm tra chính của ACTH tuyến yên.
Kể từ công trình nghiên cứu của Hench và cộng sự cách đây trên 50 năm phát hiện một
lượng nhỏ cortisone làm cải thiện đáng kể triệu chứng của các bệnh nhân mắc viêm khớp dạng thấp
[24], hàng loạt các loại glucocorticoid (GC) tổng hợp đã được sử dụng làm thuốc điều trị kháng

viêm và ức chế miễn dịch, bất kể các tác dụng phụ của nhóm thuốc này. GC mang lại hiệu quả điều
trị cao trong nhiều bệnh lý viêm chẳng hạn viêm khớp dạng thấp, viêm đường ruột, hen suyễn nhờ
cơ chế tác động lên nhiều loại tế bào viêm và nhiều con đường truyền tín hiệu khác nhau. Những
tiến bộ khoa học gần đây trong việc tìm hiểu cơ chế tác động của GC ở cấp độ tế bào và phân tử đã
phần nào giải thích được hoạt động kháng viêm hiệu quả của nhóm thuốc này.
2. Tác dụng của glucocorticoid
− Trên chuyển hóa: Chuyển hóa glucid (thúc đẩy tạo glucose từ protid, tăng tập trung glycogen ở
gan, giảm sử dụng glucose ở mô, tăng glucose máu), chuyển hóa protid (giảm nhập acid amin
vào tế bào, tăng acid amin tuần hoàn, tăng dị hóa protid), chuyển hóa lipid (hủy lipid trong tế
bào mỡ, tăng acid béo tự do, phân bố lại lipid trong cơ thể), chuyển hóa nước và điện giải (tăng
tái hấp thu Na+ và nước tại ống thận, tăng thải K + (và cả H+), tăng thải Ca2+ qua thận, giảm hấp
thu Ca2+ ở ruột).
− Trên các cơ quan, mô: Kích thích thần kinh trung ương (gây lạc quan, bứt rứt, bồn chồn, lo âu,
khó ngủ, gây thèm ăn), hệ tuần hoàn (tăng đông máu, tăng số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu,
giảm số lượng tế bào lympho), hệ tiêu hóa (tăng tiết dịch vị acid và pepsin, làm giảm sản xuất
chất nhầy, giảm tổng hợp prostaglandin E1, E2), mô (ức chế cấu tạo nguyên bào sợi, ức chế các
mô hạt).
− Tác dụng trong điều trị: Ba tác dụng chính được dùng trong điều trị là kháng viêm, kháng dị ứng
và ức chế miễn dịch.


5
3. Sơ lược quá trình viêm
Vì cơ chế hoạt động của GC gắn liền với quá trình viêm trong cơ thể người, do đó việc tìm
hiểu về quá trình viêm là một điều cần thiết. Viêm là một quá trình sinh lý học của cơ thể đã được
nghiên cứu từ lâu, tuy nhiên vẫn còn nhiều vấn đề liên quan đến cơ chế hình thành viêm chưa được
làm sáng tỏ trong những thế kỷ trước. Cho đến những năm cuối thế kỷ 20 và đầu thế kỷ 21 những
thành tựu về sinh học phân tử đã phần nào làm sáng tỏ những điểm còn chưa rõ ràng này.
Toàn bộ quá trình viêm có thể được tóm tắt bằng hình 1 dưới đây:

Hình 1. Các giai đoạn của quá trình viêm.
(a) Các tác nhân gây viêm: Nếu tác nhân là vi sinh vật gây bệnh hoặc các yếu tố có độc lực sẽ gây
viêm bằng các phân tử liên quan tác nhân gây bệnh (PAMPs); Nếu tác nhân do tổn thương mô hoặc
các phân tử ngoại lai hoặc yếu tố ô nhiễm sẽ gây viêm bằng phân tử liên quan phá hủy (DAMPs).
(b) Giai đoạn nhận biết tác nhân gây viêm: các thụ thể giống Toll (TLRs) nằm xen kẽ ở màng của
hầu hết các loại tế bào trong cơ thể gắn kết với PAMPs và các thụ thể giống NOD (NLRs) nằm trong
nội bào gắn kết với DAMPs.


6
(c) Giai đoạn truyền tín hiệu: TLRs kích hoạt con đường truyền tín hiệu phụ thuộc MyD88, phóng
thích NF-κB (bị ức chế bởi protein IκB). NF-κB đi vào nhân tế bào gắn kết với gen viêm để tiến
hành phiên mã tổng hợp các protein gây viêm. NLRs truyền tín hiệu đến các hạt gây viêm, kích hoạt
caspase-1 chuyển cytokines thành dạng hoạt động (IL-1β và IL-18), những cytokine hoạt động này
sau đó sẽ gây viêm khi được phóng thích ra khỏi tế bào.
(d) Giai đoạn phóng thích các cytokine tiền viêm: Một loạt các cytokine tiền viêm và các
chemokines được sản xuất và phóng thích để kích thích các chức năng gây viêm.
(e) Giai đoạn hoạt động của tế bào gây viêm: Các bạch cầu trung tính và các tế bào đơn nhân trong
máu bị thu hút đến vị trí tổn thương bởi các histamin, leukotrienes, và prostaglandins do các tế bào
mast và đại thực bào tại mô tổn thương tiết ra (hiện tượng thoát mạch). Những chất này cũng gây
ảnh hưởng tức thời lên hệ mạch (giãn mạch và tăng tính thấm thành mạch). Các bạch cầu trung tính
tiết ra các phân tử gây độc bao gồm ROS, RNS, và một số proteases, các chất này không đặc hiệu và
gây hại cho cả tác nhân và vật chủ. Tế bào đơn nhân biệt hóa thành các đại thực bào và các tế bào
hình sao tham gia vào thực bào các kháng nguyên và các tế bào bạch cầu chết theo chương trình.
(f ) Giai đoạn biệt hóa tế bào gây viêm: Các tế bào trình diện kháng nguyên di chuyển đến các mô
lympho và tại đây các tế bào T chưa biệt hóa (Th0) bắt đầu biệt hóa. Các tế bào Th0 sẽ phân hóa
thành một số dòng tế bào đáp ứng và dòng tế bào vận hành: Các tế bào Th1 (tiền viêm), các tế bào
Th2 (kháng viêm), các tế bào Tregs (vận hành) và các tế bào Th17 (tiền viêm). Tùy vào loại tác nhân
và một số yếu tố khác, số lượng các tế bào biệt hóa Th có thể chuyển thành tiền viêm, kháng viêm,
hoặc các loại vận hành. Các cytokine được sản xuất bởi các Th1 và Th2 ức chế lẫn nhau, trong khi

các cytokine sản xuất bởi các tế bào Treg ức chế cả đáp ứng của Th1 và Th2. Th17 là các tế bào tiền
viêm biệt hóa cao và được vận hành bởi các nhóm Th khác.
(g) Giai đoạn tiêu viêm: Quá trình tiêu viêm xảy ra khi các bạch cầu trung tính kích thích sự chuyển
đổi các leukotrienes được sản xuất bởi các đại thực bào và các tế bào khác tại mô tổn thương thành
lipoxins, là các chất kích hoạt quá trình loại trừ viêm. Các fas ligand, resolvins, và protectins kích
thích chương trình chết của các bạch cầu trung tính. Các đại thực bào tiêu hủy các bạch cầu chết
theo chương trình và các mảnh thừa tế bào.
(Nguồn: Noah TA, Zachary MW, et al (2012) "Inflammation: Mechanisms, Costs, and Natural Variation".
Annu. Rev. Ecol. Evol. Syst, 43, 385–406 [39])


7
4. Ảnh hưởng nội bào của glucocorticoid
4.1. Ảnh hưởng của glucocorticoid lên quá trình phiên mã tại nhân tế bào
Để có thể hiểu được cơ chế của GC lên quá trình phiên mã của các gen tổng hợp các protein
tiền viêm, cần tìm hiểu về thụ thể glucocorticoid.
4.1.1. Thụ thể glucocorticoid là gì?
Thụ thể glucocorticoid (GR) là một protein tồn tại trong tế bào chất của nhiều loại tế bào
miễn dịch bao gồm các tế bào đơn nhân/đại thực bào, các tế bào hạt, và tất cả các loại tế bào lympho
[22]. GR có hai dạng đồng phân là α và β với trọng lượng phân tử lần lượt là 97 kilo-Dalton và 94
kilo-Dalton. Trong hai dạng này GRα chính là thụ thể đóng vai trò yếu tố phiên mã phụ thuộc gốc
kết hợp, trong khi GRβ hầu như chỉ đóng vai trò chi phối hoạt động phiên mã của GRα [28].
GRα được phân chia thành nhiều vùng với chức năng khác nhau:
− Vùng đầu cuối N (NTD) có vị trí từ amino acid 77-262 là một vùng phụ thuộc gốc kết hợp, đóng
vai trò chính trong tương tác giữa thụ thể với các phân tử cần thiết cho sự khởi đầu phiên mã, vì
vậy còn gọi là vùng chức năng hoạt hóa (AF-1) [18].
− Vùng gắn kết ADN (DBD) có vị trí từ amino acid 420-480 chứa hai vòng kết nối Zn giúp thụ thể
gắn kết với các trình tự AND đặc hiệu, yếu tố đáp ứng glucocorticoid (GRE) trong vùng hoạt
hóa trên gen đích [18].
− Vùng bản lề (vùng D) là một vùng linh động nằm giữa vùng DBD và vùng gắn kết gốc kết hợp

(LBD). Các amino tận cùng của vùng này là phần không thể thiếu của vùng DBD và cũng tham
gia vào quá trình nhị trùng hóa thụ thể. Chính cấu trúc linh động của vùng này giúp cho một
phân tử thụ thể có thể tương tác được với nhiều GRE [18].
− Vùng gắn gốc kết hợp (LBD) có vị trí từ amino acid 481-777, có nhiệm vụ gắn kết với các gốc
kết hợp mà quan trọng nhất chính là GC, vì vậy đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong quá trình
hoạt hóa thông qua gốc kết hợp của thụ thể. Vùng này cũng chứa một vùng chức năng hoạt hóa
thứ hai gọi là AF-2 và các trình tự đóng vai trò quan trọng trong việc nhị trùng hóa thụ thể, di
chuyển vào nhân của thụ thể, gắn kết thụ thể với các protein sốc nhiệt và tương tác với các yếu
tố đồng kích hoạt [18].


8

Hình 2. Các phân vùng trên thụ thể glucocorticoid
(Nguồn: Nicolas C, Nicolaides ZG (2010 ) "The Human Glucocorticoid Receptor: Molecular Basis of
Biologic Function ". Steroids, 75, (1), 1 [38])

Khi chưa gắn kết với gốc kết hợp, GR hiện diện tại tế bào chất và gắn kết với phức hợp
nhiều protein bao gồm các protein sốc nhiệt (HSP) HSP90, 70 và 50, các immunophilins, và các
protein khác [42]. Phức hợp này (quan trọng nhất là HSP90) ngăn chặn GR di chuyển vào nhân tế
bào thực hiện quá trình phiên mã. Chỉ khi nào GR gắn kết với các gốc kết hợp, GR sẽ tách rời phức
hợp protein này và di chuyển vào nhân tế bào [42]. Tại đây, phức hợp sẽ thực hiện các chức năng
quan trọng của nó bao gồm hoạt hóa chéo và ức chế chéo.
4.1.2. Hoạt động ức chế chéo của glucocorticoid
GC, đóng vai trò gốc kết hợp, dễ dàng đi qua màng tế bào, đi vào tế bào chất và kết hợp với
các GRα. Phức hợp GC/GRα sau đó sẽ di chuyển vào nhân tế bào và có thể kết hợp với yếu tố phiên
mã của gen tiền viêm tạo ra hiện tượng ức chế chéo (cơ chế giải thích cho tác dụng ức chế miễn dịch
của GC). Cơ chế của hiện tượng này có thể được diễn giải như sau:
− Để có thể tổng hợp các cytokine (IL-1, TNFα, GM-CSF), chemokine (IL-8, MIP-1α), các
enzyme viêm, và các thụ thể viêm, cần phải bộc lộ được các gen viêm trên ADN.

− Việc bộc lộ các gen viêm trên ADN cần có yếu tố phiên mã là protein hoạt hóa 1 (AP1), yếu tố
nhân-қB (NF-қB) và sự hoạt hóa các protein đồng kích hoạt (CBP, p300). Các protein đồng kích
hoạt này có cơ chế acetyl hóa histon (HATs) có tác dụng làm giãn sợi nhiễm sắc thể lộ ra nhân
histon của gen viêm và khởi sự quá trình phiên mã [2]. Bên cạnh các protein đồng kích hoạt còn


9
có các protein đồng ức chế (HDACs, NcoR) với cơ chế khử acetyl hóa có tác dụng làm co sợi
nhiễm sắc thể vì vậy ức chế quá trình phiên mã [8].
− Phức hợp GC/GRα sẽ gây ức chế chéo việc biểu lộ các gen viêm theo các con đường: (1) Cạnh
tranh với AP1 và NF-қB để gắn kết với các protein đồng kích hoạt; (2) Trực tiếp ức chế hoạt
động HAT của các protein đồng kích hoạt; (3) Lôi kéo các protein đồng ức chế để đảo ngược quá
trình acetyl hóa histone [13, 44].

Hình 3. Hoạt động ức chế chéo của glucocorticoid lên quá trình phiên mã của gen viêm
(Nguồn: McColl A (2009) "Characterisation of the Molecular Mechanism Required for Glucocorticoid
Augmentation of Macrophage Phagocytosis of Apoptotic Neutrophils". Presented for the degree of Doctor of
Philosophy, The University of Edinburgh.[35])

4.1.3. Hoạt động hoạt hóa chéo của glucocorticoid
Bên cạnh hoạt động ức chế chéo, đa số các phức hợp GC/GRα khi vào nhân tế bào sẽ bắt cặp
với nhau tạo thành nhị phân tử phức hợp GC/GRα để gắn kết với vùng hoạt hóa trên gen đáp ứng
glucocorticoid gọi là GRE để tiến hành quá trình phiên mã [4]. Các gen được biểu lộ để thực hiện
quá trình phiên mã dưới tác động của GC bao gồm các gen tổng hợp các phân tử kháng viêm như
C1q, annexin-1, SLPI, IL-10 [14]. Một số protein khác cũng được tăng cường tổng hợp dưới tác
dụng của GC như MKP-1 (có tác dụng khử phosphoryl hóa và bất hoạt p38 MAPK từ đó ức chế
tổng hợp Cox-2, IFNγ, TNFα và IL-1 của các đại thực bào[1]), IκB (chất ức chế NF-қB, ngăn chặn
NF-қB di chuyển vào nhân tế bào thực hiện quá trình phiên mã [6]), GILZ (tương tác với cả AP1 và
NF-қB dẫn đến ức chế chức năng hoạt hóa chéo của các phân tử này[7]). Đây là cơ chế tạo nên tác
dụng kháng viêm của GC.

10
Không chỉ hoạt hóa biểu lộ các gen kháng viêm để tổng hợp ra các phân tử kháng viêm, nhị
phức hợp GC/GRα còn gây biểu lộ các gen tổng hợp các phân tử đóng vai trò quan trọng trong cơ
chế chuyển hóa (ví dụ các men tạo đường), vì vậy hoạt động này của GC còn được gọi là hoạt hóa
chéo. Chính khả năng hoạt hóa chéo này dẫn đến nhiều tác dụng phụ của GC lên chuyển hóa, cơ
quan và mô khi sử dụng.

Hình 4. Hoạt động ức chế chéo và hoạt hóa chéo của glucocorticoid
(Nguồn: Nicolas C, Nicolaides ZG (2010 ) "The Human Glucocorticoid Receptor: Molecular Basis of
Biologic Function ". Steroids, 75, (1), 1 [38])

4.2. Ảnh hưởng của glucocorticoid lên các hoạt động sau phiên mã
Các nghiên cứu cho thấy GC không chỉ có tác dụng ức chế quá trình phiên mã của các gen
tiền viêm mà còn can thiệp vào quá trình dịch mã của nhiều gen khác trong đó có một số gen liên
quan đến quá trình viêm chẳng hạn gen tổng hợp IL-1α, IL-6, CXCL8 (IL-8), IFN-β, và GM-CSF
[5]. Trong số các gen này, ngày càng có nhiều gen tổng hợp chemokine được phát hiện là bị ức chế
bởi GC, và điều này gợi ý rằng cơ chế tác dụng sau phiên mã cũng đóng vai trò quan trọng trong tác
dụng kháng viêm của GC.
5. Ảnh hưởng của glucocorticoid lên hiện tượng thoát mạch của tế bào bạch cầu
Tác động của GC lên hiện tượng thoát mạch của bạch cầu trung tính có thể được tóm tắt như
sau:
− GC ức chế sự giãn mạch của tiểu động mạch và mạng mao mạch, vì vậy ngăn việc tăng lưu
lượng máu chảy đến vị trí tổn thương. GC cũng ngăn chặn sự tăng tính thấm mao mạch cũng
như tiểu tĩnh mạch, vì vậy làm giảm hiện tượng hình thành dịch viêm [41].


11
− Các đại thực bào tại vị trí viêm tiết ra các cytokine như TNFα và IL-1 kích hoạt tế bào nội mạch

bộc lộ các phân tử kết dính. Bạch cầu trung tính gắn kết yếu với các phân tử kết dính P-selectin
và E-selectin trên bề mặt tế bào nội mạch giúp bạch cầu trung tính có thể lăn tròn dọc bề mặt
thành mạch. Dưới sự kích hoạt của chemokine IL-8, phân tử LFA-1 chuyển thành dạng có ái lực
cao, gắn với ICAM-1 trên bề mặt tế bào nội mạch, dẫn đến gắn kết chặt bạch cầu trung tính vào
thành mạch.
− Chemokine IL-8 sẽ làm trung gian gây ra hiện tượng thoát mạch bằng cách kích thích việc nối
phân tử CD31(PECAM-1) tồn tại ở cả bạch cầu trung tính và các mối nối nội bào của tế bào nội
mạch.
− Các bạch cầu trung tính xâm nhập vào màng đáy bằng cách phóng thích các men tiêu hủy
protein và di chuyển dần theo xu hướng hóa hướng động đến vị trí viêm, và tại đây chúng thực
hiện các chức năng thực bào.
− GC sẽ gây ra các tác dụng sau đây lên hiện tượng thoát mạch của bạch cầu trung tính: tăng bộc
lộ annexin A1, tăng khả năng tách rời bạch cầu trung tính khỏi thành mạch, ức chế sự di chuyển
của bạch cầu trung tính dọc thành mạch, giảm biểu lộ các phân tử kết dính thành mạch, giảm sự
bộc lộ L-selectin.

Hình 4. Ảnh hưởng của GC lên hiện tượng thoát mạch của tế bào bạch cầu
(Nguồn: Mauro Perretti, Fulvio D'Acquisto (2009) "Annexin A1 and glucocorticoids as
effectors of the resolution of inflammation". Nature Reviews Immunology, 9, 62-70 [34])
6. Ảnh hưởng của glucocorticoid lên hệ miễn dịch bẩm sinh
6.1. Ảnh hưởng của glucocorticoid lên bạch cầu trung tính


12
GC có thể ảnh hưởng đến khả năng sống sót của bạch cầu trung tính trong giai đoạn tiêu
viêm. Trong giai đoạn này các bạch cầu trung tính sau khi thoát mạch đến vị trí viêm, thực hiện chức
năng thực bào của mình sẽ tiến hành quá trình chết tế bào đã được lập trình sẵn [40]. Các nghiên cứu
trong ống nghiệm cho thấy rằng khi tiêm các loại dexamethasone GC tổng hợp (Dex),
methylprednisolone, và hydrocortisone thì tất cả các loại thuốc này đều kéo dài khả năng sống của
bạch cầu trung tính lên đến 12-48 giờ thông qua việc làm trì hoãn chương trình chết tế bào của bạch

cầu trung tính [30, 33, 36]. Tác dụng ức chế chương trình chết tế bào bạch cầu trung tính của GC
mang tính chất đáp ứng liều lượng với ngưỡng hiệu quả tối đa của Dex là 10 -6 M [15, 36]. Cơ chế ức
chế chương trình chết tế bào bạch cầu trung tính của GC cũng hoàn toàn thông qua GR và có thể đảo
ngược bằng cách sử dụng các chất ức chế tổng hợp protein và các chất chặn việc truyền tín hiệu của
NFκB [36].
Mặc dù tăng khả năng sống sót của bạch cầu trung tính nhưng GC lại có tác dụng ức chế
hoạt tính và chức năng của bạch cầu trung tính chẳng hạn hóa hướng động, khả năng bắt dính, thực
bào và tiết cytokine [15, 23]. Tuy nhiên, nhìn chung việc phát hiện tác dụng tăng cường khả năng
sống sót của bạch cầu trung tính của GC mở ra một con đường mới trong điều trị các bệnh lý liên
quan đến viêm [45, 51] cũng như giải thích phần nào cơ chế kháng GC trong một số bệnh lý viêm
như bệnh COPD [55].
6.2. Ảnh hưởng của glucocorticoid lên bạch cầu ái toan
GC có tác dụng ức chế tổng hợp các cytokines giúp kéo dài khả năng sống sót của bạch cầu
ái toan, ức chế sự di chuyển của bạch cầu ái toan cũng như có thể làm giảm nhiễm bạch cầu ái toan
trong máu và mô. Ngoài ra GC cũng đã được chứng minh có thể ức chế hoạt động của các cytokine
kéo dài khả năng sống sót của bạch cầu đối với các bạch cầu ái toan trưởng thành [29].
Sử dụng GC dạng hít đã được chứng minh có khả năng làm giảm số lượng bạch cầu trong
máu và mô ở bệnh nhân hen suyễn [9]. Cơ chế của hiện tượng này liên quan đến chương trình chết
của bạch cầu ái toan trong đó GC có khả năng thúc đẩy các bạch cầu ái toan tiến hành chết theo
chương trình nhiều hơn đồng thời làm đảo nghịch hoạt động của các cytokine kéo dài khả năng sống
sót của bạch cầu ái toan. Các nghiên cứu cho thấy GC có thể làm tăng số lượng bạch cầu ái toan chết
theo chương trình gấp 1,1-2,1 lần so với các loại tế bào khác [17, 57].
6.3. Ảnh hưởng của glucocorticoid lên đại thực bào
Một số nghiên cứu gần đây cho thấy GC có thể chi phối khả năng thực bào các bạch cầu
trung tính chết theo chương trình của đại thực bào trong môi trường ống nghiệm và có nhiều khả
năng là trên cơ thể sống. Một vài loại thuốc thuộc nhóm GC (methylprednisolone, hydrocortisone


13
hoặc Dex) cho thấy có khả năng làm tăng cường đáng kể khả năng thực bào của đại thực bào trong

môi trường nuôi cấy trong vòng 5 ngày và có thể mang lại hiệu quả cao hơn nữa đối với các dòng tế
bào đơn nhân chưa biệt hóa thành đại thực bào [21, 31]. GC không chỉ làm tăng khả năng thực bào
của đại thực bào đối với các tế bào bạch cầu trung tính mà còn cả các tế bào chết theo chương trình
khác như tế bào T Jurkat và bạch cầu ái toan, đồng thời tăng khả năng thực bào bạch cầu trung tính
của các thể thực bào khác như tế bào gian mạch cầu thận [31]. Điều quan trọng chính là GC tăng
khả năng thực bào của đại thực bào nhưng không làm tăng tiết các chất trung gian tiền viêm chẳng
hạn MCP-1 và IL-8 vì vậy làm đẩy nhanh quá trình tiêu viêm [31].
6.4. Ảnh hưởng của glucocorticoid lên tế bào mast và bạch cầu ái kiềm
Ngay khi có kích thích viêm, các tế bào mast là những tế bào đầu tiên đáp ứng lại bằng cách
mất hạt và tiết ra các chất trung gian như histamine và prostaglandin D2. Tế bào mast và bạch cầu ái
kiềm cũng được xem như là nguồn chính tiết ra các cytokine viêm chẳng hạn IL-4 và IL-5.
GC đã được chứng minh là làm giảm số lượng các tế bào mast trong các mẫu bệnh phẩm
sinh thiết từ niêm mạc đường hô hấp ở bệnh nhân mắc hen suyễn do dị ứng nhẹ [26]. Các nhà khoa
học còn phát hiện rằng nếu cho các bạch cầu ái kiềm tiếp xúc với steroid trong thời gian dài trong
ống nghiệm (12-24 giờ) sẽ ức chế bạch cầu ái kiềm tiết ra histamine qua trung gian IgE [48] trong
khi đó nếu cho tế bào mast tiếp xúc với steroid trong cùng khoảng thời gian thì không làm thay đổi
khả năng tiết histamine, prostaglandin D2, hoặc leukotriene C [47]. Một nghiên cứu trên động vật
thí nghiệm cũng cho kết quả GC có tác dụng rất ít đến sự mất hạt cũng như việc tiết các chất trung
gian viêm của tế bào mast [50]. Từ các nghiên cứu trên có thể rút ra kết luận rằng GC có thể làm
giảm số lượng nhưng không tác động đến khả năng tiết các chất trung gian viêm của tế bào mast.
7. Ảnh hưởng của glucocorticoid lên hệ miễn dịch đáp ứng
7.1. Ảnh hưởng của glucocorticoid lên tế bào hình sao
Trong quá trình viêm, các tế bào hình sao (DC) đóng vai trò là tế bào bắt lấy kháng nguyên
lạ, xử lý và trình diện kháng nguyên để từ đó bắt đầu các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu qua trung gian
tế bào T. Các nghiên cứu cho thấy GC không chỉ ảnh hưởng đến sự biệt hóa, trưởng thành của các
DC sao mà còn tác động đến chức năng của chúng. Một nghiên cứu vào năm 1995 cho thấy trong
môi trường ống nghiệm, Dex tác động đến khả năng sống sót của các DC, làm suy giảm có chọn lọc
biểu hiện của các phân tử đồng kích hoạt khả năng sống sót của DC, và làm giảm đáng kể các đặc
tính kích thích tạo miễn dịch của các DC. Trong thử nghiệm trên động vật sống, một liều tiêm duy
nhất Dex trên động vật thử nghiệm dẫn đến suy giảm chức năng trình diện kháng nguyên của các

DC đồng thời làm giảm số lượng các DC tại lách [37]. Đối với sự phát triển của các DC, GC mặc dù


14
có tác dụng tăng sự biểu lộ các thụ thể TLR2, TLR3, TLR4 (các thụ thể đóng vai trò mở đầu cho
chương trình phát triển thành dạng trưởng thành của DC) nhưng lại không thúc đẩy sự trưởng thành
của các DC. Ngược lại GC làm suy giảm đáng kể việc tiết ra IL-12 p70 và TNF cũng như khả năng
kích thích các tế bào T của các DC [46]. Một nghiên cứu gần đây cho thấy GC ức chế sự trưởng
thành của DC-CD34 thông qua imiquimod đồng vận TLR7 và 3M-002 đồng vận TLR8. GC cũng
làm giảm sự biểu lộ CD86, CD40, CD83, CCR7, và HLA-DR trên các DC và ức chế việc sản xuất
IL-6 và IL-12p40 của DC mặc dù kích thích TLR7 và TLR8. Nghiên cứu này gợi ý rằng GC làm
thay đổi sự trưởng thành của tế bào hình sao bằng cách tác động đến TLR7 hoặc TLR8 thông qua cơ
chế liên quan đến hoạt động phiên mã của GR [3].
7.2. Ảnh hưởng của glucocorticoid lên tế bào T
Ảnh hưởng của GC đối với các tế bào T, đặc biệt là các tế bào T tại tuyến ức (các tế bào chưa
tiếp xúc với kháng nguyên), là chủ đề nghiên cứu trong nhiều năm, nhưng cho đến nay vẫn còn
nhiều tranh cãi quanh vấn đề này. Trong suốt quá trình phát triển của các tế bào T, các tế bào T chưa
trưởng thành tại tuyến ức phát triển từ dạng tế bào nhị âm tính (thiếu hai thành phần CD4 và CD8)
thành dạng tế bào nhị dương tính (có hai thành phần CD4 + và CD8+) và phải trải qua quá trình chọn
lọc dương tính (chỉ những tế bào có phức hợp MHC gắn kết với tự kháng nguyên mới có thể sống
sót) và quá trình chọn lọc âm tính (đào thải những tế bào tương tác quá mạnh với tự kháng nguyên)
mới có thể trưởng thành trở thành các dòng tế bào T CD4 + hoặc T CD8+. Các tế bào T nhị dương
tính, chiếm phần lớn số lượng tế bào của tuyến ức có tính nhạy cảm cao với chương trình chết tế bào
do GC gây ra, và đáp ứng cao với nồng độ GC sinh lý của cơ thể [43].
Mặc dù nhiều nghiên cứu trong ống nghiệm chỉ ra rằng GC có khả năng chi phối số lượng tế
bào T, số lượng dòng tế bào cũng như chức năng của tế bào T tại tuyến ức, nhưng các nghiên cứu
trên động vật sống lại cho kết quả trái ngược. Các nghiên cứu trên chuột thiếu GR hoặc không có
khả năng nhị trùng hợp GR cho thấy số lượng cũng như chủng loại của các tế bào tuyến ức không
thay đổi mặc dù các tế bào này đều kháng lại với GC [25]. Ở chuột được tăng cường số lượng hoặc
chức năng GR, số lượng và chủng loại của các tế bào tuyến ức cũng không thay đổi mặc dù các tế

bào này đều tăng tính nhạy cảm với GC [56]. Tuy nhiên, ở chuột cấy ghép gen tăng cường GR ở tế
bào T lại cho thấy có sự sụt giảm số lượng các dòng tế bào tuyến ức trong khi độ nhạy cảm với GC
của các tế bào này vẫn tăng lên.
Đối với các tế bào T tại các cơ quan và mô ngoại biên, GC thông qua GR trong các tế bào T
có tác dụng nhất định lên chương trình chết tế bào và các chức năng của chúng. Một nghiên cứu gần
đây cho thấy chuột bị đột biến GR sẽ khởi phát các bệnh xơ hóa cơ sớm hơn và khó chữa trị bằng


15
dexamethasone hơn so với chuột nhóm chứng có GR nguyên vẹn. Chuột nhóm chứng khi điều trị
bằng GC thì thúc đẩy chương trình chết tế bào của các tế bào T tại các hạch lympho ngoại biên đồng
thời làm giảm khả năng kết dính phân tử, dẫn đến giảm khả năng di động của các tế bào T đến vị trí
viêm [58].

7.3. Ảnh hưởng của glucocorticoid lên tế bào tủy xương
GR trong các tế bào tủy xương rất cần thiết để thực hiện chức năng ức chế miễn dịch khi tiếp
xúc với dị ứng nguyên của GC [53]. Ở tế bào T nếu thiếu GR sẽ không ảnh hưởng đến chức năng ức
chế miễn dịch của GC, nhưng ở tế bào tủy xương việc mất các GR có thể dẫn đến mất hẳn chức
năng ức chế miễn dịch của GC và gây ra tình trạng thâm nhiễm các tế bào lympho dai dẳng tại vị trí
viêm và làm suy giảm chức năng ức chế tiết IL-1β, MCP-1 và MIP-2 của GC ở đại thực bào [53].
8. Tác động ức chế miễn dịch nhanh của glucocorticoid
Bên cạnh tác dụng kháng viêm và ức chế miễn dịch chậm của GC theo con đường nội bào,
ngày càng có nhiều nghiên cứu cho thấy GC cho hiệu quả kháng viêm rất nhanh chỉ trong vòng vài
phút sử dụng. Các cơ chế dẫn đến tác dụng nhanh này không theo con đường di truyền cổ điển, nên
còn gọi là cơ chế hoạt động không liên quan di truyền của GC.
8.1. Glucocorticoid tương tác với màng tế bào
GC có tác động nhanh đến các màng sinh học, đặc biệt màng sinh chất và màng ty thể. Các
nghiên cứu đã chứng minh rằng GC ở nồng độ cao xen vào lớp màng sinh học dẫn đến các biến đổi
về đặc tính hóa lý cũng như hoạt động của các protein màng tế bào [10, 12]. Điều này dẫn đến giảm
tuần hoàn Ca và K qua màng sinh chất của tế bào miễn dịch và góp phần gây ức chế miễn dịch

nhanh dẫn đến giảm quá trình viêm [10]. Bên cạnh đó, các nhà khoa học cũng nhận thấy GC làm
tăng sự rò rỉ proton của ty thể và điều này dẫn đến giảm sản xuất ATP. Các ảnh hưởng lên màng ty
thể này dẫn đến những biểu hiện lâm sàng cụ thể, bởi vì ATP đóng vai trò quan trọng đối với hoạt
động đề kháng của các tế bào miễn dịch cũng như các chức năng đáp ứng đặc hiệu của chúng chẳng
hạn như tổng hợp cytokine, di chuyển đến vị trí viêm, thực bào, xử lý và trình diện kháng nguyên.
8.2. Glucocorticoid gắn kết thụ thể glucocorticoid trong tế bào chất
Như đã trình bày ở trên trước khi gắn kết với GC, các GR tồn tại ở dạng bất hoạt gắn kết với
phức hợp protein. Khi GC vào tế bào chất và gắn kết với GR, thì phức hợp protein này tách rời GR.
Ngay khi tách rời, phức hợp protein này phóng thích các phân tử truyền tín hiệu chẳng hạn Src và
các chất này được cho là gây ra tác dụng nhanh của GC [16].


16
Một chất được cho là cũng chịu ảnh hưởng của hoạt động ức chế của GC thông qua gắn kết
với GR ngoài nhân tế bào là arachidonic acid (AA). AA là một chất trung gian thiết yếu cho tăng
trưởng tế bào và một số phản ứng chuyển hóa hoặc phản ứng viêm. Sự phóng thích AA từ các
phospholipids ở màng tế bào chịu sự chi phối bởi các chất trung gian hóa học khác chẳng hạn các
yếu tố tăng trưởng, các protein đáp ứng, MAPK và lipocortin 1 và bị ức chế bởi việc gắn kết của GC
với GR [16]. Như vậy có thể thấy GR không chỉ đóng vai trò quan trọng trong quá trình phiên mã
mà còn liên quan đến cơ chế ức chế nhanh của GC.
8.3. Glucocorticoid gắn kết với thụ thể glucocorticoid trên màng tế bào
Trong cơ chế này, GC tác động trực tiếp lên mGR, là một GR nằm trên màng tế bào. Các thụ
thể này lần đầu tiên được phát hiện trên màng của tế bào động vật lưỡng cư và tế bào lympho [20].
Sự biểu lộ của các GR trong tế bào chất không ảnh hưởng đến các mGR vì vậy có giả thuyết cho
rằng mGR là một đồng phân của GR và được tổng hợp theo một cơ chế hoàn toàn khác so với GR
trong tế bào chất. Nguồn gốc của mGR cho đến nay vẫn chưa rõ và cần được tìm hiểu thêm.
Nhiều nghiên cứu cho thấy mGR có liên quan chặt chẽ đến các tình trạng bệnh lý viêm
chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ. Một nghiên cứu cho thấy, ở bệnh nhân mắc viêm
khớp dạng thấp có sự tăng cao số lượng các tế bào đơn nhân và các tế bào lympho B có mang mGR
cùng với các hoạt động tăng cao của bệnh [11]. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy ở bệnh nhân

mắc bệnh lupus ban đỏ có hiện tượng tăng cao số tế bào đơn nhân mang mGR, thậm chí còn cao hơn
ở bệnh nhân mắc bệnh viêm khớp dạng thấp [52]. mGR không chỉ liên quan đến tình trạng bệnh lý
viêm mà còn chi phối đến chương trình chết theo tế bào của các tế bào miễn dịch thông qua tương
tác với GC [20]. Từ kết quả của các nghiên cứu này có thể thấy rằng mGR đóng vai trò như một
chất bảo vệ cơ thể khỏi các tác nhân gây viêm, và mở ra hướng đi mới trong việc tìm hiểu về hiệu
quả ức chế miễn dịch của các GC.


17

Hình 5. Ba cơ chế giải thích hoạt động ức chế miễn dịch nhanh của glucocorticoid
(Nguồn: Lowenberg Mark, et al (2004) "Glucocorticoid signaling: a nongenomic mechanism for Tcell immunosuppression". TRENDS in Molecular Medicine, 13 (4), 159-163 [32])

9. Nguy cơ nhiễm trùng do tác dụng ức chế miễn dịch khi sử dụng glucocorticoid
Việc sử dụng GC liều cao đã được ghi nhận là làm tăng nguy cơ các biến chứng nhiễm trùng
trên bệnh nhân. Một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu trên 2.108 bệnh nhân nội trú điều trị viêm đa khớp
dạng thấp bằng GC nhận thấy nguy cơ nhiễm khuẩn ở những bệnh nhân này cao gấp 2,2 lần so với
những bệnh nhân không mắc bệnh [19]. Một khảo sát tại Mỹ trên 16.000 bệnh nhân mắc bệnh viêm
khớp được theo dõi tình trạng viêm phổi phải nhập viện trong vòng 3,5 năm. Kết quả nghiên cứu
cho thấy những bệnh nhân điều trị bằng GC có tỷ lệ nhập viện vì viêm phổi cao gấp 1,7 lần so với
những bệnh nhân không điều trị bằng GC. Khảo sát cũng ghi nhận nguy cơ mắc viêm phổi ở bệnh
nhân sử dụng liều GC < 5 mg/ngày [HR 1,4, CI95% 1,1–1,6], và nguy cơ mắc sẽ tăng cao hơn với
liều 10–15 mg/ngày (HR 2.3, 95% CI 1,6–3,2). Ngoài ra, nghiên cứu còn chỉ ra rằng bệnh nhân sẽ
có nguy cơ mắc các bệnh nhiễm khuẩn nặng trong vòng 90 ngày kể từ khi điều trị bằng GC [RR
2,99, 95% CI 1,60–5,60] [54]. Một nghiên cứu đoàn hệ trên 15.597 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
cho thấy sử dụng GC sẽ làm tăng gấp đôi nguy cơ mắc các bệnh nhiễm khuẩn nặng so với sử dụng
methotrexate (RR 2,1, 95% CI 1,5–3,1), và nguy cơ sẽ càng tăng cao nếu liều GC tăng lên > 5
mg/ngày (≤ 5 mg/ngày, RR 1,34; 6–9 mg/ngày, RR 1,53; 10–19 mg/ngày, RR 2,97; ≥ 20 mg/ngày,
RR 5.48). Một nghiên cứu hồi cứu trên 6.290 bệnh nhân mắc bệnh Crohn sử dụng prednisone cho
thấy có mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc và tình trạng nhiễm khuẩn nặng ở bệnh nhân [OR

2,21; 95% CI 1,46–3,34; p < 0.001] [49].


18
Khuyến cáo về việc sử dụng GC có thể dẫn đến mắc lao thể tiềm ẩn và hoạt tính đã được
chấp nhận trên thế giới tuy nhiên các dữ liệu dịch tễ chứng minh cho khuyến cáo này vẫn còn hạn
chế. Một nghiên cứu quy mô lớn dựa trên cơ sở dữ liệu các ca mắc lao của toàn bộ nước Anh từ năm
1990-2001 cho thấy bệnh nhân mắc lao có khả năng sử dụng GC vào thời điểm chẩn đoán cao gấp 5
lần so với nhóm chứng (OR 4,9, 95% CI 2,9–8,3). OR hiệu chỉnh đối với liều prednisone < 15
mg/ngày và ≥ 15 mg/ngày lần lượt là 2,8 (95% CI 1,0–7,9) và 7.7 (95% CI 2,8–21,4). Những mối
kết hợp này đều độc lập với các yếu tố nguy cơ khác chẳng hạn chỉ số BMI thấp, hút thuốc lá, đái
tháo đường, và bệnh phổi [27].


TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Abraham SM, Clark AR (2006) "Dual-specificity phosphatase 1: a critical regulator of innate
immune responses". Biochem Soc Trans, 34, 1018-23.
2. Adcock IM, et al (2004) "Glucocorticoids: effects on gene transcription". Proc Am Thorac Soc, 1,
247-54.
3. Alexandre L, Diane A, et al (2012) "Glucocorticoids inhibit dendritic cell maturation induced by
Toll-like receptor 7 and Toll-like receptor 8". J. Leukoc. Biol, 91, 105–117.
4. Almawi WY, Melemedjian OK (2002 ) "Molecular mechanisms of glucocorticoid antiproliferative
effects: antagonism of transcription factor activity by glucocorticoid receptor.". J Leukoc Biol, 71,
(1), 9-15.
5. Amano Y, Lee SW, Allison AC (1993) "Inhibition by glucocorticoids of the formation of
interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-6: mediation by decreased mRNA stability".
Mol Pharmacol, 43, 176–182.
6. Auphan N, DiDonato JA, et al (1995 ) "Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of NFkappa B activity through induction of I kappa B synthesis.". Science, 270, (5234), 286-90.
7. Ayroldi E, Riccardi C (2009) "Glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ): a new important
mediator of glucocorticoid action". FASEB J, 23, 3649–3658.

8. Barnes PJ (1998) "Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: molecular mechanisms". Clin
Sci (Lond), 94, 557-72.
9. Barnes PJ, et al (1998) "Efficacy and Safety of Inhaled Corticosteriods: New Developments ".
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 157, S1-S53.
10. Buttgereit F, Scheffold A (2002) "Rapid glucocorticoid effects on immune cells". Steroids 67,
529-34.
11. Buttgereit F, et al (2005) "The molecular basis for the effectiveness, toxicity, and resistance to
glucocorticoids: focus on the treatment of rheumatoid arthritis". Scand J Rheumatol 34, 14-21.
12. Buttgereit F, Straub R.H, et al (2004) "Glucocorticoids in the treatment of rheumatic diseases: an
update on the mechanisms of action". Arthritis Rheum, 50, 3408-17.
13. Clark AR (2007 ) "Review Anti-inflammatory functions of glucocorticoid-induced genes.". Mol
Cell Endocrinol., 275, (1-2), 79-97.
14. Couper K.N, Blount D.G, Riley E.M (2008) "IL-10: the master regulator of immunity to
infection.". J. Immunol., 180, 5771–5777.


15. Cox G (1995) "Glucocorticoid treatment inhibits apoptosis in human neutrophils. Separation of
survival and activation outcomes". J Immunol, 154, 4719-25.
16. Croxtall J.D, Choudhury Q., Flower R.J (2000) "Glucocorticoids act within minutes to inhibit
recruitment of signalling factors to activated EGF receptors through a receptor-dependent,
transcription-independent mechanism". Br J Pharmacol 130, 289-98.
17. Druilhe A, et al (2003) "Glucocorticoid-induced apoptosis in human eosinophils: Mechanisms of
action". Apoptosis, 8, (5), 481-495.
18. Duma D, Jewell CM, Cidlowski JA (2006) "Multiple glucocorticoid receptor isoforms and
mechanisms of post-translational modification". J Steroid Biochem Mol Biol, 102, (1–5), 11–21.
19. Franklin J, Lunt M, Bunn D, et al (2007) "Risk and predictors of infection leading to
hospitalisation in a large primary-care-derived cohort of patients with inflammatory polyarthritis.".
Ann Rheum Dis, 66, 308–312.
20. Gametchu B, F Chen, et al (1999) "Plasma membrane-resident glucocorticoid receptors in rodent
lymphoma and human leukemia models". Steroids 64, 107-19.

21. Giles KM (2001) "Glucocorticoid augmentation of macrophage capacity for phagocytosis of
apoptotic cells is associated with reduced p130Cas expression, loss of paxillin/pyk2
phosphorylation, and high levels of active Rac". J Immunol, 167, 976-86.
22. Goulding NJ, et al (1989) "Autoantibodies to recombinant lipocortin-1 in rheumatoid arthritis
and systemic lupus erythematosus". Ann Rheum Dis, 48, 843-50.
23. Goulding NJ, et al (1998) "Novel pathways for glucocorticoid effects on neutrophils in chronic
inflammation". Inflamm Res, 47 (3), S158-65.
24. Hench PS, et al (1949) "Adrenocortical Hormone in Arthritis : Preliminary Report". Ann Rheum
Dis, 8, 97-104.
25. Herold M. J, McPherson K. G, Reichardt H. M (2006 ) "Glucocorticoids in T cell apoptosis and
function". Cell Mol Life Sci, 63, (1), 60–72.
26. Jeffery PK, Godfrey RW, et al (1992) "Effects of treatment on airway inflammation and
thickening of basement membrane reticular collagen in asthma: a quantitative light and electron
microscopic study". Am Rev Respir Dis, 145, 890–899.
27. Jick SS, Lieberman ES, Rahman MU, Choi HK, et al (2006) "Glucocorticoid use, other
associated factors, and the risk of tuberculosis.". Arthritis Rheum, 55, 19–26.
28. Kino T, Manoli I, et al (2009) "Glucocorticoid receptor (GR) β has intrinsic, Gα-independent
transcriptional activity". Biochem Biophys Res Commun., 381, (4), 671–675.


29. Leiferman KM (2001) "A role for eosinophils in atopic dermatitis". Journal of the American
Academy of Dermatology, 45, (1), S21-S24.
30. Liles WC, et al (1995) "Glucocorticoids inhibit apoptosis of human neutrophils". Blood, 86,
3181-8.
31. Liu Y, et al (1999) "Glucocorticoids promote nonphlogistic phagocytosis of apoptotic
leukocytes.". J Immunol, 162, 3639-46.
32. Lowenberg Mark, et al (2004) "Glucocorticoid signaling: a nongenomic mechanism for T-cell
immunosuppression". TRENDS in Molecular Medicine Vol.No., 13 (4), 159-163.
33. Madsen-bouterse SA, et al (2006) "Glucocorticoid modulation of Bcl-2 family members A1 and
Bak during delayed spontaneous apoptosis of bovine blood neutrophils". Endocrinology, 147, 382634.

34. Mauro Perretti, Fulvio D'Acquisto (2009) "Annexin A1 and glucocorticoids as effectors of the
resolution of inflammation". Nature Reviews Immunology, 9, 62-70.
35. McColl A (2009) "Characterisation of the Molecular Mechanism Required for Glucocorticoid
Augmentation of Macrophage Phagocytosis of Apoptotic Neutrophils". Presented for the degree of
Doctor of Philosophy, The University of Edinburgh.
36. Meagher LC, et al (1996) "Opposing effects of glucocorticoids on the rate of apoptosis in
neutrophilic and eosinophilic granulocytes.". J Immunol, 156, 4422-8.
37. Moser M, et al (1995 ) "Glucocorticoids down-regulate dendritic cell function in vitro and in
vivo.". Eur J Immunol., 25, (10), 2818-24.
38. Nicolas C, Nicolaides ZG (2010 ) "The Human Glucocorticoid Receptor: Molecular Basis of
Biologic Function ". Steroids, 75, (1), 1.
39. Noah TA, Zachary MW, et al (2012) "Inflammation: Mechanisms, Costs, and Natural Variation".
Annu. Rev. Ecol. Evol. Syst, 43, 385–406.
40. Payne CM, et al (1994) "Programmed cell death of the normal human neutrophil: an in vitro
model of senescence". Microsc Res Tech, 28, 327-44.
41. Perretti M, Ahluwalia A. (2000 ) "The microcirculation and inflammation: site of action for
glucocorticoids". Microcirculation, 7, (3), 147-61.
42. Pratt WB (1993) "The role of heat shock proteins in regulating the function, folding, and
trafficking of the glucocorticoid receptor". J Biol Chem, 268, (29), 21455–21458.


43. Purton J.F, et al (2004) "Expression of the glucocorticoid receptor from the 1A promoter
correlates with T lymphocyte sensitivity to glucocorticoid-induced cell death.". J. Immunol., 173,
3816–3824.
44. Reily MM, Pantoja C, et al (2006) "The GRIP1:IRF3 interaction as a target for glucocorticoid
receptor-mediated immunosuppression". Embo J, 25, 108-17.
45. Rossi AG, et al (2007) "Modulation of granulocyte apoptosis can influence the resolution of
inflammation". Biochem Soc Trans, 35, 288-91.
46. Rozkova D, et al (2006 ) "Glucocorticoids severely impair differentiation and antigen presenting
function of dendritic cells despite upregulation of Toll-like receptors.". Clin Immunol., 120, (3), 26071.

47. Schleimer RP, Schulman ES, et al (1983) " Effects of dexamethasone on mediator release from
human lung fragments and purified human lung mast cells.". J Clin Invest, 71, 1830–1835.
48. Schleimer RP, Lichtenstein LM, Gillespie E (1981) "Inhibition of basophil histamine release by
anti-inflammatory steroids". Nature, 292, 454–455.
49. Schneeweiss S, Setoguchi S, Weinblatt ME, et al (2007) "Antitumor necrosis factor alpha
therapy and the risk of serious bacterial infections in elderly patients with rheumatoid arthritis".
Arthritis Rheum, 56, 1754–1764.
50. Schroeder JT, et al (1997) "Regulation of IgE-dependent IL-4 generation by human basophils
treated with glucocorticoids". J Immunol, 158, 5448–5454.
51. Serhan CN, et al (2007) "Resolution of inflammation: state of the art, definitions and terms".
Faseb J, 21, 325-32.
52. Spies C.M, et al (2006) "Membrane glucocorticoid receptors are down regulated by
glucocorticoids in patients with systemiclupus erythematosus and use a caveolin-1-independent
expression pathway". Ann Rheum Dis, 65, 1139-46.
53. Tuckermann J.P, et al (2007) "Macrophages and neutrophils are the targets for immune
suppression by glucocorticoids in contact allergy". J. Clin. Invest., 117, 1381–1390.
54. Wolfe F, Caplan L, Michaud K (2006) "Treatment for rheumatoid arthritis and the risk of
hospitalization for pneumonia: associations with prednisone, diseasemodifying antirheumatic drugs,
and antitumor necrosis factor therapy". Arthritis Rheum, 54, 628–634.
55. Zainudin B (1997) "Steroid therapy in obstructive airway diseases". Respirology, 2, 17-31.
56. Zhang J, et al (2009) "Characterization of a novel gain of function glucocorticoid receptor
knock-in mouse". J. Biol. Chem, 284, 6249–6259.


57. Zhang X, et al (2000) "Enhancement of human eosinophil apoptosis by fluticasone propionate,
budesonide, and beclomethasone". European Journal of Pharmacology, 406, (3), 325–332.
58. Wust S, et al (2008) "Peripheral T cells are the therapeutic targets of glucocorticoids in
experimental autoimmune encephalomyelitis.". J. Immunol, 180, 8434–8443.