Nghiên cứu nồng độ adiponectin huyết thanh trên bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ tại bệnh viện phụ sản trung ương

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa, có nguy cơ cao và có tốc độ
phát triển rất nhanh. Bệnh được đặc trưng bởi sự tăng glucose trong máu do
hậu quả của sự thiếu hụt bài tiết insulin hoặc hoạt động kém hiệu quả của
insulin hoặc phối hợp cả hai. Đái tháo đường thai kỳ là một thể đặc biệt của
đái tháo đường. Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ đang có chiều hướng ngày càng
gia tăng nhất là ở khu vực châu Á – Thái Bình Dương trong đó có Việt Nam.
Đái tháo đường thai kỳ thường xuất hiện vào khoảng tuần thai thứ 24 –
28 của thai kỳ [1], [2], [3], khi nhau thai sản xuất ra một lượng lớn các
hormone gây kháng insulin. Đái tháo đường thai kỳ nếu không được chẩn
đoán sớm và điều trị kịp thời sẽ gây ra nhiều tai biến cho cả mẹ và thai nhi
như tiền sản giật, thai chết lưu, sảy thai sớm, thai to và tăng tỷ lệ tử vong chu
sinh…[4], [5]. Vì vậy trên thế giới bệnh đái tháo đường trong thời gian mang
thai đã và đang là vấn đề được nhiều tác giả đi sâu nghiên cứu.
Những nghiên cứu gần đây đã chứng minh được rằng mô mỡ không chỉ
có vai trò dự trữ năng lượng, mà nó còn có chức năng như một cơ quan nội
tiết tiết ra các phân tử có hoạt tính sinh học khác nhau, được gọi các
Adipokines [6], [7]. Adipokines tham gia vào một loạt các quá trình như cầm
máu, chuyển hóa lipid, xơ vữa động mạch, điều chỉnh huyết áp, độ nhạy cảm
insulin và chúng được biết là có vai trò quan trọng trong bệnh sinh của các
bệnh liên quan đến rối loạn chuyển hóa và bệnh đái tháo đường. Trong số các
Adipokines thì Adiponectin là một protein được phát hiện vào nhưng năm
1990 [8], nó làm tăng tính nhạy cảm insulin, chống viêm, kích thích sự hấp
thu glucose trong cơ xương, giảm sản xuất glucose ở gan…[9]. Chính vì thế
nồng độ adiponectin có liên quan đáng kể với đái tháo đường thai kỳ, béo phì,
tăng huyết áp.


2

Trong thai kỳ bình thường, sự tiết adiponectin của mẹ giảm dần và giảm
nhiều hơn ở những phụ nữ bị đái tháo đường thai nghén [10]. Hơn nữa nồng
độ adiponectin cũng giảm sau khi sinh ở những phụ nữ có tiền sử đái tháo
đường thai nghén. Nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng phụ nữ có nồng
độ adiponectin trong 3 tháng đầu mà dưới 25% thì khả năng bị đái tháo đường
thai nghén gấp 10 lần so với những phụ nữ có nồng độ adiponectin cao hơn [11].
Trong những năm gần đây vai trò của adiponectin trong bệnh đái tháo đường thai
kỳ đã được làm sáng tỏ một cách chi tiết hơn. Tuy nhiên, ý nghĩa sinh lý của
adiponectin trong những biến chứng của thai kỳ và mối liên quan của nó với các
yếu tố nguy cơ gây đái tháo đường thai kỳ vẫn còn chưa rõ ràng.
Ở Việt Nam hiện vẫn chưa có nghiên cứu nào đề cập đến vai trò và mối
liên quan với các yếu tố nguy cơ trong đái tháo đường thai kỳ của
adiponectin. Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu
nồng độ Adiponectin huyết thanh trên bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ
tại bệnh viện Phụ Sản Trung ương” với các mục tiêu:
1.

Khảo sảt nồng độ adiponectin huyết thanh trên bệnh nhân đái tháo

2.

đường thai kỳ và phụ nữ có thai bình thường.
Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ adiponectin với một số yếu tố
nguy cơ lâm sàng và cận lâm sàng trong đái tháo đường thai kỳ.

CHƯƠNG 1


3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

Định nghĩa, chẩn đoán và phân loại đái tháo đường
1.1.1. Định nghĩa
Đái tháo đường là tình trạng rối loạn chuyển hóa glucid, gây tăng đường

huyết mạn tính do hậu quả của sự thiếu hụt bài tiết insulin hoặc hoạt động
kém hiệu quả của insulin hoặc phối hợi cả hai. Kèm theo có rối loạn chuyển
hóa protid và lipid.
Sự tăng đường huyết mạn tính của bệnh đái tháo đường sẽ gây ra những
biến chứng cho các cơ quan đặc biệt là tim mạch, mắt, thận và hệ thần kinh.
1.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường
•

Khuyến cáo tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường của Tổ chức y tế thế giới



(1998) [12].
Chẩn đoán ĐTĐ căn cứ vào 1 trong 3 tiêu chuẩn sau:
Glucose máu lúc đói ( sau khi nhịn ăn ít nhất là 8 giờ ) ≥ 7.0 mmol/l




(126mg/dl), làm xét nghiệm 2 lần liên tiếp hoặc:
Glucose máu 2 giờ sau khi uống 75g glucose ≥ 11.1 mmol/l (200mg/dl) hoặc:
Glucose máu bất kỳ ≥ 11.1 mmol/l (200mg/dl) kèm theo các triệu chứng của

•

tăng glucose máu.
Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường theo khuyến cáo của Hội đái tháo



đường Hoa Kỳ ( 2010 ) [13].
Chẩn đoán ĐTĐ dựa vào 1 trong 4 tiêu chuẩn sau:
HbA1c ≥ 6.5%. Xét nghiệm được làm tại phòng xét nghiệm sử dụng phương



pháp chuẩn.
Glucose máu lúc đói ≥ 7.0mmol/l ( 126mg/dl ). Glucose máu lúc đói được
đinh nghĩa là glucose máu định lượng ở thời điểm nhịn đói ít nhất 8 giờ, xét




nghiệm làm ít nhất 2 lần.
Glucose máu 2 giờ sau khi uống 75g glucose ≥ 11.1mmol/l (200mg/dl).
Bệnh nhân có các triệu chứng cổ điển của tăng glucose huyết kèm theo xét
nghiệm glucose máu ngẫu nhiên ≥ 11.1mmol/l (200mg/dl).


4

Từ năm 2010, Hiệp hội ĐTĐ Mỹ đã chấp nhận xét nghiệm chỉ số HbA1c

như một công cụ để chẩn đoán và sàng lọc đái tháo đường cùng với xét
nghiệm glucose máu. Chỉ có các xét nghiệm HbA1c được thực hiện từ phòng
xét nghiệm đạt tiêu chuẩn mới được sử dụng cho mục đích chẩn đoán và sàng
lọc bệnh ĐTĐ [13].
1.1.3. Phân loại đái tháo đường
•

Phân loại đái tháo đường theo Hội đái tháo đường Hoa kỳ (ADA) 2004 [14].
Đái tháo đường type 1 (đái tháo đường phụ thuộc insulin).
Đái tháo đường type 1 chiếm khoảng 5-10%, phần lớn xảy ra ở trẻ em và
người trẻ tuổi tuy vậy vẫn có thể gặp ở lứa tuổi 80-90. Đây là kết quả của sự
phá hủy tế bào bêta của tuyến tụy (do tự miễn hoặc vô căn ) dẫn đến sự thiếu

•

hụt gần như tuyệt đối insulin.
Đái tháo đường type 2 (đái tháo đường không phụ thuộc insulin).
Đái tháo đường type 2 chiếm khoảng 90-95% số bệnh nhân bị đái tháo
đường. Bệnh được đặc trưng bởi rối loạn hoạt động hay tiết insulin. Nồng độ
insulin máu bình thường hoặc cao trong trường hợp kháng insulin chiếm ưu
thế; hoặc nồng độ insulin máu giảm trong trường hợp có khiếm khuyết khả
năng tiết insulin.

•


Các týp đặc biệt khác: bao gồm
Giảm chức năng tế bào bêta do khiếm khuyết gen: từ MODY 1 đến MODY.
ĐTĐ thể MODY do khiếm khuyết 1 gen làm giảm chức năng tế bào bêta gây



giảm tiết insulin.
Giảm hoạt tính của insulin do khiếm khuyết gen: Tăng đề kháng insulin type



A.
Bệnh lý tụy ngoại tiết: Viêm tụy, chấn thương hay cắt bỏ tụy, ung thư tuyến



tụy, sơ kén tụy, bệnh nhiễm sắc tố sắt.
Bệnh nội tiết: To đầu chi, hội chứng Cushing, u tiết glucagon, cường giáp, u
tiết aldosterone, u tiết somatostatin.


5



Tăng đường huyết do thuốc, hóa chất: Vacor, pentamidin, corticoid, hormone




tuyến giáp, thiazid, thuốc đồng vận giao cảm bêta…
Nhiễm trùng: Rubella bẩm sinh, cytomegalovirus…
Một số hội chứng di truyền đôi khi kết hợp với ĐTĐ: Hội chứng Down, hội

•

chứng Klinefelter, hội chứng turner, loạn dưỡng trương lực cơ…
Đái tháo đường thai kỳ.
1.2.

Tổng quan về đái tháo đường thai kỳ
1.2.1. Định nghĩa
Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) là tình trạng rối loạn dung nạp glucose

ở bất kỳ mức độ nào, khởi phát hoặc phát hiện lần đầu tiên trong lúc mang
thai. Định nghĩa này được áp dụng dù người bệnh có cần phải điều trị bằng
insulin hay chỉ cần điều chỉnh chế độ ăn và dù cho diễn biến sau đẻ còn tồn
tại hay không. Định nghĩa này không loại trừ trường hợp bệnh nhân đã có rối
loạn dung nạp glucose từ trước (nhưng chưa được phát hiện) hay xảy ra đồng
thời với quá trình mang thai [1].

1.2.2. Lịch sử phát hiện, nghiên cứu chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ [1],
[2]
Vào đầu thế kỷ XIX, năm 1828, Bennwitz lần đầu tiên công bố một
trường hợp đái tháo đường phát hiện trong thời gian mang thai. Đó là một thai
phụ 22 tuổi, mang thai lần thứ 4, có triệu chứng đa niệu vào tháng thứ 5 cùng
với các triệu chứng khác như khát nước, da khô… Tiền sử 3 lần mang thai
trước sinh đẻ hoàn toàn bình thường. Bệnh nhân được chẩn đoán là đái tháo
đường và được điều trị bằng chế độ ăn kiêng. Thai phụ đẻ đủ tháng nhưng
thai nhi chết trong cuộc đẻ và cân năng của thai > 4.0kg.
Năm 1882, Matthews Ducan lần đầu tiên công bố nghiên cứu bệnh đái
tháo đường ở phụ nữ có thai tại hội nghị sản khoa Anh Quốc. Nghiên cứu
cho thấy rằng trong 22 lần mang thai ở 15 thai phụ có biểu hiện đái nhiều

6

thì kết quả là có 13 thai nhi tử vong, và một phụ nữ chết sau đó 1 năm do đái
tháo đường.
Tới những năm 1940-1950, các nghiên cứu tại Mỹ và Scotland đã khẳng
định: tăng đường máu người mẹ làm tăng tỷ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh. Ngoài ra,
các tác giả cũng chỉ ra rằng trong thời kỳ mang thai có sự thay đổi tính nhạy
cảm với insulin.
Năm 1954 nghiên cứu đầu tiên về bất thường chuyển hóa carbonhydrat ở
thai phụ được tiến hành tại Boston. Nghiệm pháp sàng lọc với 50g glucose lần
đầu tiên được sử dụng.
Năm 1964 O'Sullivan và Mahan đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo
đường thai kyfduwaj trên các kết quả khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose
trên 752 thai phụ.
Năm 1979 tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ của O'Sullivan
và Mahan dựa vào kết quả dung nạp glucose, uống 100g glucose, sau 3 giờ
định lượng đường huyết đã được Hội phụ khoa Mỹ khuyến cáo sử dụng, ủy
ban quốc gia về đái tháo đường của Mỹ cũng đã công nhận điều này.
Thuật ngữ “Gestational Diabetes Mellitus” – đái tháo đường thai kỳ lần
đầu tiên được đưa ra bởi Jorgen Pedersen năm 1967, nhưng mãi đến năm
1980 mới được chính thức công nhận tại Hội nghị thế giới lần thứ nhất về đái
tháo đường thai kỳ tại Chicago.
Năm 1980, tổ chức y tế thế giới lần đầu tiên đưa ra tiêu chuẩn chẩn
đoán đái tháo đường thai kỳ. Sau đó nhiều nghiên cứu về chẩn đoán, điều
trị và theo dõi đái tháo đường thai kỳ ở các nước trên thế giới lần lượt được
công bố.
1.2.3. Tình hình mắc bệnh ĐTĐTK
Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ thay đổi khác nhau tùy theo quốc gia, vùng,
theo chủng tộc và tùy theo tiêu chuẩn chẩn đoán nào. Tỷ lệ dao động từ 114% [1], [2], [15], [16].

Bảng 1.1: Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ của một số quốc gia trên thế giới [1], [2].


7

Quốc gia

Năm

Tỷ lệ ĐTĐTK (%)

Đan Mạch

1975

1–7

Bắc Ailen

1980

0.2 – 3

Mỹ

1980

12.3

Thụy Điển

1984

1.3

Anh

1984

4

Australia

1988

2.4

Tại Việt Nam chưa có số liệu thống kê trên toàn quốc về tỷ lệ ĐTĐTK,
tuy nhiên qua một số nghiên cứu tại Thành phố Hồ Chí Minh và Hà Nội cho
thấy tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ của các thai phụ không hề thấp và có chiều
hướng gia tăng.
Bảng 1.2: Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ qua các nghiên cứu trong nước [1], [17], [18].
Tác giả

Năm

Địa điểm

Tỷ lệ (%)

Ngô Thị Kim Phụng

1999

Quận 4 TP Hồ Chí Minh

3.9

Ng.T.Kim Chi và CS

2000

BV Phụ Sản Hà Nội

3.6

Tạ Văn Bình và CS

2002-2004

BV Phụ Sản TW và BV
Phụ Sản Hà Nội

5.7

Vũ Bích Nga và CS

2006-2008

BV Phụ Sản TW và Khoa

sản BV Bạch Mai

7.8

1.2.4. Sinh lý bệnh của đái tháo đường thai kỳ [1], [2].
Mang thai là yếu tố thuận lợi thúc đẩy sự xuất hiện các rối loạn điều hòa
đường máu do tăng tình trạng kháng insulin. Đái tháo đường thai kỳ có thể
xảy ra khi tình trạng kháng insulin sinh lý này tăng kịch phát và cùng xuất
hiện song song với sự thiếu hụt insulin tương đối.
Sinh lý bệnh đái tháo đường thai kỳ tương tự như sinh lý bệnh của đái
tháo đường type 2, bao gồm kháng insulin và bất thường về tiết insulin.
1.2.4.1. Bài tiết các hormone trong thời gian mang thai


8

Sản xuất các hormone có khuynh hướng tăng trong thời gian mang thai
và phần lớn các hormon này đều góp phần kháng insulin và gây rối loạn chức
năng tế bào beeta của tụy. Nửa đầu thai kỳ có sự tăng nhạy cảm với insulin
tạo điều kiện cho sự tích trữ mỡ của cơ thể mẹ. Vào nửa sau của thai kỳ có
hiện tượng kháng insulin, đồng thời nhu cầu insulin của các thai phụ cũng tăng
khi thai càng phát triển gây thiếu hụt insulin tương đối. Sự kết hợp của hai yếu tố
trên làm thai phụ có xu hướng dẫn tới đái tháo đường ở nửa sau của thai kỳ. Đái
tháo đường thai kỳ thường xuất hiện vào khoảng tuần thứ 24 của thai kỳ, khi mà
rau thai sản xuất một lượng đủ lớn các hormone gây kháng insulin.
Vai trò của estrogen và progesterone với sự kháng insulin.
Vào giai đoạn sớm của thai kỳ, estrogen và progesterone đều được tăng
•

bài tiết nhưng tác động của hai loại hormon này trên hoạt động của insulin lại

khác nhau. Estrogen có thể làm tăng đáp ứng của cơ đối với tác dụng của
insulin trong khi progesterone thì lại là chất đối kháng nhẹ tác dụng của
insulin, làm giảm sự nhạy cảm của mô với insulin, vì vậy hai hormone này có
thể trung hòa tác dụng của nhau. Nếu người bình thường sử dụng cả hai
hormone này sẽ làm tăng nồng độ ceton, tăng triglyceride và tăng acid béo tự
•

do mà không làm thay đổi nồng độ đường máu.
Vai trò của cortisol với sự kháng insulin.
Nồng độ cortisol tăng khi mang thai, vào giai đoạn cuối của thai kỳ,
nồng độ cortisol tăng gấp 3 lần ở người không mang thai. Rizza và cộng sự sử
dụng kỹ thuật kẹp clamp trong nghiên cứu ở những người được truyền liều
cao cortisol, các tác giả nhận thấy có sự tăng sản xuất glucose ở gan và giảm

•

nhạy cảm với insulin [19].
Vai trò của prolactin với sự kháng insulin.
Trong thời gian mang thai, nồng độ prolactin tăng cao gấp 7-10 lần [20].
Skouby thăm dò mối liên quan giữa nồng độ prolactin và tình trạng dung nạp
glucose ở thai phụ bình thường và thai phụ đái tháo đường thai kỳ bằng cách


9

tiến hành làm nghiệm pháp dung nạp glucose vào nửa sau của thai kỳ và sau
đẻ. Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng: vào nửa sau của giai đoạn mang thai,
nồng độ đường máu lúc đói của thai phụ đái tháo đường thai kỳ cao hơn một
cách có ý nghĩa so với nhóm chứng, còn sau khi uống đường thì đáp ứng tiết
insulin ở nhóm đái tháo đường thai kỳ lại giảm hơn một cách có ý nghĩa so

với nhóm chứng. Sự khác nhau về chuyển hóa glucose ở hai nhóm càng rõ rệt
hơn ở giai đoạn ngay sau đẻ. Trong khi đó nồng độ prolactin ở cùng thời điểm
của hai nhóm hoàn toàn không có sự khác nhau. Nồng độ prolactin cũng
không bị rối loạn trong thời gian làm nghiệm pháp dung nạp glucose. Tác giả
đi đến kết luận rằng không có mối liên quan giữa tình trạng dung nạp glucose
và nồng độ prolactin [21]. Như vậy prolactin không giữ vai trò quan trọng
•

trong cơ chế bệnh sinh đái tháo đường thai kỳ.
Vai trò của lactogen (HPL: human placental lactogen) với sự kháng insulin.
Lactogen (HPL) có cấu trúc hóa học và chức năng miễn dịch giống như
GH. Nồng độ HPL vào thời điểm cuối của thai kỳ gấp 1000 lần nồng độ của
GH. Ngoài tác dụng đồng hóa protein và ly giải mỡ, HPL còn có tác dụng lên
tuyến vú và hoàng thể. Dùng một liều HPL duy nhất có thể gây tình trạng rối

•

loạn dung nạp glucose nhẹ từ 5 – 12 giờ.
Vai trò của leptin với sự kháng insulin.
Leptin là một protein, TLPT 16kDa, được mô mỡ bài tiết. Nó đóng một
vai trò quan trọng trong việc điều tiết tiêu thụ năng lượng, hơn nữa leptin còn
tham gia vào chức năng nội tiết, viêm, phản ứng miễn dịch, sinh sản. Do đó
nó làm tăng độ nhạy cảm insulin qua ảnh hưởng đến bài tiết insulin, sử dụng
glucose, tổng hợp glycogen và chuyển hóa acid béo. Nồng độ leptin ở phụ nữ
có thai cao hơn người không mang thai, nhất là vào ba tháng giữa và ba tháng
cuối của thai kỳ. Kautzky và cộng sự tiến hành nghiên cứu đo nồng độ leptin
ở ba nhóm: các thai phụ bị đái tháo đường thai kỳ, các thai phụ không đái
tháo đường thai kỳ và phụ nữ không có thai. Các tác giả thấy nồng độ leptin

10

cao nhất ở nhóm đái tháo đường thai kỳ, thấp nhất ở người không có thai và
sự khác nhau có ý nghĩa thống kê [22].
1.2.4.2. Các giai đoạn thai kỳ và ảnh hưởng của tăng đường máu lên sự
phát triển của thai nhi
Mỗi thai kỳ bình thường kéo dài khoảng 9 tháng (40 tuần). Thai kỳ được
•

chia thành ba giai đoạn, mỗi giai đoạn kéo dài 3 tháng [1], [17], [23].
Ba tháng đầu thai kỳ
Giai đoạn nang trứng gồm 5 tuần đầu của thai kỳ. Trong giai đoạn này,
trứng được thụ tinh hình thành những mầm mống của rau thai và gắn vào
thành tử cung của người mẹ. Cũng trong giai đoạn này tim của thai được hình
thành và bắt đầu bơm máu, hệ tiêu hóa, xương sống, tủy sống và não cũng bắt
đầu được hình thành. Khi được khoảng 8 tuần, thai nhi sẽ có mắt, mũi, mồm
và lưỡi. Cánh tay, cẳng tay, bàn tay, đầu gối, cẳng chân và bàn chân bắt đầu
hình thành. Kể từ sau tuần thứ 9 của thai kỳ được gọi là giai đoạn bào thai,
giai đoạn này các cơ quan trong cơ thể thai nhi dần phát triển và trưởng thành.
Sự điều hòa glucose trong giai đoạn đầu thai kỳ có ý nghĩa to lớn đối với
sự hình thành và đóng của ống thần kinh. Tăng đường máu nặng có thể gây
các dị tật như: ống thần kinh hở, sọ nhỏ, phù màng ngoài tim. Ngoài ra tăng
đường máu cùng với tăng ceton máu còn gây ra nhiều dị tật bẩm sinh khác
trong 3 tháng đầu thai kỳ. Tóm lại, các rối loạn chuyển hóa trong giai đoạn
hình thành tổ chức dễ dẫn đến các khuyết tật cho thai nhi. Vì vậy, cần kiểm
tra đường máu cho những thai phụ có nguy cơ cao bị đái tháo đường thai kỳ

•

ngay từ lần khám thai đầu tiên trong giai đoạn này [1].

Ba tháng giữa thai kỳ.
Thai nhi tiếp tục phát triển và trưởng thành. Nhịp tim thai trở nên mạnh
hơn, các cơ và xương được hình thành, tóc và lông mày bắt đầu mọc, thai nhi
cử động nhiều hơn. Người mẹ cũng có thể cảm nhận được cử động của thai ở
tuần thứ 18.
Đây cũng là giai đoạn tất cả các tế bào não có mặt trong suốt cuộc đời
đều được hình thành và là giai đoạn có vai trò quan trọng đến sự phát triển


11

của não người. Giả thiết cho rằng, tăng ceton máu trong thai kỳ gây giảm trí
thông minh của trẻ đã có nhiều tranh cãi. Thực ra các tế bào não của thai nhi
cũng như của người trưởng thành sử dụng ceton làm năng lượng oxy hóa. Trong
trường hợp tăng ceton máu do đói hoặc toan ceton do đái tháo đường đều có thể
làm giảm hình thành pyrimidin trong não thai chuột, tác dụng của ceton là gây
ức chế vào các bước gần phản ứng hình thành acid orotic. Qua quan sát trên,
nhười ta thấy rằng nếu số lượng tế bào não và hoạt động trí tuệ có tương quan
•

với nhau thì tăng ceton máu có ảnh hưởng tới trí tuệ của trẻ [20].
Ba tháng cuối thai kỳ.
Tất cả các hệ thống cơ quan đều đã được hình thành đầy đủ, các xương
sọ của thai nhi mềm và dễ di chuyển. Đây là thời kỳ phát triển nhanh chóng
của các tế bào mỡ, cơ và tế bào beta của đảo tụy. Lúc này thai bắt đầu tăng
cân và lớn rất nhanh.
Tăng đường máu vào giai đoạn này không gây các dị tật bẩm sinh cho
thai nhưng lại gây thai to. Vì tăng đường máu mẹ làm đường máu thai tăng, kích
thích tụy của thai sản xuất insulin làm phát triển nhanh các tế bào mỡ, cơ. Việc
phát hiện ra hiện tượng quá sản của tiểu đảo tụy, tăng khối lượng của các tổ chức

nhạy cảm với insulin ở những thai to của bà mẹ bị đái tháo đường thai kỳ đã
chứng minh giả thiết tăng đường máu gây tăng tiết insulin của Perdersen.
1.2.5. Yếu tố nguy cơ và phân loại nguy cơ của đái tháo đường thai
kỳ
1.2.5.1. Yếu tố nguy cơ

•
•

Tuổi mẹ ≥ 25: được coi là yếu tố nguy cơ của đái tháo đường thai kỳ [24]
Béo phì hoặc thừa cân trước khi có thai: Hầu hết các nghiên cứu đều nhận
thấy tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ ở nhóm phụ nữ béo phì trước mang thai cao
hơn nhóm có BMI bình thường [25], [26], [27]. Theo khuyến cáo của tổ chức
Y tế thế giới đề nghị cho khu vực Châu Á – Thái Bình Dương tháng 2/2000,
BMI ≥ 23 được gọi là thừa cân và béo phì [28].


12

•

Tiền sử gia đình có người mắc bệnh đái tháo đường, đặc biệt là có người đái
tháo đường thế hệ thứ nhất. Phụ nữ có thai ở gia đình có người bị đái tháo
đường thì nguy cơ bị đái tháo đường thai kỳ chiếm 50-60% so với nhóm

•

không có tiền sử gia đình đái tháo đường [5].
Có tiền sử bị rối loạn dung nạp glucose hoặc rối loạn đường huyết khi đói
hoặc đã được chẩn đoán đái tháo đường thai kỳz trong lần mang thai trước.

•

Đây là yếu tố nguy cơ rất cao của đái tháo đường thai kỳ.
Có tiền sử sản khoa bất thường trong lần mang thai trước: thai chết lưu, sảy
thai không rõ nguyên nhân, nhiễm độc thai nghén, đẻ non… Các yếu tố này
vừa là hậu quả của đái tháo đường thai kỳ, vừa được coi là yếu tố nguy cơ

•

trung bình [2].
Tiền sử đẻ con ≥ 4kg: cân nặng của trẻ lúc đẻ vừa là hậu quả của đái tháo

•

đường thai kỳ, vừa là yếu tố nguy cơ cho người mẹ mang thai lần sau.
Glucose niệu dương tính: Đây cũng là một yếu tố nguy cơ cao đối với đái
tháo đường thai kỳ. Tuy nhiên có khoảng 10-15% phụ nữ mang thai có đường
niệu dương tính mà không phải đái tháo đường thai nghén. Theo Welsh
nghiên cứu 101 sản phụ có đường niệu dương tính thì 64/101 người (61.4%)
được chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ. Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị
Kim Chi, Trần Đức Thọ, Đỗ Trung Quân, năm 2001 nghiên cứu 196 sản phụ,
có 32 sản phụ có glucose niệu dương tính thì có 6/32 người bị đái tháo đường

•

thai kỳ chiếm 18,8% [29].
Chủng tộc: Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ có tỷ lệ rất
khác nhau tùy chủng tộc. Những chủng tộc có nguy cơ thấp như người da đen,
thổ dân châu Mỹ, các đảo Thái Bình Dương hoặc người Anh-Điêng (Úc).

Nhóm người có nguy cơ cao là người Trung và Nam Mỹ, người Mỹ gốc châu
Á, người Mỹ gốc Ấn Độ. Đáng chú ý là rất nhiều nghiên cứu khẳng định phụ
nữ châu Á trong đó có Việt Nam tỷ lệ mắc đái tháo đường thai kỳ cao [30],
[31].
1.2.5.2. Phân loại yếu tố nguy cơ.


13

Phân loại nguy cơ theo khuyến cáo sàng lọc của Hội nghị quốc tế lần thử
•





•

•







IV về đái tháo đường thai kỳ (1998) [30].
Nhóm nguy cơ cao
Khi có một hoặc nhiều hơn các yếu tố sau:
Thừa cân, béo phì trước khi mang thai.

Trong gia đình có người bị đái tháo đường.
Tiền sử đái tháo đường thai kỳ.
Tiền sử đẻ con to ≥ 4.0kg.
Glucose niệu dương tính.
Nguy cơ trung bình
Là những thai phụ không có các đặc điểm của nhóm nguy cơ cao và
nguy cơ thấp.
Nguy cơ thấp
Có tất cả các đặc điểm sau:
Tuổi < 25.
Thuộc chủng tộc mà tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ rất thấp.
Trong gia đình không có ai bị đái tháo đường.
Cân nặng trước mang thai và trong quá trình mang thai bình thường.
Không có tiền sử đái tháo đường thai kỳ.
Không có tiền sử sản khoa xấu.
Năm 2005 hội nghị quốc tế về đái tháo đường tại Bỉ cũng khuyến cáo
sàng lọc cho các thai phụ có nguy cơ cao ngay từ lần khám thai đầu của thai
kỳ vì nếu nhóm nguy cơ thấp không được sàng lọc có thể sẽ bỏ sót khoảng
10% đái tháo đường [32].
1.2.5.3.

Yếu tố nguy cơ cao đái tháo đường thai kỳ của các thai phụ Việt Nam.

Năm 2006-2008, Vũ Bích Nga và cộng sự [1] nghiên cứu trên 1327 thai
phụ quản lý thai tại hai bệnh viện lớn của Hà Nội thấy rằng, có 223 thai phụ
có yếu tố nguy cơ cao, chiếm tỷ lệ 16.8%. Yếu tố nguy cơ cao hay gặp nhất là
tiền sử gia đình đái tháo đường thế hệ thứ nhất (13.2%) và thừa cân béo phì
trước khi mang thai (9.9%). So sánh với nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Chi
cùng cộng sự cách đây khoảng 10 năm [29] và nghiên cứu của Tạ Văn Bình
cùng cộng sự cách đây khoảng 5 năm [17] thì tỷ lệ 2 yếu tố nguy cơ này trong

nghiên cứu của Vũ Bích Nga và cộng sự cao hơn hẳn.


14

Bảng 1.3: So sánh một số yếu tố nguy cơ cao bị đái tháo đường thai kỳ qua các
nghiên cứu ở Việt Nam
Tác giả
N.T.K Chi,
T.Đ.Thọ,
Đ.T.Quân
T.V.Bình, N.Đ.Vy,
P.T.Lan
V.B.Nga,
T.V.Bình

Tỷ lệ tiền sử gia
đình bị ĐTĐ
thế hệ thứ nhất
(%)

Tỷ lệ thừa cân và
béo phì trước khi
mang thai (%)

BMI
trung bình
19.72.3

3.6

3.6
6.7

13.2

9.9

19.5±2.1
20.3±2.2

1.2.6. Hậu quả của đái tháo đường thai kỳ
1.2.6.1. Hậu quả đối với mẹ
•


Hậu quả trong thời gian mang thai
Tăng huyết áp: thai phụ đái tháo đường thai kỳ dễ bị tăng huyết áp hơn các
thai phụ bình thường. Nghiên cứu của Vambergue và cộng sự tại 15 trung tâm
phía Bắc nước Pháp đã chỉ ra rằng, các thai phụ bị đái tháo đường thai kỳ có
tỷ lệ bị tăng huyết áp là 17% tăng hơn so với nhóm chứng chỉ là 4.6%
(p<0.05) [33].
Tăng huyết áp trong thời gian mang thai có thể gây ra nhiều biến chứng
cho mẹ và thai nhi như là: tiền sản giật, sản giật, đột quỵ, suy gan, suy thận,
thai chậm phát triển trong tử cung, đẻ non và chết chu sinh. Vì vậy đo huyết
áp thường xuyên, theo dõi cân nặng, tìm protein niệu cho các thai phụ đái



tháo đường thai kỳ là việc làm rất cần thiết, nhất là vào nửa sau của thai kỳ.

Tiền sản giật và sản giật: tiền sản giật là hội chứng xảy ra trong thời
kỳ mang thai, gồm các triệu chứng: tăng huyết áp, có protein niệu,
acid uric máu tăng > 6mg/dl. Tỷ lệ các phụ nữ đái tháo đường thai kỳ bị
tiền sản giật khoảng 12% cao hơn các phụ nữ không bị đái tháo đường thai
kỳ (8%) [1], [34].


15



Sảy thai và thai chết lưu: ĐTĐTK tăng nguy cơ bị sảy thai tự nhiên nếu
glucose máu kiểm soát không tốt ở 3 tháng đầu. Ngược lại các thai phụ hay
bị sảy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân thì cần phải kiểm tra đường máu
cho họ xem có phải họ bị đái tháo đường không.
Thai chết lưu ở thai phụ bị đái tháo đường gặp với tần suất cao hơn so
với nhóm chứng. Phần lớn các trường hợp thai chết lưu ở người ĐTĐTK xảy
ra đột ngột mặc dù tỷ lệ tử vong chu sinh giảm đi một cách có ý nghĩa so với
trước đây nhưng tỷ lệ thai chết lưu vẫn còn: tỷ lệ thai chết lưu/ tử vong chu



sinh là 2/1 [1].
Nhiễm trùng tiết niệu: phụ nữ đái tháo đường thai kỳ dễ bị nhiễm trùng tiết
niệu. Nhiễm trùng tiết niệu có thế không có triệu chứng lâm sàng nhưng làm
cho đường máu của người mẹ mất cân bằng và cần phải được điều trị. Nếu không
được điều trị sẽ dễ dàng dẫn tới viêm đài bể thận cấp, từ đó gây ra nhiều các tai



biến khác như nhiễm toan ceton, đẻ non, nhiễm trùng ối [1].
Đẻ non: người bị đái tháo đường thai kỳ tăng nguy cơ đẻ non so với thai phụ
không bị đái tháo đường. Tỷ lệ đẻ non ở phụ nữ đái tháo đường thai kỳ là
26% trong khi ở quần thể thường chỉ là 9.7%. Các nguyên nhân dẫn đến đẻ
non là kiểm soát đường máu kém, nhiễm trùng tiết niệu, đa ối, tiền sản giật,



tăng huyết áp…[1].
Đa ối: đa ối hay gặp ở phụ nữ mang thai bị đái tháo đường. Tỷ lệ đa ối ở các
thai phụ đái tháo đường thai kỳ cao gấp 4 lần so với các thai phụ không đái
tháo đường thai kỳ. Trong nghiên cứu của Farooq và cộng sự cho thấy, tỷ lệ
đa ối ở các thai phụ đái tháo đường thai kỳ chiếm tỷ lệ 18%, cao hơn so với
các thai phụ không bị đái tháo đường thai kỳ. Dịch ối nhiều thường thấy từ

•


tuần thai thứ 26-32. Dịch ối nhiều cũng làm tăng nguy cơ đẻ non [1].
Hậu quả lâu dài
Tăng nguy cơ bị đái tháo đường type 2 trong tương lai: những phụ nữ có tiền
sử ĐTĐTK sau khi sinh 6 – 8 tuần được làm lại nghiệm pháp dung nạp đường
huyết (NPDNĐH) , nếu có sự bất thường dung nạp đường huyết trong giai


16

đoạn này thì đó là yếu tố dự báo nguy cơ cao các bà mẹ sẽ bị đái tháo đường
trong tương lai. Còn nếu NPDNĐH kết quả bình thường thì hàng năm cần
phải kiểm tra đường máu lúc đói để phát hiện sớm đái tháo đường. Nguy cơ

mắc đái tháo đường type 2 càng lớn nếu bệnh nhân có tình trạng kháng
insulin nhiều. Tóm tắt của 28 nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ bị đái tháo đường
type 2 của các phụ nữ có tiền sử đái tháo đường thai kỳ từ 2.6% tới > 70% với
thời gian theo dõi từ 6 tuần tới 28 năm [35]. Nghiên cứu của Bian và cộng sự
trong 11 năm theo dõi, các tác giả nhận thấy tỷ lệ mắc đái tháo đường type 2
ở nhóm phụ nữ có tiền sử đái tháo đường thai kỳ là 33% cao hơn hẳn nhóm


chứng chỉ là 2.6%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p< 0.05 [36].
Tăng nguy cơ bị đái tháo đường thai kỳ ở những lần mang thai sau.
Bên cạnh nguy cơ bị đái tháo đường type 2, phụ nữ có tiền sử đái tháo
đường thai kỳ còn tăng nguy cơ bị đái tháo đường thai kỳ trong những lần có
thai sau đó. Họ cũng dễ bị béo phì, tăng cân quá mức sau đẻ nếu không có chế
độ ăn và luyện tập thích hợp.
1.2.6.2. Hậu quả đối với thai nhi và trẻ sơ sinh

•

Thai to (macrosomia): theo Thomas R.Moore, tỷ lệ thai to ở các bà mẹ bị
ĐTDDTK từ 15 – 45%, cao gấp 3 lần so với những bà mẹ có đường máu bình
thường [37]. Thai to với phân bố mỡ chủ yếu ở vùng ngực làm tăng nguy cơ
đẻ khó và có các sang chấn tổn thương sau đẻ như liệt đám rối thần kinh cánh
tay, gẫy xương đòn, trật khớp vai, ngạt. Thai to làm tăng nguy cơ phải mổ đẻ.
Tỷ lệ mổ đẻ với các thai to là 47% ,[32]. Pedersen cho rằng thai to là do tăng
đường máu mẹ đi qua rau thai làm đường máu thai tăng sẽ kích thích tụy thai
tăng sản xuất insulin gây cường insulin ở thai [38]. Mà insulin có tác dụng
đồng hóa kích thích tăng trưởng một cách trực tiếp hoặc gián tiếp thông qua
các yếu tố tăng trưởng. Điều này được chứng minh trong nghiên cứu của
Simmons, tác giả lấy máu cuống rốn định lượng insulin ở trẻ lúc được sinh ra

17

và nhận thấy rằng trẻ to béo của nhóm mẹ bị ĐTĐ có tình trạng cường insulin
•

so với trẻ của nhóm mẹ không bị ĐTĐ [39].
Hạ đường máu sau sinh trong những ngày đầu sau đẻ: khi glucose máu mẹ
tăng và 3 tháng cuối thai kỳ và đặc biệt là vào giai đoạn chuyển dạ thì glucose
máu của thai cũng sẽ tăng sẽ kích thích tụy thai nhi tăng sản xuất insulin. Sau
khi sinh, nguồn glucose máu từ mẹ cung cấp cho thai ngừng đột ngột nhưng
nồng độ insulin trong máu con vẫn cao. Insulin cao làm cho các mô bắt giữ
glucose nhiều hơn trong gan khi gan trẻ sơ sinh vẫn chưa sản xuất được đủ
glucose dẫn đến hạ glucose máu. Gặp khoảng 20 – 40% số trẻ sinh ra từ các
bà mẹ bị đái tháo đường. Nguyên nhân do giảm sản xuất glucose từ gan. Đáp

•

ứng kém của tiết glucagon .
Hạ canxi máu sơ sinh: trong 3 ngày đầu tỷ lệ hạ canxi máu có thể đạt tới 50%
nếu kiểm soát glucose máu mẹ không tốt. Khi glucose máu của mẹ không
kiểm soát tốt, mẹ sẽ bị mất ion Mg qua nước tiểu làm nồng độ Mg máu mẹ
giảm dẫn đến nồng độ Mg máu con giảm. Mất Mg sẽ ảnh hưởng tới sự bài tiết

•

hormone PTH của thai nhi gây hạ canxi máu.
Đa hồng cầu: tỷ lệ đa hồng cầu gặp từ 12 – 40% tùy theo nghiên cứu. Hiện
tượng đa hồng cầu ở trẻ sơ sinh của các bà mẹ bị ĐTĐ là: thứ nhất do thiếu
oxy máu làm tăng sản xuất erythropoietin, nồng độ erythropoietin của trẻ vào

lúc sinh sẽ tương quan với nồng độ glucose máu và nồng độ insulin trong
nước ối và máu cuống rốn. Thứ hai do thay đổi phân bố dòng máu giữa nhau

•

và thai nhi.
Vàng da do tăng bilirubin máu: do nhiều yếu tố như tăng khối lượng tế bào
máu, tan máu, chấn thương, chậm sản xuất các men của gan… Nhưng nguyên

•

nhân chủ yếu là đa hồng cầu và đẻ non.
Hội chứng suy hô hấp cấp chu sinh: con của các bà mẹ bị đái tháo đường
thường có xu hướng to hơn bình thường và tăng nguy cơ đẻ non. Do đẻ non
mà phổi của thai nhi chưa trưởng thành nên dễ bị suy hô hấp lúc được sinh ra.


18

Ngoài ra nếu kiểm soát glucose máu cho các bà mẹ ĐTĐTK không tốt sẽ dẫn
•

đến bất thường sản xuất chất surfactant ở phổi gây bệnh màng trong.
Tử vong chu sinh: tử vong chu sinh là hậu quả nghiêm trọng và thường xảy ra
ở những trẻ có mẹ bị ĐTĐTK không được điều trị. Tỷ lệ chết chu sinh của
các trẻ em sinh ra từ những bà mẹ ĐTĐ đã giảm 30 lần kể từ khi phát hiện ra
insulin vào năm 1922 và nhất là khi có sự chăm sóc tích cực sau những năm
1970. Tuy nhiên, người ta nhận thấy rằng tỷ lệ tử vong chu sinh của các trẻ
sinh ra từ các thai phụ đái tháo đường thai kỳ vẫn cao hơn các thai phụ không
bị đái tháo đường. Nghiên cứu của Langer và cộng sự tiến hành ở Mỹ từ 1990

– 1999 trên 2775 thai phụ trong đó có 555 thai phụ đái tháo đường thai kỳ
được chẩn đoán muộn vào tuần thứ 37 nên không được điều trị gì trước đó,
1110 thai phụ ĐTĐTK được chẩn đoán và điều trị kịp thời và 1110 thai phụ
không bị ĐTĐ, các tác giả nhận thấy rằng tỷ lệ chết chu sinh của nhóm chẩn
đoán muộn không được điều trị là 0.54%, cao hơn một cách có ý nghĩa thống
kê so với nhóm ĐTĐTK được điều trị (0.36%) và nhóm không bị ĐTĐTK

•

(0.18%) [40].
Dị tật bẩm sinh: trẻ có mẹ bị đái tháo đường tăng nguy cơ bị các dị tật bẩm
sinh hơn các trẻ có mẹ không bị bệnh này. Trong nghiên cứu của Schaefer, tác
giả nhận thấy trẻ của các bà mẹ đái tháo đường thai kỳ tăng tỷ lệ bị các dị tật
bẩm sinh và đặc biệt các dị tật bẩm sinh này thường chỉ xảy ra ở những trẻ có
mẹ bị tăng đường máu lúc đói vượt quá 6.7mmol/l.. Cũng trong nghiên cứu
này tác giả chỉ ra rằng, nếu đường máu lúc đói càng cao thì càng có dị tật bẩm

•

sinh ở nhiều cơ quan [41].
Một số nguy cơ khác như: thai chậm phát triển trong tử cung, phì đại cơ tim,

•

tăng độ nhớt máu, huyết khối tĩnh mạch thận…
Hậu quả lâu dài: trẻ sinh ra từ những bà mẹ đái tháo đường thai kỳ nói riêng
và những bà mẹ đái tháo đường nói chung trong tương lai dẽ bị béo phì và
tăng nguy cơ bị ĐTĐ type 2.

19

Tóm lại ĐTĐTK nếu không được chẩn đoán và điều trị có thể gây ra rất
nhiều các biến chứng cho cả mẹ và con, đặc biệt là có thể có những biến
chứng nguy hiểm tới tính mạng của mẹ và thai nhi. Tuy nhiên qua các nghiên
cứu đều thấy rằng hầu hết các biến chứng này đều có thể dự phòng được nếu
kiểm soát đường máu của mẹ tốt. Vì vậy, chẩn đoán và điều trị kịp thời đái
tháo đường thai kỳ là hết sức quan trọng giúp cho dự phòng các biến chứng
một cách có hiệu quả.
1.2.7. Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ
Cho tới nay vẫn chưa có tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ
thống nhất trên toàn thế giới như là tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường cho
người không mang thai. Tiêu chuẩn của Nhóm nghiên cứu của Hiệp hội đái
tháo đường và thai nghén quốc tế (IADPSG) 2010 là [42], [43].
Các thai phụ được làm nghiệm pháp dung nạp glucose với 75g glucose.
Chẩn đoán ĐTĐTK khi thai phụ có một hoặc nhiều hơn các giá trị bằng hoặc lớn
hơn dưới đây:
Thời điểm lấy mẫu
Lúc đói
1 giờ
2 giờ
1.3.

Ngưỡng giá trị chẩn đoán
≥ 5.1mmol/l
≥ 10.0mmol/l
≥ 8.5mmol/l

Các adipokines trong thai kỳ
Mô mỡ không chỉ liên quan đến việc dự trữ năng lượng mà còn có

chức năng như một cơ quan nội tiết tiết ra các phân tử có hoạt tính sinh
học khác nhau, được gọi chung là adipokines hoặc adipocytokin.
Adipokines tham gia vào một loạt các quá trình sinh lý bao gồm cầm
máu, chuyển hóa lipid, xơ vữa động mạch, điều chỉnh huyết áp và độ
nhạy cảm với insulin. Ngoài ra một số adipokines khác cũng ảnh hưởng
đến khả năng miễn dịch và viêm. Trong các adipokines thì resistin,
visfatin, retinol-binding protein 4 (RBP4) đã được tìm hiểu và chứng
minh trong quá trình mang thai nhưng tầm quan trọng của nó vẫn chưa
được rõ ràng.


20

1.3.1. Leptin
Leptin là một loại protein, có TLPT 16 kDa, được phát hiện vào
năm 1994, đóng vai trò quan trọng trong việc điều tiết tiêu thụ năng
lượng và tiêu hao năng lượng. Ngoài ra leptin còn tham gia vào một số
quá trình sinh lý trong đó có chức năng về nội tiết, viêm, phản ứng
miễn dịch, sinh sản và hình thành mạch. Do đó nó làm tăng độ nhạy
cảm với insulin qua việc ảnh hưởng đến bài tiết insulin, sử dụng
glucose, tổng hợp glycogen, chuyển hóa acid béo, bài tiết
gonadotropin để quy định việc tiết hormone từ vùng dưới đồi và kích
thích hệ thống thần kinh giao cảm. Leptin được sản xuất chủ yếu từ
các tế bào mỡ, nồng độ leptin trong huyết thanh tỷ lệ thuận với khối
lượng chất béo [44].
Trong thời kỳ mang thai, nồng độ leptin tăng, đạt đỉnh điểm vào
tuần thứ 28 của thai kỳ và giảm ngay sau khi sinh [45]. Trong đái tháo
đường thai kỳ thì hầu hết các nghiên cứu đã tìm thấy sự gia tăng nồng
độ leptin trong ĐTĐTK [22], [46].
1.3.2. Resistin

Resistin là một loại protein, có TLPT 12.5kDa, được phát hiện
vào năm 2001 [47]. Nó được gọi là “resistin” vì quan sát thấy có sự
kháng insulin trong con chuột được tiêm resistin [47]. Resistin được
tiết ra từ các mô mỡ ở các loài gặm nhấm, còn ở người nó có thể được
sản xuất ở cơ, đảo tụy, tế bào đơn nhân và nhau thai [48], [49], [50].
Những nghiên cứu gần đây cho rằng resistin có vai trò trong sự đề
kháng insulin và adipokine này có thể là mối liên hệ giữa béo phì và
kháng insulin [47]. Nồng độ resistin ở phụ nữ mang thai tăng đáng kể
so với những phụ nữ không mang thai, hơn nữa nó cũng tăng lên trong
quá trình thai nghén [51]. Trong một số báo cáo cho rằng nồng độ
resistin ở bệnh nhân ĐTĐTK không thay đổi so với những phụ nữ


21

mang thai khỏe mạnh [52]. Lappas và cộng sự [50] không thấy sự khác
biệt trong việc bài tiết resistin từ các mô mỡ dưới da ở phụ nữ mang
thai bình thường và phụ nữ bị ĐTĐTK.
1.3.3. Visfatin
Visfatin là một loại protein, có TLPT 52kDa. Nó được sản xuất
bởi các mô mỡ nội tạng. Ngoài ra nó còn được sản xuất ở cơ, gan,
bạch cầu đơn nhân, tim và thận [53], [54]. Sự biểu hiện của visfatin
tăng lên trong sự phát triển của bệnh béo phì và ĐTĐ type 2 [55]. Ở
những phụ nữ mang thai bình thường có cân nặng bình thường thì
nồng độ visfatin trong huyết thanh của mẹ cao nhất từ 19 – 26 tuần
thai và có một điểm thấp nhất từ 27 – 34 tuần thai [56]. Ở phụ nữ bị
ĐTĐTK, theo nghiên cứu của Lewandowski và cộng sự [57] thì nồng
độ visfatin được tăng lên trong điều kiện kháng insulin, tuy nhiên mối
quan hệ giữa visfatin và kháng insulin trong thai kỳ vẫn chưa rõ ràng.
Nhưng theo nghiên cứu của Chan và cộng sự [58] thì có sự giảm nồng

độ của visfatin ở những bệnh nhân bị ĐTĐTK. Vì thế nồng độ của
visfatin trong ĐTĐTK vẫn còn phải đi sâu nghiên cứu thêm.
1.3.4. Retinol – binding protein 4 (RBP4)
RBP4 có TLPT 21 kDa, được tổng hợp trong tế bào gan và mỡ,
phuc vụ cho việc vận chuyển retinol trong máu. Tăng nồng độ RBP4
quá mức hoặc tiêm RBP4 tái tổ hợp vào những con chuột bình thường
sẽ gây ra tình trạng kháng insulin. Tăng nồng độ RBP4 có thể gây ra
nhiều biến chứng về chuyển hóa như béo phì, kháng insulin, hội chứng
buồng trứng đa nang, bệnh lý tim mạch [59]. Nghiên cứu về nồng độ
RBP4 huyết thanh trong thời kỳ mang thai bình thường cho ra kết quả
trái ngược nhau [60], [61]. Vì vậy, nồng độ RBP4 được tăng lên ở đầu
và cuối thai kỳ, đó là mối liên quan với sự suy giảm độ nhạy cảm
insulin [60]. Ngược lại, Inoue và cộng sự [61] lại cho rằng nồng độ


22

RBP4 có xu hướng giảm ở giai đoạn đầu thai kỳ và có sự khác biệt
đáng kể từ giữa và cuối thai kỳ. Ở những bệnh nhân bị ĐTĐTK, một
số tác giả cho thấy có sự tăng đáng kể nồng độ RBP4 trong huyết
thanh [62], một số tác giả khác lại cho rằng không tìm thấy sự khác
biệt hoặc nồng độ thấp hơn của adipokine so với những phụ nữ mang
thai khỏe mạnh [63]. Vì thế mối liên quan của RBP4 ở bệnh nhân
ĐTĐTK vẫn đang được làm sáng tỏ.
1.4.

Tổng quan về Adiponectin
1.4.1. Đại cương
Adiponectin được phát hiện vào những năm 1990 bởi bốn nhóm nghiên

cứu độc lập, vì thế Adiponectin được biết đến với những tên gọi khác nhau




xuất phát từ các nghiên cứu trên [8].
Acrp30 (adipocytes complement-related protein of 30 kDa )
AdipoQ, GBP28 (gelatin binding protein of 28 kDa )
apM1 (adipose most abundant gen transcript 1 )
Adiponectin là một protein giống collagen, được cấu tạo bởi 224aa,
trọng lượng phân tử là 30kDa, nó được tổng hợp gần như hoàn toàn từ các tế
bào mỡ. Trong máu Adiponectin tồn tại ở 3 dạng khác nhau là trimer,
hexamer và trọng lượng phân tử cao (HMW: high molercular weight) là các
adiponectin có từ 12-mer đến 18-mer [64].
Adiponectin có tác dụng làm tăng nhạy cảm insulin, chống viêm và
chống xơ vữa. Nó kích thích sự hấp thu glucose trong cơ xương và làm giảm
sản xuất glucose ở gan qua AMPK (AMP-activated protein kinase) [65]. Hơn
nữa nồng độ adiponectin tương quan nghịch với nồng độ triglycerid huyết
tương và tích cực liên quan đến nồng độ HDL cholesterol [66]. Masubara và
cộng sự [67] đã chứng minh rằng nồng độ adiponectin huyết thanh không chỉ
tỉ lệ nghịch với nồng độ chất béo trung tính, chỉ số xơ vữa , apolipoprotein B
và E mà còn tích cực liên quan đến cholesterol HDL và apo A1 trong đái tháo
đường ở bệnh nhân nữ. Nồng độ adiponectin trong huyết tương cũng bị ảnh


23

hưởng bởi nhiều yếu tố như: giới tính, tuổi tác, phong cách sống. Nồng độ
adiponectin ở nam giới giảm hơn ở nữ giới, và điều này có thể gây ra bởi nội
tiết tố androgen [68]. Nồng độ adiponectin giảm có liên quan chặt chẽ với

mức độ kháng insulin và tăng insulin trong một nghiên cứu tiến hành ở người
Ấn Độ và người da trắng có biểu hiện rối loạn dung nạp glucose [69]. Dân tộc
cũng đóng một vai trò trong sự thay đổi nồng độ adiponectin, trong một
nghiên cứu cho thấy nồng độ cao hơn đáng kể của adiponectin ở người da
trắng so với người Ấn Độ - Châu Á với chỉ số BMI phù hợp [70]. Hơn nữa
biểu hiện gen adiponectin bị ức chế bởi β – adrenergic, glucocorticoids và
TNFα [71], [72]. Các stress oxy hóa cũng ức chế biểu hiện của các
adiponectin [73]. Nồng độ adiponectin thấp có lên quan đến đái tháo đường
type 2, kháng insulin, béo phì, tăng huyết áp và phì đại thất trái [66].
1.4.2. Gen mã hóa và thụ thể của adiponectin
Gen adiponectin nằm trên nhiễm sắc thể 3q26, thuộc khu vực có liên quan
với sự phát sinh hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường type 2 [74]. Sự biểu lộ
mRNA adiponectin phụ thuộc vào vị trí của mô mỡ ở cơ xương hay ở gan.
Có hai gen mã hóa thụ thể của adiponectin là adipoR1 và adipoR2 theo thứ
tự nằm trên nhiễm sắc thể 1q32 và 12p13 với sự biểu lộ tương ứng của mRNA
adiponectin ở cơ xương và gan [75]. Tuy nhiên con đường truyền tín hiệu trong
các thụ thể adipoR1 và adipoR2 đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ.
Thụ thể adipoR1 có liên quan chặt chẽ với sự hoạt hóa thông qua con
đường tín hiệu AMPK (AMP-activated protein kinase ) có vai trò điều hòa ức
chế chuyển hóa tân tạo glucose và phối hợp với tăng oxy hóa mỡ [75].
Thụ thể adipoR2 có liên quan mạnh mẽ với sự hoạt hóa con đường tín
hiệu PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ), con đường tín
hiệu này kích thích quá trình tiêu thụ năng lượng bằng tăng cường oxy hóa
mỡ, ức chế viêm và stress oxy hóa [76], [77].


24

Vai trò của PPAR-γ là làm tăng tổng hợp và bài tiết adiponectin, ngược
lại khi dư thừa năng lượng adiponectin giảm xuống hoặc thiếu hụt hay đề

kháng leptin [75] . Ngoài ra sự tương tác của protein điều biến APPL1 với
adipoR1 có vai trò quan trọng đối với dòng tín hiệu adiponectin [78]. Sau khi
gắn với adipoR1, adiponectin có tác dụng làm tăng nhạy cảm insulin và tăng
tiêu thụ mỡ làm phục hồi lại tác dụng của leptin. Trong khi đó lại có khả năng
chống lại quá trình xơ vữa động mạch, chống viêm và chống oxy hóa, vì vậy
adiponectin ngăn cản được sự phát triển của béo phì [52].
1.4.3. Adiponectin và kháng insulin
Có một sự tương quan mạnh mẽ giữa adiponectin và sự nhạy cảm insulin
trong các nghiên cứu ở chuột, động vật có vú khác và con người.
Trong các thí nghiệm được tiến hành bởi Berg và cộng sự [79], tiêm
adiponectin vào trong phúc mạc của những con chuột hoang dại bị đái tháo
đường type 1 và đái tháo đường type 2, nhận thấy rằng lượng đường trong
những con chuột này giảm đáng kể, nhưng nồng độ insulin ở những con chuột
bị ĐTĐ type 1 không tăng trong khi đó nồng độ insulin tăng ở những con
chuột bị ĐTĐ type 2. Các nghiên cứu của Yamauchi và cộng sự [80], cũng đã
cho thấy tác dụng tương tự, cụ thể là cải thiện độ nhạy cảm insulin và cải
thiện đường huyết ở những con chuột bị béo phì, đái tháo đường.
Nồng độ adiponectin đã được chứng minh là giảm song song với sự tiến
triển của kháng insulin trong quá trình phát triển của bệnh ĐTĐ type 2 ở khỉ
nâu [81]. Một nghiên cứu của Bogan và Lodish [82], đã chỉ ra rằng sự chế tiết
adiponectin bởi các tế bào mỡ 3T3-L1 đòi hỏi phosphatidylinositol 3-kinase
(PI-3K), một trung gian chính của hoạt động truyền tín hiệu insulin. Insulin
kích thích nền thụ thể insulin 1 (IRS-1) liên quan đến hoạt động PI-3K đã
được chứng minh là giảm trong các tế bào mỡ ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 [83].
Do đó nó làm giảm hoạt động của PI-3K adipocyte ở bệnh nhân ĐTĐ type 2
gây giảm nồng độ adiponectin.


25

Mối liên hệ giữa nồng độ adiponectin và kháng insulin đã được khẳng
định thêm bởi các nghiên cứu với TZDs (thiazolidinediones). Kết quả cho
thấy là TZDs có tác dụng làm tăng nồng độ adiponectin huyết tương ở người
kháng insulin, ở động vật gặp nhấm và các đối tượng có bệnh ĐTĐ type 2
[84], [85]. Hơn nữa, adiponectin có thể là một dấu ấn sinh học của cơ thể, có
sự gia tăng nồng độ adiponectin huyết tương chỉ sau 14 ngày điều trị với
rosiglitazone. Phát hiện này đã được hỗ trợ bởi một nghiên cứu gần đây ở
chuột, cho thấy một sự gia tăng tương tự trong nồng độ adiponectin sau 2 tuần
điều trị với TZDs [81].
Vai trò của adiponectin trong việc giảm sự đề kháng insulin đã được
chứng minh bởi các nghiên cứu xa hơn ở người và chuột với lipodystrophies
[80], [86], [87]. Lipodystrophies được đặc trưng bởi sự mất mát những mô
mỡ trong cơ thể và đề kháng insulin. Nồng độ adiponectin huyết thanh thấp ở
những bệnh nhân có lipodystrphies và có thể liên quan đến sự vắng mặt của
các mô mỡ và liên quan đến tình trạng kháng insulin. Yamauchi và cộng sự
[80] cho thấy điều trị chuột lipoatrophic với liều adiponectin sinh lý thì thấy
tình trạng tăng đường huyết được cải thiện và tăng insulin.
Nghiên cứu của Bauche và cs (2007); Dietze-Schroeder và cs (2005) cho
thấy thông qua cơ chế ức chế biểu hiện TNF-α và ức chế viêm ở mô mỡ,
adiponectin có tác dụng làm tăng cường và cải thiện sự nhạy cảm của insulin
[88] . Các nghiên cứu khác gần đây trên người đều chứng minh tăng nồng độ
adiponectin huyết tương có liên quan chặt chẽ và độc lập với giảm nguy cơ
mắc bệnh ĐTĐ type 2 ở những người khỏe mạnh [89], [90].
1.4.4. Adiponectin trong thai kỳ bình thường
Trong quá trình mang thai có sự trao đổi chất dinh dưỡng giữa mẹ và
thai nhi để duy trì sự tăng trưởng của thai nhi. Sự đề kháng insulin phát triển
trong nửa cuối thai kỳ, đồng thời với sự tăng trọng lượng của mẹ cũng như
của thai nhi. Như vậy sự thay đổi của người mẹ trong quá trình mang thai có