Nghiên cứu quy trình tổng hợp gefitinib làm nguyên liệu bào chế thuốc điều trị ung thư phổi

i


i

MỤC LỤC
Danh mục các hình vẽ................................................................................... iv
Danh mục các bảng........................................................................................ v
Danh mục các chữ viết tắt ............................................................................ vi
MỞ ĐẦU........................................................................................................1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ..............................................................................3
1.1. MỘT VÀI NÉT VỀ BỆNH UNG THƢ PHỔI................................... 3
1.2. TỔNG QUAN VỀ GEFITINIB ........................................................ 7
1.2.1. Các loại tên và công thức của thành phẩm .................................... 7
1.2.2. Tính chất vật lí ............................................................................ 8
1.2.3. Tiêu chuẩn dƣợc điển của thành phẩm [19] ................................... 8
1.2.4. Tác dụng dƣợc học của thành phẩm............................................ 10
1.2.5. Giá thành của thuốc ................................................................... 20
1.3. CÁC PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP GEFITINIB............................ 22
Chƣơng 2. NGUYÊN VẬT LIỆU, DỤNG CỤ VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU.............................................................................................34
2.1.NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ DỤNG CỤ............................................... 34
2.1.2.Nguyên vật liệu .......................................................................... 34
2.1.3. Dụng cụ thí nghiệm ................................................................... 34
2.1.4.Các dung môi chạy sắc ký........................................................... 35
2.2.PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP........................................................... 35
2.3.CÁC PHƢƠNG PHÁP PHỔ PHÂN TÍCH CẤU TRÚC..................... 35
2.4.CÁC PHƢƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM SẢN PHẨM .................Error!
Bookmark not defined.
Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN..........................37
3.1.NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ TỔNG HỢP GEFITINIB

THEO QUY TRÌNH CỦA JYOTHI PRASAD R. [28] ............................. 37
3.1.1.Nghiên cứu tổng hợp 4-methoxy-3-[3-(4-morpholinyl)propoxy]
benzaldehyd (II).................................................................................. 38


ii

3.1.2.Nghiên cứu tổng hợp 4-methoxy-6-nitro-3-[3-(4morpholinyl)propoxy] benzaldehyd (III) .............................................. 41
3.1.3. Nghiên cứu tổng hợp 4-methoxy-6-nitro-3-[3-(4-morpholinyl)
propoxy]benzaldoxim (IV) .................................................................. 45
3.1.4.Nghiên cứu tổng hợp 4-methoxy-6-nitro-3-[3-(4morpholinyl)propoxy] benzonitril (V) .................................................. 48
3.1.5. Nghiên cứu tổng hợp 4-methoxy-6-nitro-3-[3-(4-morpholinyl)
propoxy]benzamid (VI) ....................................................................... 51
3.1.6. Nghiên cứu tổng hợp 2-amino-4-methoxy-5-[3(morpholinyl)propoxy] benzamid (VII)................................................ 54
3.1.7. Nghiên cứu tổng hợp 7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy) -3,4dihydro-quinazolin-4-on (VIII) ............................................................ 57
3.1.8. Nghiên cứu tổng hợp 4-cloro-6-(3-morpholinopropoxy)-7-methoxyquinazolin (IX) ................................................................................... 60
3.1.9. Nghiên cứu tổng hợp 4-(3’-cloro-4’-floroanilino)-7-methoxy-6-(3morpholinopropoxy)-quinazolin (gefitinib-X) ...................................... 62
3.1.10. Nghiên cứu quy trình kết tinh lại gefitinib ................................ 65
3.2.CẢI TIẾN QUY TRÌNH TỔNG HỢP GEFITINIB ............................ 67
3.3.KẾT LUẬN VỀ QUY TRÌNH TỔNG HỢP GEFITINIB QUI MÔ PTN
.............................................................................................................. 72
3.4. BÀN LUẬN KẾT QUẢ XÂY DỰNG QUI TRÌNH TỔNG HỢP
GEFITINIB QUY MÔ PTN .................................................................... 72
3.4.1. Tổng hợp 4-methoxy-3-[3-(4-morpholinyl)propoxy]benzaldehyd
(II) ..................................................................................................... 72
3.4.2. Tổng hợp 4-methoxy-6-nitro-3-[3-(4-morpholinyl)propoxy]
benzaldehyd (III) ................................................................................ 73
3.4.3. Tổng hợp 4-methoxy-6-nitro-3-[3-(4morpholinyl)propoxy]benzamid (VI) ................................................... 74

iii

3.4.4. Tổng hợp 2-amino-4-methoxy-5-[3-(morp
holinyl)propoxyl]benzamid (VII) ......................................................... 74
3.4.5. Tổng hợp 7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydroquinazolin- 4-on (VIII) ........................................................................ 75
3.4.6.Tổng hợp 4-cloro-6-(3-morpholinopropoxy)-7-methoxy-quinazolin
(IX) .................................................................................................... 76
3.4.7.Tổng hợp 4-(3’-cloro-4’-floroanilino)-7-methoxy-6-(3-morpholino
propoxy)-quinazolin (Gefitinib – X) .................................................... 76
3.4.8.Nghiên cứu quy trình kết tinh lại gefitinib ................................... 77
3.5.KIỂM NGHIỂM SẢN PHẨM GEFITINIB THEO TIÊU CHUẨN
DƢỢC ĐIỂN ẤN ĐỘ IP 2010 ................................................................ 78
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ......................................................................79
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................... 80


iv

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của gefitinib. .................................................. 7
Hình 1.2. Sơ đồ tổng hợp gefitinib của Gibson. K. H. ................................ 23
Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp gefitinib của Gilday và cộng sự.......................... 25
Hình 1.4. Sơ đồ tổng hợp gefitinib của Gilday và cộng sự.......................... 25
Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp gefitinib theo Jyothi Prasad R. ........................... 26
Hình 1.6. Phản ứng tổng hợp gefitinib theo Shanti Kumar ......................... 28
Hình 1.7. Phản ứng tổng hợp gefitinib theo Dharmaraj Ramachandra Rao.. 29
Hình 1.8. Sơ đồ phản ứng tổng hợp gefitinib theo Aggarwal Ashvin Kumar30
Hình 1.9. Sơ đồ phản ứng tổng hợp gefitinib theo Lee Sung Uk ................ 31
Hình 1.10. Sơ đồ phản ứng tổng hợp gefitinib theo Neeraj Kumar ............. 32
Hình 3.1. Quy trình tổng hợp gefitinib đã đƣợc cải tiến ............................. 68

v

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Số liệu thống kê về ung thƣ phổi tại Hoa Kỳ trong 6 năm.................. 4
Bảng 1.2. Phản ứng ngoại ý theo tần xuất và hệ cơ quan................................. 15
Bảng 1.3. Giá thuốc Iressa trên thị trƣờng thế giới ......................................... 20
Bảng 1.4. Kết quả kết tinh lại gefitinib trong một số dung môi ....................... 33
Bảng 3.1. Độ ổn định của quy trình tổng hợp morpholinopropyl clorua........... 39
Bảng 3.2. Độ ổn định của quy trình tổng hợp hợp chất II ................................ 40
Bảng 3.3. Ảnh hƣởng của lƣợng HNO 3 đến hiệu suất phản ứng nitro hóa ........ 43
Bảng 3.4. Ảnh hƣởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng nitro hóa............... 43
Bảng 3.5. Độ ổn định của quy trình nitro hóa ................................................. 44
Bảng 3.6. Ảnh hƣởng của lƣợng hydroxylamin hydroclorua đến hiệu suất phản
ứng oxim hóa ............................................................................................... 46
Bảng 3.7. Độ ổn định của quy trình oxim hóa ................................................ 47
Bảng 3.8. Ảnh hƣởng của tác nhân đến hiệu suất phản ứng............................. 49
Bảng 3.9. Ảnh hƣởng của lƣợng anhydrid acetic đến hiệu suất tổng hợp V...... 50
Bảng 3.10. Độ ổn định của quy trình tổng hợp V ........................................... 50
Bảng 3.11 Ảnh hƣởng của nồng độ H2O2 đến hiệu suất tổng hợp VI ............... 52
Bảng 3.12. Độ ổn định của quy trình phản ứng tổng hợp VI ........................... 53
Bảng 3.13. Ảnh hƣởng của thể tích H2SO4 đến hiệu suất tổng hợp VII ............ 56
Bảng 3.14. Ảnh hƣởng của nhiệt độ đến hiệu suất tổng hợp VII...................... 56
Bảng 3.15. Ảnh hƣởng của lƣợng acid formic đến hiệu suất đóng vòng
quinazolin .................................................................................................... 58
Bảng 3.16. Độ ổn định của quy trình phản ứng .............................................. 59
Bảng 3.17.Ảnh hƣởng của lƣợng thionyl clorua đến hiệu suất của 2 giai đoạn . 63

vi

Bảng 3.18. Độ ổn định của quy trình phản ứng .............................................. 64
Bảng 3.19. Ảnh hƣởng của dung môi hiệu suất kết tinh lại ............................. 66
Bảng 3.20. Độ ổn của quy trình kết tinh lại gefitinib trong metanol................. 67
Bảng 3.21. Ảnh hƣởng của thể tích DMSO đến hiệu suất tổng hợp ................. 69
Bảng 3.22. Ảnh hƣởng của nhiệt độ đến hiệu suất tổng hợp ............................ 70
Bảng 3.23. Ảnh hƣởng của lƣợng NaOH đến hiệu suất phản ứng .................... 71
Bảng 3.24. Độ ổn định của quy trình phản ứng .............................................. 71
Bảng 3.25. Kết quả kiểm nghiệm sản phẩm theo IP 2010 ............................... 78


vii

MỘT SỐ KÍ HIỆU VIẾT TẮT
CTC

Common toxicity criteria (Tiêu chuẩn đánh giá độc tính
thường gặp)

13

Carbon 13 Nuclear Magnetic Resonace (Phổ cộng hưởng
từ hạt nhân Carbon-13)

BHYT

Bảo hiểm y tế

BSC

Best supportive care (Chăm sóc nâng đỡ)

1

Proton Nuclear Magnetic Resonace (Phổ cộng hưởng từ
hạt nhân proton)

MS

Mass Spectroscopy/Spectra (Phổ khối)

ESI-MS

Electrospray Ionization - Mass Spectrometry (Phổ khối
lượng sử dụng phương pháp ion hóa phun mù electron)

ILD

Bệnh phổi mô kẽ

IR

Infrared (Hồng ngoại)

UV

Ultraviolet (tia tử ngoại)

1

1

DMSO-d6

Dimethyl sulfoxyd đƣợc deuteri hóa

HSQC

Heteronuclear Spectroscopy - Quantum Coherence (Phổ
tương tác gần 13C-1H)

Đnc

Điểm nóng chảy

HMBC

Heteronuclear multiple - Bond Correlaiton (Phổ tương
tác xa 13C-1H)

SKLM

Sắc kí lớp mỏng

DEPT

Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer

SCLC

Small cell lung cancer (ung thƣ phổi tế bào nhỏ)

NSCLC

Non-small cell lung cancer (ung thƣ phổi không phải tế
bào nhỏ)

C-NMR

H-NMR

H-1H COSY

H-1H Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan 1H-1H)


1

MỞ ĐẦU
Khái niệm “bệnh ung thƣ phổi” lần đầu tiên đƣợc biết đến vào năm 1761
và cho đến năm 1878 nó cũng chỉ chiếm 1% trong tổng số các ca mắc bệnh ung
thƣ [22]. Tuy nhiên, kể từ đó đến nay căn bệnh này đã không ngừng tăng nhanh
về cả số lƣợng ngƣời mắc cũng nhƣ số ca tử vong. Hiện nay, ung thƣ phổi đã trở
thành một căn bệnh nguy hiểm, chiếm tỷ lệ tử vong hàng đầu ở Việt Nam cũng
nhƣ trên thế giới. Chỉ tính riêng ung thƣ phổi đã chiếm 30% trong tổng số ngƣời
chết do ung thƣ. Do vậy điều trị ung thƣ phổi luôn là vấn đề đƣợc đông đảo mọi
ngƣời quan tâm.
Hiện nay, với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật đã có nhiều
phƣơng pháp điều trị ung thƣ phổi có thể kể đến nhƣ phẫu thuật cắt bỏ một thùy

của phổi hay toàn bộ lá phổi, phƣơng pháp xạ trị, phƣơng pháp hóa trị toàn
thân... (các phƣơng pháp truyền thống). Đầu thế kỉ 21, có một phƣơng pháp mới
gọi là “phƣơng pháp điều trị theo mục tiêu” hứa hẹn là một phƣơng pháp điều trị
mới, hiệu quả cho các bệnh nhân mắc bệnh ung thƣ phổi [1]. Hiện có hai loại
thuốc đƣợc sử dụng trong điều trị theo mục tiêu và một trong số đó là gefitinib
đã đƣợc cơ quan FDA của Hoa Kỳ cấp phép lƣu hành năm 2003 dƣới dạng
thuốc điều trị bệnh ung thƣ phổi tế bào không nhỏ (NSCLC) với tên thuốc Iressa
[23].
Gefitinib là một dẫn xuất của quinazoline và đƣợc tổng hợp lần đầu tiên
vào năm 1996 [14]. Không giống nhƣ các loại thuốc khác vẫn đang đƣợc sử
dụng trong các phác đồ hóa trị liệu, gefitinib có khả năng tác động trực tiếp lên
khối u mà không gây ảnh hƣởng lên các mô tăng trƣởng khác. Nó tác động vào
mục tiêu là Tyrosine kinase của yếu tố di truyền HER-1/EGFR. Tyrosine kinase
gia tăng sự phát triển của mô biểu bì và gia tăng sự tăng trƣởng của tế bào ung
thƣ phổi vốn xuất phát từ mô biểu bì. Qua sự ngăn chặn hoạt động của Tyrosine
kinase, gefitinib có thể ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thƣ, do đó làm
giảm đáng kể các tác dụng không mong muốn của thuốc [1].


2

Tại Việt Nam, theo Thông tƣ số 31/2011/TT-BYT ngày 11/7/2011 Bộ Y
tế cho phép sử dụng thuốc Iressa để điều trị ung thƣ phổi [1]. Tuy nhiên, thuốc
Iressa đang sử dụng tại Việt Nam hoàn toàn là nhập khẩu từ nƣớc ngoài. Do phải
nhập khẩu nên giá thành thuốc rất cao, không ổn định và không chủ động đƣợc
nguồn thuốc. Nhất là từ ngày 1/1/2015 theo luật BHYT sửa đổi và Thông tƣ số
40/2014/TT-BYT, BHXH chỉ chi trả 50% chi phí cho loại thuốc này [2] sẽ gây
nhiều khó khăn cho ngƣời bệnh đặc biệt là các bệnh nhân nghèo. Do vậy, việc
nghiên cứu tổng hợp gefitinib để từ đó bào chế ra thuốc điều trị ung thƣ phổi tại
Việt Nam là việc làm cần thiết, có ý nghĩa cả về khoa học và thực tiễn. Chính vì

thế chúng tôi triển khai đề tài: “Nghiên cứu quy trình tổng hợp gefitinib làm
nguyên liệu bào chế thuốc điều trị ung thƣ phổi”
MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI:
- Xây dựng đƣợc quy trình tổng hợp gefitinib quy mô phòng thí nghiệm.
- Tinh chế sản phẩm gefitinib đạt tiêu chuẩn dƣợc điển Ấn Độ IP2010.


3

Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1.

MỘT VÀI NÉT VỀ BỆNH UNG THƢ PHỔI
Hiện nay, ung thƣ đang là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế

giới, nó đã trở thành một đại dịch và vẫn đang tiếp tục gia tăng. Hiện mỗi năm
trên toàn thế giới có khoảng 8,2 triệu ngƣời chết do ung thƣ. Trong hơn 100
loại ung thƣ thì ung thƣ phổi là một trong những bệnh ung thƣ phổ biến nhất
về tỉ lệ mắc, cũng nhƣ là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thƣ trên thế
giới và ở Việt Nam. Vào những năm đầu của thế kỷ 20, bệnh ung thƣ phổi
vẫn còn tƣơng đối hiếm gặp. Tuy nhiên, cho đến những năm cuối của thế kỷ
này, ung thƣ phổi đã trở nên khá phổ biến. Đến cuối những năm 1900, ung
thƣ phổi đã trở thành nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở Hoa Kỳ, và gần
đây, nó đã vƣợt qua bệnh tim là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong liên quan
đến hút thuốc lá [26].
Chỉ tính riêng năm 2007, ngƣời ta đã phát hiện thêm khoảng 1,5 triệu
ngƣời bị ung thƣ phổi (khoảng 12% tổng số bệnh nhân bị ung thƣ) trên toàn
cầu. Cũng trong năm này số ngƣời tử vong do bị ung thƣ phổi lên tới 1,35
triệu ngƣời. So với các loại bệnh ung thƣ khác thì tỷ lệ tử vong ở các bệnh
nhân ung thƣ phổi là đặc biệt cao. Có thể nói là khi đã bị ung thƣ phổi, bệnh

nhân sẽ có tỷ lệ tử vong cao nhất so với các ung thƣ khác. Ngay cả ở Mỹ số
bệnh nhân mắc ung thƣ phổi vẫn tiếp tục tăng hàng năm và số ca tử vong
trung bình hàng năm đối với bệnh này từ năm 2005 đến 2010 vẫn là trên dƣới
160.000 ngƣời mặc dầu tỉ lệ tử vong đã đƣợc giảm từ 95% xuống còn hơn
70% [6].
Bảng 1.1 dƣới đây là số liệu thống kê về ung thƣ phổi tại Hoa Kỳ trong 6
năm liền từ 2005 đến 2010 của Hiệp hội Ung thƣ Hoa Kỳ [20].


4

Bảng 1.1. Số liệu thống kê về ung thư phổi tại Hoa Kỳ trong 6 năm
2005 – 2010
Năm

Số mắc mới trong năm
Tổng số Nam

Nữ

Số chết trong năm
Tổng số Nam

Nữ

Tỉ lệ tử vong
Tổng số Nam

Nữ

2005 172.570 93.010 79.560 163.510 90.490 73.020 94,75% 97,29% 91,78%
2006 174.470 92.700 81.770 162.460 90.330 72.130 93,12% 97,44% 88,21%
2007 213.380 114.760 98.620 160.390 89.510 70.880 75,17% 78,00% 71,87%
2008 215.020 114.690 100.330 161.840 90.810 71.030 75,27% 79,18% 70,80%
2009 219.440 116.090 103.350 159.390 88.900 70.490 72,63% 76,58% 68,21%
2010 222.520 116.750 105.770 157.300 86.220 71.080 70,69% 73,85% 67,20%

Riêng ở Việt Nam, mỗi năm cả nƣớc có hơn 20.000 bệnh nhân ung thƣ
phổi mới đƣợc phát hiện và có tới 17.000 trƣờng hợp tử vong [6]. Năm 2008,
theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới - GLOBOCAN thì đã có thêm
20.659 ca ung thƣ phổi đƣợc phát hiện và số ca tử vong vì căn bệnh này lên
đến 85,11% (17.583 trƣờng hợp) [5]. Theo bài viết đăng trên báo Sức khỏe &
Đời Sống ngày 20/12/2010, tiến sĩ Trần Văn Thuấn, PGĐ bệnh viện K trung
ƣơng cho biết: "Ở Việt Nam số liệu ghi nhận tại một số vùng, ung thư phổi
đứng hàng đầu và chiếm 20% trong tổng số hàng trăm loại ung thư" [6].
Nguyên nhân chủ yếu gây ra bệnh ung thƣ phổi là do thuốc lá. Nó gây
ra 90% những trƣờng hợp ung thƣ phổi ở ngƣời nam và 78% ở ngƣời nữ.
Trung bình cứ 10 ngƣời hút thuốc lá thì có 1 ngƣời mắc ung thƣ phổi. Những
nguyên nhân khác nhƣ hóa chất nơi làm việc, khói bụi do ô nhiễm không khí,
v.v. cũng gia tăng cơ hội ung thƣ phổi nhƣng rất thấp so với khói thuốc lá [1].
Ngày nay với tiến bộ của khoa học công nghệ thì tỷ lệ bệnh nhân đƣợc
chẩn đoán sớm ung thƣ phổi có tăng lên, nhƣng vẫn còn một số lƣợng lớn


5

bệnh nhân ung thƣ phổi ở giai đoạn muộn, đây là thách thức trong quá trình
điều trị. Các liệu pháp đƣợc áp dụng để điều trị ung thƣ phổi thƣờng là phẫu
thuật, xạ trị và hóa trị liệu phụ thuộc vào các giai đoạn phát triển của bệnh.
Một số loại thuốc trị bệnh ung thƣ phổi thƣờng đƣợc dùng trong liệu pháp hóa

trị liệu là: Cisplatin, Carboplatinium, Taxol,...Tuy nhiên, các loại thuốc này
thƣờng gây ra các phản ứng phụ ở ngƣời bệnh nhƣ nôn mửa, tiêu chảy, rụng
tóc, đau nhức bắp thịt, mệt mỏi, suy giảm miễn dịch,... [1,6].
Bệnh ung thƣ phổi có hai dạng là ung thƣ phổi tế bào nhỏ (SCLC:
small cell lung cancer) và ung thƣ phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC: nonsmall cell lung cancer), trong đó dạng NSCLC chiếm tới 85% [26]. Trƣớc đây
điều trị hóa chất là phƣơng pháp điều trị mang lại hiệu quả cho bệnh nhân ung
thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn, tuy nhiên tác dụng phụ của hóa
chất đối với các bệnh nhân cũng nặng nề, ảnh hƣởng đến chất lƣợng cuộc
sống của bệnh nhân, đặc biệt là đối với các bệnh nhân thể trạng yếu. Với sự
phát triển của khoa học kỹ thuật trong Y sinh học, trong những năm gần đây,
đã có nhiều tiến bộ mới trong điều trị ung thƣ phổi nói chung, trong đó có ung
thƣ phổi không phải tế bào nhỏ. Đặc biệt, trong lĩnh vực sinh học phân tử, các
nhà khoa học đã tìm ra các thuốc mới, tác động vào các phân tử đặc hiệu mà
các phân tử này cần thiết cho quá trình sinh ung thƣ và phát triển khối u. Đây
có thể đƣợc xem là một ứng dụng của thành tựu mới về sinh học ung thƣ bắt
đầu mang lại hiệu quả và đƣợc chấp nhận sử dụng rộng rãi trên lâm sàng,
mang thêm hy vọng chống lại ung thƣ một cách đúng mức. Phƣơng pháp này
còn đƣợc gọi là điều trị theo mục tiêu.
Cụ thể, trong thử nghiệm lâm sàng, các nhà khoa học Nhật Bản phát
hiện ra rằng đối với những bệnh nhân mắc bệnh ung thƣ phổi không phải tế
bào nhỏ giai đoạn cuối, khi cơ thể có hiện tƣợng đột biến của một loại gen đặc
biệt, sự đột biến của gen sẽ dẫn đến một loại protein đặc biệt có tên “EGFR”


6

phân bố quá rộng trên biểu mặt của một số tế bào ung thƣ, dẫn đến hiện tƣợng
gia tăng tế bào ung thƣ. Các thuốc điều trị theo mục tiêu sẽ tấn công trực tiếp
vào yếu tố này ngăn cản sự lây lan và thu nhỏ khối tế bào ung thƣ [7]. Hiện
thời có hai loại thuốc chữa theo mục tiêu là Iressa (Gefitinib) và Tarceva

(Erlotinib) đƣợc sử dụng để chữa ung thƣ phổi loại không phải tế bào nhỏ sau
khi đã dùng các thuốc điều trị tiêu chuẩn mà không mang lại hiệu quả. Ðây là
những thuốc uống và có ít phản ứng phụ hơn hóa chất trị liệu thông thƣờng.
Trong đó, Iressa đƣợc chấp nhận để dùng trƣớc tiên trong việc chữa trị căn
bệnh này. Năm 2003 Iressa đã đƣợc cơ quan FDA của Hoa Kỳ cho phép sử
dụng làm thuốc điều trị bệnh ung thƣ phổi dạng không phải tế bào nhỏ
(NSCLC), đây là một liệu pháp mới trong điều trị ung thƣ phổi [23].


7

1.2.

TỔNG QUAN VỀ GEFITINIB

1.2.1.Các loại tên và công thức của thành phẩm
 Tên riêng: gefitinib
 Tên

khoa

học

:

N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-

(morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine
 Công thức nguyên C22H24ClFN4O3

Phân tử lượng: (M= 446,9)

 Công thức cấu tạo

Hình 1.1: Công thức cấu tạo của gefitinib
 CAS Registry Number: 184475-35-2
 Các loại biệt dược [17]
-

Chemofit (RPG Life Sciences Ltd)

-

Chemogef (250 mg) (Neon Laboratories Ltd)

-

Gefires (Resonance Laboratories Pvt. Ltd.)

- Gefitero (250mg) (Lyka Labs Limited)
-

Gefitinib (Natco Pharma Ltd)

- Gefonib (Miracalus Pharma Pvt Ltd)
- Geftib (Onkos (Glenmark Pharmaceuticals))
-

Gefticare (250mg) (Medicare Remedies Pvt Ltd)

- Geftifos (Torrent Pharmaceuticals Ltd)
-

Geftiget 250 mg (GLS PHARMA LTD)

-

Geftilon (Celon Labs)

-

Geftinat (Natco Pharma Ltd)


8

- Iressa (AstraZeneca)
-

O Gnat (250mg) (Sain Medicaments Pvt. Ltd)

1.2.2. Tính chất vật lí
Gefitinib ở dạng bột màu trắng, tan tốt trong acid acetic băng, dimetyl
sulphoxid; ít tan trong metanol, etanol (99,5%), etyl acetat, isopropanol và
acetonitril [10].
1.2.3. Tiêu chuẩn dƣợc điển của thành phẩm [19]
Gefitinib là N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(4morpholinyl)
propoxy]-4-quinazolinoamine,
C22 H 24O3 N 4 FCl ,

phải

chứa

từ

98,0%

đến

102,0%

tính theo chế phẩm đã làm khô.

Loại thuốc: Chống ung thƣ
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng hay gần nhƣ trắng.
Thận trọng: Gefitinib gây độc tế bào; cẩn thận tránh hít phải nhiều bụi và
tiếp xúc với da.
Định tính
A. Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của
Gefitinib chuẩn hoặc với ngân hàng phổ của Gefitinib.
B. Điểm chảy (2.4.21) : từ 193oC đến 197oC
Tạp chất liên quan:
Xác định bằng phƣơng pháp sắc kí lỏng (2.4.14)
Dung dịch thử: Hòa tan 100 mg chế phẩm trong 100 ml metanol.
Dung dịch đối chiếu (a). Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với
metanol.
Dung dịch đối chiếu (b). Dung dịch gefitinib chuẩn 0,1% trong metanol.
Điều kiện sắc kí

9

Cột thép không gỉ (25 cm x 4,6 mm) đƣợc nhồi pha tĩnh (octadecylsilane
silica gel dùng cho sắc ký 5 m )
Pha động: Hỗn hợp gồm 40 thể tích amoni acetate 1% và 60 thể tích
acetonitril.
Tốc độ dòng: 1 ml/ phút.
Detector: quang phổ hấp thụ tử ngoại ở bƣớc sóng 254 nm.
Thể tích tiêm: 20  m
Tiêm dung dịch đối chiếu (a). Phép thử chỉ có giá trị khi số đĩa lý thuyết của
cột không đƣợc nhỏ hơn 2000.
Tiêm dung dịch đối chiếu (a) và dung dịch thử. Trong sắc ký đồ của dung
dịch thử, diện tích của bất kỳ pic nào ngoài pic chính không đƣợc lớn hơn 0,5
lần diện tích của pic chính trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,5
%); Tổng diện tích của tất cả các pic phụ không đƣợc lớn hơn 1,5 lần diện
tích của pic chính trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (1,5%).
Kim loại nặng (2.3.13)
Không đƣợc quá 10 phần triệu.
Lấy 1,0 g chế phẩm thử theo phƣơng pháp B.
Dùng 1,0 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu để chuẩn bị mẫu đối chiếu.
Tro sulfat (2.3.18)
Không đƣợc quá 0,1%
Mất khối lƣợng do làm khô (2.4.19):
Không đƣợc quá 1% , dùng 1,0 g chế phẩm sấy khô ở 105oC.
Định lƣợng
Xác định bằng sắc ký lỏng (2.4.14) nhƣ đƣợc mô tả trong tạp chất liên quan.
Tiêm dung dịch đối chiếu (b). Phép thử chỉ có giá trị khi độ lệch chuẩn tƣơng
đối của diện tích pic trong các lần tiêm lặp lại dung dịch chuẩn không đƣợc
lớn hơn 2,0%.

10

Tiến hành sắc ký lần lƣợt đối với dung dịch đối chiếu (b) và dung dịch thử.
Tính hàm lƣợng gefitinib C22 H 24O3 N 4 FCl
Bảo quản
Trong bao bì kín, tránh ánh sáng, để nơi khô và mát ở nhiệt độ không quá
25°C.
1.2.4. Tác dụng dƣợc học của thành phẩm
Thuốc Iressa thƣờng đƣợc bào chế dƣới dạng viên nén bao phim mỗi
viên chứa 250 mg hoạt chất gefitinib.
Không giống nhƣ các loại thuốc khác vẫn đang đƣợc sử dụng trong các
phác đồ hóa trị liệu, thuốc Iressa có khả năng tác động trực tiếp lên khối u mà
không gây ảnh hƣởng lên các mô tăng trƣởng khác. Nó tác động vào mục tiêu
là chất Tyrosine kinase của yếu tố di truyền HER-1/EGFR. Tyrosine kinase
gia tăng sự phát triển của mô biểu bì và gia tăng sự tăng trƣởng của tế bào ung
thƣ phổi vốn phát xuất từ mô biểu bì. Qua sự ngăn chặn hoạt động của
Tyrosine kinase trên sự phát triển biểu bì, Iressa có thể ngăn chặn sự phát
triển của tế bào ung thƣ. Điều này đã làm giảm đáng kể các tác dụng không
mong muốn của thuốc, và do vậy mà ngƣời bệnh có thể dùng thuốc trong các
liệu trình điều trị kéo dài nhiều tháng, thậm chí là nhiều năm. Tuy nhiên,
thuốc Iressa cũng gây ra một số tác dụng phụ không mong muốn nhƣ gây tiêu
chảy, gây kích ứng da (nổi mụn, mẩn ngứa, mẩn đỏ, bong tróc da, vẩy nến....)
[1]. Những triệu chứng này thƣờng rất nhẹ nhƣng cũng có thể rất nặng và liều
thuốc phải giảm đi hay ngƣng hẳn. Một điều đáng chú ý là những bệnh nhân
nào bị phản ứng về da, sẽ có cơ hội cao để thuốc có hiệu nghiệm. Việc điều trị
bằng thuốc ung thƣ phổi Iressa sẽ có hiệu quả cao hơn so với thuốc hóa liệu
ung thƣ phổi tiêu chuẩn, có thể khiến ngƣời bệnh kéo dài tuổi thọ lên gấp đôi
cũng nhƣ nâng cao chất lƣợng cuộc sống cho bệnh nhân, đặc biệt ở các bệnh

11

nhân thể trạng gầy yếu không điều trị hóa chất đƣợc, hoặc tác dụng phụ của
hóa chất quá nặng nề.
Gần đây, ngƣời ta đã sử dụng Iressa để thay thế cho carboplatin và
paclitaxel trong trị liệu cho các bệnh nhân ung thƣ phổi dạng NSCLC đã bị
thất bại với việc sử dụng kết hợp carboplatin với paclitaxel - là liệu pháp
thông dụng để điều trị ung thƣ phổi hiện nay.
1.2.4.1. Đặc tính dược lực [11]
Nhóm điều trị dược học: chất ức chế protein kinase; Mã ATC: L01XE02
Cơ chế tác dụng
Gefitinib là chất ức chế chọn lọc Tyrosine kinase trên thụ thể của yếu tố
phát triển biểu bì (epidermal growth factor receptor-EGFR), thƣờng hiện diện
trong các khối u đặc có nguồn gốc biểu mô.
Tyrosine kinase gia tăng sự phát triển của mô biểu bì và gia tăng sự tăng
trƣởng của tế bào ung thƣ phổi vốn phát xuất từ mô biểu bì. Qua sự ngăn chặn
hoạt động của Tyrosine kinase, Gefitinib có thể ngăn chặn sự phát triển của tế
bào ung thƣ.
In vivo, gefitinib ức chế sự phát triển của các dòng tế bào có nguồn gốc từ
khối u của ngƣời khi ghép trên loài chuột nhắt không lông và làm tăng hoạt
động kháng u của các liệu pháp hóa trị, xạ trị và trị liệu bằng nội tiết.
Trong các thử nghiệm lâm sàng pha II, IRESSA đã chứng tỏ có đáp ứng
kháng u khách quan và cải thiện các triệu chứng có liên quan đến bệnh ở bệnh
nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn đã
đƣợc điều trị.
1.2.4.2. Dược động học [11]
Sau khi tiêm tĩnh mạch, gefitinib đƣợc thanh thải nhanh, phân bố hoàn
toàn và có thời gian bán thải trung bình là 48 giờ. Ở bệnh nhân ung thƣ sau

12

khi uống thuốc, sự hấp thu xảy ra tƣơng đối chậm và thời gian bán thải pha
cuối trung bình là 41 giờ. Khi dùng gefitinib ngày 1 lần từ 7 đến 10 liều, nồng
độ thuốc sẽ tích lũy gấp 2 đến 8 lần và đạt trạng thái hằng định trong cơ thể.
Ở trạng thái hằng định, nồng độ thuốc lƣu thông trong cơ thể sẽ duy trì điển
hình ở mức khoảng gấp 2-3 lần khi dùng thuốc với khoảng cách giữa các liều
là 24 giờ.
Hấp thu: Nồng độ đỉnh gefitinib điển hình trong huyết tƣơng đạt đến 3
đến 7 giờ sau khi uống . Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 59% ở bệnh
nhân ung thƣ. Thức ăn không làm thay đổi đáng kể nồng độ gefitinib trong cơ
thể. Trong một thử nghiệm trên ngƣời tình nguyện khoẻ mạnh có độ pH dịch
vị duy trì trên 5, nồng độ gefitinib trong cơ thể giảm 47%, nguyên nhân có thể
do khả năng hòa tan của gefitinib trong dạ dày giảm.
Phân bố: Thể tích phân bố trung bình của gefitinib ở trạng thái hằng định
là 1400 l, chứng tỏ là thuốc phân bố rộng rãi vào các mô. Khoảng 90% thuốc
gắn kết với protein huyết tƣơng. Gefitinib gắn kết với albumin và α1-acid
glycoprotein trong huyết thanh.
Chuyển hóa: Dữ liệu in vitro cho thấy rằng CYP3A4 và CYP2D6 là
isozyme P450 chính có liên quan đến quá trình chuyển hóa oxy hóa của
gefitinib.
Các nghiên cứu in vitro đã chứng tỏ gefitinib ít có khả năng ức chế
CYP2D6. Gefitinib chứng tỏ không có tác động cảm ứng men trong các
nghiên cứu trên súc vật và không ức chế đáng kể (in vitro) bất kỳ một men
cytochrome P450 nào khác.
Ba vị trí chuyển hóa sinh học của quá trình chuyển hóa gefitinib đã đƣợc
nhận biết là: chuyển hóa của nhóm N-propylmorpholino, demethyl hóa nhóm
methoxy trên nhân quinazoline và khử fluor oxy hóa nhóm phenyl halogen. 5

chất chuyển hóa đã đƣợc nhận biết đầy đủ trong phân, trong đó chất chuyển


13

hóa chính là O-desmethyl gefitinib, mặc dù chất này chỉ chiếm 14% liều dùng
ban đầu.
8 chất chuyển hóa trong huyết tƣơng ngƣời đã đƣợc nhận biết hoàn toàn.
Chất chuyển hóa chính đƣợc nhận dạng là O-desmethyl gefitinib, hoạt tính
kém 14 lần so với gefitinib về khả năng ức chế sự phát triển tế bào đƣợc kích
hoạt bởi EGFR và không có tác động ức chế sự phát triển tế bào khối u ở
chuột. Vì vậy, chất chuyển hóa này đƣợc xem nhƣ không đóng góp vào tác
động lâm sàng của gefitinib.
Thải trừ: Tổng thanh thải gefitinib trong huyết tƣơng là khoảng 500
mL/phút. Thuốc và các chất chuyển hóa đƣợc bài tiết chủ yếu qua phân. Độ
thải trừ thuốc và các chất chuyển hóa qua thận ít hơn 4% liều dùng.
An toàn tiền lâm sàng
Gefitinib chứng tỏ không độc trên gen.
Nhƣ dự kiến theo đặc tính dƣợc lý học, gefitinib với liều 20 mg/kg/ngày
làm giảm khả năng sinh sản ở chuột cái. Khi dùng trong quá trình phát triển
cơ quan, ở liều cao nhất (30 mg/kg/ngày) thuốc không có tác động trên sự
phát triển phôi thai chuột, tuy nhiên, trên thỏ dùng liều ≥ 20 mg/kg/ngày
thuốc làm giảm cân nặng phôi thai. Không có dị dạng thai do thuốc ở bất kỳ
loài nào. Khi sử dụng trên chuột trong thời kỳ có thai và sinh sản, sự giảm khả
năng sống còn của chuột con khi dùng thuốc với liều 20 mg/kg/ngày đã đƣợc
ghi nhận.
Sau khi cho chuột mẹ uống gefitinib đƣợc đánh dấu đồng vị C-14 sau khi
sinh 14 ngày, nồng độ chất phóng xạ trong sữa cao hơn so với trong máu.
1.2.4.3. Chỉ định [11]
IRESSA đƣợc chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thƣ phổi loại không

phải tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn mà có hoạt


14

hóa đột biến EGFR TK hoặc trƣớc đây đã dùng hóa trị liệu hoặc không thích
hợp để hóa trị liệu.
1.2.4.4. Chống chỉ định [11]

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dƣợc.
Cho con bú.
1.2.4.5. Thận trọng [11]
Phụ nữ có thai và cho con bú
Chƣa có dữ liệu về việc dùng Iressa cho phụ nữ có thai hoặc cho con bú.
Những nghiên cứu trên súc vật đã chứng tỏ thuốc có độc tính trên hệ sinh sản.
Các nghiên cứu trên súc vật cũng cho thấy gefitinib và các chất chuyển hóa đi
vào sữa của chuột thí nghiệm.
Nguy cơ tiềm ẩn đối với con ngƣời là không biết. Không nên sử dụng
Iressa trong khi mang thai trừ khi thật cần thiết.
Iressa chống chỉ định trong trƣờng hợp cho con bú và do đó phải ngƣng
cho con bú khi đƣợc điều trị bằng Iressa.
Tác dụng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Iressa không có hoặc ảnh hƣởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử
dụng máy móc.
Tuy nhiên, trong khi điều trị với Gefitinib, bệnh nhân có thể bị suy nhƣợc.
Vì vậy, bệnh nhân trải qua các triệu chứng này nên thận trọng khi lái xe hoặc
sử dụng máy móc.
1.2.4.6. Tác dụng không mong muốn [11]
Các phản ứng ngoại ý do thuốc (ADR) thông thƣờng nhất đƣợc ghi nhận
xảy ra trên > 20% bệnh nhân là tiêu chảy và phản ứng trên da (bao gồm nổi

mẩn, mụn, da khô và ngứa). Các phản ứng ngoại ý do thuốc thƣờng xuất hiện


15

trong tháng đầu điều trị và nói chung có thể tự hết. Khoảng 8% bệnh nhân bị
một phản ứng ngoại ý trầm trọng (độ 3 và 4 theo tiêu chuẩn đánh giá độc tính
thƣờng gặp-CTC: Common Toxicity Criteria). Tuy nhiên, chỉ có 3% bệnh
nhân là phải ngƣng điều trị do phản ứng ngoại ý.
Các phản ứng ngoại ý do thuốc đƣợc liệt kê theo tần suất trong bảng sau
dựa trên tỷ lệ các báo cáo biến cố ngoại ý có so sánh trong dữ liệu gộp thử
nghiệm lâm sàng pha III ISEL và INTEREST (1855 bệnh nhân điều trị bằng
IRESSA). Không tính đến tần suất các báo cáo giữa các nhóm điều trị so sánh
hoặc khả năng nhà khảo sát đã xem xét có liên quan đến thuốc nghiên cứu hay
không.
Tần suất ADR liên quan đến các trị số xét nghiệm bất thƣờng dựa trên
bệnh nhân có Tiêu chuẩn đánh giá độc tính thƣờng gặp (CTC) thay đổi từ 2
độ trở lên so với trị số ban đầu ở các tham số xét nghiệm liên quan.
Bảng 1.2: Phản ứng ngoại ý theo tần suất và hệ cơ quan

Rất thƣờng gặp
(≥10%)

- Tiêu chảy (31,1%), chủ yếu
nhẹ hoặc trung bình (CTC độ 1
hoặc 2)
- Buồn nôn (18,2%), chủ yếu có
Rối loạn hệ tiêu hóa
mức độ nhẹ (CTC độ 1).
- Nôn mửa (14,1%) mức độ nhẹ

hoặc trung bình (CTC độ 1 hoặc
2).
Biếng ăn (18,9%), mức độ nhẹ
Rối loạn chuyển hóa và
hoặc trung bình (CTC độ 1 hoặc
dinh dưỡng
2).
Phản ứng trên da (51,9%), chủ
yếu nổi mẩn dạng mụn mủ nhẹ
Rối loạn da và cấu trúc da hoặc vừa (CTC độ 1 hoặc 2),
đôi khi ngứa với da khô trên
nền ban đỏ.
Rối loạn toàn thân và tại Suy nhƣợc (17,8%), chủ yếu có
chỗ
mức độ nhẹ (CTC độ 1).


16

Thƣờng gặp
(≥ 1 - < 10%)

Ít gặp
(≥ 0,1 - < 1%)

Viêm miệng (8,4%), chủ yếu có
mức độ nhẹ (CTC độ 1).
Mất nƣớc (2,3%) thứ phát do
Rối loạn hệ tiêu hóa
tiêu chảy, buồn nôn, nôn hoặc

biếng ăn.
Khô miệng* (1.6%), chủ yếu có
mức độ nhẹ (CTC độ 1).
Xuất huyết (3,9%), nhƣ chảy
Rối loạn mạch máu
máu cam và huyết niệu.
Bất thƣờng chức năng gan
(Alanine
aminotransferase
8,4%,
Aspartate
aminotransferase 5,5%), bao
Rối loạn gan mật
gồm chủ yếu là tăng nhẹ hoặc
trung bình men transaminase
(CTC độ 1 hoặc 2).
Tăng creatinine máu không
Rối loạn thận và đường
triệu chứng (1,6%).
niệu
Protein niệu (7,7%).
Rối loạn móng (4,7%).
Rối loạn da và cấu trúc da
Hói đầu (2,6%).
Rối loạn toàn thân và tại Sốt (8,5%)
chỗ
Viêm kết mạc, mống mắt và
Rối loạn mắt
khô mắt* (6,0%), chủ yếu có
mức độ nhẹ (CTC độ 1).

Bệnh phổi mô kẽ (ILD) (1,1%)
Rối loạn hệ hô hấp, lồng thƣờng nghiêm trọng (CTC độ
ngực và trung thất
3-4). Đã có báo cáo về các hậu
quả nguy hiểm đến tính mạng.
Rối loạn hệ tiêu hóa
Viêm tụy (0,2%).
Rối loạn gan mật
Viêm gan (0,1%)
Viêm xƣớc giác mạc (0,3%), có
thể hồi phục và đôi khi kèm với
Rối loạn mắt
lông mi mọc lạc chỗ.
Phản ứng dị ứng** (0,9%), gồm
Rối loạn da và mô dưới da
phù mạch và nổi mề đay.


17

Hiếm gặp
(≥ 0,01 - < 0,1%)

Rối loạn da và mô dưới da

Hoại tử biểu bì gây độc, hội
chứng Stevens Johnson và hồng
ban đa dạng (0,05%).

* Biến cố này có thể xảy ra kết hợp với các tình trạng khô khác (chủ yếu

là phản ứng trên da) đã ghi nhận với Iressa.
** Tần suất toàn bộ biến cố ngoại ý về phản ứng dị ứng ghi nhận trong
phân tích gộp các thử nghiệm ISEL và INTEREST là 1,3% (25 bệnh nhân). 8
trong số 25 bệnh nhân bị loại trừ khỏi tần suất đƣợc báo cáo do không có căn
nguyên dị ứng hoặc do phản ứng dị ứng là kết quả khi dùng 1 dƣợc phẩm
khác.
Bệnh phổi mô kẽ (ILD)
Từ 1 thử nghiệm lâm sàng mù đôi pha III (1692 bệnh nhân) so sánh
IRESSA + chăm sóc nâng đỡ (best supportive care-BSC) với giả dƣợc + BSC
trên bệnh nhân NSCLC tiến triển đã dùng 1 hoặc 2 phác đồ hóa trị trƣớc đây
và đã kháng trị hoặc không dung nạp với phác đồ điều trị gần nhất, tần suất
biến cố loại ILD ở toàn bộ bệnh nhân là tƣơng tự nhau và khoảng 1% ở cả 2
nhánh điều trị. Đa số biến cố loại ILD ghi nhận là ở bệnh nhân thuộc chủng
tộc Phƣơng Đông và tần suất xảy ra ILD giữa nhóm bệnh nhân Phƣơng Đông
điều trị bằng IRESSA và nhóm dùng giả dƣợc là tƣơng tự nhau, khoảng 3%
và 4 % theo thứ tự tƣơng ứng. Có 1 bệnh nhân thuộc nhóm dùng giả dƣợc có
biến cố ILD tử vong.
Trong một nghiên cứu theo dõi sau khi đƣa thuốc ra thị trƣờng tại Nhật
(3350 bệnh nhân), tỷ lệ biến cố loại ILD đƣợc ghi nhận ở bệnh nhân dùng
IRESSA là 5,8%.