LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CHỨA NITƠ CỦA VANILLIN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI
----˜&™----

CAO XUÂN DINH
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
MỘT SỐ DẪN XUẤT CHỨA NITƠ CỦA VANILLIN
Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ
Mã số: 60.44.01.14

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS. Dương Quốc Hoàn

HÀ NỘI – 2015


LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên em xin bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS.
Dương Quốc Hoàn, người thầy đã dành nhiều tâm huyết, tận tình hướng dẫn
và giúp đỡ em trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thiện đề tài này.
Em xin chân thành cảm ơn Phòng sau đại học, các thầy cô giáo trong
Khoa Hóa học, bộ môn Hóa hữu cơ, trường Đại học sư phạm Hà Nội đã tạo
điều kiện, giúp đỡ em thực hiện đề tài này.
Em cũng gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến cơ quan chủ quản-Trường
THPT Duy Tân, Sở GD và ĐT Kon Tum.
Trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài, em luôn nhận được sự
giúp đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè. Đó là động lực vô cùng quý
báu giúp em có thể vượt qua những khó khăn trong quá trình thực hiện đề tài
của mình. Em chân thành cảm ơn tình cảm và sự giúp đỡ của mọi người đã

dành cho em.

Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày

tháng

Học viên

Cao Xuân Dinh

MỤC LỤC

viii

năm 2015


Chương 1. TỔNG QUAN................................................................................2
1. Sơ lược về dị vòng 1,3-thiazoliđin-4-on....................................................2
2.1. Sơ đồ tổng hợp..........................................................................................9
KẾT LUẬN....................................................................................................35
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................36

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Viết tắt
a

Viết đầy đủ
Liên kết trục

e

Liên kết xiên

d

Doublet

q

Quartet

s

Singlet

t

Triplet

m

Multiplet

13C NMR

Phổ cộng hưởng từ cacbon 13

1H NMR

Phổ cộng hưởng từ proton

DMF
DMSO

Dimetylfomamit
Dimetylsunfoxit

HMBC

Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ hai chiều
tương tác gián tiếp C-H)
Heteronuclear Single Quantum Coherence (Phổ hai chiều

HSQC

tương tác trực tiếp C-H)

IR

Phổ hồng ngoại

MS

Phổ khối lượng

NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

ix


Et
Me

Etyl
Metyl

x


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1. Tính chất vật lí, dạng bề ngoài, và hiệu suất phản ứng................17
Bảng 2. Phổ IR của các azometin (cm-1).....................................................19
Bảng 3: Dữ liệu phổ hồng ngoại của dị vòng chứa nitơ (cm-1) và phổ khối
lượng...............................................................................................................21
Bảng 4. Phân tích phổ cộng hưởng từ của hợp chất 3a..............................22
Bảng 5. So sánh một vài sự khác biệt về độ chuyển dich hóa học trên phổ
NMR của dẫn xuất 3a và 3c (ppm)..............................................................26
Bảng 6. Phân tích phổ 1H NMR...................................................................30

xi


DANH MỤC SƠ ĐỒ

xii


DANH MỤC HÌNH
Hình 1. Cấu trúc của dị vòng thiazoliđin-4-on.............................................2
Hình 2. Đánh số dùng cho phân tích phổ cộng hưởng từ (NMR).............22
Hình 3 Một phần phổ cộng hưởng từ proton của dẫn xuất 3a..................24
Hình 4. Phổ HSQC của hợp chất 3a............................................................25
Hình 5. Quy ước kí hiệu thứ tự các nguyên tử cacbon...............................26
Hình 6. Phần phổ 1H NMR của 3a và 3c....................................................27
Hình 7. Phần phổ HSQCH của 3c................................................................28
Hình 8. Phần phổ HMBC của 3c..................................................................29
Hình 9. Một phần phổ 1H NMR của 3b và 3b’...........................................32
Hình PL 21: Kết quả thử hoạt tính sinh hoạt của hợp chất 3c.................21

xiii


KÍ HIỆU CỦA CÁC HỢP CHẤT ĐƯỢC TỔNG HỢP
Kí hiệu
1

Công thức
CHO
HO
OMe

2

O2 N

CHO

HO
OMe
Ar = phenyl ( 2a )
naphth-1-yl ( 2b)
napth-2-yl (2c)
cumar-6-yl (2d)
3-cacboxylphenyl (2e )
2-metylphenyl (2f )
3-hydroxylphenyl (2g)

N

Ar

O2N
HO
OMe

3a

O
N
O2N

S

HO

OMe

3b

H

N

H3 CO

O
S

HO
NO2
’

3b

O
N
H 3CO

S

HO
NO 2

xiv

3c
H
H3 CO

N

O
S

HO
NO2

xv


MỞ ĐẦU
Hợp chất dị vòng được nghiên cứu nhiều do có phổ hoạt tính sinh học
rộng. Gần đây dị vòng thiazoliđin-4-on được quan tâm khá nhiều do chúng
thể hiện hoạt tính kháng khuẩn với nhiều dòng tế bào phổ biến như dòng
Bacillus subtilis, Escherichia coli, Staphylococcusaureus, Aspergillus niger và
Alternaria. Hơn nữa, một số dẫn xuất chứa thiazoliđin-4-on còn có tác động
tới hệ tim mạch. Ngoài ra chúng cũng thể hiện kháng lao, kháng viêm, kháng
HIV và chống ung thư. Ngoài dị vòng thiazoliđin-4-on, dị vòng
Vanilin là một hợp chất thiên nhiên được sử dụng nhiều trong hương
liệu chế biến thực phẩm. Nên sử dụng vanilin làm chất đầu có nhiều lợi ích
như rẻ tiền, không gây phản ứng tiêu cực của cơ thể sống.
Như vậy việc kết hợp hợp phần cấu trúc của một hợp chất thiên nhiên
và hợp phần dị vòng có khả năng cho hoạt tính sinh học cao nhằm tạo ra
những hợp chất mới có khả năng cho hoạt tính sinh học. Chúng tôi chọn đề

tài “Nghiên cứu tổng hợp một vài dẫn xuất chứa nitơ từ vanilin”.
Mục đích như sau:
- Tổng quan về dị vòng thiazoliđin-4-on và dị vòng 2-isothiochroman4-one.
- Tổng hợp các azometin từ vanilin.
- Tổng hợp các dẫn xuất có chứa thiazoliđin-4-on và dị vòng
2-isothiochroman-4-one.
- Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp
vật lí như nhiệt độ nóng chảy, các phương pháp phổ hiện đại như: NMR và MS.
Luận văn được chia thành 3 chương ngoài phần mở đầu và kết luận
Chương 1: Tổng quan
Chương 2: Thực nghiệm
Chương 3: Kết quả và thảo luận

1


Chương 1. TỔNG QUAN
1. Sơ lược về dị vòng 1,3-thiazoliđin-4-on
1.1. Cấu trúc vòng 1,3-thiazoliđin-4-on
Thiazoliđin là loại dị vòng no 5 cạnh chứa hai dị tử S và N ở các vị trí
số 1 và 3. Qua các tài liệu tham khảo được, thiazoliđin có nhiều dạng khác
nhau tùy thuộc vào vị trí của nhóm cacbonyl trong dị vòng. Trong công trình
này, chúng tôi quan tâm tới 1,3-thiazoliđin-4-on.
Vigorita và các cộng sự [1] công bố công trình nghiên cứu đối với loại
hợp chất 2-aryl-3-(2-pyriđyl)thiazoliđin-4-on cho thấy proton liên kết với C2 chủ
yếu ở dạng liên kết biên e và nhóm phenyl tồn tại ở dạng liên kết trục a để tránh
đẩy nhau về không gian đối với vòng piriđin ở vị trí số 3 như vậy chúng có cấu
dạng như sau:

Hình 1. Cấu trúc của dị vòng thiazoliđin-4-on

1.2. Hoạt tính sinh học của các thiazoliđin-4-on
Hoạt tính kháng virut HIV:
Các tác giả ở công trình [2] đã thông báo khả năng ức chế sự nhân bản đối
với virut HIV của 2,3-điaryl-1,3-thiazoliđin-4-on ở nồng độ nanomol. Các chất
này có tác dụng làm ức chế quá trình sao chép ngược đối với các enzim có tác
dụng thiết yếu trong việc nhân bản các virut gây suy giảm miễn dịch ở người
(HIV). Kết quả nghiên cứu của tác giả cũng cho thấy khả năng chống HIV các
2,3-điaryl-1,3-thiazoliđin-4-on tăng 10 lần so với 1-aryl-1H,3H-thiazolo[3,4a]benzimiđazole và dẫn xuất của nó.

2


Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm: Tác giả công trình [3] đã nghiên
cứu hoạt tính kháng khuẩn với dòng Bacillus subtilis và Escherichia coli của các
dẫn xuất ở vị trí số 2 và số 3 của vòng thiazoliđin-4-on với nhiều nồng độ khác
nhau. Tác giả nhận thấy khi thêm hai nguyên tử flo vào vị trí số 2 và 6 thành 2(2,6-đifluorophenyl)-3-[2-(1-hiđroxixiclohexyl)-2-(4metoxiphenyl)etyl]thiazoliđin-4-on có tác dụng làm tăng đáng kể khả năng ức chế
đối với các chủng khuẩn được thử.
Một số 2-[(điclorophenyl)imino]thiazoliđin-4-on và 2-(arylhiđrazino)thiazoliđin4-on cũng như các dẫn xuất 5-aryliđen của vòng thiazoliđin-4-on được thử nghiệm với
chủng khuẩn Staphylococcusaureus ở công trình [4], các số liệu cho thấy có hơn 50
thiazole và các dẫn xuất thiazoliđin-4-on có tác dụng chống lại một số chủng khuẩn phổ
biến. Ngoài ra dị vòng thiazoliđin-4-on gây hoạt tính mạnh hơn so với thiazole.
Trong công trình nghiên cứu [5], nhiều dẫn xuất của 2-(4’arylthiazolyl-2’-imino)-3-arylthiazoliđin-4-on có hoạt tính đối với các loại
nấm Aspergillus niger và Alternaria ở tỉ lệ pha loãng 1:10.000.
Tác động tới hệ tim mạch: Ở công trình [6] các tác giả đã kiểm tra ảnh hưởng
của hợp chất (3-{3-[(Benzo[1,3]đioxol-4-yloxymetyl)-metylamino]propyl}-2-(3,5đitert-butyl-4-hiđroxi phenyl) thiazoliđin-4-on) (CP-060S ) về tác động đến hệ tim
mạch và khả năng tiêu thụ oxy cơ tim (MVO2) ở chó đã gây mê. Kết quả chất CP060S (với nồng 10-300 μg/kg) có tác dụng giảm nhịp tim, tăng lưu lượng máu trên
động mạch chủ và động mạch vành, tác dụng của nó tương tự như diltiazen chất đã
được dùng chống sơ vữa động mạch.
Nghiên cứu ảnh hưởng đến hệ tim mạch của một loạt các dẫn xuất tạo
ra từ axit 2-xiclopentyl/(xiclohexylimino)-3-arylthiazoliđin-4-on-5-ylaxetic

đối với hệ tim mạch của mèo đã được đề cập trong công trình [7]. Kết quả đã
thu được một số dẫn xuất của thiazoliđin-4-on đều gây hạ huyết áp ở các mức
độ khác nhau trong thời gian khoảng 15 phút.

3


Hoạt tính kháng lao: Đại dịch AIDS và triệu chứng nhờn thuốc của các
vi khuẩn lao đang là mối quan tâm hàng đầu của ngành y tế của các nước trên
thế giới. Đã có nhiều công trình nghiên cứu của các nhà khoa học về vấn đề này
nhằm tìm ra các hợp chất mới có tác dụng tương tự như Streptomycin hoặc
Phthivazid đã được dùng để chữa trị bệnh lao phổi. Thí dụ Sadashiva và các
cộng sự trong công trình [8] đã dùng một số dẫn xuất của 2-iminothiazoliđin-4on để gây độc tính đối với các vi khuẩn gây bệnh lao đã kháng thuốc mặc dù các
chất này đã có tác dụng nhưng hiệu quả chưa cao.
Trong công trình [9] tác giả nghiên cứu hoạt tính chống vi khuẩn
Myobacterium (H37Rv) gây hiện tượng kháng thuốc chống lao ở người đã
thu được một số dẫn xuất của thiazoliđin-4-on gây ức chế sự phát triển của
chủng khuẩn kháng lao trên cơ thể người ở nồng độ 12,5 μg/ml.
Hoạt tính kháng viêm: Hàng loạt chất thuộc thiazoliđin-4-on đại diện (
5-[3,5-bis(1,1-đimetyletyl)-4-hyđroxyphenylmetilen-4-thiazoliđin),

có tác

dụng ức chế tổn thương xương [10]. Ottana và các cộng sự [11] đã chứng tỏa
rằng 3,3’-(1,2-etaneđiyl)-bis[2-arylthiazoliđin-4-on] có hoạt tính kháng viêm
mà không gây tác dụng phụ. Một số dẫn xuất của 2-imino thiazoliđin-4-on và
5-aryliđen-2-iminothiazoliđin-4-on đã được thử nghiệm chống viêm cấp tính
ở chuột. Với nồng độ 1,0 μM và 10 μM chúng có tác dụng ức chế 35% và
55% (tương ứng).
Hoạt tính chống ung thư: Mười hợp chất có hoạt tính với tế bào được

chọn lọc từ 372 thiazoliđin-4-on có cấu trúc tương tự nhau. Các hợp chất này có
khả năng tiêu diệt chọn lọc cả những tế bào không nhỏ của dòng tế bào ung thư
phổi H460, chúng ít độc hại với cơ thể người [12]. Nghiên cứu hoạt tính của một
số dẫn xuất của 2-phenyliminothiazoliđin-4-on cho thấy chúng có tác dụng ức chế
mạnh sự tăng trưởng của các dòng tế bào ung thư ruột kết của người như dòng
DLD-1 [13], HCT-116 [14], HT-29 [15], HCT-8 [16], và H-630 [17].

4


1.3. Tổng hợp vòng 1,3-thiazoliđin-4-on
Phương pháp chung để tạo vòng 1,3-thiazoliđin-4-on là thực hiện phản
ứng ngưng tụ azometin hoặc hiđrazon với axit thioglycolic:
Y
N
Z

Z-CH=N-Y + HS-CH(R)COOH

O
S
R

Thí dụ như ở các công trình [18, 19]:
O
CONHN=CH-R
F

O

HSCH2COOH

S

N

OH

N

F

F

OH

H

R

F

A.R. Saundane và Prabhaker [20] tiến hành tổng hợp thiazoliđin-4-on
chứa cả đồng dị vòng Indol từ các amin và anđehit qua azometin để khép
vòng thiazoliđin chẳng hạn:
H
N

R
OHC

R

N

+

MeOH/AcOH

N

N
H

NH2

N

CH

S

1,4-dioxan HSCH2COOH

S

H
N

R

N
N
S
O

S

Các tác giả [21] đã thực hiện được sự đóng vòng 1,3-thiazoliđin-4-on
nhờ phản ứng kết hợp ba hợp phần: amin, hợp chất cacbonyl và axit
thioglicolic:
R1
R1 NH2 + R2 CHO

+

HSCH2COOH

R2

5

N

O
S

+

2H2O

Các tác giả [22] đã tổng hợp dãy thiazoliđinon chứa vòng furoxan theo
cả hai phương pháp nêu trên bằng cách thực hiện riêng rẽ hai phản ứng (1) và
(2) và bằng cách thực hiện phản ứng gồm ba hợp phần (amin, hợp chất
cacbonyl và axit thioglycolic) trong cùng một phản ứng (3):

CH3

O
N
O

+ ArCHO

N

CH3

O

NH2
CH3COOH

OCH3

N
O

N

N
O

N

OCH3

CH Ar

O

O

ArCHO

O

N

N

+
OCH3

N

CH3

O

NH2
N

S
+ H2O (2)

OCH3

CH3
N

Ar

N

+ HSCH2COOH

N

CH3

O

OCH3
O

+ H2O (1)

N

CH3

O

CH Ar

O

HSCH2COOH

Ar

S

N
N

O

+ 2H2O (3)

OCH3

Cesur ở công trình [23]; Vicini ở công trình [24] và các cộng sự đã đưa
ra phương pháp tổng hợp của thiazoliđin-4-on bằng cách cho thioxianat, ankyl
isothioxianat và amoni thioxianat phản ứng với hiđrazit hay axetamit được
thiosemi cacbazit, sau đó ngưng tụ với etyl bromaxetat và natri axetat để được
thiazoliđin-4-on. Theo sơ đồ:

6


O

S

CH3

NH2 +

N

RNCS

CH3

N

CH3

N
COOC2H5
S

N

N

S

CH3 NH2NH2

N

COOC2H5

Cl
S

N

S

BrCH2COOC2H5

CONHNH2

N
CH3

N

CH3COONa

S
CONH

CONHNHCSNHR

N
N

O

R

Kasmi và các cộng sự [25] dùng phương pháp chiếu xạ đồng thời hỗn
hợp gồm thiure, axit cloaxetic và anđehit theo tỉ lệ 1:1:1,2 (tương ứng) ở 901100C, trong 10-20 phút thu được 5-aryliđen-2-iminothiazoliđin-4-on, hiệu
suất đạt 61-80%. Khi thay axit cloaxetic bằng cloroaxetyl clorua với xúc tác
trimetylamin trong clorofom thì phản ứng chỉ cần ở nhiệt độ phòng và hiệu
suất đạt đến 93%. Thí dụ:
S
H

O
NHPh + HO
O

N
R2

R1

O

CH2Cl

H

1

R

N
S

R2
N-Ph

Với R1: Ph, 4-MeOPh, benzo[3,4]đioxan-2-yl;

R2: Ph, 4-Me-piriđin-

2-yl
Daniel ở công trình [26] tiến hành chiếu xạ đồng số mol giữa
thiosemicacbazon với đimetyl axetilen đicacboxylat trong 5 phút thu được
thiazoliđin-4-on với hiệu suất đạt 82-95%. Thí dụ:
H

R1
R2

N

N

O
S

+

MeOOC

COOMe

MeOOC

NH2

Với R1: Pr, 4-Me2N-Ph, 4-MeOPh, Ph, 4-MePh, 2-Thien;

N
S

H
N N CR1R2

R2: H, Me,

Ph
Gần đây, Rômulo và các cộng sự [27] tiến hành tổng hợp thiazoliđin-4on chứa nhóm chức hoạt động bằng cách trộn hỗn hợp đồng số mol giữa 4-

7


phenylthio semicacbazit với anđehit hoặc xeton trong dung môi thích hợp ở
điều kiện thường, phản ứng xảy ra trong 8 giờ với hiệu suất đạt 70-83%. Tuy
nhiên tác giả không đề cập đến dung môi để thực hiện phản ứng. Những sản
phẩm này đều chứa những nhóm chức hoạt động có thể được dùng để thực

hiện các chuyển hóa tiếp theo. Thí dụ:
S
H2NHN

NHPh + MeOOC
O
R1

O

COOMe
MeOOC

N
S

N

CR1R2
N Ph

R2

Với R1: Me, Et, 4-MePh, 4-MeOPh, 4-NO2Ph, 3-NO2Ph, 3-BrPh;
R2: H, Me
Kết luận chương 1:
Qua các tài liệu tham khảo chúng tôi nhận thấy dẫn xuất chứa dị vòng 1,3thiazoliđin-4-on có hoạt tính sinh học cao và dễ dàng tổng hợp. Việc kết hợp hợp
phần thiên nhiên là vanillin – dễ chấp nhận bởi cơ thể sống với hợp phần dị vòng
cho nhiều hy vọng tìm ra được chất mới có hoạt tính sinh học cao.
Dị vòng 2-isothiochroman-4-one còn ít được nghiên cứu mặc dù đã có

một số công trình công bố một vài dẫn xuất của dị vòng này có hoạt tính
kháng khuẩn cao.

8


Chương 2: THỰC NGHIỆM
Dung môi và hóa chất được mua từ Merck, VN chem, và Thượng Hải
Trung Quốc. Chúng được tinh chế lại nếu thấy cần thiết. Phổ IR được đo ép
viên KBr trên máy FTIR SIMAZU 650. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân được ghi
trên máy BUCKER 500 MHz tại Viện Hàn Lâm khoa học và công nghệ Việt
Nam. Phổ MS được ghi trên máy phổ.... tại Viện Hàn Lâm khoa học và công
nghệ Việt Nam.
2.1. Sơ đồ tổng hợp
N
CHO

O2N

CHO

HNO3, HOAc

HO

0 °C

OMe
1

H2N
HO
OMe
2

O2N

Ar

HO

HOAc

OMe
Ar = phenyl (2a)
naphth-1-yl (2b)
napth-2-yl (2c)
cumar-6-yl (2d)
3-cacboxylphenyl (2e)
2-metylphenyl (2f)
3-hydroxylphenyl (2g)

O
HS

OH

3a, 3b, 3b', va` 3c

C6H5CH3

O

O
H

N
O2 N

S

HO
3a OMe

Ar

N

N

H3CO

O H3CO
S

H3CO

NO2
3b'

3b

N

O
S

HO

HO
NO2

H
S

HO
NO2

3c

Sơ đồ 1. Tổng hợp các chất
2. 2. Tổng hợp các chất đầu
2.2.1. 5-Nitrovanillin [28]
CHO HNO3
HOAc
HO
OMe

0 °C

O2N

CHO

HO
OMe

Nhỏ từ từ trong 30 phút axit nitric đặc (2mL) vào dung dịch vanillin (5
g, 32,86 mmol) và axit axetic (50 mL) trong bình cầu 2 cổ có máy khuấy ở 0-

9


5 °C. Sau đó khuấy ở nhiệt độ này thêm 30 phút và nhiệt độ phòng 30 phút.
Chất kết tủa màu vàng được lọc và rửa với nước và làm khô thu được 5-nitro
vanillin (5,21 g, 80%).
2.2.2. 6-Aminocoumarin [29]
O2N

Fe, NH4Cl
O

H2N

O

O

O

Thêm vào bình cầu chứa 6-Nitrocoumarin (8 g, 41,9 mmol), nước(100

ml), bột sắt (20 g) và NH4Cl (2,6 g, 48,6 mmol). Sau đó đun cách thủy đồng
thời khuấy đều trong 2 giờ. Sau phản ứng, đem lọc thu được chất rắn màu nâu
tối, rửa chất rắn này bằng axeton thu lấy phần nước lọc. Đun đuổi axeton thu
được kết tủa màu vàng của 6-aminocoumarin
2.3. Tổng hợp azometin [30]
2-methoxy-6-nitro-4-((E)-(phenylimino)methyl)phenol (2a)

NH 2
O2 N

CHO

HOAc
+

HO

N
O2 N
HO

OMe

OMe
2a

Cho 4-hyđroxy-3-methoxy-5-nitrobenzanldehyde (1,015 mmol) trong
etanol tuyệt đối (10 ml), cho con từ, khuấy đến khi tan hoàn toàn. Thêm anilin
(1,02 mmol) vào hỗn hợp trên, liên tục khuấy và cuối cùng thêm vài giọt axit
axetic làm xúc tác. Lắp sinh hàn và khuấy hỗn hợp phản ứng khoảng 30-50

phút. Làm lạnh hỗn hợp và lọc lấy chất rắn trên phễu Buckner, rửa bằng
etanol lạnh. Kết tinh trong etanol thu được sản phẩm màu nâu vàng 2methoxy-6-nitro-4-((E)-(phenylimino)methyl)phenol (2a, 0,25 g, 77%).

10


2-methoxy-4-((E)-(naphthalen-1-ylimino)methyl)-6-nitrophenol (2b)
O2 N

CHO

NH 2
+

HO

N

HOAc

O2 N

OMe

HO
OMe
2b

Tổng hợp tương tự như chất 2a từ 4-hyđroxy-3-methoxy-5nitrobenzanldehyde (1,015 mmol) và 1-napthylamin (1,02 mmol) thu được
sản phẩm màu vàng cam 2-methoxy-4-((E)-(naphthalen-1-ylimino)methyl)-6nitrophenol (2b, 0,25 g, 76%).

2-methoxy-4-((E)-(naphthalen-2-ylimino)methyl)-6-nitrophenol (2c)

O2 N

CHO

N

NH2

HOAc

+

HO

O2 N
HO

OMe

OMe
2c

Tổng hợp tương tự như chất 2a từ 4-hyđroxy-3-methoxy-5nitrobenzanldehyde (1,015 mmol) và 2-napthylamin (1,02 mmol) thu được
sản phẩm màu vàng cam 2-methoxy-4-((E)-(naphthalen-2-ylimino)methyl)-6nitrophenol (2c, 0,30 g, 86%).
(6E)-6-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzylideneamino)-2H-chromen2-one (2d)

11

O
O
O2N

CHO

H 2N

HOAc

+

HO

O

OMe

N
O 2N

O

HO
OMe
2d

Tổng hợp tương tự như chất 2a từ 4-hyđroxy-3-methoxy-5nitrobenzanldehyde (1,015 mmol) và 6-aminocoumarin (1,02 mmol) thu được
sản phẩm màu nâu (6E)-6-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzylideneamino)2H-chromen-2-one (2d, 0,26 g, 75%).

(E)-3-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzylideneamino)benzoic acid (2e)
O 2N

CHO

COOH
+

HO
OMe

HOAc

NH 2

COOH

N
O2N
HO
OMe
2e

Tổng hợp tương tự như chất 2a từ 4-hyđroxy-3-methoxy-5nitrobenzanldehyde (1,015 mmol) và axit 2-amino benzoic (1,02 mmol). thu
được sản phẩm màu nâu vàng (E)-3-(4-hydroxy-3-methoxy-5nitrobenzylideneamino) benzoic acid (2e, 0,25 g, 77%).
4-((E)-(o-tolylimino)methyl)-2-methoxy-6-nitrophenol (2f)

O2 N

N

CHO
+

HO
OMe

CH 3

HOAc

O2N
HO

NH2

OMe
2f

Tổng hợp tương tự như chất 2a từ 4-hyđroxy-3-methoxy-5nitrobenzanldehyde (1,015 mmol) và o-toluđin (1,02 mmol) thu được sản
phẩm là chất rắn màu vàng 4-((E)-(o-tolylimino)methyl)-2-methoxy-6nitrophenol (2f, 0,22 g, 75%).

12


4-((E)-(3-hydroxyphenylimino)methyl)-2-methoxy-6-nitrophenol (2g)

O2N

N

CHO

HOAc

+

HO

NH 2

OMe

OH

O2 N

OH

HO
OMe
2g

Tổng hợp tương tự như chất 2a từ 4-hyđroxy-3-methoxy-5nitrobenzanldehyde (1,015 mmol) và 2-hiđroxi anillin (1,02 mmol) thu được
sản phẩm là chất rắn màu đỏ đậm 4-((E)-(3-hydroxyphenylimino)methyl)-2methoxy-6-nitrophenol (2g, 0,2 g, 70%).
2.4. Tổng hợp1,3- thiazoliđin-4-on
2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-3-phenylthiazolidin-4-one
O
HS
N

O2N

O
OH

N
O2N

C6H5CH3 t°

HO

S

HO
OMe

OMe

Hòa tan 2-methoxy-4-((E)-(phenyl-1-ylimino)methyl)-6-nitrophenol
(2a 1mmol) trong toluen (25 ml). Thêm axit thioglyconic (1.5 mmol), cho đá
bọt, lắp sinh hàn hồi lưu có gắn bộ tách nước. Đun hồi lưu trong vòng 6 giờ.
Khi phản ứng kết thúc, để nguội hỗn hợp, trung hòa bằng dung dịch NaHCO 3
0.1 M đến môi trường trung tính, lọc lấy chất rắn. Kết tinh sản phẩm trong
etanol thu được chất rắn màu vàng 2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-3(naphthalen-1-yl)thiazoliđin-4-one (3a, 0,21 g, 54%).
Hỗn hợp của:(±)-2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-3-(naphthalen-1yl)thiazolidin-4-one và (±)-6-hydroxy-7-methoxy-1-(naphthalen-1-ylamino)5-nitro-1H-isothiochromen-4(3H)-one

13

O
O
HS

N
O2N

H
OH

H3CO

C6H5CH3 t°

N
N

O H3CO
S

HO

HO

HO

NO2

OMe

S

NO2
3b'

3b

Tổng hợp tương tự như chất 3a từ 2-methoxy-4-((E)-(naphthalen-1ylimino)methyl)-6-nitrophenol (2b, 1mmol) trong toluen (25 ml) thu được
chất rắn màu vàng 2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-3-(naphthalen-1yl)thiazoliđin-4-one (0,21 g, 54%).
(±)-4,5-dihydro-4-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)naphtho[2,1-d]
[1,3]thiazepin-1(2H)-one

N
O2N

O
HS

HO
OMe

H
OH

C6 H5 CH3 t °
2c

H 3CO

N

O
S

HO
NO2

3c

Cách tiến hành tương tự như chất 3a phương pháp tổng hợp hợp chất
trên từ 2-methoxy-4-((E)-(naphthalen-1-ylimino)methyl)-6-nitrophenol (2b,
1mmol) trong toluen (25 ml) và axit thioglyconic (1.5 mmol thu được sản
phẩm là chất rắn màu vàng 4,5-dihydro-4-(4-hydroxy-3-methoxy-5nitrophenyl)naphtho[2,1-d][1,3] thiazepin-1(2H)-one (0,21 g, 54%).
2.5. Thử hoạt tính sinh học
Hai hợp chất sạch là dị vòng chứa nitơ 3a và 3c được thử hoạt tính
kháng khuẩn.

14


15


Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3. 1. Tổng hợp
Phản ứng nitro hóa vanillin hay coumarin cần được giữ nhiệt độ thấp 05 °C và nhỏ từ từ axit nitric để cho hiệu suất cao nhất.
Phản ứng ngưng tụ tạo ra azometin nên dùng dư amin để tinh chế sản
phẩm dễ dàng hơn. Do các andehit và azometin thường có độ tan trong các
dung môi và độ chuyển dịch trên TLC khá tương tự nhau.
Phản ứng tạo vòng 1,3-thiazolinđin-4-on không thành công khi sử dụng

ZnCl2 khan. Có thể do điều kiện thí nghiệm không đủ giữ cho phản ứng khan.
Chúng tôi sử dụng phương pháp thủy phần để loại bỏ nước và thu được dẫn
xuất 3ª từ azometin 2a. Cũng tiến hành thương tự chúng tôi thực hiện phản
ứng của azometin 2b (1-napthyl amin) thì thấy thu được hai hợp chất. Một
chất có chứa dị vòng thiazolindin-4-on và một hợp chất khác. Tương tự,
chúng tôi cũng tiến hành đun thủy phần và azometin 2c với axit thiglycolic
trong toluen thì chỉ thu được một dẫn xuất duy nhất có cấu trúc không theo dự
đoán như azometin 2b là 3c (xem phần xác định cấu trúc). Chúng tôi cũng
tiến hành thực hiện phản ứng tương tự với azometin còn lại tuy nhiên chúng
tôi không thu được kết quả như mong muốn do chúng không tan trong toluen
ngay cả khi đun nóng. Chúng tôi đã dùng DMF và đun hồi lưu trong 6 giờ
[30] đã thấy sản phẩm trên TLC và chưa xác định cấu trúc trên các phương
pháp phổ. Chúng tôi cải tiến phương pháp này bằng cách lắp cột thủy phần và
thực hiện phản ứng trong dung môi DMF và có dùng Na 2SO4 để giữ nước.
Kết quả đã thu được chất khác với các azometin ban đầu tuy nhiên chúng tôi
chưa xác định được cấu trúc.

16