Định Lượng Đồng Thời Paracetamol, Phenylephrine Hydrocloride Và Chlopheniramine Maleate Trong Thuốc Decolgen Forte Bằng Phương Pháp Trắc Quang Sử Dụng Thuật Toán Lọc Kalman

Header Page 1 of 126.

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM

TRẦN BÍCH THỦY

, PHENYLEPHRINE
HYDROCLORIDE VÀ CHLOPHENIRAMINE MALEATE
TRONG THUỐC DECOLGEN FORTE BẰNG
SỬ DỤNG THUẬT TOÁN LỌC KALMAN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

THÁI NGUYÊN - NĂM 2013
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 1 of 126.

/>

Header Page 2 of 126.

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM

TRẦN BÍCH THỦY

, PHENYLEPHRINE
HYDROCLORIDE VÀ CHLOPHENIRAMINE MALEATE
TRONG THUỐC DECOLGEN FORTE BẰNG

C
Mã số : 60 44 01 18

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. MAI XUÂN TRƢỜNG

THÁI NGUYÊN - NĂM 2013

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 2 of 126.

/>

Header Page 3 of 126.

CHỮ KÝ XÁC NHẬN
NGƢỜI HƢỚNG DẪN

Footer Page 3Số
of hóa
126.bởi Trung tâm Học liệu

KHOA CHUYÊN MÔN

/>

Header Page 4 of 126.

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan: đề tài "X

Decolgen Forte

c

Kalman" là do bản thân tôi thực hiện. Các số liệu, kết quả trong đề tài là trung
thực. Nếu sai sự thật tôi xin chịu trách nhiệm.
Thái nguyên, tháng 08 năm 2013
Tác giả luận văn

Trần Bích Thủy

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 4 of 126.

i

/>

Header Page 5 of 126.

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và thực hiện luận văn tác giả đã nhận đƣợc
nhiều sự quan tâm, động viên và giúp đỡ của nhiều cá nhân và tập thể.
Lời đầu tiên xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới thầy giáo TS Mai Xuân Trƣờng
ngƣời đã tận tình hƣớng dẫn chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên
cứu, thực hiện và hoàn thành luận văn.
Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu, phòng QLĐT sau Đại
học, khoa Hoá học, các thầy cô giáo và các cán bộ phòng thí nghiệm khoa Hoá

học Trƣờng Đại Học Sƣ Phạm - Đại học Thái Nguyên đã trang bị cho tôi những
kiến thức vô cùng hữu ích và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học
tập, nghiên cứu và thực hiện luận văn.
Xin gửi lời cám ơn tới Ban giám hiệu Trƣờng THPT Lƣơng Ngọc
Quyến, tập thể tổ Hóa -Sinh nhà trƣờng đã luôn động viên và tạo mọi điều kiện
thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, đồng
nghiệp những ngƣời đã luôn bên tôi, động viên và khuyến khích tôi trong quá
trình thực hiện đề tài nghiên cứu của mình.
, chắc chắn luận văn không thể tránh khỏi những thiếu
sót. Tác giả rất mong nhận đƣợc các ý kiến đóng góp chân thành từ các thầy
giáo, cô giáo, bạn bè đồng nghiệp và bạn đọc.
Xin chân thành cảm ơn !
Thái Nguyên, tháng 8 năm 2013
Tác giả

Trần Bích Thủy

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 5 of 126.

ii

/>

Header Page 6 of 126.

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ................................................................................................... i
LỜI CẢM ƠN ....................................................................................................... ii

MỤC LỤC............................................................................................................iii

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN .......................................... iv
DANH MỤC CÁC BẢNG .................................................................................... v
DANH MỤC CÁC HÌNH ..................................................................................... vi
MỞ ĐẦU .............................................................................................................. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................... 2

1.1. Tổng quan về paracetamol, phenylephrine hydrocloride và
chlopheniramine maleate ..................................................................... 2
1.1.1. Paracetamol ............................................................................... 2
1.1.1.1. Giới thiệu chung ..................................................................... 2
1.1.1.2. Tính chất vật lý ....................................................................... 2
1.1.1.3. Tính chất hóa học .................................................................... 3
1.1.1.4. Tổng hợp ................................................................................ 3
1.1.1.5. Dƣợc lý cơ chế tác dụng .......................................................... 4
1.1.1.6. Dạng thuốc và hàm lƣợng ....................................................... 8
1.1.2. Phenylephrine hydrochloride .................................................... 8
1.1.2.1. Giới thiệu chung ..................................................................... 8
1.1.2.2. Tính chất................................................................................. 9
1.1.2.2. Dƣợc lý và cơ chế tác dụng ................................................... 10
1.1.3. Chlorpheniramine maleate ...................................................... 12
1.1.3.1. Giới thiệu chung ................................................................... 12
1.1.3.2. Tính chất............................................................................... 14
1.1.3.3. Dƣợc lý và cơ chế tác dụng ................................................... 15
1.2. Các định luật cơ sở của sự hấp thụ ánh sáng ............................... 16
1.2.1. Định luật Bughe - Lămbe - Bia ................................................ 16
1.2.2. Định luật cộng tính .................................................................. 16
1.2.3. Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung
dịch không tuân theo định luật Bughe - Lămbe - Bia ................ 17

1.3. Một số phƣơng pháp xác định đồng thời các cấu tử ..................... 18
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 6 of 126.

iii

/>

Header Page 7 of 126.

1.3.1.Phƣơng pháp Vierordt ............................................................... 18
1.3.2. Phƣơng pháp phổ đạo hàm ....................................................... 20
1.3.3. Phƣơng pháp mạng nơron nhân tạo .......................................... 21
1.3.4. Phƣơng pháp lọc Kalman ......................................................... 23
Chƣơng 2: THỰC NGHIỆM ............................................................................. 24
2.1. Nội dung và phƣơng pháp nghiên cứu ......................................... 24
2.1.1. Nội dung nghiên cứu ................................................................ 24
2.1.2. Phƣơng pháp nghiên cứu .......................................................... 25
........................................ 25
..................................................... 25
2.2. Thiết bị, dụng cụ và hóa chất ...................................................... 25
2.2.1. Thiết bị .................................................................................... 25
2.2.2. Dụng cụ ................................................................................... 25
2.2.3. Hóa chất .................................................................................. 26
2.2.4. Chế phẩm Decolgen forte cảm cúm .......................................... 26
u ....................................... 26
2.4. Đánh giá độ tin cậy của quy trình phân tích ................................ 27
2.4.1. Giới hạn phát hiện (LOD) ........................................................ 27
2.4.2 . Giới hạn định lƣợng (LOQ) ..................................................... 27
2.4.3. Đánh giá độ tin cậy của phƣơng pháp ....................................... 28

2.4.4 . Đánh giá kết quả phép phân tích theo thống kê ....................... 29
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN ................................. 30
3.1. Khảo sát phổ hấp thụ phân tử của paracetamol, phenylephrine
hydrochloride và chlopheniramine maleate ................................. 30
3.2. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, PNH và CPM vào pH .... 31
3.3. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, PNH và
CPM theo thời gian .................................................................. 32
3.4. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang PRC, PNH VÀ CPM
theo nhiệt độ .............................................................................. 33
3.5. Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn
hợp PRC, PNH và CPM ............................................................. 35
3.5.1 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn
hợp 2 cấu tử gồm PRC và PNH, PRC và CPM, PNH và CPM ... 35

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 7 of 126.

iv

/>

Header Page 8 of 126.

3.5.2 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn
hợp 3 cấu tử PRC, PNH và CPM .............................................. 37
PRC, PNH và CPM ................................................................. 39
3.7. Khảo sát khoảng tuyến tính tuân theo định luật Bughe - Lambe
- Bia của PRC, PNH và CPM. Xác định LOD và LOQ .............. 41
3.7
....................................... 41

3.7
.............................................. 42
3.7.3
....................................... 43
3.7.4
PNH ............................................. 45
3.7.5. Khảo sát khoảng tuyến tính của CPM ....................................... 45
3.7.6
............................................. 47
3.8. Khảo sát, đánh giá độ tin cậy của phƣơng pháp nghiên cứu trên
các mẫu tự pha ........................................................................... 47
3.8
.......... 47
3.8
.......... 49
3.8
........ 52
3.8
... 53
3.9. Xác định hàm lƣợng PRC, PNH và CPM trong thuố
pháp thêm chuẩn ........................................................................ 56
KẾT LUẬN ........................................................................................................ 61
TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................. 63

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 8 of 126.

v

/>

Header Page 9 of 126.

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN
Tiếng việt

Tiếng Anh

Viết tắt

Paracetamon

Paracetamol

PRC

Clopheninamin maleat

Chlopheniramine maleate

CPM

Phenylephin hidrocloric

Phenylephrine hydrochloride

PNH

Giới hạn phát hiện

Limit Of Detection

LOD

Giới hạn định lƣợng

Limit Of Quantity

LOQ

Sai số tƣơng đối

Relative Error

Độ lệch chuẩn

Standard Deviation

Footer PageSố
9 of
126.
hóa
bởi Trung tâm Học liệu

iv

RE
S hay SD

/>

Header Page 10 of 126.

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1.Độ hấp thụ quang củ

............. 31
PRC, PNH và CPM theo

thời gian ............................................................................................. 32
Bản

, CPM và PNH theo
nhiệt độ .............................................................................................. 34

(với tỉ lệ nồng độ PRC: PNH là 50:1)...................................... 36

(với tỉ lệ nồng độ PRC:PNH:CPM là 250:5:1) .............. 38
, PNH và CPM theo
hàm lƣợng tinh bột ............................................................................ 40
Bảng 3.

.......... 41
. ........................................ 43
................... 44

Bảng 3.10. Kết quả tính LOD và LOQ của PNH. ............................................. 45
o nồng độ.............. 46
Bảng 3.12.Kết quả tính LOD và LOQ của CPM ............................................... 47
................................ 48

........ 49
PNH ................................ 50
....... 51
............................... 52
..... 53
Bảng 3.19. Pha chế dun

............... 54

.............................................................................................. 55

Footer PageSố
10hóa
of 126.
bởi Trung tâm Học liệu

v

/>

Header Page 11 of 126.

Bảng 3.21.Kết quả tính nồng độ, sai số PRC, PNH và CPM trong mẫu
thuốc Decolgen Forte ........................................................................ 57
Bảng 3.22. Thành phần các dung dịch chuẩn PRC, PNH và CPM thêm vào
dung dịch mẫu thuốc Decolgen Forte ............................................... 58
Bảng 3.23: Kết quả tính nồng độ, sai số của PRC, PNH và CPM trong dung
dịch mẫu thuốc Decolgen Forte ........................................................ 59

Footer PageSố

11hóa
of 126.
bởi Trung tâm Học liệu

vi

/>

Header Page 12 of 126.

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Sơ đồ chuyển hóa paracetamol .......................................................... 6
Hình 1.2. Quá trình tổng hợp chlopheniramine maleate .................................. 13
Hình 1.3. Mô hình hoạt động của mạng nơron ................................................ 22
(1), CPM (2) và PNH(3) .... 30
Hình 3.2. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của

PRC(1), CPM (2),

PNH(3) theo thời gian .................................................................... 33
3.3. S
...................................................................................... 34
(2) PNH
(3) trong dung dịch khi có hàm lƣợng tinh bột từ 4÷8 g/mL ........ 40
Hình 3.5. Phổ hấp thụ quang của PRC ở các nồng độ từ 0,1

25,0

( g/mL) ............................................................................................ 41
3.6. Đ

....................................................... 42
Hình 3.7. Phổ hấp thụ quang của PNH ở các nồng độ từ 0,1

40,0

( g/mL) ............................................................................................ 43
3.8. Đ
...................................................... 44
Hình 3.9. Phổ hấp thụ quang của CPM ở các nồng độ từ 0,2 40 g/mL...... 45
Hình 3.10. Đƣờng hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp
thụ quang A vào nồng độ CPM (0,2

Footer Page 12
126.
Sốofhóa
bởi Trung tâm Học liệu

vi

40 g/mL) ........................ 46

/>

Header Page 13 of 126.

MỞ ĐẦU
Cùng với sự phát triển mạnh mẽ của nền kinh tế thị trƣờng, các chế
phẩm, dƣợc phẩm ngày càng nhiều với các thành phần đa dạng cho những tính
chất ƣu việt. Việc kiểm nghiệm chất lƣợng sản phẩm, xác định thành phẩm của
các dƣợc phẩm là một yêu cầu tất yếu, đòi hỏi kỹ thuật chính xác, hiện đại và

kết quả nhanh chóng

công

trình nghiên cứu xác định đồng thời các chế phẩm dƣợc theo nhiều phƣơng
pháp có độ lặp và độ chính xác cao.
(HPLC) là phƣơng pháp
đƣợc sử dụng chủ yếu trong dƣợc điển Việt Nam. Ƣu điểm của phƣơng pháp
HPLC là khi định lƣợng các thuốc đa thành phần cho kết quả nhanh chóng và
chính xác. Nhƣợc điểm của phƣơng pháp HPLC là thiết bị đắt tiền, chi phí cho
dung môi khá tốn kém. Phƣơng pháp tách riêng các thành phần và định lƣợng
riêng rẽ tốn nhiều thời gian và công sức, ngƣời thực hiện phải tiếp xúc với các
dung môi hữu cơ độc hại [4]. Do đó phƣơng pháp này chƣa thật sự phổ biến.
Phƣơng pháp trắc quang xác định đồng thời hỗn hợp nhiều cấu tử có phổ
hấp thụ quang phân tử xen phủ nhau mà không phải tách chúng ra khỏi nhau nhƣ:
phƣơng pháp Vierordt, phƣơng pháp sai phân, phƣơng pháp phổ đạo hàm, phƣơng
pháp hồi quy, phƣơng pháp bình phƣơng tối thiểu, phƣơng pháp lọc Kalman,...
Sử dụng phƣơng pháp trắc quang dùng phổ toàn phần kết hợp với kỹ
thuật tính toán và ứng dụng phần mềm máy tính đã đƣợc nghiên cứu và cho
nhiều ƣu điểm: quy trình phân tích đơn giản, tốn ít thời gian, tiết kiệm hóa chất
và đạt độ chính xác cao [2], [9], [12], [23].
cách tƣơng đối đơn giản và nhanh chóng.
: “
paracetamol, phenylephrine hydrochloride và chlopheniramine m
"
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 13 of 126.

1

/>

Header Page 14 of 126.

Chƣơng 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về paracetamol, phenylephrine hydrocloride và
chlopheniramine maleate
1.1.1. Paracetamol
1.1.1.1. Giới thiệu chung
Paracetamol hay acetaminophen là thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm đau,
tuy nhiên không nhƣ aspirin nó không hoặc ít có tác dụng chống viêm. So với
các thuốc chống viêm không steroide (nonsteroidal antiinflammatory drugs NSAIDs), paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên đƣợc cung
cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nƣớc.
Tên gọi acetaminophen và paracetamol đƣợc lấy từ tên hóa học của hợp
chất: Para-acetylaminophenol và para-acetylaminophenol.
Paracetamol (PRC) có công thức phân tử là: C8H9NO2
Công thức cấu tạo :

Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) acetamide hay N-acetyl-P-aminophenol.
Khối lƣợng mol phân tử: 151,17 (g/mol).
1.1.1.2. Tính chất vật lý
- Paracetamol là chất bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng nhẹ.
- Khối lƣợng riêng: 1,263 g/cm 3 .
- Nhiệt độ nóng chảy: 169 0 C.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 14 of 126.

2

/>

Header Page 15 of 126.

- Độ tan trong nƣớc: 0,1÷0,5g/100mL nƣớc tại 22 0 C. Ngoài ra còn có
khả năng tan trong etanol, dung dịch kiềm, dung dịch axit...
- Chế phẩm tan ít trong nƣớc, tan nhiều hơn trong nƣớc sôi, khó tan trong
clorofom, ete, etanol và các dung dịch kiềm... dung dịch bão hòa trong nƣớc có
pH khoảng 5,3÷5,6; pKa=9,51 [17].
1.1.1.3. Tính chất hóa học
-OH, nhóm chức acetamide và tính
chất của nhân thơm quyết định.
Sự có mặt của 2 nhóm hydroxyl và acetamide làm cho nhân benzen đƣợc
hoạt hóa có thể phản ứng đƣợc với các hợp chất thơm có ái lực electron. Sự liên
kết giữa nhóm acetamide, hydroxyl với vòng benzen làm giảm tính bazơ của
nhóm amide và làm tăng tính axit của nhóm hydroxyl.
muối sắt (III) cho màu tím.
, thêm nƣớc thì không có
kết tủa vì p-aminophenol tạo thành tan trong axit. Thêm thuốc thử kali dicromat
thì có kết tủa màu tím (khác với phenacetin là không chuyển sang đỏ) .
Quá trình xảy ra chủ yếu là:
HO

NHCOCH3

HCl
O

t

HO

NH2

K2Cr2O7

O

NH

[O]

.
1.1.1.4. Tổng hợp
c

của paracetamol là một hệ thống liên kết đôi rộng rãi:

cặp eclectron tự do của nguyên tử oxi trong nhóm OH, đám mây

của vòng

benzen, cặp electron tự do của nguyên tử nitơ chứa nhóm NH, quỹ đạo p trong
nhóm CH3, và cặp electron tự do của nguyên tử C trong nhóm CO
. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng benzen
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 15 of 126.

3

/>

Header Page 16 of 126.

phản ứng lại với các chất thay thế có ái lực. Khi các nhóm thay thế là đoạn
mạch thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí trong vòng đều
ít nhiều đƣợc hoạt hóa nhƣ nhau. Sự liên kết cũng làm giảm đáng kể tính bazơ
của oxi và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính axit.
Tổng hợp paracetamol từ nguyên liệu đầu là phenol, paracetamol đƣợc
tổng hợp theo 4 bƣớc:
- Phenol đƣợc nitro hóa bởi axit sunfuric và natri nitrit tạo ra hỗn hợp 2
đồng phân o, p-nitro phenol.

- Đồng phân para đƣợc tách ra khỏi đồng phân ortho bằng phản ứng thủy phân.
- Khử para-nitro phenol bằng NaBH4

-

aminophenol.
- Para-aminophenol phản ứng với anhidrit axetic cho ra paracetamol.

Đem kết tinh lại paracetamol trong hỗn hợp etanol-nƣớc.
1.1.1.5. Dược lý cơ chế tác dụng
Paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc
giảm đau - hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin; tuy vậy, khác với aspirin,
paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm. Với liều ngang nhau tính theo
gam, paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tƣơng tự nhƣ aspirin.
Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở ngƣời bệnh sốt, nhƣng hiếm khi làm giảm
thân nhiệt ở ngƣời bình thƣờng. Thuốc tác động lên vùng dƣới đồi gây hạ nhiệt,

tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lƣu lƣợng máu ngoại biên.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 16 of 126.

4

/>

Header Page 17 of 126.

Paracetamol với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp,
không làm thay đổi cân bằng axit - bazơ, không gây kích ứng, xƣớc hoặc chảy
máu dạ dày nhƣ khi dùng salixylat, vì paracetamol không tác dụng trên
xyclooxygenat(COX) toàn thân, chỉ tác động đến xyclooxygenat
prostaglandin của hệ thần kinh trung ƣơng. Paracetamol không có tác dụng trên
tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu.
Khi dùng quá liều paracetamol, một chất chuyển hóa là N-axetylbenzoquinonimin gây độc nặng cho gan. Liều bình thƣờng, paracetamol dung
nạp tốt, không có nhiều tác dụng phụ nhƣ của aspirin. Tuy vậy, quá liều cấp
tính (trên 10g) làm thƣơng tổn gan gây chết ngƣời, những vụ ngộ độc và tự tử
bằng paracetamol đã tăng lên một cách đáng lo ngại trong những năm gần đây.
Paracetamol hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa, sinh khả dụng là 80-90%,
hầu nhƣ không gắn vào protein huyết tƣơng. Chuyển hóa lớn ở gan và một
phần nhỏ ở thận, cho các dẫn xuất glucuro và sunfo-hợp, thải trừ qua thận.
Cũng nhƣ các thuốc chống viêm không chứa steroide khác, paracetamol
có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên lại không có tác dụng chống viêm và
thải trừ axit uric, không kích ứng tiêu hóa, không ảnh hƣởng đến tiểu cầu và
đông máu.
Cơ chế tác dụng của paracetamol đang còn đƣợc tranh cãi, do thực tế là
nó cũng có tác dụng ức chế men xyclooxygenat làm giảm tổng hợp
prostaglandin giống nhƣ aspirin, tuy nhiên paracetamol lại không có tác dụng

chống viêm. Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của
paracetamol đã chỉ ra hai con đƣờng [28], [29].
Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hóa axit arachidonic thành
prostaglandin H2, là chất không bền vững và có thể bị chuyển hóa thành nhiều
loại chất trung gian viêm khác. Các thuốc chống viêm kinh điển không chứa
steroied tác động ở khâu này. Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của nó
dƣới dạng oxy hóa đặc trƣng, tyrosin 385 sẽ bị oxy hóa thành một gốc. Ngƣời
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 17 of 126.

5

/>

Header Page 18 of 126.

ta đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm dạng oxy hóa của men này từ đó ngăn
chặn nó chuyển hóa các chất trung gian [28].

Hình 1.1. Sơ đồ chuyển hóa paracetamol
Nghiên cứu sâu hơn cho thấy, paracetamol còn điều chỉnh hệ cannabinoit
nội

sinh.

Paracetamol

bị

chuyển

hóa

thành

N-(4-hydroxyphenyl)

arachidonoylethanolamit (AM404), một chất có các hoạt tính riêng biệt, quan
trọng nhất là nó ức chế sự hấp thụ của cannabinoit nội sinh bởi các neuron. Sự
hấp thụ này gây hoạt hóa các thụ thể đau tổn thƣơng của cơ thể. Hơn nữa,
AM404 còn ức chế kênh natri giống nhƣ các thuốc tê lidocain và procain. Một
giả thiết rất đáng chú ý nhƣng hiện nay đã bị loại bỏ cho rằng paracetamol ức
chế men COX-3 [32]. Men này khi thí nghiệm trên chó đã cho hiệu lực giống
nhƣ các men COX khác, đó là làm tăng tổng hợp các chất trung gian viêm và bị
ức chế bởi paracetamol. Tuy nhiên trên ngƣời và chuột, thì men COX-3 lại
không có hoạt tính viêm và không bị tác động bởi paracetamol [29].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 18 of 126.

6

/>

Header Page 19 of 126.

Paracetamol trƣớc tiên đƣợc chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm
chuyển hóa chính của nó gồm các tổ hợp sunfat và glucuronit không hoạt động
rồi đƣợc bài tiết bởi thận. Chỉ một lƣợng nhỏ nhƣng rất quan trọng đƣợc
chuyển hóa qua con đƣờng hệ enzimxytocrom P450 ở gan (các CYP2E1 và
isoenzymes CYP1A2) và có liên quan đến các tác dụng độc tính của

paracetamol do các sản phẩm alkyl hóa rất nhỏ (N-axetyl-p-benzo-quinone
imine -NAPQI) [31]. Nhóm này có thể đƣợc chia thành chuyển hóa "rộng rãi",
"cực nhanh", và "chuyển hóa kém" dựa vào sự biểu lộ của CYP2D6. CYP2D6
cũng có thể góp phần trong sự hình thành NAPQI, dù tác động kém hơn các
P450 isozyme khác, hoạt tính của nó có thể tham gia độc tính của paracetamol
trong dạng chuyển hóa rộng rãi và cực nhanh và khi paracetamol đƣợc dùng
với liều rất lớn [33].

Cấu trúc của N-axetyl-p-benzochinonimin (NAPQI)
Sự chuyển hóa của paracetamol là ví dụ điển hình của sự ngộ độc, bởi vì
chất chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trƣớc tiên về độc tính hơn là bản
thân paracetamol. Ở liều thông thƣờng chất chuyển hóa độc tính NAPQI nhanh
chóng bị khử độc bằng cách liên kết bền vững với các nhóm sunfuhydryl của
glutathion hay sự kiểm soát của một hợp chất sunfuhydryl nhƣ N-axetylcystein,
để tạo ra các tổ hợp không độc và thải trừ qua thận [31]. Hơn nữa, methionin đã
đƣợc nhắc đến trong một số trƣờng hợp, mặc dù các nghiên cứu gần đây đã chỉ
ra rằng N-axetylcystein là thuốc giải độc quá liều paracetamol hiệu quả hơn.
Uống paracetamol liều cao dài ngày có thể làm tăng nhẹ tác dụng chống
đông của coumarin và dẫn chất indandion.
Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở ngƣời bệnh dùng
đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 19 of 126.

7

/>

Header Page 20 of 126.

Ở liều thông thƣờng, paracetamol không gây kích ứng niêm mạc dạ dày,
không ảnh hƣởng đông máu, không ảnh hƣởng chức năng thận. Tuy nhiên, một
số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (trên 2000mg/ngày) có thể
làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày [17].
Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thƣờng là ban đỏ
hoặc ban mày đay, nặng hơn có thể kèm theo sốt do thuốc và thƣơng tổn niêm
mạc. Ngƣời bệnh mẫn cảm với salixylat hiếm khi mẫn cảm với paracetamol và
những thuốc có liên quan.
Ở một số ít trƣờng hợp riêng lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung
tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu.
1.1.1.6. Dạng thuốc và hàm lượng
Paracetamol có các dạng khác nhau nhƣ: Dạng uống là viên nang, dạng
gói để pha dung dịch, dạng dung dịch để uống hay truyền [4].
Dạng uống: viên nang chứa: 500 mg.
Dạng viên nang (chứa bột để pha dung dịch): 80 mg.
Dạng gói để pha dung dịch: 80 mg, 120 mg, 150 mg/5 mL.
Dạng dung dịch: 130 mg/5 mL, 160 mg/5 mL, 48 mg/mL, 167mg/5mL,
100 mg/ mL.
Dạng dịch treo: 160 mg/5 mL, 100 mg/mL.
Dạng viên nén có thể nhai: 80 mg, 100 mg, 160 mg.
Dạng viên nén giải phóng kéo dài, bao phim: 650 mg.
Dạng viên nén, bao phim: 160 mg, 325 mg, 500 mg.
Dạng thuốc đạn: 80 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 300 mg, 325 mg, 650 mg.
1.1.2. Phenylephrine hydrochloride
1.1.2.1. Giới thiệu chung
Phenylephrine hydrochloride là một loại thuốc giảm xung huyết trong
điều trị bệnh viêm mũi dị ứng theo mùa và cảm. Phenylephrine hydrochloride
có tác dụng giãn phế quản và có trong một số thuốc dùng trong điều trị bệnh
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 20 of 126.

8

/>

Header Page 21 of 126.

hen phế quản và viêm phế quản mạn. Trong dạng thuốc nhỏ mắt, phenylephrine
hydrochloride đƣợc dùng để làm giãn đồng tử lúc khám (soi đáy mắt) hay phẫu
thuật mắt [15], [25].
Công thức phân tử : C9 H13NO2 . HCl
Khối lƣợng mol phân tử: 203,67(g/mol)

Tên hóa học: (-) - m -Hydroxy-α-[(methyl-amino) metyl] benzyl
alcohol hydrochloride hay con gọi là phenylephrine hydrochloride.
1.1.2.2. Tính chất
Phenylephrine hydrochloride là một thuốc cƣờng giao cảm
( 1-adrenergic) có tác dụng trực tiếp lên các thụ thể,

1-adrenergic

1

làm co

mạch máu và làm tăng huyết
Cơ chế tác dụng -adrenergic của phenylephrine hydrochloride là do ức
chế sự sản xuất AMP vòng (AMP: xyclic adenosin - 3’, 5’- monophotphat) do
ức chế enzym adenyl xyclat, trong khi tác dụng -adrenergic là do kích thích
hoạt tính adenyl xyclat.

Tác dụng tăng huyết áp của phenylephrine hydrochloride sẽ giảm, nếu
trƣớc đó, đã dùng thuốc chẹn alpha-adrenergic nhƣ phentolamin mesylat.
Phentolamin có thể đƣợc dùng để điều trị tăng huyết áp do dùng quá liều
phenylephrine hydrochloride.
Các phenothiazin cũng có một số tác dụng chẹn alpha-adrenergic; do đó,
dùng một phenothiazin từ trƣớc, có thể làm giảm tác dụng tăng huyết áp và thời
gian tác dụng của phenylephrine hydrochloride. Khi huyết áp hạ do dùng quá
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 21 of 126.

9

/>

Header Page 22 of 126.

liều một phenothiazin hoặc thuốc chẹn alpha-adrenergic, có thể phải dùng liều
phenylephrine hydrochloride cao hơn liều bình thƣờng.
Tác dụng kích thích tim và tác dụng tăng huyết áp của phenylephrine
hydrochloride đƣợc tăng cƣờng, nếu trƣớc đó đã dùng thuốc ức chế
monoaminoxidat là do chuyển hoá phenylephrine hydrochloride bị giảm đi. Tác
dụng kích thích tim và tác dụng tăng huyết áp sẽ mạnh hơn rất nhiều, nếu dùng
phenylephrine hydrochloride uống so với tiêm, vì sự giảm chuyển hoá của
phenylephrine hydrochloride ở ruột làm tăng hấp thu thuốc. Vì vậy, không
đƣợc dùng phenylephrine hydrochloride uống phối hợp với thuốc ức chế
MAO [15].
Sau khi dùng phenylephrine hydrochloride làm giãn đồng tử để chẩn
đoán mắt xong, có thể dùng pilocarpin để mắt phục hồi đƣợc nhanh hơn.
Dùng phenylephrine hydrochloride cho ngƣời bệnh đã có một thời gian
dài uống guanethidin, đáp ứng giãn đồng tử của phenylephrine hydrochloride

tăng lên nhiều và huyết áp cũng tăng lên rất mạnh [25]. Thời gian bán hủy:
2,1 đến 3,4 giờ.
1.1.2.2. Dược lý và cơ chế tác dụng
Phenylephrine hydrochloride gây nhịp tim chậm do phản xạ, làm giảm
thể tích máu trong tuần hoàn, giảm lƣu lƣợng máu qua thận, cũng nhƣ giảm
máu vào nhiều mô và cơ quan của cơ thể.
Ở liều điều trị, phenylephrine hydrochloride thực tế không có tác dụng
kích thích trên thụ thể -adrenergic của tim (thụ thể

1-adrenergic);

nhƣng ở liều

lớn, có kích thích thụ thể -adrenergic. Phenylephrine hydrochloride không kích
thích thụ thể

-adrenergic của phế quản hoặc mạch ngoại vi (thụ thể

2-

adrenergic). Ở liều điều trị, thuốc không có tác dụng trên hệ thần kinh trung ƣơng.
Phenylephrine hydrochloride cũng có tác dụng gián tiếp do giải phóng
norepinephrin từ các nang chứa vào tuần hoàn. Thuốc có thể gây quen thuốc
nhanh, tức là tác dụng giảm đi khi dùng lặp lại nhiều lần [15].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 22 of 126.

10

/>

Header Page 23 of 126.

Phenylephrine hydrochloride có thể dùng đƣờng toàn thân. Trƣớc đây,
thuốc đã đƣợc dùng để điều trị sốc sau khi đã bù đủ dịch để nâng huyết áp,
nhƣng hiệu quả chƣa đƣợc chứng minh và có thể còn gây hại cho ngƣời bệnh.
Norepinephin, metaraminol thƣờng đƣợc ƣa dùng hơn, nhất là khi cần kích
thích cơ tim, đặc biệt trong sốc do nhồi máu cơ tim, nhiễm khuẩn huyết hoặc tai
biến phẫu thuật. Tuy vậy, phenylephrine hydrochloride có thể có ích khi không
cần phải kích thích cơ tim nhƣ trong điều trị hạ huyết áp do gây mê bằng
xyclopropan, halothan hoặc các thuốc khác dễ gây loạn nhịp tim.
Phenylephrine hydrochloride cũng đã đƣợc dùng để dự phòng và điều trị
hạ huyết áp do gây tê tuỷ sống, nhƣng có ngƣời cho là không nên dùng các thuốc
chủ vận -adrenergic thuần tuý, vì có thể làm giảm lƣu lƣợng máu về tim.
Dùng phenylephrine hydrochloride để điều trị hạ huyết áp trong khi gây
mê cho sản phụ còn tranh cãi, vì có thể điều trị bằng bù đủ dịch và thay đổi tƣ
thế ngƣời bệnh để tử cung không đè lên tĩnh mạch chủ dƣới. Nếu cần dùng
thuốc để nâng huyết áp, thƣờng ephedrin đƣợc ƣa dùng hơn.
Phenylephrine hydrochloride cũng đã đƣợc dùng để điều trị cơn nhịp
nhanh kịch phát trên thất, đặc biệt khi ngƣời bệnh bị hạ huyết áp hoặc sốc,
nhƣng một thuốc kháng cholinesterat tác dụng ngắn (thí dụ edrophonium clorit)
thƣờng đƣợc ƣa dùng vì an toàn hơn [25].
Phenylephrine hydrochloride có thể dùng tại chỗ với các dung dịch có
nồng độ khác nhau từ đậm đặc (nồng độ từ 2,5% trở lên) đến loãng (nồng độ
0,125% - 0,5%).
Khi nhỏ vào niêm mạc mắt, phenylephrine hydrochloride tác động trực
tiếp trên thụ thể

-adrenergic ở cơ giãn đồng tử làm co cơ này, nên đồng tử

giãn rộng; tác động nhẹ đến thể mi, nên không làm liệt thể mi; tác động đến cơ
vòng mi, nên làm giảm sụp mi trong hội chứng Horner hoặc Raeder; có thể làm
giảm nhãn áp ở mắt bình thƣờng hoặc bị glôcôm góc mở do thuỷ dịch thoát ra
tăng, hoặc do giảm sản xuất thuỷ dịch. Phenylephrine hydrochloride còn làm co
các mạch máu, nên làm giảm xung huyết ở kết mạc [25].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 23 of 126.

11

/>

Header Page 24 of 126.

Khi nhỏ vào niêm mạc mũi, phenylephrine hydrochloride gây co mạch
tại chỗ, nên làm giảm xung huyết mũi và xoang do cảm lạnh.
Phenylephrine hydrochloride hấp thụ rất bất thƣờng qua đƣờng tiêu hoá,
vì bị chuyển hoá ngay trên đƣờng tiêu hoá. Vì thế, để có tác dụng trên hệ tim
mạch, thƣờng phải tiêm. Sau khi tiêm tĩnh mạch, huyết áp tăng hầu nhƣ ngay
lập tức và kéo dài 15 - 20 phút. Sau khi tiêm bắp, huyết áp tăng trong vòng 10 15 phút và kéo dài từ 30 phút đến 1 - 2 giờ.
Khi hít qua miệng, phenylephrine hydrochloride có thể hấp thu đủ để gây
ra tác dụng toàn thân. Sau khi uống, tác dụng chống xung huyết mũi xuất hiện
trong vòng 15 - 20 phút và kéo dài 2 - 4 giờ.
Sau khi nhỏ dung dịch 2,5% phenylephrine hydrochloride vào kết mạc,
đồng tử giãn tối đa vào khoảng 15 - 60 phút và trở lại nhƣ cũ trong vòng 3 giờ.
Nếu nhỏ dung dịch 10% phenylephrine hydrochloride, đồng tử giãn tối đa trong
vòng 10 - 90 phút và phục hồi trong vòng 3 - 7 giờ. Đôi khi phenylephrine
hydrochloride bị hấp thu đủ để gây tác dụng toàn thân.
Để làm giảm xung huyết ở kết mạc hoặc ở mũi, thƣờng dùng các dung
dịch loãng hơn (0,125 - 0,5%). Sau khi nhỏ thuốc vào kết mạc hoặc vào niêm

mạc mũi, mạch máu tại chỗ hầu nhƣ co lại ngay. Thời gian tác dụng làm giảm
xung huyết sau khi nhỏ thuốc đối với kết mạc hoặc niêm mạc mũi dao động
nhiều, từ 30 phút đến 4 giờ.
Phenylephrine hydrochloride trong tuần hoàn, có thể phân bố vào các
mô, nhƣng còn chƣa biết thuốc có phân bố đƣợc vào sữa mẹ không.
Phenylephrine hydrochloride bị chuyển hoá ở gan và ruột nhờ enzym
monoaminoxida [27].
1.1.3. Chlorpheniramine maleate
1.1.3.1. Giới thiệu chung
Chlopheniramine maleate có công thức phân tử là: C16H19ClN2.C4H4O4.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 24 of 126.

12

/>

Header Page 25 of 126.

Công thức cấu tạo:

Tên IUPAC: 3-(4-clorophenyl)- N , N -dimethyl- 3 - (4-clorophenyl) - N,
N-dimethyl- 3-pyridin-2-yl-propan-1-amine 3-pyridin-2-YL-propan-1-amin.
Tên gọi khác: 3-(4-clorophenyl)-3-(2-pyridyl) propyldimetylamine
hydromaleate, chlopheninamine hydrogen maleate; 1-p-Clorophenyl-1-(2pyridyl)

-3-dimetylaminopropanmaleate;

1-(N,N-Dimetylamino)

-

3-(p-

chlorophenyl) -3-(alpha-pyridyl) propan maleate chlopheninamine hydro
maleate; 1-p-Clopheny l-1-(2-pyridyl)- 3 - dimetylaminopropan maleate; 1 (N, N-Dimetylamino) -3 - (p-clorophenyl) -3 - (alpha-pyridyl) propan maleate.
Khối lƣợng mol phân tử: 390,87(g/mol).
Điều chế: Ngƣng tụ 2-[p-cloro-α-(2-cloroetylzobenzyl] pyridin với
dimetylamin, có mặt sodimit, sau đó tạo muối với đồng phân từ của axit maleic.

Hình 1.2. Quá trình tổng hợp chlopheniramine maleate
Xác định muối maleat kiềm hóa dung dịch nƣớc của chế phẩm bằng
dung dịch NaOH loãng; tách riêng chlopheninamine bazơ bằng ete (chiết 3
lần). Lấy một phần lớp nƣớc (có chứa muối maleate) thêm dung dịch resorcinol
trong axit sunfuric đặc. Đun cách thủy 15 phút; không xuất hiện màu. Lấy phần
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Footer Page 25 of 126.

13

/>