Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THU QUỲNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH
KHẢ DỤNG VIÊN NÉN
METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI
ĐẠI TRÀNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THU QUỲNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH
KHẢ DỤNG VIÊN NÉN
METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI
ĐẠI TRÀNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH:CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO

CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 62720402

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Thanh Hải
GS. TS. Võ Xuân Minh

HÀ NỘI, NĂM 2017


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả trong luận án là trung thực chưa được ai công bố trong bất kỳ
công trình nào.

Nguyễn Thu Quỳnh


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành Luận án này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ tận tình và có hiệu
quả của nhiều cá nhân và tập thể, của các Thầy Cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và
gia đình. Cho phép tôi được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. Nguyễn Thanh Hải và GS. TS. Võ Xuân Minh là những người
Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ và động viên tôi quyết tâm hoàn
thành luận án.
PGS. TS. Phạm Thị Minh Huệ và toàn thể các Thầy Cô và anh chị em kỹ
thuật viên Bộ môn Bào chế- Trường Đại học Dược Hà Nội đã cung cấp cho tôi
những kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi và động viên tôi trong quá trình
nghiên cứu thực hiện luận án.
Các Thầy Cô và anh chị em Bộ môn Phân tích, Bộ môn Dược lý- Trường Đại
học Dược Hà Nội; Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương; Viện Công nghệ Dược

phẩm Quốc gia; Bộ môn Hóa Dược, Bộ môn Dược lý- Trường Đại Học Y Dược
Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án.
Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trường Đại học Dược Hà Nội đã quan
tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trường.
Ban Giám Hiệu- Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã luôn động viên và
tạo điều kiện trong công việc để tôi hoàn thành luận án.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các em học viên Cao học, sinh viên đã cùng
tôi thực hiện một số nội dung của luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những người thân đã chia
sẻ, động viên tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2017
Nguyễn Thu Quỳnh


MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………

1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN................................................................................

2

1. 1. METRONIDAZOL…………………………………………………………...

2

1.1.1. Cấu trúc hóa học……………………………………………………….

2

1.1.2. Tính chất lý hóa......................................................................................

2

1.1.3. Các phương pháp định lượng metronidazol...........................................

3

1.1.4. Dược động học.......................................................................................

3

1.1.5. Tác dụng và cơ chế.................................................................................

4

1.1.6. Chỉ định..................................................................................................

4

1.1.7. Tương tác thuốc......................................................................................

4

1.1.8. Tác dụng không mong muốn..................................................................

4

1.1.9. Chống chỉ định.......................................................................................

4

1.1.10. Các dạng bào chế của metronidazol.....................................................

5

1.2. THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG.......................................................

5

1.2.1. Đặc điểm sinh lý đại tràng liên quan đến dạng thuốc.............................

5

1.2.2. Dạng thuốc giải phóng tại đại tràng.......................................................

10

1.2.3. Phương pháp bào chế dạng thuốc giải phóng tại đại tràng....................

15

1.2.4. Phương pháp đánh giá dạng viên giải phóng tại đại tràng.....................

29

1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG
TẠI ĐẠI TRÀNG.............................................................................................

35

CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................................

39

2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ NỘI DUNG NGHIÊN CỨU.......................

39

2.1.1. Nguyên liệu............................................................................................

39

2.1.2. Thiết bị và dụng cụ.................................................................................

40


2.1.3. Động vật thí nghiệm...............................................................................

41

2.1.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu...........................................................

41

2.1.5. Nội dung nghiên cứu..............................................................................

41

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................................................................

42

2.2.1. Phương pháp bào chế..............................................................................

42

2.2.2. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng.........................................

46

2.2.3. Phương pháp đánh giá in vivo của viên nén metronidazol giải phóng
tại đại tràng trên chó thí nghiệm............................................................

54

2.2.4. Phương pháp xử lý số liệu......................................................................

61

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................

62

3.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG METRONIDAZOL
BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ TỬ NGOẠI VÀ PHƯƠNG PHÁP SẮC
KÝ LỎNG HIỆU NĂNG CAO...........................................................................

62

3.1.1. Phương pháp quang phổ tử ngoại............................................................

62

3.1.2. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao..............................................

64

3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC...............................

66

3.2.1. Kết quả xây dựng công thức viên metronidazol giải phóng tại đại
tràng bằng phương pháp bao dập.....................................................

66

3.2.2. Kết quả xây dựng công thức viên metronidazol giải phóng tại đại
tràng bằng phương pháp bao bồi...........................................................

80

3.2.3. Bao màng bảo vệ..................................................................................

105

3.2.4. So sánh phương pháp bao dập và bao bồi............................................

105

3.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN
METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUI MÔ 5000 VIÊN.........

107

3.3.1. Mô tả quy trình sản xuất viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng
bằng phương pháp bao dập....................................................................

107

3.3.2. Thẩm định quy trình sản xuất viên nén metronidazol giải phóng tại đại
tràng..................................................................................................................
3.4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN

109


ĐỊNH VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG...........

119

3.4.1. Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở....................................

119

3.4.2. Đánh giá độ ổn định.............................................................................

120

3.5. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ IN VIVO.......................................

121

3.5.1. Xác định vị trí viên metronidazol giải phóng tại đại tràng trong
đường tiêu hóa chó thí nghiệm......................................................................

121

3.5.2. Định lượng metronidazol giải phóng trong dịch đại tràng...................

123

3.5.3. Định lượng metronidazol trong huyết tương chó thí nghiệm...............

129

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN....................................................................................

138

4.1. XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN METRONIDAZOL GIẢI
PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG..............................................................................

138

4.1.1. Viên nhân.............................................................................................

138

4.1.2. Xây dựng công thức lớp bao kiểm soát giải phóng dược chất tại
đại tràng.........................................................................................................

138

4.2. QUI TRÌNH BÀO CHẾ...................................................................................

146

4.2.1. Quy mô phòng thí nghiệm....................................................................

146

4.2.2. Nâng quy mô .......................................................................................

147

4.3. PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO..................................

149

4.3.1. Đánh giá giải phóng in vitro.................................................................

149

4.3.2. Đánh giá in vivo...................................................................................

151

4.4. ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH............................................................................

155

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT.................................................................................

156

KẾT LUẬN......................................................................................................

156

ĐỀ XUẤT.........................................................................................................

158

DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC PHỤ LỤC
PHU LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AC

Aceclofenac

ACN

Acetonitril

CAP

Cellulose acetat phthalat

CAR

Carbamazepin

CD

Cyclodextrin

DCC

Dicyclohexyl carbodiimit

DMSO

Dimetyl sulfoxyd

ĐT

Đại tràng

EC

Ethyl acetat

Eu

Eudragit

FDA

Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ (Food Drug
Administration)

GPTĐT

Giải phóng tại đại tràng

HL

Hàm lượng

HPMC

Hydroxy propyl methyl cellulose

HPMCAS Hydroxy propyl methyl cellulose acetat succinat
HPMCP

Hydroxy propyl methyl cellulose phthalat

HQC

Mẫu kiểm tra nồng độ cao (High Quality Control)

IPA

Alcol isopropylic

KL

Khối lượng

KLRBK

Khối lượng riêng biểu kiến

LLOQ

Giới hạn định lượng dưới (Lower Limit Of Quantification)

LQC

Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low Quality Control)

MCC

Microcrystalline cellulose

MeOH

Methanol

MgS

Magnesi stearat

MQC

Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình (Midium Quality Control)

MTZ

Metronidazol

PEG 400

Polyethylen glycol 400


PVAP

Polyvinylacetat phthalat

QC

Mẫu kiểm soát chất lượng (Quality Control)

SKD

Sinh khả dụng

SSG

Sodium starch glycolat

TD

Tá dược

TEA
TEC

Triethylamin
Triethylcitrat

Tlag

Thời gian tiềm tàng

WHO

Tổ chức Y tế Thế Giới (World Health Organization)


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Một số biệt dược chứa metronidazol......................................................

5

Bảng 1.2. Thuốc giải phóng tại đại tràng bào chế bằng kỹ thuật bao màng mỏng...

25

Bảng 1.3. Mô hình thử giải phóng in vitro dựa trên cơ sở Tlag- pH..........................

30

Bảng 1.4. Mô hình thử giải phóng in vitro dựa trên cơ sở Tlag- pH- vi sinh vật đại tràng...

31

Bảng 1.5. Mô hình thử giải phóng in vitro sử dụng Tlag- pH- enzym đại tràng........

32

Bảng 2.1. Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu...........................

39

Bảng 2.2. Thành phần dịch bao lót...........................................................................

44

Bảng 2.3. Thành phần bột bao và dịch phun............................................................

45

Bảng 2.4. Một số mô hình động học giải phóng với Tlag..........................................

52

Bảng 3.1. Độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi trường HCl pH 1,2 và đệm
phosphat pH 7,4 ......................................................................................

62

Bảng 3.2. Độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi trường đệm phosphat pH
6,8 có enzyme Pectinex ultra SP-L (λ= 320 nm)....................................

63

Bảng 3.3. Độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi trường đệm phosphat pH
6,8 có enzym Pectinex ultra SP- L (λ= 378 nm).....................................

64

Bảng 3.4. Các thông số quá trình sắc ký...................................................................

64

Bảng 3.5. Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp...........................................

65

Bảng 3.6. Kết quả khảo sát tính đúng của phương pháp...........................................

66

Bảng 3.7. Công thức viên nhân với tá dược dính khác nhau....................................

67

Bảng 3.8. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng mẫu viên thay đổi tá dược dính (n=6,
TB±SD)...................................................................................................

67

Bảng 3.9. Công thức viên nhân với tá dược rã khác nhau.......................................

68

Bảng 3.10. Thành phần viên nhân thay đổi tỷ lệ tá dược trơn..................................

69

Bảng 3.11. Một số chỉ tiêu chất lượng của viên nhân ..............................................

70

Bảng 3.12. Tlag của viên có lớp bao pectin 104 đơn và pectin 104-HPMC K4M.....

71

Bảng 3.13. Tỷ lệ % metronidazol giải phóng từ mẫu viên bao pectin 104 đơn

(n = 6; TB ± SD).........................................................................................

71

Bảng 3.14. Tỷ lệ % metronidazol giải phóng từ mẫu viên bao pectin 104 HPMC K4M (n = 6; TB ± SD).........................................................................................

71


Bảng 3.15. Thành phần công thức và Tlag các mẫu viên bao thay đổi tỷ
lệ pectin 104- HPMC K4M.......................................................................................

72

Bảng 3.16. Các công thức lớp bao chứa loại HPMC khác nhau...............................

74

Bảng 3.17. Tlag của các mẫu viên có lớp bao chứa các loại HPMC khác nhau.......

74

Bảng 3.18. Tlag của các mẫu viên trong môi trường enzym Pectinex thay
đổi..........................................................................................................

75

Bảng 3.19. Phân tích động học giải phóng MTZ từ các mẫu thực nghiệm..............

76

Bảng 3.20. Thành phần lớp bao có tỷ lệ tá dược trơn khác nhau..............................

77

Bảng 3.21. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các mẫu có tỷ lệ tá dược trơn khác nhau...........

78

Bảng 3.22. Một số chỉ tiêu chất lượng của các viên có kích thước bột bao khác
nhau........................................................................................................

78

Bảng
3.23. Một số chỉ tiêu chất lượng của mẫu viên thay đổi loại tá dược độn.......
...............................................

81

Bảng
......... 3.24. Các công thức viên nhân thay đổi lượng Avicel PH102........................
Bảng 3.25. Một số chỉ tiêu chất lượng viên nhân thay đổi lượng Avicel PH 102...

82

Bảng 3.26. Tlag của các viên có khối lượng lớp bao khác nhau (n=6).......................

84

Bảng 3.27. Thành phần lớp bao với tỷ lệ pectin 104- HPMC K100M khác nhau....

85

Bảng 3.28. Tlag của các mẫu lớp bao có tỷ lệ pectin 104- HPMC K100M khác nhau...

85

Bảng 3.29. Tlag của mẫu lớp bao có tỷ lệ pectin và tỷ lệ lớp bao khác nhau (n= 3)..

86

82

Bảng 3.30. Tlag của các mẫu viên trong môi trường hòa tan có nồng độ enzym
Pectinex thay đổi (n= 3)..........................................................................

87

Bảng 3.31. Một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên có tỷ lệ talc khác nhau.....

89

Bảng 3.32. Một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên có kích thước bột bao
khác nhau.................................................................................................

91

Bảng 3.33. Thành phần dịch bao thay đổi loại chất hóa dẻo....................................

92

Bảng 3.34. Mức độ thuận tiện và hình thức viên khi thay đổi loại chất hóa dẻo......

93

Bảng 3.35. Mức độ thuận tiện và hình thức của mẫu có tỷ lệ chất hóa dẻo khác nhau.

95

Bảng 3.36. Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch HPMC E6 tới một số chỉ tiêu chất
lượng của viên bao................................................................................
Bảng 3.37. Điều kiện khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố thuộc quy trình ủ...........

97
99


Bảng 3.38. Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ mẫu có thời gian ủ khác nhau (n = 6, TB ± SD). 102
Bảng 3.39. Tlag của viên có thời gian sau ủ của mẫu 600C/24 giờ khác nhau................. 103
Bảng 3.40. So sánh phương pháp bao dập và phương pháp bao bồi........................

106

Bảng 3.41. Công thức cho lô 5.000 viên..................................................................

107

Bảng 3.42. Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình bào chế.....

109

Bảng 3.43. Các thông số trọng yếu cần thẩm định...................................................

110

Bảng 3.44. Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu MTZ....................................

111

Bảng 3.45. Độ đồng đều hàm lượng MTZ khi trộn bột kép ở quy mô 5000 viên....

112

Bảng 3.46. Phân bố kích thước của hạt ở quy mô 5000 viên.................................... 113
Bảng 3.47. Một số đặc tính của hạt với tốc độ trộn tá dược trơn 20 vòng/phút........ 113
Bảng 3.48. Một số đặc tính của hạt với tốc độ trộn tá dược trơn 26 vòng/phút.......

113

Bảng 3.49. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 2,5 vòng/phút.........

114

Bảng 3.50. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 5 vòng/phút............

114

Bảng 3.51. Đặc tính của hạt ở quy mô 5000 viên....................................................

115

Bảng 3.52. Đặc tính của viên ở quy mô 5000 viên................................................... 115
Bảng 3.53. Tỷ lệ (%) metronidazol giải phóng từ viên của 3 lô ở quy mô 5000
viên (TB ± SD; n = 12)...........................................................................

115

Bảng 3.54. Phân bố kích thước tiểu phân pectin 104...............................................

116

Bảng 3.55. Một số đặc tính của bột bao với tốc độ trộn 20 vòng/phút (n= 3).......... 116
Bảng 3.56. Một số đặc tính của bột bao với tốc độ trộn 26 vòng/phút (n= 3).......... 116
Bảng 3.57. Một số đặc tính của bột bao với tốc độ trộn 32 vòng/phút (n=3)........... 117
Bảng 3.58. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 1 vòng/phút............

118

Bảng 3.59. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 2 vòng/phút............

117

Bảng 3.60. Đặc tính của bột bao ở quy mô 5000 viên.............................................. 118
Bảng 3.61. Đặc tính của viên nén ở quy mô 5000 viên...........................................

118

Bảng 3.62. Tỷ lệ (%) metronidazol giải phóng từ viên bao của 3 lô quy mô 5000 viên.. 119
Bảng 3.63. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của viên bao metronidazol GPTĐT (n= 3).... 119
Bảng 3.64. Kiểm tra sự phù hợp của hệ thống sắc ký (n = 6)................................... 124
Bảng 3.65. Kiểm tra độ đặc hiệu và tính chọn lọc của phương pháp.......................

125

Bảng 3.66. Sự phụ thuộc của diện tích pic và nồng độ MTZ trong dịch đại tràng... 125
Bảng 3.67. Xác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ)..........................................

126

Bảng 3.68. Khảo sát độ đúng và độ lặp lại trong ngày (n = 6).................................

127

Bảng 3.69. Hiệu suất chiết MTZ (n = 5)................................................................... 128
Bảng 3.70. Độ ổn định của MTZ trong quá trình xử lý mẫu (n= 6).........................

129

Bảng 3.71. Diện tích pic và khối lượng MTZ trong dịch đại tràng chó (n = 3)..........

129

Bảng
3.72. Kết quả kiểm tra độ đặc hiệu và chọn lọc của phương pháp.................
..

131

Bảng
3.73. Kết quả độ tuyến tính của phương pháp định lượng MTZ trong huyết
................................
tương..............................................................................................................

132

Bảng 3.74. Kết quả xác định LLOQ của phương pháp (n = 6)................................. 133
Bảng 3.75. Kết quả độ đúng, độ lặp lại trong ngày và khác ngày của phương pháp..... 134
Bảng 3.76. Tỷ lệ thu hồi của MTZ và CAR của phương pháp................................. 135
Bảng 3.77. Kết quả độ ổn định mẫu trong quá trình xử lý........................................ 136
Bảng 3.78. Nồng độ MTZ trong HT của thuốc đối chiếu và thuốc nghiên cứu.......

137


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Sơ đồ cấu tạo đại tràng........................................................................

6

Hình 1.2. Minh họa cơ chế hình thành lớp bao...................................................

20

Hình 1.3. Quá trình hình thành màng bao...........................................................

22

Hình 1.4. Cấu trúc viên nang giải phóng tại đại tràng........................................

27

Hình 2.1. Sơ đồ các giai đoạn của phương pháp bao dập...................................

43

Hình 3.1. Sắc ký đồ của hỗn hợp TD và của dung dịch MTZ...........................

65

Hình 3.2. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên chứa tá dược rã khác nhau....

68

Hình 3.3. Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ viên nhân có tá dược trơn thay đổi........

69

Hình 3.4. Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ viên chứa lớp bao có tỷ lệ pectinHPMC thay đổi (n= 6).........................................................................

73

Hình 3.5. Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ viên có lớp bao loại HPMC khác nhau
(n= 6).......................................................................................................

74

Hình 3.6. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng của mẫu CT91 trong môi trường có
lượng enzym thay đổi..........................................................................

75

Hình 3.7. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng của mẫu CT55 trong môi trường có
lượng enzym thay đổi..........................................................................

75

Hình 3.8. Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ viên có kích thước bột bao khác
nhau...................................................................................................

79

Hình 3.9. Tỷ lệ % MTZ giải phóng khi thay đổi đường kính viên bao (n= 6).

80

Hình 3.10. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng của mẫu viên nhân và viên bao lót (n= 6)..

83

Hình 3.11. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên có khối lượng lớp bao
khác nhau (n= 6)...................................................................................

84

Hình 3.12. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên có tỷ lệ pectin 104: HPMC
K100M khác nhau ..............................................................................

85

Hình 3.13. Ảnh hưởng của tỷ lệ pectin và tỷ lệ lớp bao tới Tlag của viên bao.........

86

Hình 3.14. Ảnh hưởng của nồng độ enzym Pectinex trong môi trường
hòa tan tới Tlag của viên bao..................................................................

88


Hình 3.15. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng các mẫu viên tỷ lệ talc khác nhau (n= 6)....

89

Hình 3.16. Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ các mẫu viên có kích thước bột bao
khác nhau (n= 6)................................................................................

91

Hình 3.17. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên có loại chất hóa dẻo khác
nhau (n= 3)........................................................................................

93

Hình 3.18. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên có tỷ lệ chất hóa dẻo khác
nhau (n= 6)........................................................................................

96

Hình 3.19. Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ các viên có lớp bao chứa nồng độ tá
dược dính khác nhau (n= 6)....................................................................

98

Hình 3.20. Hình ảnh bề mặt và mặt cắt ngang lớp bao của các mẫu viên bao ủ
trong các điều kiện khác nhau.................................................................

100

Hình 3.21. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng ở viên có nhiệt độ ủ khác nhau (n= 6)........

101

Hình 3.22. Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ viên có thời gian ủ khác nhau (n=6).........

102

Hình 3.23. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng
dược chất của viên bao ủ 600C/24 giờ (n= 6).........................................

103

Hình 3.24. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng
dược chất của viên bao ủ 60oC/72 giờ (n= 6)....................................

103

Hình 3.25. Tỷ lệ % MTZ giải phóng theo thời gian từ mẫu viên bao bảo vệ và
mẫu viên không bao bảo vệ (n= 6)..........................................................

105

Hình 3.26. Sơ đồ lấy mẫu độ phân tán hàm lượng................................................

111

Hình 3.27. Sự biến đổi hàm lượng ở các lô khi bảo quản ở điều kiện thường...

121

Hình 3.28. Hình ảnh X-quang đường tiêu hóa chó thí nghiệm.........................

122

Hình 3.29. Hình ảnh X-quang của viên MTZ GPTĐT trong ĐT chó thí
nghiệm tại thời điểm 5 giờ sau khi uống.......................................

122

Hình 3.30. Hình ảnh X-quang của viên MTZ GPTĐT trong ĐT chó thí
nghiệm tại thời điểm 7 giờ sau khi uống...........................................

122

Hình 3.31. Hình ảnh X-quang của viên MTZ GPTĐT trong ĐT chó thí
nghiệm tại thời điểm 9 giờ sau khi uống...........................................
Hình 3.32. Hình ảnh X-quang của viên MTZ GPTĐT trong ĐT chó thí

122


nghiệm tại thời điểm 10 giờ sau khi uống...........................................

123

Hình 3.33. Hình ảnh X-quang của viên MTZ GPTĐT trong ĐT chó thí
nghiệm tại thời điểm 16 giờ sau khi uống...........................................

123

Hình 3.34. Sắc ký đồ dịch đại tràng trắng..........................................................

124

Hình 3.35. Sắc ký đồ dịch đại tràng chứa MTZ..................................................

125

Hình 3.36. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa chiều cao pic và nồng độ
MTZ trong dịch đại tràng....................................................................

126

Hình 3.37. Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng, mẫu chuẩn metronidazol, mẫu
chuẩn nội carbamazepin, mẫu chuẩn hỗn hợp metronidazol và
carbamazepin........................................................................................

131

Hình 3.38. Đồ thị đường chuẩn của metronidazol trong huyết tương................

133

Hình 3.39. Đường cong nồng độ MTZ trong huyết tương chó của viên nhân

và viên MTZ GPTĐT theo thời gian...................................................

137


ĐẶT VẤN ĐỀ
Metronidazol là một kháng sinh phổ rộng, có thể sử dụng đơn độc hoặc phối hợp
với dược chất khác để điều trị các bệnh như: bệnh viêm nhiễm đường sinh dục, bệnh
viêm răng lợi, bệnh loét dạ dày- tá tràng do vi khuẩn Helicobacter pylori, bệnh viêm
gan do amip, bệnh nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương do Bacteroides, bệnh viêm
đại tràng cấp và mạn tính do amip [3].
Trên thị trường, metronidazol thường được bào chế ở các dạng thuốc quy ước
như viên nén, viên nang và thuốc tiêm. Các dạng bào chế này có sinh khả dụng cao
(SKD > 80%) nên hiệu quả trong điều trị các bệnh: viêm loét dạ dày- tá tràng, viêm
gan, nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương do nồng độ thuốc trong máu cao. Tuy
nhiên, với bệnh viêm đại tràng cấp và mạn tính, các dạng bào chế này thường không
đạt được hiệu quả tối ưu do nồng độ thuốc tại đại tràng thấp. Nhằm mục đích nâng
cao hiệu quả điều trị bệnh viêm đại tràng và giảm tác dụng không mong muốn, hướng
nghiên cứu phát triển dạng bào chế có khả năng tập trung nồng độ dược chất cao tại
đại tràng là phù hợp. Trong những năm qua, trên thế giới có khá nhiều công trình
nghiên cứu về dạng thuốc giải phóng tại đại tràng chứa metronidazol.
Ở trong nước, dạng viên quy ước chứa metronidazol có rất nhiều chế phẩm lưu
hành trên thị trường. Về viên nén chứa metronidazol giải phóng tại đại tràng, đã có
một vài tác giả nghiên cứu bào chế. Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu mới chỉ là
bước đầu và chưa có công trình nào nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng của dạng
bào chế này. Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài: ″Nghiên cứu bào chế và sinh khả
dụng viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng″ được thực hiện với mục
tiêu sau:
1. Xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nén metronidazol giải
phóng tại đại tràng quy mô 5000 viên/mẻ.

2. Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng và bước đầu đánh giá độ ổn định của
viên nghiên cứu.
3. Bước đầu đánh giá được sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên chó thí
nghiệm.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1. 1. METRONIDAZOL
1.1.1. Cấu trúc hóa học

Công thức phân tử: C6H9N3O3
Khối lượng phân tử: 171,2
Tên khoa học: 2-(2-Methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl) ethanol
Dạng dược dụng: metronidazol, metronidazol benzoat, metronidazol
hydroclorid [4].
1.1.2. Tính chất lý hóa
Metronidazol (MTZ) ở dạng bột tinh thể trắng hoặc hơi vàng, không mùi, bền
vững ngoài không khí nhưng sẫm màu dần khi tiếp xúc với ánh sáng [4]. Hơi tan
trong nước, ở 200C độ tan MTZ trong nước là 10 mg/ml; trong ethanol là 5 mg/ml;
methanol, cloroform là 0,5 mg/ml. Trong bảng phân loại sinh dược học, MTZ thuộc
phân nhóm I, vì thuốc có độ tan tốt và thấm được qua màng, hệ số log P là 0,75
trong môi trường n-octan/nước và -0,02 trong n- octan/đệm phosphat pH 7,4 và 0,27 trong đệm pH 5,0 [26].
Độ tan MTZ phụ thuộc pH: độ tan MTZ trong dung dịch acid hydrocloric pH
1,2 là 64,8 mg/ml. Khi pH thay đổi từ 2,5- 8,0; độ tan của MTZ dao động trong
khoảng 10 mg/ml [4], [26].
Hoá tính: Tính base yếu của dị vòng imidazol, hấp thụ mạnh bức xạ của dị vòng
imidazol, khử hóa nhóm nitro thơm tạo amin thơm. Các tính chất này được ứng
dụng để định tính và định lượng MTZ, điều chế muối hydroclorid dễ tan trong nước

để pha dung dịch tiêm [4].

2


Nghiên cứu tính thấm của MTZ trên tế bào niêm mạc hỗng tràng ngựa, kết quả
cho thấy MTZ có tính thấm cao với hệ số thấm là 9×10-5 cm/s, cao hơn nhiều so với
các thuốc cùng nhóm [26].
1.1.3. Các phương pháp định lượng metronidazol
Dược điển Mỹ USP 39 và Dược điển Việt Nam IV sử dụng phương pháp sắc ký
lỏng hiệu năng cao để định lượng MTZ. Pha động là hỗn hợp methanol- nước tỷ lệ
20- 80. Cột C18 (4,6× 150 mm; đường kính hạt 5,0 µm). Mẫu thử và mẫu chuẩn
được pha trong pha động. Dựa vào đáp ứng pic của mẫu thử và mẫu chuẩn để xác
định lại hàm lượng MTZ trong viên. Phương pháp được sử dụng để định lượng
MTZ trong huyết tương và dịch đại tràng của chế phẩm chứa MTZ [10], [104].
Trong một số trường hợp không yêu cầu phương pháp định lượng có độ chính
xác quá cao như trong phép thử hòa tan, có thể sử dụng phương pháp đo phổ tử
ngoại để định lượng metronidazol ở bước sóng 277 nm [6]. Một số tác giả sử dụng
bước sóng 320 nm hoặc 303 nm để định lượng MTZ trong các phép thử hòa tan
[58], [59].
1.1.4. Dược động học
MTZ thường hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường uống, đạt tới nồng độ
trong huyết tương khoảng 10 µg/ml khoảng 1 giờ sau khi uống 500 mg. Mối tương
quan tuyến tính giữa liều dùng và nồng độ trong huyết tương diễn ra trong phạm vi
liều từ 200- 2000 mg. Liều dùng lặp lại cứ 6- 8 giờ một lần sẽ gây tích lũy thuốc.
Nửa đời của MTZ trong huyết tương khoảng 8 giờ và thể tích phân bố xấp xỉ thể
tích nước trong cơ thể (0,6- 0,8 lít/kg). Khoảng 10- 20 % thuốc liên kết với protein
huyết tương. MTZ thâm nhập tốt vào các mô và dịch cơ thể, vào nước bọt và sữa
mẹ. Nồng độ điều trị cũng đạt được trong dịch não tủy [3].
MTZ chuyển hóa ở gan thành các chất chuyển hóa dạng hydroxy và acid, và

thải trừ qua nước tiểu một phần dưới dạng glucuronid. Các chất chuyển hóa vẫn còn
phần nào tác dụng dược lý. Các chất chuyển hóa chủ yếu là dạng hydroxy (30 40%), dạng acid (10 - 22%). Khoảng 14% liều dùng thải trừ qua phân. Ở người
bệnh bị suy thận, nửa đời của chất mẹ không thay đổi, nhưng nửa đời của chất
chuyển hóa hydroxy kéo dài gấp 4 đến 17 lần [3].
3


1.1.5. Tác dụng và cơ chế
Tác dụng tốt với cả amip ở trong và ngoài ruột, cả thể cấp và thể mạn. Với lỵ amip
mạn ở ruột, thuốc có tác dụng yếu hơn do ít xâm nhập vào đại tràng.
Tác dụng tốt với Trichomonas vaginalis, Giardia, các vi khuẩn kị khí gram âm kể
cả Bacterioid, Clostridium, Helicobacter, nhưng không tác dụng trên các vi khuẩn ưa
khí.
Cơ chế: nhóm nitro của MTZ bị khử bởi protein vận chuyển electron hoặc bởi
ferredoxin. MTZ dạng khử làm mất cấu trúc xoắn của AND, tiêu diệt vi khuẩn và
sinh vật đơn bào [3], [7].
1.1.6. Chỉ định
Điều trị lỵ amip các thể: amip ruột, amip gan và amip ở các mô.
Điều trị nhiễm Trichomonas vaginalis và các bệnh do sinh vật đơn bào khác.
Trị các nhiễm khuẩn răng miệng, tiêu hóa, ổ bụng, phụ khoa, hệ thần kinh trung
ương, nhiễm khuẩn huyết do các vi khuẩn kị khí nhạy cảm.
Dự phòng nhiễm khuẩn trong phẫu thuật đường tiêu hóa, phụ khoa (phối hợp
các kháng sinh khác) [3], [7].
1.1.7. Tương tác thuốc
MTZ làm tăng tác dụng của warfarin, lithium, thuốc giãn cơ nhóm chống khử
cực, disulfiram. Các thuốc gây cảm ứng enzym (phenobarbital, rifampicin,...) làm
giảm tác dụng của MTZ. Không uống rượu trong thời gian dùng thuốc [3], [7].
1.1.8. Tác dụng không mong muốn
Thường gặp: chán ăn, buồn nôn, khô miệng, nôn mửa, tiêu chảy, nhức đầu,
miệng có vị kim loại.

Nặng: co giật, giảm bạch cầu, rối loạn đông máu, mất điều hòa thân nhiệt [3], [7].
1.1.9. Chống chỉ định
Mẫn cảm với thành phần của thuốc. Bệnh nhân động kinh, rối loạn đông máu,
đang mang thai trong 3 tháng đầu và thời kỳ cho con bú [3], [7].

4


1.1.10. Các dạng bào chế của metronidazol
Bảng 1.1. Một số biệt dược chứa metronidazol [3], [4], [103]

Dạng bào chế

Viên nén

Nhà

Tên biệt

Hàm lượng

sản

dược

xuất

Flagyl

Sanofi

250, 500 mg

Flagyl ER

Sanofi

750 mg

Rodogyl

Sanofi

Metronidazol:125 mg
Spiramycin: 750000 UI

Viên đặt

Neo- tergynan

Pháp

Metronidazol: 500 mg
Neomycin: 65000 UI
Nystatin: 100000 UI

Thuốc tiêm
Viên nén đa thành

Flagyl IV

Sanofi

Helidac

Pháp

phần

500mg
Bismuth subsalicylat: 262 mg
Metronidazol: 250 mg
Tetracyclin: 500 mg.

Cream

Metrocream

Canada

Metrogel

Pháp

Gel
Dung dịch dùng ngoài

Metrolotion

0,75%

0,75%; 1%

Novartis 0,75%

Hiện trên thị trường chưa có dạng thuốc giải phóng tại đại tràng chứa MTZ
1.2. THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
1.2.1. Đặc điểm sinh lý đại tràng liên quan đến dạng thuốc
Đại tràng người dài xấp xỉ 90 - 150 cm. Đại tràng được chia thành manh tràng, đại
tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống, đại tràng xích ma, trực tràng và hậu môn.
Thành của đại tràng giữa các giải dọc có hình như những túi nhỏ. Niêm mạc ruột già
không có nhung mao. Các tuyến bài tiết chất nhầy. Manh tràng và ruột thừa có những
nang bạch huyết riêng rẽ [5].
Đại tràng là cơ quan năng động, tham gia vào một loạt các chức năng bao gồm
hấp thu nước và chất điện giải, các chất dinh dưỡng chưa được hấp thu ở đường tiêu
hóa trên, ngoài ra đại tràng còn chứa đựng sản phẩm phế thải và chuyển hóa [105].

5


Hình 1.1. Sơ đồ cấu tạo đại tràng
1.2.1.1. Các vận động tại đại tràng
Các vận động của đại tràng gồm vận động phân đoạn và sóng nhu động giống như
ruột non. Ngoài ra đại tràng còn xuất hiện co bóp khối, co bóp này xuất hiện trong 10
phút đến nửa giờ, tần suất co bóp khoảng nửa ngày đến 1 ngày. Các vận động này được
điều khiển bởi yếu tố thần kinh gồm thần kinh giao cảm và phó giao cảm điều khiển
nhu động ruột và cảm giác. Chất dẫn truyền thần kinh phó giao cảm là acetylcholin và
tachykinin. Quá trình được điều khiển bởi dây thần kinh 8, 9,10. Ngoài ra còn yếu tố
thần kinh nội tại xuất phát từ hệ thần kinh ruột thông qua các tín hiệu truyền vào đám
rối Auerbach.
Vận động đại tràng của nam giới cũng cao hơn nữ giới. Thức ăn và chế độ ăn uống

cũng ảnh hưởng lớn đến sự vận động của đại tràng. Sự căng thẳng bao gồm cả thể chất
và tinh thần đều ảnh hưởng đến chức năng đại tràng [105].
Sự vận động và co bóp này ảnh hưởng trực tiếp đến thời gian lưu thuốc cũng như
tác dụng điều trị của các thuốc giải phóng và tác dụng tại chỗ ở đại tràng.
1.2.1.2. Nước và điện giải
Trong cân bằng nội mô ruột, đại tràng đóng vai trò quan trọng trong quá trình vận
chuyển nước và chất điện giải. Diện tích bề mặt niêm mạc đại tràng lên tới 2000 cm2
thích hợp cho quá trình này. Trong khi các tế bào biểu mô đại tràng tham gia quá trình
hấp thu, các tế bào cypt tham gia quá trình tiết chất lỏng. Sau khi nước thải từ ruột non
đi qua đại tràng, nước và chất điện giải được tái hấp thu và bài tiết cùng với hoạt động
của vi khuẩn có thể sản xuất 200 g chất rắn mỗi ngày. Nước được hấp thu theo cơ chế

6


thẩm thấu được kích hoạt bởi sự chênh lệch của nồng độ Na+. Mỗi ngày có khoảng 1- 2
lít nước qua đại tràng, chủ yếu lấy từ thức ăn, phần còn lại là từ nước bọt, dịch tụy, mật
và dịch tiết trong đường ruột. Khoảng 90% lượng nước được hấp thu ở đại tràng, phân
còn lại thải trừ theo phân. Đại tràng gần là nơi hấp thu tối đa nhất do thời gian lưu tại
đây dài nhất, khả năng tiếp xúc lớn nhất [105].
Đại tràng đóng vai trò quan trọng trong hấp thu Na+ và Cl-, đào thải HCO3- và K+.
Lượng chất lỏng đi qua đại tràng chứa 130- 140 mmol/l Na+ nhưng chỉ có khoảng 40
mmol/l thải theo phân. Khi cần thiết đại tràng có thể tăng hấp thu lên tới 800 mmol/l.
[109], [105].
Đại tràng là nơi diễn ra chuyển hóa ure. Ure được tạo thành từ thức ăn có nitơ và
được chuyển hóa bởi vi sinh vật đường ruột sau đó được hấp thu thụ động bởi các tế
bào biểu mô niêm mạc đại tràng [105].
Phần lớn các acid mật tìm thấy ở hồi tràng đều được hấp thu bởi chất vận chuyển
acid mật ở hồi tràng, một phần nhỏ được chuyển hóa bởi vi sinh vật đại tràng. Tổng
lượng acid mật được tìm thấy trong đại tràng bằng phương pháp nội soi là khoảng 101000 µM. Sức căng bề mặt trong đại tràng tương đối thấp khoảng 40 mM/m [31].

Độ thẩm thấu của dịch đại tràng có tầm quan trọng trong nghiên cứu các dạng
thuốc bơm thẩm thấu. Giá trị thẩm thấu thay đổi từ 30- 350 mOsm. Kết quả thực
nghiệm cho thấy sản phẩm phân hủy vi sinh vật đại tràng thay đổi khi độ thẩm thấu và
pH đại tràng thay đổi [31].
1.2.1.3. pH
Ở người, giá trị pH đại tràng khoảng 5,5 - 7,8. Trong đó pH ở đại tràng lên là 6,4 ±
0,6; ở đại tràng ngang là 6,6 ± 0,8 và ở đại tràng xuống là 7,0 ± 0,7 [28], [109].
Khả năng đệm trong môi trường đại tràng được kết nối với ruột non, và dường như
cao hơn ruột non, điều này có thể do sản phẩm phân hủy vi sinh vật trong môi trường
đại tràng. Khả năng đệm với acid khoảng 20- 40 mmol/l×∆pH và với base khoảng 1020 mmol/l×∆pH. Có nhiều yếu tố làm thay đổi pH các phần đại tràng như bệnh tật, chế
độ ăn, thuốc [31].

7


Sự thay đổi pH của đường ruột trong các trường hợp bệnh lý có thể ảnh hưởng đến
sinh khả dụng của các dạng thuốc giải phóng dược chất ở đường tiêu hóa nhất là các
thuốc có màng bao tan ở đại tràng lên.
1.2.1.4. Vi khuẩn tại đại tràng
Chức năng tiêu hóa của đại tràng được thực hiện thông qua vi sinh vật. Đại tràng
chứa lượng vi sinh vật rất lớn, khoảng 1010 - 1012 CFU/ml, chủ yếu các chủng vi khuẩn
kị khí như Bacteroides, Bifidobacterium, Fusobacterium và Clostridium. Sự phát triển
của các vi khuẩn là nhờ pH gần trung tính do các thành phần trong ruột được trung
hòa bởi dịch ruột non và do tốc độ vận chuyển các thành phần ở đại tràng chậm
[31], [75], [109]. Thức ăn chính của vi sinh vật là lượng thức ăn tồn dư ở đoạn trên
đường tiêu hóa như chất xơ (đường, cellulose và dẫn chất celulose khó tiêu, các dẫn
chất carbohydrat chưa được hấp thu hoàn toàn ở ruột non).
Tại manh tràng, các vi khuẩn này lên men thức ăn chưa được tiêu hóa ở ruột
non. Nguồn dinh dưỡng chính của các vi khuẩn là các carbohydrat: tinh bột,
polysaccharid (cellulose, gôm và pectin) và các saccarid nhỏ hơn (lactose, sorbitol,

xylitol).
Một vài chủng vi khuẩn ở đại tràng tổng hợp các cellulase và tiêu hóa cellulose.
Sản phẩm cuối cùng của quá trình tiêu hóa cellulose và các carbohydrat khác là các
acid béo mạch carbon ngắn, dễ bay hơi, acid lactic, methan, hydro và carbon
dioxyd. Vì vậy, sự lên men là nguồn gốc sinh ra khí đường ruột. Các acid béo dễ
bay hơi (propionic và butyric) với tổng nồng độ có thể lên tới 120 mmol/kg. Các
acid này được hấp thu bằng cơ chế khuếch tán thụ động ở đại tràng và được chuyển
hóa trong tế bào biểu mô và gan. Những acid béo mạch ngắn ở lại trong ruột được
trung hòa bởi HCO3- tiết ra từ lòng ruột.
Các vi khuẩn đại tràng chứa các lipase ngoại bào có thể thủy phân các ester của
acid béo ở vị trí 1 và 3 của phân tử triglycerid. Chúng cũng sản xuất các enzym có
khả năng chuyển hóa các acid béo mạch dài. Gần 25% acid béo trong phân được
hydroxy hóa bởi các vi khuẩn. Sự có mặt của các acid béo bị hydroxy hóa trong đại
tràng là tác nhân ức chế việc vận chuyển nước và điện giải, nếu nồng độ cao có thể

8


gây tiết nước và điện giải dẫn đến tiêu chảy và tăng đáng kể tốc độ vận chuyển ở đại
tràng.
Số lượng vi sinh vật và chủng loại vi sinh vật đại tràng là yếu tố ảnh hưởng nhiều
nhất đến đặc điểm tác dụng của các dạng thuốc giải phóng tại đại tràng phụ thuộc tín
hiệu sinh học, cụ thể là viên MTZ giải phóng tại đại tràng sử dụng pectin làm tá dược
kiểm soát giải phóng.
1.2.1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất tại đại tràng
Thể tích nước tại đại tràng: So với dạ dày và ruột non thì thể tích nước tự do
trong đại tràng là ít nhất. Thông thường có khoảng 200 ml nước trong dịch đại
tràng. Đặc điểm này hạn chế rất lớn đến khả năng phân rã của dạng thuốc, đặc biệt
là dạng cốt thân nước cũng như sự hòa tan của dược chất [105].
Nhu động đại tràng: Nhu động đại tràng yếu hơn ruột non, đại tràng có nhiều nếp

gấp, tạo túi chứa thuốc nên tốc độ giải phóng dược chất giảm. Điều này làm thay đổi
thời gian lưu của thuốc tại đại tràng cũng như vị trí tác dụng của dạng thuốc [105].
Khối khí trong đại tràng: Ở tá tràng, do sự phân hủy của vi sinh vật tạo thành
các acid béo có mạch carbon ngắn, cacbon dioxyd, hydro, methan tạo các khối khí
trong lòng đại tràng, sự hình thành khối khí này có thể thay đổi phụ thuộc từng cá
nhân cũng như chế độ ăn uống và loại thức ăn khác nhau. Các khối khí này tăng lên
ở đại tràng ngang và tạo thành túi khí tạm thời, có thể ngăn cản làm giảm bề mặt
tiếp xúc của thuốc, hạn chế sự hấp thu nước và chất điện giải, do đó làm thay đổi
thời gian lưu thuốc tại đại tràng [31].
Tuổi: Các cơn co bóp của đại tràng trẻ em sơ sinh kém người lớn, hệ vi sinh vật
đại tràng cũng như lượng và loại enzym tại đại tràng trẻ em cũng thấp hơn nhiều so
với người lớn. Điều này làm kéo dài thời gian thuốc lưu tại đại tràng và tốc độ giải
phóng dược chất từ dạng thuốc cũng bị thay đổi so với người lớn.
Đối với người cao tuổi, các đặc điểm của đại tràng tương tự người trưởng thành.
Tuy nhiên ở người cao tuổi nhu động đại tràng và sự vận động đại tràng có giảm so
với người trưởng thành. Điều này có ảnh hưởng không nhỏ đến tốc độ giải phóng
dược chất từ dạng thuốc của đối tượng này.

9