Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất chứa dị vòng piriđazin và 1,3,4 thiadiazole từ axit levulinic

MỞ ĐẦU
Axit levulinic hay axit 4-oxopentanoic có thể tổng hợp từ nguồn nguyên
liệu chứa hexozơ rất dễ kiếm trong tự nhiên, trong phân tử lại có khá nhiều
trung tâm phản ứng nên axit levulinic đã được nhiều nhà khoa học quan tâm
nghiên cứu. Một số sản phẩm chuyển hóa của axit levulinic đã được ứng dụng
trong sản xuất sơn, keo cho phim ảnh, thuốc bảo quản máu, thuốc diệt cỏ…
Các hợp chất chứa dị vòng piriđazin và đặc biệt là các dẫn xuất của nó lại
có khả năng diệt nấm, diệt khuẩn, diệt cỏ và khả năng chữa bệnh như bệnh
ung thư, bệnh lao,…Chẳng hạn, axit piriđazincacboxylic có khả năng chống vi
khuẩn. Axit piriđazin-3-cacboxylic là chất ức chế sự trao đổi chất còn axit
piriđazin-4-cacboxylic là chất kìm hãm sự phát triển vi khuẩn. Mặt khác, các
hiđrazit cũng thường có hoạt tính sinh lý đáng chú ý như: kháng khuẩn, kháng
nấm, kháng lao, dẫn dụ và diệt côn trùng, ức chế sự ăn mòn kim loại,….
Với mục đích tìm kiếm những chất mới, nghiên cứu cấu trúc, tìm ra mối liên
hệ giữa cấu trúc và tính chất chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp và nghiên cứu
một số dẫn xuất chứa dị vòng piriđazin và 1,3,4-thiadiazole từ axit
levulinic”.
Ngoài các phần mở đầu, kết luận, tài liệu tham khảo và phụ lục, luận
văn này gồm 3 chương:
Chương 1: Tổng quan.
Chương 2: Thực nghiệm.
Chương 3: Kết quả và thảo luận.

1


CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1. Axit levulinic được biết đến từ rất sớm, có thể tổng hợp nó từ
saccarozơ hoặc các nguồn dễ kiếm trong tự nhiên. Khả năng phản ứng của

axit này rất cao và đa dạng.
2. Các dẫn xuất của dị vòng 1,2,4-thiađiazole và piriđazin có khả năng
diệt nấm, diệt khuẩn, khả năng chữa bệnh và kích thích sự tăng trưởng của
thực vật..
3. Việc chuyển hóa axit levulinic thành một số dẫn xuất chứa dị vòng
1,2,4-thiađiazole và dị vòng piriđazin đến nay còn chưa được nghiên cứu hoặc
nghiên cứu chưa có hệ thống.
Đó là những lý do để chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp và nghiên cứu
một số dẫn xuất chứa dị vòng piriđazin và 1,3,4-thiadiazole từ axit
levulinic”

2


CHƯƠNG II
THỰC NGHIỆM
II.1 Tổng hợp 6-metyl-4,5-đihđropiriđazin-3(2H)-on (B1)

Hòa tan 11,6g (0.1mol) axit levulinic vào 24 ml etanol trong bình cầu
dung tích 250ml, sau đó cho tiếp 14,5ml (0,15mol) hiđrazinhiđrat 50%
(d=1,032g/ml). Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian 2-3 giờ đến khi có sản
phẩm rắn màu trắng tách ra. Để nguội, lọc tách sản phẩm, tinh chế sản phẩm
trong dung môi etanol thu được 6-metyl-4,5-đihiđropiriđazin-3(2H)-on có
nhiệt độ nóng chảy 81,50C, hiệu suất phản ứng đạt 80%.

II.2 Tổng hợp 6-metylpiriđazin-3(2H)-on (B2)

Hòa tan 11,2g (0,1mol) 6-metyl-4,5-đihiđropiriđazin-3(2H)-on vào
30ml dung dịch axit axetic đặc trong bình cầu dung tích 250ml, sau đó cho từ
từ 5,2 ml Br2 lỏng (d=3,102g/ml) vào hỗn hợp và lắc đều thấy xuất hiện một

lớp bột màu trắng . Đun hồi lưu hỗn hợp trong tủ hốt khoảng 4-5 giờ đến khi
không còn khí HBr thoát ra nữa. Đổ hỗn hợp thu được vào cốc đun đuổi bay
hơi bớt dung môi, để nguội thu được sản phẩm rắn kết tinh màu vàng, lọc tách
chất rắn kết tinh lại trong nước thu được 6-metylpiriđazin-3(2H)-on dạng hình
kim màu trắng ngà, nhiệt độ nóng chảy 125,50C, hiệu suất 65%.

3


II.3 Tổng hợp etyl(-6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat (B3)

Cho vào bình cầu dung tích 100 ml 2,75g (0,025mol) 6-metylpiriđazin3-on, thêm tiếp 3,45g (0,025mol) K2CO3 và 50ml toluen khan. Lắp hệ thống
hồi lưu tách nước, đun và khuấy liên tục trong vòng 2-3 giờ đến khi toluen
thoát ra không còn vẩn đục. Cho từ từ từng giọt etyl cloroaxetat đã hòa tan
trong toluen trong khoảng 30 phút. Đun và khuấy tiếp khoảng 3-4 giờ đến khi
toluen thoát ra không còn đục và sủi bọt khí. Lọc nóng lấy nước lọc cho vào
bình tam giác hút hết dung môi thu được sản phẩm rắn hình nấm, màu trắng
ngà. Tinh chế bằng dung môi toluen đến nhiệt độ nóng chảy ổn định thu được
sản phẩm là etyl(-6-metyl-3oxopiriđazin-2-yl)axetat có nhiệt độ nóng chảy
790C, hiệu suất đạt 75%.

II.4 Tổng hợp (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetohiđrazit (B4)

Hòa tan 1,96g (0,01 mol) etyl (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat bằng
dung môi etanol vừa đủ. Cho tiếp 1g (0,02mol) hiđrazinhiđrat 50% lắc đều
cho hỗn hợp đồng nhất, đun hồi lưu hỗn hợp trong khoảng 2 giờ. Để nguội sau
đó tiếp tục cho thêm 0,5 g hiđrazinhiđrat 50% và đun thêm 2 giờ nữa. Đun
đuổi bớt dung môi, để nguội sản phẩm rắn tách ra dưới dạng bột màu vàng.
Lọc tách sản phẩm rắn, tinh chế lại trong dung môi etanol thu được hiđrazit có
nhiệt độ nóng chảy là 2010C, hiệu suất phản ứng đạt 85%.

4


II.5

Tổng

hợp

5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl]-1,3,4-

thiađiazole-3-thiol (B5)

Hoà tan 0,91g (0,005 mol) (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetohiđrazit
bằng dung môi etanol vừa đủ ở nhiệt độ phòng. Cho tiếp 2,8g KOH khuấy đều
sau đó thêm 25 ml CS2 lắc đều cho hỗn hợp đồng nhất, đun hồi lưu hỗn hợp
trong khoảng 10 giờ . Để nguội sản phẩm rồi trung hoà bởi dung dịch HCl
loãng đến pH=4. Đun đuổi bớt dung môi, để nguội sản phẩm rắn tách ra dưới
dạng bột màu trắng ngà. Lọc tách sản phẩm rắn, tinh chế lại trong dung môi
etanol-nước tỉ lệ 1:2 thu được sản phẩm, hiệu suất phản ứng đạt 85%.

II.6 Tổng hợp axit {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl]
-1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl}axetic (B6)

Hoà tan 0,96g (0,004 mol) chất B6 và 0,16g NaOH, thêm tiếp vào bình
cầu 10ml nước. Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian khoảng 30 phút. Cho vào
cốc 50ml 0,56g (0,006mol) axit ClCH2COOH và 0,504g NaHCO3, thêm tiếp
một lượng nước vừa đủ (pH=7-8). Tiến hành cho hỗn hợp trong cốc vào bình
cầu. Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian từ 2-3 giờ. Đổ hỗn hợp vào một cốc

khác, làm lạnh sau đó axit hóa bằng HCl loãng đến pH=2-3. Kết tủa tách ra ở
dạng tinh thể nhỏ màu vàng nhạt. Lọc tách kết tủa, tinh chể sản phẩm bằng
nước cất. Hiệu suất phản ứng đạt 80%.
5


II.7 Tổng hợp etyl {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4thiađiazole-3-sunfonyl}axetat (B7)
Cách tổng hợp thứ nhất

Cho hỗn hợp 1,41g (0,005mol) B7 và 0,69g (0,015mol) etanol khan
vào bình cầu đáy tròn 100ml, thêm 0,2ml H2SO4 đặc, đun hồi lưu hỗn hợp
trong vòng 8-10 giờ. Làm nguội hỗn hợp, để bay hơi tự nhiên este tách ra
khỏi dung dịch dạng hình kim màu vàng nhạt. Lọc tách kết tủa, tinh chế sản
phẩm bằng etanol, hiệu suất 65%.

Cách tổng hợp thứ hai

Cho vào bình cầu dung tích 100 ml 1,12g (0,005mol) chất B6, thêm
tiếp 0,69g (0,005mol) K2CO3 và 20 ml toluen khan. Lắp hệ thống hồi lưu tách
nước, đun và khuấy liên tục trong vòng 2-3 giờ đến khi toluen thoát ra không
còn vẩn đục. Cho từ từ từng giọt etyl cloroaxetat đã hòa tan trong toluen trong
khoảng 30 phút. Đun và khuấy tiếp khoảng 3-4 giờ đến khi toluen thoát ra
không còn đục và sủi bọt khí. Lọc nóng lấy nước lọc cho vào bình tam giác
hút hết dung môi thu được sản phẩm rắn hình nấm, màu trắng ngà. Tinh chế
bằng dung môi toluen đến nhiệt độ nóng chảy ổn định thu được sản phẩm là
chất B7, hiệu suất đạt 60%.
6


II.8 Tổng hợp {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4thiađiazole-3-sunfonyl}axetohiđrazit (B8)

Cho 1,475g (0,005mol) chất B8 và 0,01 mol hiđrazinhiđrat 50% vào bình
cầu có chứa sẵn 15ml etanol tuyệt đối. Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian 34 giờ, đổ hỗn hợp ra cốc để bay hơi tự nhiên. Kết tủa tách ra ở dạng tinh thể
hình ovan màu vàng , kết tinh lại trong cồn tuyệt đối, hiệu suất 85%.

II.9Tổng hợp các hiđrazit thế của axit {5-[(6-metyl-3oxopiriđazin-2-yl)metyl]-1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl}axetic
axetic

Ar = 4-NO2C6H4; 3-NO2C6H4
Hòa tan 0,15g (5.10-4mol) A8 vào 15ml etanol khan trong bình cầu 50ml,
2ml đioxan , thêm vào đó một lượng hợp chất anđehit thơm theo tỉ lệ mol
(1:1). Đun hồi lưu trong vòng 8-12 giờ. Để nguội, cho bay hơi dung môi chất
rắn tách ra được kết tinh lại nhiều lần trong dung môi cồn- nước (1:1) hoặc
cồn tuyệt đối

7


II.10 Tổng hợp axit 6-(p-dimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic (A1)
Piperiđin/AcOH

- H2O

Cho vào bình cầu dung tích 100 ml 5,8 gam axit levulinic (0,05 mol),
7,5 gam p-dimetylaminophenyl benzanđehit (0,05 mol), 6 ml axit axetic đặc, 2
ml piperiđin khan và 30 ml toluen. Đun hồi lưu tách nước hỗn hợp trong vòng
3 giờ. Để nguội rồi làm lạnh hỗn hợp sau phản ứng, rửa hai lần với axit axetic
loãng, sau đó rửa lại bằng nước. Cho bay hơi dung môi thu được chất rắn màu
đỏ, tách lấy sản phẩm, kết tinh lại trong dung môi toluen. Nhiệt độ nóng chảy
đo được là 1620C. Hiệu suất phản ứng đạt 75%.

II.11 Tổng hợp

6-(p-dimetylaminostiryl-2-phenyl)-4,5-

đihiđropiriđazin-3-on (A2)

Cho 2,48 gam axit 6-(p-dimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic (0,01
mol) vào bình cầu 50ml chứa sẵn 20 ml etanol, lắc để hỗn hợp đồng nhất.
Thêm tiếp 4 ml phenyl hiđrazin 98% (d=1,04 g/ml) : Tỉ lệ số mol là 1:2. Đun
hồi lưu hỗn hợp trong 4 giờ. Để nguội, cho dung môi bay hơi tự nhiên lọc lấy

8


chất rắn và kết tinh lại trong dung môi etanol-nước tỉ lệ 1:1 thu được sản
phẩm có màu vàng. Hiệu suất phản ứng đạt 91%

II.2 XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CÁC TÍNH CHẤT PHỔ
II.2.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ nóng chảy của các chất được đo trên máy GALLEMKAMP tại
bộ môn Hóa hữu cơ, khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm Hà Nội.
II.2.2 Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của các chất được xác định bằng phương pháp ép viên
với KBr khan trên máy FTIR IMPACT tại Phòng hồng ngoại, Viện Hóa học,
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
II.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13C-NMR, của các chất được xác
định trong dung môi thích hợp trên máy Brucker Avance 500MHz tại Viện
Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

CHƯƠNG III

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

9


III.1 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT CHỨA DỊ
VÒNG PIRIĐAZIN VÀ 1,3,4-THIADIAZOLE

Sơ đồ tổng hợp các chất như sau:

10


III.2 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT

III.2.1 Tổng hợp và cấu tạo 6-metyl-4,5-đihđropiriđazin-3(2H)on
III.2.2. Tổng hợp và cấu tạo 6-metylpiriđazin-3(2H)-on (B2)
III.2.3 Tổng hợp etyl (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat (B3)
III.2.4. Tổng hợp (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetohiđrazit
(B4)
III.2.5. Tổng hợp

và cấu tạo 5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-

yl)metyl]-1,3,4-thiađiazole-3-thiol (B5)
Khi cho chất B4 tác dụng với CS2 với sự có mặt KOH. Trong phản ứng
này, NH2 trong chất B4 đóng vai trò tác nhân nucleophin tấn công vào nguyên
tử Csp của cacbon đisunfua, là nguyên tử cacbon mang điện tích dương, nên

11


phản ứng xảy ra dễ dàng ngay ở nhiệt độ thường. Sau đó, sản phẩm sinh ra
được trung hòa bởi KOH tạo thành muối thiosemicacbazat:

Sản phẩm thu được đem kết tinh trong cồn : nước theo tỉ lệ 1:1 thu được
chất rắn hình kim màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 259,3 0C cao hơn nhiệt
độ nóng chảy của hiđrazit (2350C). Hiệu suất phản ứng đạt 80%. Để xác định
cấu trúc của 5-(3-metyl-6-oxopiriđazin-1-ylmetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3thiol, chúng tôi đã tiến hành ghi phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC.

III.1.7.Tổng hợp và cấu tạo axit{5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2yl)metyl] -1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl} axetic (B6)
Để tổng hợp chất B6 chúng tôi cho chất B5 tác dụng với muối natri
cloroaxetat trong môi trường kiềm, đun hồi lưu trong thời gian 1-2 giờ. Phản
12


ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophin SN2, trong đó nhóm thiol liên kết với dị
vòng triazole đóng vai trò là tác nhân nucleophin khá mạnh do đó phản ứng
xảy ra khá dễ dàng ở điều kiện thường. Kết tủa thu được kết tinh lại trong
nước đến nhiệt độ nóng chảy ổn định thu được chất rắn, dạng tinh thể nhỏ
màu vàng, hiệu suất 85% . Để xác định cấu trúc của chất B6 chúng tôi đã tiến
hành ghi phổ IR

III.1.8.Tổng hợp và cấu tạo etyl {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2yl)metyl] -1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl}axetat (B7)
* Đối với cách tiến hành thứ nhất
Để tổng hợp chất B7 chúng tôi cho chất B6 phản ứng với etanol (xt
H2SO4), đun hồi lưu trong thời gian 8-10 giờ. Phản ứng xảy ra theo cơ chế
cộng tách . Ban đầu xảy ra phản ứng cộng nucleophin vào nhóm cacbonyl của

axit sau đó là tách nhóm –OH. Để nguội cho bay hơi bớt dung môi, kết tủa
thu được đem kết tinh lại trong etanol đến nhiệt độ nóng chảy ổn định thu
được chất rắn hình kim màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 123,5 0C, hiệu suất
65%.

** Đối với cách tiến hành thứ hai
Cơ chế phản ứng tương tự với cơ chế phản ứng tổng hợp chất B3

13


III.1.9. Tổng hợp {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4thiađiazole-3-sunfonyl}axetohiđrazit (B8)
Để tổng hợp chất B8 chúng tôi cho chất B7 tác dụng với hiđrazinhiđrat
theo tỉ lệ mol (1:2) trong dung môi etanol khan, phản ứng thế nucleophin xảy
ra theo cơ chế cộng – tách. Để hạn chế phản ứng thủy phân của este trong môi
trường bazơ mà hiđrazin hiđrat tạo ra thì lượng hiđrazin cần được thêm vào
nhiều lần. Thực hiện phản ứng trong 3-4 giờ. Sản phẩm [5-(3-metyl-6oxopiriđazin-1-ylmetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axetohiđrazit
thu được là chất rắn màu vàng hình ovan, nhiệt độ nóng chảy khá cao
(195,30C) cao hơn nhiệt độ của este ban đầu (123,5 0C) điều này chứng tỏ
phản ứng đã xảy ra. Hyđrazit được kết tinh trong dung môi etanol khan, hiệu
suất phản ứng 85%. Để xác nhận cấu trúc của hiđrazit thu được chúng tôi đã
ghi phổ hồng ngoại.

III.1.10. Tổng hợp các hiđrazit thế của axit {5-[(6-metyl-3oxopiriđazin-2-yl)metyl]

-1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl}axetic

axetic
Cho [5-(3-metyl-6-oxopiriđazin-1-ylmetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3ylsunfanyl]axetohiđrazit tác dụng với một số anđehit thơm theo tỉ lệ mol (1:1),
chúng tôi thu được các hyđrazit N-thế của axit [5-(3-metyl-6-oxopiriđzin-1ylmetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axetic (dãy H). Phản ứng ngưng

tụ xảy ra theo cơ chế cộng nucleophin (AN) rồi tách nước, do đó những
anđehit thơm có nhóm thế hút electron như 4–NO2, 2-NO2 ,… có khả năng
phản ứng cao hơn những anđehit thơm có nhóm thế đẩy electron. …. Đó là do
nhóm thế hút electron làm tăng điện tích dương của nguyên tử cacbon trong
14


nhóm cacbonyl (CHO). Khi thực hiện phản ứng ngưng tụ chúng tôi sử dụng
dung môi etanol khan và thực hiện đun hồi lưu trong khoảng từ 8-10 giờ. Sau
đây là cơ chế chung của phản ứng ngưng tụ:

R=
Các sản phẩm của phản ứng ngưng tụ là những chất rắn có màu từ trắng
đến vàng, không tan trong nước, tan được trong đioxan, etanol, cloroform,
đimetylfonamit và dung môi hữu cơ thông thường các số liệu được ghi trong
bảng 3. Chúng tôi xác định cấu trúc của các hiđrazit N-thế của axit [5-(3metyl-6-oxopiriđazin-1-ylmetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axetic
bằng các phương pháp phổ IR,1H-NMR

Các hiđrazit thế của axit {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl]
-1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl}axetic axetic

III.2 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT CHỨA DỊ
VÒNG PIRIĐAZIN
15


Sơ đồ tổng hợp các chất như sau:

III.2.1 Tổng hợp và cấu tạo axit 6-(p-dimetylaminophenyl)-4-oxohex-5enoic (A1)
Axit levulinic hay axit 4-oxopentanoic là hợp chất có khả năng phản

ứng cao, trong phân tử của nó có đồng thời cả nhóm metyl và nhóm metylen
hoạt động. Do đó, phản ứng ngưng tụ proton axit levulinic và anđehit thơm có
thể xảy ra theo ba hướng khác nhau:
Hướng 1: Phản ứng ngưng tụ ở nhóm metyl hoạt động tạo thành axit 5aryliđenlevulinic.

Hướng 2: Phản ứng ngưng tụ ở nhóm metylen hoạt động tạo axit 3aryliđenlevulinic.

16


Hướng 3: Phản ứng ngưng tụ ở cả nhóm metyl và metylen hoạt động
tạo ra axit 3,5-điaryliđenlevulinic.

Tùy theo điều kiện và tác nhân tham gia phản ứng mà phản ứng có thể
xảy ra một, hai hay cả ba hướng trên. Theo [36], phản ứng ngưng tụ croton
xảy ra ở nhóm metylen khi cho etyl levulinat tác dụng với anđehit thơm trong
dung môi ancol tert-butylic với sự có mặt của kali tert-butylat làm xúc tác.
Tuy nhiên, phản ứng này sẽ xảy ra ở nhóm metyl khi thực hiện phản ứng
trong môi trường kiềm loãng tại nhiệt độ phòng hoặc trong benzen hay toluen
với xúc tác piperiđin/AcOH theo phương pháp đun hồi lưu-tách nước [20].
Trong đề tài này, chúng tôi cho axit levulinic phản ứng với pĐimetylaminophenyl metanal trong dung môi toluen với xúc tác
piperiđin/AcOH. Sản phẩm thu được là chất rắn có màu đỏ, nhiệt độ nóng
chảy là 1620C, chứng tỏ phản ứng đã xảy ra và cho sản phẩm là axit 6-(pĐimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic, phù hợp với [2]. Hiệu suất phản ứng
đạt 59%. Sản phẩm thu được kết tinh lại trong dung môi toluen đến nhiệt độ
nóng chảy ổn định.
III.1.2. Tổng hợp và cấu tạo 6-(p-dimetylaminostiryl)-4,5đihiđropiriđazin-3-on (A2)
Để tổng 6-(p-Đimetylaminostiryl)-4,5-đihiđropiriđazin-3(2H)-on (A2),
chúng tôi cho axit 6-(p-Đimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic tác dụng với
phenylhiđrazin trong dung môi etanol. Ban đầu, phản ứng xảy ra khá mạnh,

17


tỏa nhiều nhiệt, do xảy ra phản ứng axit- bazơ giữa axit 6-(pĐimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic và phenylhiđrazin :

Tiếp theo xảy ra phản ứng ngưng tụ ở nhóm cacbonyl tạo thành
hiđrazon, sau đó khép vòng tạo thành dị vòng đihiđropiriđazinon:

Hỗn

hợp

axit

6-(p-Đimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic

và

phenylhiđrazin 98% được lấy theo tỉ lệ mol 1:1 và đun hồi lưu hỗn hợp trong
1,5-2 giờ. Sản phẩm tạo thành là chất rắn màu vàng, đem kết tinh trong dung
môi toluen tới nhiệt độ nóng chảy ổn định. Nhiệt độ nóng chảy đo được là
2200C. Hiệu suất phản ứng đạt 91%.

KẾT LUẬN
18


Sau một thời gian thực hiện đề tài, chúng tôi đã thu được một số kết quả sau:
1. Từ axit levulinic qua 5 giai đoạn phản ứng đã tổng hợp được 8 hợp
chất B5÷B8; C1-C3; A2 là những dẫn xuất của 5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2yl)metyl]-1,3,4-thiađiazole-3-thiol, trong đó có 2 hợp chất chưa thấy trong các

tài liệu tham khảo.
2. Đã khảo sát phổ IR của 13 hợp chất và đã quy kết nguồn gốc các cực
đại chính.
3. Đã ghi phổ 1H-NMR;HSQC và 13C-NMR của một số hợp chất và
quy kết được tất cả các tín hiệu cộng hưởng của proton và cacbon có trong
phân tử. Kết quả cho thấy các hợp chất chúng tôi tổng hợp đều có cấu tạo như
dự kiến.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
19


Tiếng Việt
1. Nguyễn Hữu Đĩnh,Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng một số phương phương
pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, NXBGD, Hà Nội.
2. Lê Thuý Nga, Lê Quang Toàn (1984), Tạp chí Dược học, số 4, tr. 18.
3. Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản (2005), Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc
của một số N-aryliđen(4,6-đimetylpirimiđin-2-ylsunfanyl)axetohiđrazit.
Tạp chí Hoá học. T43(1), tr. 27.
4. Trần Quốc Sơn, Phạm Thị Hoa, Nguyễn Tiến Công (2005), Phân ích phổ
1

H-NMR và 13C-NMR của menthoxiaxetohiđrazit N-thế chứa dị vòng. Tạp

chí Phân tích Hoá, Lý và Sinh học, T.10(3), tr. 58.
5. Tổng hợp hoá học hữu cơ (1984), (Người dịch : Đặng Như Tại, Ngô Thị
Thuận), NXB KH&KT, tập 3, tr. 146.
6. Nguyễn Đăng Đạt, Vũ Thị Hồng Yến (2012), Tổng hợp và nghiên cứu cấu
trúc một số N-hetaryliden (6-metyl-3-oxopiridazin-2-yl)axetohidrazit, Tạp chí
hóa học và ứng dụng, Tr 1-5.

Tiếng Anh
7. Aeberli P., Houliban W. (1967), The reaction of some keto acids with
anthranilic acid anthranilamides, orthanilamides and salicylamide,

J.

Org. Chem, 33, p. 2402.
8. Amstrong…(1992), Corrosion-inhibiting coating compositions containing
metal or amine salts of keto acids, Eur. Pat. App. Ep, 496555.
9. Ballini R., Petrini (1986), Facile and inexpensive synthesis of 4oxoalkanoic acids from primary nitroalkanes and acrolein, Synthesis, p.
1024.
10. Bockstahler E. (1956), Preparation of delta-furfurylidene levulinic acid.
US. P. 2753358.
11. Curramn W. V. (1974), 6-Phenyl-4,5-đihiđro-3(2H)-pyridazinones. J.
Med. Chem, 17(3), p. 273.
20


12. Dann A.E, Davis J.B. (1979), A rapid and convenient technique for
converting ketones into their ethylenedioxy- or trimethylenedioxy-derivatives,
and for making acetonides, J. Chem. Soc. Perkin. Trans, 1, p. 158.
13. Debuy C. H., Ponder B. W., (1959), Levulinic acid as a reagent for the
hydrolysis of oximes and 2,4-dinitrophenylhydrazones, J. Am. Chem. Soc.
81, p. 4629.
14. Dury K. and Reicheneder (1964), Production of 3-aryl-4-halopiridazones(6), Fr. P 1352099.
15. Efremov A.A, Pervyshina G.G,..(1998), Production of levulinic acid from
wood raw material in the presence of sulfuric acid and its salts, Chemistry
natural compounds, 34(2), p. 182.
16. Farone W.A., Cuzens J.E. (2000), Method for production of levulinic acid
and its derivatives, US. P. 6054611.

17. Freeman H.,...(1956), Hydrazides of some pyridazonyl substituted acids, J.
Am. Chem. Soc., 78, p. 407.
18. Grundmann C,... (1955), An improved synthesis of protoanemonin, J. Am.
Chem. Soc. Jpn, 77, p. 2332.
19. Gal A.E.,... (1954), A synthesis of dl-α-methylglutamic acid and some
derivatives, J. Am. Chem. Soc. 76, p. 4181.
20. Ghorpade, Viswas M. (1999), Method and apparatus for production of
levulinic acid via reactive extrusion, US. P. 5,859,263.
21. Girisuta B,…(2006), A kinetic study on the decomposition of 5hydroxymethylfurfural into levulinic acid, Green Chem., 8, p. 701.
22. Horning R.H. and Amstutz E.D. (1955), The preparation of some diankyl
pyridazines, J. Org. Chem, 20(6), p. 707.

21


23. Islam A.M., Raphel R.A. (1955), A direct transfomation of
cyclohexanones into bicyclo-[5.3.0]dec-7-en-9-ones, J. Chem. Soc, p.
3151.
24. Kaplan, Muray A. (1978), Levulinic acid salt, US. P. 4161595.
25. King J.A., Manhasset and Freemann (1955), New series of 2-(3piridazonyl)-acids and their derivatives and method of preparing members
the series, US. P. 2712542.
26. Kappe C.O (2004), Syntheis of radiolabelled levulinic acid, J. Label.
Compd. Radiopharm, 47, p. 627.
27. Murray W.V, Wachter M.P. (1990), Synthesis and properties of aryl-1,3dioxocarboxylic acids, J. Org. Chem, 55(10), p. 3424.
28. Nattermann A. (1985), Substituted 4,5-dihydro-6-vinyl-3(2)-pyridazinones
and process for producing the same, Eur. Pat. Appl. Ep 0150463, A1.
29. Ossuma M., Hirose Y. (1973), Manufacture of levulinic acid, US. P.
3752849.
30. Picha G.M (1953), Base-catalyzed condensation reaction of phydroxybenzaldehyde and higher keto acids, J. Am. Chem. Soc, 75, p.
3155.

31. Pollak A. , Stanovnik B. (1966), The reaction of some compounds
containing thioamide groups with 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine, Can. J.
Chem, 44, p. 829.
32. Sharma S.,…(1979), Synthesis, reactions, and nuclear magnetic
resonance spectroscopy of 4-methyl-6H-pyrazolo(3,4-b)azepin-7-ones,
Can. J. Chem., 57, p. 3034.
33. Swaminathan B.V. (1976), Synthesis of 3-arylidene-3-acetylpropionic
acids, Indian Journal of Chem. Sect. B, 14B(8), p. 620.

22


34. Sun Ho Chung, Gang Guk Choi,…(2001), Effect of levulinic acid on the
production of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) by ralstonia
eutropha KHB-8862, J. Microbiology, 39(1), p. 79.
35. Takahashi, Kyoshi (1994), Levulinic acids and its salts as plant growth
regulators, Jpn. P. 06217405; C.A (1995) 122, 49100.
36. Thomas R. W. and Schuette H. A. (1931), Studies on levulinic acid .I. Its
preparation from carbohydrates by digestion with hydrochoric acid under
pressure, J. Am. Chem. Soc, 53, p. 2324.
37. Timokhin B.V., Bransky V.A. (1999), Levulinic acid in organic synthesis,
Russian Chemical Reviews, 68, p. 73.
38. Jucker E., Suess R., (1959), Darstellung basisch substituierter Pyridaz-6one. Untersuchungen über synthetische Arzneimittel, 5. Mitteilung, Helv.
Chim. Acta, 42(7), p. 2506.
39. Schmidt P. and Druey J. (1954), Heilmittelchemische Studien in der
heterocyclischen Reihe. 5. Mitteilung. Pyridazine II. Eine neue
Pyridazinsynthese, Helv. Chim. Acta, 37(1), p. 134.
40. Zaheer S.H (1956), Uber die kondensation von lavulinsaure mit
aromatischen aldehyden, Chem. Ber, 89, p. 351.

23