Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào (Các hội chứng hoạt hóa đại thực bào tiên phát và thứ phát)

Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào
(Các hội chứng hoạt hóa đại thực bào tiên phát và
thứ phát).

Marc Tardieu
Université Paris Sud
France


Khi sinh ra hệ thống miễn dịch của
não đã trưởng thành chưa?
Cơ sở: Sự xuất hiện của một số bệnh não do nhiễm trùng
và miễn dịch/viêm chủ yếu trong hai năm đầu đời.

Liên quan:
• Sự trưởng thành muộn của hệ thống miễn dịch ở
não?
• Các tế bào đích chưa trưởng thành dễ bị tổn
thương(các neuron, các tế bào thần kinh đệm ít
gai)?
• Các tế bào khác?


Sau sinh các cấu trúc của hệ thống miễn dịch
ở não đã trưởng thành chưa?
• Các tế bào thường trú( tế bào hình sao,các vi tế bào
thần kinh đệm)
trưởng thành
• Các receptors của tế bào(bẩm sinh hoặc miễn dịch đặc
hiệu)
trưởng thành

• Hàng rào máu não:
đa số trưởng thành
• Các tế bào miễn dịch đâm xuyên trong nhu mô não:
đa số trưởng thành(nhưng với số lượng tế
bào lympho nhớ giảm).
• Những khả năng dễ xảy ra:
bài tiết các cytokine (vi tế bào thần kinh đệm,tế bào hình
sao,lympho T),
gây độc tế bào(CD8,tế bào lympho T),
sản xuất kháng thể (Lympho B).


•

Hệ thống miễn dịch ở não trưởng thành rất
sớm sau sinh trừ một số trẻ sơ sinh đẻ non.

•

Early childhood is the time when:
- initial challenges by infectious agents occur.
- genetic defect are revealed,
including immunogenetic diseases.

3. Brain is not an immune priviledged site but a
place of highly regulated immunity.


Các ví dụ về bệnh não sớm liên quan đến
các bệnh miễn dịch di truyền

1. Bệnh lympho tổ chức bào có tính chất di truyền:
một bệnh toàn thân nhưng có thể chỉ thể hiện
ở não;
a genetic defect of CD8 cytotoxic pathways.
2. Viêm não do virus Herpes:
bệnh ở não,
khiếm khuyết di truyền hệ miễn dịch bẩm sinh.
3. Các viêm mạch : qua trung gian tự kháng thể?


Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào
(trước đây còn gọi là các hội chứng hoạt hóa đại thực bào)

1. Các hội chứng di truyền,
Có khởi phát ở hệ thần kinh TƯ.
2. Các hội chứng mắc phải,
Có thể đơn thuần trong não.
(các hội chứng hoạt hóa đại thực bào thứ phát)


Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào

Các hội chứng di truyền
Bệnh lympho tổ chức bào có tính chất gia đình
Blood 1997, Blood 2005, Paediatrics 2006, 2007,
Neurology 2012.

Hội chứng Chediak-Higashi
Blood 2005

Hội chứng Griscelli
Hội chứng Purtilo


Bệnh lympho tổ chức bào có tính chất gia
đình: bệnh di truyền nặng khởi phát do nhiễm virus.
CD8 T lymphocyte defect :
đột biến gen perforin
không có hoạt tính CD 8 độc tế bào
cộng
Khởi phát nhiễm virus
đại thực bào sản xuất cytokine cấp
hoạt hóa các tế bào hình sao


Astrocyte
Activation

Facteurs
solubles

Microglie
Activation

Cytotoxicité

Anticorps

Médiateurs
inflammation

Neurone

Oligodendrocyte


Các bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào tiên phát

Đặc điểm khởi phát (46 bệnh nhân)
Deiva et al. Neurology 2012
Khởi phát trung bình(tháng,khoảng)

2.5 tháng (0-190)

Chẩn đoán bằng gen
HLH có tính chất gia đình

72%

Hội chứng Griscelli 2

13%

Hội chứng Putilo liên quan NST X.

9%

Hội chứng Chediak-Higashi

7%

Các triệu chứng đầu tiên
Sốt (>38.5°)

83%

Gan to

72%

Lách to

63%

Hạch to

57%

Các triệu chứng thần kinh

63%

Các triệu chứng thần kinh đặc trưng

7%


Các triệu chứng thần kinh khởi phát
( n=29 63%)
•
•

•
•
•
•
•
•

Co giật
Suy giảm ý thức
Phản ứng màng não
Đầu nhỏ
Giảm trương lực cơ
Khiếm khuyết vận động
Liệt dây thần kinh sọ
Thất điều

35%
31%
31%
24%
21%
17%
7%
7%


Đặc điểm dịch não tủy và MRI sọ não
ban đầu
Dịch não tủy
Proteins ≥0.5g/l

tế bào ≥10/µ l
tế bào thực bào máu

50%
37%
24%
(Bình thường 50%)

MRI
Bất thường : 33% (Bình thường 67%)
Thời gian tính từ lúc bệnh khởi phát đến khi
có MRI: 1.1 tháng ± 2.2


Các hình ảnh cộng hưởng từ não(MRI)
N=15


So sánh tổn thương trên MRI giữa trẻ bị HLH
tiên phát và ADEM
Deiva et al. Neurology 2012

HLH :
Thường thấy:
Đối xứng (p=0.0002), Ven não thất (p=0.008), Giảm tín
hiệu trên các chuỗi T1(p=0.0001)
(+ more frequently normal brain MRI)

Ít thấy hơn:
Đồi thị, hạch nền(p=0.006), hoặc tổn thương thân

não(P= 0.001)
Giống nhau : cả hai bên,thể chai,hoặc các tổn
thương vỏ não,tăng ngấm thuốc (33% vs 16%).


Chẩn đoán
Các xét nghiệm thông thường:
Độ loãng của máu,giảm lympho,giảm tiểu cầu
Tăng GOT, GPT,
Ferritin máu cao.
Tế bào thực bào hồng cầu (trong DNT: 50%).
Các xét nghiệm đặc biệt:
Hình thái các lympho bào trong hệ tuần hoàn.
Hoạt tính của CD 8 gây độc tế bào.
Hiện diện Perforin trong tế bào lympho
Phát hiện các đột biến.


Điều trị
1. Hóa trị liệu làm thuyên giảm bệnh.
2.

Ghép tủy: có tác dụng ngăn ngừa các tổn
thương tại hệ thần kinh trung ương.
Haddad et al. Blood 1997, 89:794-00.
Ouachée-Chardin et al. Pediatrics 2006
Malhaoui et al. Pediatrics 2007


Kết quả trên 46 bệnh nhân

Theo triệu chứng thần kinh khởi phát
Các triệu chứng thần kinh khởi phát

Có

Không

Tử vong

48% 24%
Hậu quả thần kinh bất thường 60%
15% (p=0.02)
(ở trẻ còn sống)

Theo dõi (Năm)

3.3±3.7

4.0±3.5


Kết luận 1
Bệnh lympho tổ chức bào có tính chất gia đình
có thể giống với ADEM
nhưng:
Trẻ nhỏ
Cộng hưởng từ bình thường,nếu có tổn
thương thì đối xứng hai bên,giảm tín hiệu trên
T1
Có thể bắt đầu tại hệ thống thần kinh TƯ

Chẩn đoán sớm để điều trị kịp thời.


Các ví dụ về bệnh lympho tổ chức bào tiên
phát có các triệu chứng đơn thuần thần kinh.


Viêm não nặng tiến triển biểu hiện của đột
biến perforin mới
(Feldmann et al. Blood 2005)

Trên 2 bệnh nhân:
Viêm não bán cấp đơn thuần dẫn đến tử vong
sớn.
Tỷ lệ phần trăm lympho bào bình thường
DNT: 25-75 tế bào/ml ; protein 1.1 –2.6g/l


Viêm não nặng tiến triển biểu hiện của đột biến
perforin mới
(Feldmann et al. Blood 2005)


Viêm não nặng tiến triển biểu hiện của đột biến perforin
mới

Perforin bình thường về hình thái
Tác dụng gây độc tế bào giảm sút
trong ống nghiệm
Đột biến lỡ đoạn mới tại gen perforin

Tác động lên chức năng gắn calci của
protein.


13 tuổi,liệt 2 chân bán cấp tiến triển ( hơn 1 tháng) DNT:28 tế bào,protein
0.89 g/l.Các triệu chứng ngoài thần kinh :FLH (đột biến)


Hội chứng Chediak Higashi
• Di truyền lặn NST thường
• Bạch tạng :da và mắt từng phần
• Rối loạn chức năng các tế bào xuất phát từ tủy
xương và hội chứng thực bào máu
• Đột biến gen CHS1/LYST
• Biểu hiện đồng nhất
• Loại khỏi tế bào các lysosome bài tiết.
• Các thể vùi : đại thực bào bạch cầu hạt,
Các neuron,tế bào hình sao,tế bào thần kinh
đệm ít gai(vi tế bào thần kinh đệm),các tế bào
Schwann.


Hội chứng Chediak Higashi :
Các triệu chứng thần kinh khi hỏi bệnh.
• Hội chứng thực bào máu trong tế bào thần kinh
và trong não.
• Các tổn thương neuron và tế bào thần kinh đệm:
- 10% số bệnh nhân ở thể nhẹ có khởi phát sớm
ở thời kỳ trưởng thành.
- thoái hóa tủy sống-tiểu não,parkinson,chậm trí

tuệ,các bệnh thần kinh ngoại biên.