Tổng hợp một số dẫn xuất chứa nitơ dạng Nthế của nitrovanilin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI
--------

NGUYỄN THỊ HẠNH

TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CHỨA NITƠ DẠNG N-THẾ
CỦA NITROVANILIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

H NỘI – 2017


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu khoa học này là kết quả nghiên cứu
của cá nhân tôi. Các số liệu và tài liệu được trích dẫn trong công trình này là trung
thực. Kết quả nghiên cứu này không trùng với bất cứ công trình nào đã được công
bố trước nó.
Tôi chịu trách nhiệm với lời cam đoan của mình
Hà Nội, ngày tháng

năm 2017

Học viên

Nguyễn Thị Hạnh

i

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên em xin bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS. Dương Quốc Hoàn,
người thầy đã dành nhiều tâm huyết, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt
quá trình nghiên cứu và hoàn thiện đề tài này.
Em xin chân thành cảm ơn Phòng sau đại học, các thầy cô giáo trong Khoa
Hóa học, bộ môn Hóa hữu cơ, trường Đại học sư phạm Hà Nội đã tạo điều kiện,
giúp đỡ em thực hiện đề tài này.
Trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài, em luôn nhận được sự giúp
đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè. Đó là động lực vô cùng quý báu giúp em
có thể vượt qua những khó khăn trong quá trình thực hiện đề tài của mình. Em vô
cùng cảm ơn tình cảm và sự giúp đỡ của mọi người đã dành cho em.
Xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày

tháng

Học viên

Nguyễn Thị Hạnh

ii

năm 2017


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ....................................................................................................... i
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................ii
MỤC LỤC ................................................................................................................ iii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ............................................................................... vi

DANH MỤC CÁC BẢNG ......................................................................................vii
DANH MỤC SƠ ĐỒ ...............................................................................................vii
DANH MỤC SƠ ĐỒ ............................................................................................. viii
KÍ HIỆU CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƢỢC ........................................ x
MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1
1. Lí do chọn đề tài .................................................................................................... 1
2. Mục đích nghiên cứu ............................................................................................. 1
3. Đối tƣợng nghiên cứu............................................................................................ 2
4. Phƣơng pháp tiến hành nghiên cứu .................................................................... 2
CHƢƠNG I: TỔNG QUAN ..................................................................................... 3
1.1. Nitrovanillin các hợp chất nitro thơm .......................................................... 3
1.1.1. Một số phương pháp tổng hợp nitrovanillin ............................................ 3
1.1.2. Một số chuyển hóa từ nitrovanillin: ......................................................... 3
1.2.3. Hoạt tính sinh học của hợp chất thơm có chứa nhóm nitro ................... 5
1.2. Amin bậc hai ................................................................................................... 7
1.2.1. Phương pháp tổng hợp amin bậc 2 .......................................................... 7
1.2.2. Hoạt tính sinh học của amin bậc 2 ......................................................... 13
THỰC NGHIỆM ..................................................................................................... 16
2.1.Hóa chất, thiết bị và sơ đồ tổng hợp............................................................. 16
2.1.1. Hóa chất và thiết bị sử dụng để tổng hợp: ............................................. 16
2.1.2. Sơ đồ tổng hợp các chất .......................................................................... 17
2.2. Tổng hợp ........................................................................................................ 17
2.2.1. Tổng hợp 5-nitrovanillin ......................................................................... 17
2.2.2. Tổng hợp các azometin (a) ...................................................................... 18

iii


Tổng hợp (E)-2-methoxy-6-nitro-4-((phenylimino)methyl)phenol (2.1a) .............. 18
Tổng

hợp

(E)-2-methoxy-6-nitro-4-(((3-nitrophenyl)imino)metyl)phenol

(2.2a) ............................................................................................................... 19
Tổng hợp (E)-2-methoxy-4-((naphthalen-1-ylimino)metyl)-6-nitrophenol (2.3a) .. 19
Tổng hợp (E)-2-methoxy-4-((naphthalen-2-ylimino)metyl)-6-nitrophenol (2.4a) 19
Tổng hợp (E)-2-methoxy-6-nitro-4-((p-tolylimino)metyl)phenol (2.5a) ......... 20
Tổng hợp (E)-4-(((2-hydroxyphenyl)imino)metyl)-2-methoxy-6-nitrophenol (2.6a) .... 20
Tổng hợp (E)-4-(((4-bromophenyl)imino)methyl)-2-methoxy-6-nitrophenol
(2.7a) ............................................................................................................... 21
Tổng hợp (E)-2-methoxy-4-(((4-methoxyphenyl)imino)metyl)6-nitrophenol
(2.8a) ............................................................................................................... 21
2.2.3. Tổng hợp amin bậc 2 ............................................................................... 22
Tổng hợp 2-methoxy-6-nitro-4-((phenylamino)methyl)phenol (2.1b) ............ 22
Tổng hợp 2-methoxy-6-nitro-4-(((3-nitrophenyl)amino)methyl)phenol (2.2b) ..... 22
Tổng hợp 2-methoxy-4-((naphthalene-2-ylamino)methyl)-6-nitrophenol (2.4b).. 23
Tổng hợp 2-methoxy-6-nitro-4-((p-tolylamino)methyl)phenol (2.5b) ............. 23
Tổng

hợp

4-(((2-hydroxyphenyl)amino)methyl)-2-methoxy-6-nitrophenol

(2.6b) ............................................................................................................... 23
Tổng

hợp

-4-(((4-bromophenyl)amino)methyl)-2-methoxy-6-nitrophenol

(2.7b) ............................................................................................................... 24
Tổng

hợp

2-methoxy-4-(((4-methoxyphenyl)amino)methyl)-6-nitrophenol

(2.8b) ............................................................................................................... 24
2.3. Nghiên cứu cấu trúc...................................................................................... 24
2.3.1. Phổ hồng ngoại........................................................................................ 24
2.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân .................................................................. 24
2.3.3. Phổ khối lượng ........................................................................................ 25
2.4. Hoạt tính sinh học ......................................................................................... 25
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN................................................................................. 27
3.1. Tổng hợp ........................................................................................................ 27

iv


3.2. Cấu trúc ......................................................................................................... 30
3.2.1. Xác định cấu trúc bằng phổ IR ..................................................................... 30
3.2.2. Xác định cấu trúc bằng phổ NMR ................................................................ 31
a. Cấu trúc của chất (E)-2-methoxy-4-((naphthalen-1-ylimino)metyl)-6nitrophenol (2.3a) .............................................................................................. 32
b. Cấu trúc của chất (E)-2-methoxy-4-((naphthalen-2-ylimino)metyl)-6nitrophenol (2.4a) .............................................................................................. 38
c. Cấu trúc của chất (E)-4-(((2-hydroxyphenyl)imino)metyl)-2-methoxy-6nitrophenol (2.6a) .............................................................................................. 41
d. Cấu trúc của chất 2-methoxy-6-nitro-4-((phenylamino)methyl)phenol
(2.1b) ............................................................................................................... 44
e. Cấu trúc của 2-methoxy-6-nitro-4-(((3-nitrophenyl) amino) methyl) phenol

(2.2b) ............................................................................................................... 49
f. Cấu trúc của 2-methoxy-4-((naphthalene-2-ylamino)methyl)-6-nitrophenol
(2.4b) ............................................................................................................... 52
g. Cấu trúc của 2-methoxy-6-nitro-4-((p-tolylamino)methyl)phenol (2.5b) ... 57
h.

Cấu

trúc

của

4-(((2-hydroxyphenyl)amino)methyl)-2-methoxy-6-

nitrophenol (2.6b) .............................................................................................. 61
i. Cấu trúc của -4-(((4-bromophenyl)amino)methyl)-2-methoxy-6-nitrophenol
(2.7b) ............................................................................................................... 65
j. Cấu trúc của 2-methoxy-4-(((4-methoxyphenyl)amino)methyl)-6-nitrophenol
(2.8b)

............................................................................................................................ 70

3.2.3. Xác định cấu trúc bằng phổ khối lƣợng MS ............................................... 75
2.1. Thử hoạt tính kháng khuẩn ......................................................................... 78
2.2. Xử lý số liệu và công bố trên tạp chí chuyên ngành .................................. 78
KẾT LUẬN .............................................................................................................. 78

v

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Viết đầy đủ

Viết tắt
13

C NMR

Phổ cộng hưởng từcacbon 13

H NMR

Phổ cộng hưởng từ proton

HMBC

Heteronuclear Multiple Bond Coherence (phổ 2 chiều tương

1

tác gián tiếp C-H)
HSQC

Heteronuclear Single Quantum Correlation (phổ 2 chiều
tương tác trực tiếp C-H)

IR

Phổ hồng ngoại
Phổ khối lượng

M
NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

q

Quartet

s

Singlet

t

Triplet

m

Multiplet

d

D ublet

MF

N,N-dimetylformamide

NEt3

Trimethyl amine

GI50

Nồng độ 50% sự ức chế tối đa tăng trưởng

IC50

Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử

vi


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3. 1. Trạng thái, tính chất vật lí, dung môi kết tinh và hiệu suất phản ứng
ngưng tụ tạo azometin ...............................................................................................27
Bảng 3. 2. Trạng thái, tính chất vật lí, dung môi kết tinh và hiệu suất phản ứng khử
azometin thành amin bậc 2 ........................................................................................30
Bảng 3. 3. Số liệu phổ IR của amin bậc hai (cm-1) ...................................................31
Bảng 3. 4. Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HSQC và HMBC của 2.3a ........36
Bảng 3. 5. Số liệu cộng hưởng proton của H2, H6, H7, H8 .....................................38
Bảng 3. 6. Số liệu cộng hưởng cacbon từ C1 – C8 ...................................................38
Bảng 3. 7. Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất 2.4a ....................40
Bảng 3. 8. Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất 2.6a ....................43
Bảng 3. 9. Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HMBC của 2.1b ........................48
Bảng 3. 10. Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất 2.2b ..................51
Bảng 3. 11. Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HSQC và HMBC của 2.4b ......55

Bảng 3. 12. . Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HMBC của 2.5b ....................60
Bảng 3. 13. Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HMBC của 2.6b ......................64
Bảng 3. 14. . Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HMBC của 2.7b ....................69
Bảng 3. 15. . Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HMBC của 2.8b ....................74
Bảng 3. 16. Dữ liệu phổ MS của chất 2.3a, 2.1b, 2.4b .............................................76

vii


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1. 1: Tổng hợp nitrovanilin ...............................................................................3
Sơ đồ 1. 2: Tổng hợp apptamine .................................................................................4
Sơ đồ 1.3: Tổng hợp dãy chất enzim 5-lipoxygenase .................................................4
Sơ đồ 1. 4: Tổng hợp các chất có tác dụng diệt kí sinh từ nitrovanilin ......................5
Sơ đồ 1. 5: Tổng hợp chất kháng ung thư và kháng khuẩn từ nitrovanilin.................5
Sơ đồ 1. 6. Phương pháp tổng hợp amin bậc hai ........................................................8
Sơ đồ 1. 7. Phản ứng ankyl hóa bằng dẫn xuất halogen (Cl) ......................................8
Sơ đồ 1. 8. Phản ứng ankyl hóa bằng dẫn xuất halogen (Br) ......................................9
Sơ đồ 1. 9. Tổng hợp (-)-Cephalotaxine từ amin bậc 1 ..............................................9
Sơ đồ 1. 10. Phản ứng ankyl hóa bằng ancol ............................................................10
Sơ đồ 1. 11. Phản ứng tạo phối trí với amin .............................................................10
Sơ đồ 1.12. Phản ứng bảo vệ nhóm chức ..................................................................11
Sơ đồ 1.13. Tổng hợp amin trong pha rắn ................................................................11
Sơ đồ 1.14. Tổng hợp amin bằng phản ứng khử imin...............................................12
Sơ đồ 1.15. Phản ứng cộng gốc tự do .......................................................................12
Sơ đồ 1. 16. Phản ứng khử nhóm C=N .....................................................................12
Sơ đồ 1. 17. Tổng hợp amin bậc hai .........................................................................13
Sơ đồ 2. 1: Sơ đồ tổng hợp các chất ..........................................................................17
Sơ đồ 3. 1. Phản ứng ngưng tụ andehit và amin .......................................................28
Sơ đồ 3. 2. Cơ chế phản ứng ngưng tụ andehit và amin ..........................................29

Sơ đồ 3. 3. Cơ chế khử hóa azometin .......................................................................30

viii


DANH MỤC HÌNH
Hình 3. 1. Phổ cộng hưởng từ 1H NMR của chất 2.3a ..............................................32
Hình 3. 2. Phổ cộng hưởng từ 13C NMR của chất 2.3a .............................................33
Hình 3. 3. Một phần phổ HMBC chất 2.3a ..............................................................34
Hình 3. 4. Một phần phổ NOESY chất 2.3a .............................................................35
Hình 3. 5. Phổ cộng hưởng từ 1H NMR của chất 2.4a ..............................................39
Hình 3. 6. Phổ cộng hưởng từ 1H NMR của chất 2.6a ..............................................42
Hình 3. 7. Phổ 13C NMR của chất 2.6a .....................................................................42
Hình 3. 8. Phổ cộng hưởng từ 1H NMR của chất 2.1b..............................................45
Hình 3. 9. Phổ 13C NMR của chất 2.1b .....................................................................46
Hình 3. 10. Phổ hai chiều HMBC của chất 1b ..........................................................47
Hình 3. 11. Phổ cộng hưởng từ 1H NMR của chất 2.2b............................................49
Hình 3. 12. Phổ 13C NMR chất 2.2b .........................................................................50
Hình 3. 13. Phổ cộng hưởng từ 1H NMR của chất 2.4b............................................52
Hình 3. 14. Phổ 13C NMRchất 4b .............................................................................53
Hình 3. 15. Một phần phổ HSQC và phổ HMBC chất 2.4b .....................................54
Hình 3. 16. Phổ cộng hưởng từ 1H NMR của chất 2.5b............................................57
Hình 3. 17. Phổ 13C NMR chất 2.5b .........................................................................58
Hình 3. 18. Một phần phổ HMBC chất 2.5b .............................................................59
Hình 3. 19. Phổ cộng hưởng từ 1H NMR của chất 2.6b............................................61
Hình 3. 20. Phổ 13C NMR của chất 2.6b ...................................................................62
Hình 3. 21. Một phần phổ HMBC chất 2.6b .............................................................63
Hình 3. 22. Phổ cộng hưởng từ 1H NMR của chất 7b...............................................66
Hình 3. 23. Phổ 13C NMR chất 2.7b .........................................................................67
Hình 3. 24. Một phần phổ HMBC của chất 2.7b ......................................................68

Hình 3. 25. Phổ cộng hưởng từ 1H NMR của chất 2.8b............................................71
Hình 3. 26. Phổ 13C NMR chất 2.8b .........................................................................72
Hình 3. 27. Một phần phổ HMBC chất 2.8b .............................................................73
Hình 3. 28.Phổ khối lượng chất 1b ...........................................................................77
Hình 3. 29. Phổ khối lượng chất 4b ..........................................................................77

ix


KÍ HIỆU CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƢỢC
Kí
hiệu
2.1a

Tên gọi

Công thức
(E)-2-methoxy-6-nitro-4((phenylimino)methyl)phenol

(E)-2-methoxy-6-nitro-4-(((3-

2.2a

nitrophenyl)imino)metyl)phenol

(E)-2-methoxy-4-((naphthalen-1-

2.3a

ylimino)metyl)-6-nitrophenol

(E)-2-methoxy-4-((naphthalen-2-

2.4a

ylimino)metyl)-6-nitrophenol

(E)-2-methoxy-4-((naphthalen-2-

2.5a

ylimino)metyl)-6-nitrophenol

(E)-4-(((2-hydroxyphenyl) imino)

2.6a

metyl)-2-methoxy-6-nitrophenol

(E)-4-(((4-bromophenyl) imino)

2.7a

methyl)-2-methoxy-6-nitrophenol

x


(E)-2-methoxy-4-(((4-

2.8a

methoxyphenyl)imino)metyl)6nitrophenol

2-methoxy-6-nitro-4-

2.1b

((phenylamino)methyl)phenol

2-methoxy-6-nitro-4-(((3-

2.2b

nitrophenyl)amino)methyl)phenol

2-methoxy-4-((naphthalene-2-

2.4b

ylamino)methyl)-6-nitrophenol

2-methoxy-6-nitro-4-((p-

2.5b

tolylamino)methyl)phenol

4-(((2-hydroxyphenyl)amino)

2.6b

methyl)-2-methoxy-6-nitrophenol

-4-(((4-bromophenyl)amino)methyl)-

2.7b

2-methoxy-6-nitrophenol

2-methoxy-4-(((4-

2.8b

methoxyphenyl)amino)methyl)-6nitrophenol

xi


MỞ ĐẦU
1. Lí do chọn đề tài
Từ lâu, con người đã biết sử dụng chế phẩm thiên nhiên làm thuốc chữa bệnh.
Tuy nhiên do sự phát triển không ngừng của khoa học và nhu cầu về phòng, chữa
bệnh ngày càng tăng, nhiều nhà khoa học đã

dựa vào cấu trúc hóa học của hợp

chất thiên nhiên làm nguyên liệu ban đầu để bán tổng hợp và tổng hợp nên chất mới
có cấu trúc mới hoặc tương tự các hợp chất thiên nhiên với hi vọng tìm ra chất mới
có hoạt tính sinh học mạnh hơn, không kháng thuốc hoặc có tính hoạt tính sinh học

khác. Xuất phát từ cơ sở lí luận đó, hàng loạt thuốc tổng hợp và bán tổng hợp đã ra
đời mang lại cho loài người phương tiện để phòng ngừa bệnh tật, phục vụ cho sức
khỏe và nâng cao đời sống con người.
Nitrovanilin và dẫn xuất là nguyên liệu được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực
tổng hợp hữu cơ. Nó được tổng hợp từ nguyên liệu vanillin dễ kiếm, rẻ tiền và cho
hiệu suất cao. Nhiều công trình nghiên cứu đã tổng hợp được nhiều sản phẩm đi từ
nitrovanilin và chúng có tác dụng dược lí rất đa dạng như kháng kháng khuẩn,
kháng nấm, chống viêm, kháng virus...
Trên cơ sở các tài liệu tham khảo được, chúng tôi nhận thấy
-Nitrovanilin và dẫn xuất chứa nitơ N- thế của nitrovanilin có phổ hoạt tính
sinh học phong phú, đặc biệt thể hiện tính kháng khuẩn, kháng viêm cao.
-Trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi đã nghiên cứu được một số hợp chất
có hoạt tính sinh học kháng khuẩn và chống ung thư đi từ nitrovanilin như luận văn
thạc sĩ Phạm Thị Thùy Dinh (2016), khóa luận tốt nghiệp Phạm Thị Linh (2016)
Vì vậy chúng tôi đã chọn đề tài nghiên cứu là : “ Tổng hợp một số dẫn xuất
chứa nitơ dạng N-thế của nitrovanilin’’
2. Mục đích nghiên cứu
- Nghiên cứu, tổng hợp một số dãy chất mới dẫn xuất chứa Nitơ dạng N- thế
của nitrovanilin
- Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp
phổ hiện đại như: IR, 1H NMR, 13C NMR, MS, HSQC, HMBC, NOESY

1


- Thử hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất chọn lọc.
3. Đối tƣợng nghiên cứu
- Dẫn xuất chứa nitơ dạng N- thế của nitrovanilin
4. Phƣơng pháp tiến hành nghiên cứu
Các phương pháp tổng hợp, tinh chế.

- Các phương pháp phổ để nghiên cứu cấu trúc
+ Phổ hồng ngoại (IR).
+ Phổ cộng hưởng từ một chiều (1H NMR, 13C NMR).
+ Phổ hai chiều (HSQC, HMBC)
+ Phổ khối lượng MS
- Thử hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất chọn lọc.

2


CHƢƠNG I
TỔNG QUAN
1.1. Nitrovanillin các hợp chất nitro thơm
1.1.1. Một số phương pháp tổng hợp nitrovanillin
Nitrovanillin (2) được tổng hợp chủ yếu bằng phản ứng nitro hóa từ vanillin
với tác nhân khác nhau và hiệu suất khá cao . Ví dụ Grenier và các cộng sự; Kiss và
các cộng đã sử dụng hỗn hợp tác nhân axit nitric và axit axetic để thực hiện phản
ứng nitro hóa vanillin, hiệu suất của phản ứng đạt 94 -97 %.( sơ đồ 1.1) [1]

Sơ đồ 1. 1: Tổng hợp nitrovanilin
Tác giả Benechie và các cộng sự chỉ dùng axit nitric ở 10 º C và nhiệt độ
phòng trong 4 h với dung môi là ete hiệu suất đạt 89%.[2] Đặc biệt gần đây nhiều
tác giả dung các axit Lewis để tổng hợp nitrovanillin. Nhóm tác giả Selvam và cộng
sự dung zirconyl nitrat trong axeton trong 3h ở ngay nhiệt độ phòng, hiệu suất phản
ứng đạt 94%.[3]
Cùng ý tưởng với Selvam, nhóm Lalitha và cộng sự dung đồng (II) nitrat
/zeolite H-Y và chiếu xạ bằng lò vi sóng nên thời gian chỉ cần 7 phút cho hiệu suất
89%.[4] Ngoài ra nhóm Augusto và cộng sự đã công bố silicagel cũng là xúc tác tốt
cho phản ứng nitro hóa vanillin, hiệu suất của phản ứng đạt 88%. [5]
1.1.2. Một số chuyển hóa từ nitrovanillin:

Nitrovanillin là hợp chất nitro thơm đồng thời có chứa nhiều nhóm thế là
những nhóm chức nên nó được dùng là chất đầu để chuyển hóa thành các hợp chất
hữu cơ phức tạp có hoạt tính sinh học đáng chú ý. Robert và các công sự tổng hợp
aaptamine (3) từ nitrovanillin, ( sơ đồ 1.2). Aaptamine (3) là hợp chất thiên nhiên

3


được tách từ rong biển ở Nhật bản và có hoạt tính ức chế hoạt động chất adrenoceptor - chất gây ra hiện tượng lọan nhịp tim [6]

Sơ đồ 1. 2: Tổng hợp apptamine
Cai và các cộng sự [7] đã tổng hợp dãy chất có khả năng ức chế enzim 5lipoxygenase (4) từ đó dẫn đến ức chế một số tế bào ung thư. Trong đó nhóm thế X
là Br đã được nghiên cứu và phát triển làm thuốc kháng ung thư. (Sơ đồ 1.3)

Sơ đồ 1.3: Tổng hợp dãy chất enzim 5-lipoxygenase

Carvalho và các cộng sự tổng hợp nhiều hợp chất có tác dụng diệt các bệnh do kí
sinh gây ra (sơ đồ 1.4) [8a]

4


Sơ đồ 1. 4: Tổng hợp các chất có tác dụng diệt kí sinh từ nitrovanilin
Fellows và cộng sự cũng lấy chất đầu là nitrovanillin tổng hợp (+)-FR900482 (5) –
tác nhân kháng ung thư và kháng khuẩn được tách từ loài Streptomyces sandaensis.
(Sơ đồ 1.5) [8b]

Sơ đồ 1. 5: Tổng hợp chất kháng ung thƣ và kháng khuẩn từ nitrovanilin
Gudzera và cộng sự đã tổng hợp một số hợp chất 6a, 6b có khả năng kháng ung thư
với IC50 cỡ 6-8 M .Đặc biệt tác giả giữ nguyên hợp phần nitrovanillin trong sản

phẩm. Điều đó chứng tỏ đây là nhóm quan trọng có thể tạo nên tính kháng ung thư
mạnh của chúng. [9]

1.2.3. Hoạt tính sinh học của hợp chất thơm có chứa nhóm nitro

5


Hợp chất thơm có chứa nhóm nitro có vai trò quan trọng ngoài hợp chất
được kể trên còn nhiều hợp chất nitro khác đã được nghiên cứu và có nhiều tính
chất lí hóa thú vị.
Chẳng hạn, hợp chất 7 có thể kháng trùng roy ở nồng độ nano [.]

Parathion (8) là một chất diệt côn trùng photphat hữu cơ được sử dụng để
kiểm soát côn trùng trong nhiều loại cây trồng như lúa mỳ ngô và bông.

Hwang và cộng sự công bố hợp chất 9 có chứa nhóm nitro ở vị trí ortho so với
nhóm hydroxyl có khả năng ức chế enzim nên chuyển được hình thành trong một
trong các bước gây ra ung thư .[10]

Một số hợp chất thơm chứa nhóm nitro khác được quan tâm do chúng được
dùng trong công nghiệp dược. Ví dụ: pyrrolnitrin (10) và chaloramphenicol (11) là

6


các chất kháng sinh; 1-nitroaknadine (12) và axit aristolochic (13) là những hợp
chất được hình thành trong quá trình chuyển hóa của động vật. Nitrofen (14) ( là
thuốc trừ sâu và 3-nitrotyrosine (15) là chất đánh dấu trong nghiên cứu protein .[11]

1.2. Amin bậc hai
1.2.1. Phương pháp tổng hợp amin bậc 2
Phương pháp tổng hợp amin bậc 2 rất phong phú. Tác giả Salvatone và các
cộng sự đã công bố tóm tắt các phương pháp tổng hợp amin bậc hai như được trình
bày theo sơ đồ 1.6 [12] Theo tác giả, amin bậc hai có thể được tổng hợp bằng
phản ứng ngưng tụ giữa ancol và amin bậc 1; phản ứng thế halogen bằng amin bậc
1- phương pháp ankyl hóa; phương pháp dị thể giữa amin bậc 2 và halogen; phản
ứng cộng gốc vào nối đôi C=N; phản ứng dùng xúc tác kim loại; chuyển hóa từ các
nhóm bảo vệ nhóm chức khác nhau của nhóm amin thành amin bậc 2; phản ứng
cộng nucleophin vào liên kết C=N và phản ứng khử bằng hidrua. (Sơ đồ 1.6)

7


Sơ đồ 1. 6. Phƣơng pháp tổng hợp amin bậc hai
1.2.1.1. Phương pháp ankyl hóa vào nguyên tử nitơ
a. Ankyl hóa bằng dẫn xuất halogen
Phương pháp này đơn giản nhưng có điểm yếu nhất khó khắc phục là tạo
thành hỗn hợp sản phẩm. Khắc phục điển yếu này thường amin được dung dư.
Chẳng hạn, Gatto và các cộng sự phải dùng dư benzylamin (16) khi thự hiện phản
ứng tạo amine bậc 2 18 (Sơ đồ 1.7)[33]

Sơ đồ 1. 7. Phản ứng ankyl hóa bằng dẫn xuất halogen (Cl)
Điamin hoặc các polyamine cũng được điều chế phương pháp này.

8


Ramiandrasoa và các cộng sự đã thực hiện phản ứng tổng hợp N-ferulylspemidine
khi cho dẫn xuất brom 10 phản ứng với 1,3-điaminopropan (20) tạo thành triamin

21 với hiệu suất 68% (Sơ đồ 1.8) [34]

Sơ đồ 1. 8. Phản ứng ankyl hóa bằng dẫn xuất halogen (Br)
Trong tổng hợp (-)-cephalotaxine (27) của Tietze và các cộng sự, amin bậc
1 22 và 23 được cho phản ứng với tosylat 24 thu được amin bậc 2 tương ứng 25 và
26 với hiệu suất 72 % (Sơ đồ 1.9) [35]

Sơ đồ 1. 9. Tổng hợp (-)-Cephalotaxine từ amin bậc 1
b. Ankyl hóa khi phản ứng với ancol
Chẳng hạn, Edwards công bố tổng hợp poliamin 30 có hoạt tính kháng
ung thư sau một chuỗi các phản ứng. Trong đó ancol 28 được chuyển hóa thánh
amin 29 bằng phản ứng Mitsunobu (Sơ đồ 1.10) [36]

9


Sơ đồ 1. 10. Phản ứng ankyl hóa bằng ancol
c. Tạo phối trí amin
Trong phản ứng ankyl hóa, có thể dùng các phức kim loại. Chúng sẽ tạo
phức với ni tơ nơi có cặp electron chưa liên kết nên làm cho khả năng phản ứng của
nguyên tử ni tơ kém đi và chỉ cho phép tạo thành sản phẩm monoankyl.
Nhóm tác giả Suzuk và các cộng sự đã công bố phương pháp tổng hợp amin bậc 2
từ amin bậc 1 thông qua phản ứng chuyển vị ankyl từ BEt3 (Sơ đồ 1.11) [37]

Sơ đồ 1. 11. Phản ứng tạo phối trí với amin
d. Gỡ bảo vệ nhóm chức
Nhóm amino được bảo vệ trong nhiều phản ứng hóa học nên muốn hình thành amin
thì người ta chỉ cần gỡ nhóm bảo vệ như amit, cacbamat,…
Ví dụ, amin bậc 1 36 được bảo vệ bằng nhóm chức phosphoramit tạo chất 38 sau
đó thực hiện phản ứng khép vòng và gỡ nhóm bảo vệ nhóm chức bằng HCl tạo ra

amin bậc 2 40 (Sơ đồ 1.12)[38]

10


Sơ đồ 1.12. Phản ứng bảo vệ nhóm chức
e. Tổng hợp pha rắn
Từ Merrifield resin 41, được đun nóng 100 ºC khoảng 4 giờ sau đó rửa với kiềm
loãng thu được amin bậc 2 42 với 64% (Sơ đồ 1.13)[39].

Sơ đồ 1.13. Tổng hợp amin trong pha rắn
1.2.1.2. Cộng nucleophin vào imin, aziridin và cacbonyl
a. Cộng hiđrua (phản ứng khử)
 Khử imin
Đây là một trong phương pháp phổ biến và khá thuận lợi để tổng hợp amin
bậc 2. Ví dụ, nhóm Trost đã thực hiện phản ứng khử hóa imin tạo amin bậc 2 trong
tổng hợp (-)-galanthamin (45) từ anđehit 121 thông qua amin được bảo vệ bởi nhóm
Boc 44. (Sơ đồ 1.14) [40]

11


Sơ đồ 1.14. Tổng hợp amin bằng phản ứng khử imin
b. Cộng gốc tự do
Khi dùng n-Bu3SnH cùng chất khơi mào AIBN, phản ứng khép vòng xảy ra tạo thành
amin bậc 2 48 với hiệu suất 56% từ imin 46 qua gốc tự do 47 (Sơ đồ 1.15)[41]

Sơ đồ 1.15. Phản ứng cộng gốc tự do
Trong các phương pháp tổng hợp được tóm tắt ở trên chúng tôi đặc biệt chú
ý đến phương pháp hidrua hóa liên kết C=N hay còn gọi là phản ứng khử nhóm

C=N. Trong thực tế, Azometin của vanillin (49) cũng được khử thành amin bậc hai
50 với tác nhân NaBH4 cho hiệu suất khá cao ở nhiệt độ 60 - 70 °C và dung môi
methanol hoặc etanol.(Sơ đồ 1.16) [13]

Sơ đồ 1. 16. Phản ứng khử nhóm C=N
Mặt khác, thông qua hệ thống kiểm tra Scifinder tại Trường Đại học Leuven,
chúng tôi không tìm thấy một số các azometin của nitrovanillin

12


1.2.2. Hoạt tính sinh học của amin bậc 2
Amin bậc 2 thể hiện nhiều hoạt tính đáng chú ý do khả năng dễ tan trong
nước khi ở dạng muối nên chúng được áp dụng nhiều trong công nghiệp dược để
bào chế thuốc.
Ví dụ, Ciblat và các cộng sự đã tổng hợp được hợp các akanoit thiên nhiên 51, 52,
53 có tác dụng kháng nấm khuẩn ung thư, kháng độc tố thực vật [14]

Trong khi đó Molander và Dowdy tổng hợp amin bậc 2 (Sơ đồ 1.17) được kí hiệu là
MK801 (55)loại hợp chất chứa khung này là những tác nhân chống co giật và bảo
vệ các nơron thần kinh. [15]

Sơ đồ 1. 17. Tổng hợp amin bậc hai
Squalamin (56) là một poliamin được tách từ cá mập nhám Squalus acanthias. Hợp
chất này tan được trong nước và thể hiện kháng vi sinh vật, kháng nấm tốt. [16]

13