Nghiên cứu khởi mê ở người cao tuổi bằng TCI propofol phối hợp với ketamin tĩnh mạch

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trên toàn cầu, xu hướng già hóa dân số đang ngày càng tăng. Theo
tổ chức Y tế thế giới, những người trên 60 tuổi được xếp vào nhóm người cao
tuổi. Tại Việt Nam số người cao tuổi chiếm gần 10% dân số, còn tại Mỹ tỉ lệ

này là 12,3% và đang có xu hướng tăng lên 19,6% (71 triệu người) theo
ước tính đến năm 2030. Dân số già hoá kéo theo tăng các chi phí y tế trong
chăm sóc, khám chữa bệnh, đặc biệt là những chi phí liên quan đến phẫu thuật
và hồi sức sau phẫu thuật. Năm 2004 ở Mỹ có 47 triệu ca phẫu thuật, trong đó
gần 33% bệnh nhân là người cao tuổi.
Bên cạnh những gánh nặng về kinh tế, gánh nặng bệnh tật cũng đặt ra
nhiều thử thách cho ngành y tế nói chung và trong ngành gây mê hồi sức nói
riêng, vì người cao tuổi thường có nhiều bệnh lý phối hợp đi kèm trên nền suy
yếu của các cơ quan trong cơ thể theo thời gian. Gây mê cho người cao tuổi
chỉ cần những tác động, kích thích nhỏ cũng có thể gây ra những rối loạn về
huyết động…dẫn đến nhiều tai biến nặng về tim mạch, thần kinh. Trong đó,
khởi mê là giai đoạn gây nhiều biến động nhất [1]. Theo nghiên cứu tỉ lệ tụt
huyết áp khi khởi mê khoảng 10%, tăng 2,5 lần ở những bệnh nhân >50 tuổi,
tăng 4 lần khi gây mê với propofol [1]; giảm nhận thức sau mổ người già gặp
10-15% và có thể kéo dài đến 3 tháng [2], [3].
Vì thế nhiều loại thuốc mê khác nhau (propofol, etomidat, ketamin…),
nhiều phương thức gây mê (TCI, phối hợp thuốc mê) đã được sử dụng nhằm
giảm thiểu các tai biến xảy ra [2], [4], [5] song mỗi phương pháp vẫn tồn tại
những hạn chế riêng. Propofol có tác dụng khởi mê nhanh, tỉnh nhanh, êm dịu
ít gây co thắt thanh quản, tuy nhiên lại gây ức chế hô hấp, tim mạch, gây rối
loạn huyết động, đặc biệt ở người cao tuổi. Etomidat ít tác dụng ức chế lên
tim mạch được lựa chọn gây mê cho những bệnh nhân nhiều nguy cơ nhưng

2

huyết áp khởi mê vẫn giảm từ 15-20% huyết áp nền, và với TCI-propofol mức
tụt huyết áp lên tới 25-30% huyết áp nền (Đỗ Ngọc Hiếu, 2012). Điều này cho
thấy ngay cả khởi mê bằng TCI-propofol thì mức độ tụt huyết áp nặng trong
khởi mê ở người cao tuổi vẫn thường xảy ra. Ketamin tác dụng kích thích
thần kinh giao cảm và tăng huyết áp cùng với tăng nhịp tim và cung lượng
tim, nếu dùng cho người cao tuổi sẽ ít gây rối loạn huyết động; nhưng nếu
dùng liều gây mê thông thường sẽ gây tỉnh chậm, kích động sau mổ, không
tốt cho bệnh lý mạch vành, suy tim, gây ảo giác, nguy cơ suy hô hấp sau mổ...
Nhiều nghiên cứu về phối hợp propofol với ketamin liều thấp (0,25mg1mg/kg) được thực hiện trên thế giới với mong muốn khắc phục được các
nhược điểm của từng loại thuốc mê, cho thấy phối hợp ketamin liều thấp với
propofol làm giảm tác dụng phụ lên huyết áp, nhịp tim, tạo điều kiện đặt ống
NKQ tốt, và có tác dụng giảm đau sau mổ [2], [7], [ 8].
Tại Việt Nam đã có nghiên cứu phối hợp ketamin với propofol trong
khởi mê. Tuy nhiên nghiên cứu này sử dụng propofol tiêm tĩnh mạch trực tiếp
với liều duy nhất, chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả khởi mê ở người
cao tuổi bằng TCI-propofol phối hợp ketamin tiêm tĩnh mạch.
Vậy nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Nghiên cứu khởi mê ở người
cao tuổi bằng TCI Propofol phối hợp với ketamin tĩnh mạch” với mục tiêu:
1.

Đánh giá sự thay đổi nhịp tim, huyết áp khi khởi mê bằng TCI
propofol kết hợp ketamin 0,5mg/kg tĩnh mạch ở người cao tuổi.

2.

Đánh giá điều kiện đặt ống nội khí quản và các tác dụng không
mong muốn sau mổ khi khởi mê bằng TCI propofol phối hợp với
ketamin với liều lượng trên.

3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. THAY ĐỔI SINH LÝ NGƯỜI GIÀ LIÊN QUAN ĐẾN GÂY MÊ

1.1.1. Tim mạch
1.1.1.1. Biến đổi thành mạch
Sự lão hóa thành mạch dẫn đến hai biến đổi chính là tăng độ cứng của
thành mạch và xơ vữa thành mạch. Độ cứng thành mạch tăng là kết quả của
việc giảm các sợi elastin, tăng các sợi collagen có độ cứng gấp 100 lần sợi
elastin, glycogen hóa các protein và quá trình canxi hóa. Xơ cứng động mạch
làm thay đổi dạng sóng động mạch gây tăng huyết áp tâm thu, và dẫn tới việc
tái cấu trúc cơ tim và làm giảm khả năng đáp ứng của tim đối với stress. Xơ
cứng tĩnh mạch ảnh hưởng tới khả năng thích nghi của hệ thống tim mạch
trước sự thay đổi về thể tích tuần hoàn.
Xơ vữa mạch, gây ra nhiều bệnh của tuổi già như đột quị, bệnh lý mạch
vành, và các bệnh mạch máu ngoại vi [9], [10].
Quá trình canxi hóa thành mạch tiến triển cũng là một yếu tố góp phần
vào việc xơ cứng thành mạch khi tuổi già, và là một quá trình diễn biến phức
tạp dựa vào tình trạng bệnh, sự thay đổi các tế bào cơ trơn thành mạch, các tế
bào biểu mô….
Sự dày lên của thành mạch
Do những thay đổi về sợi collagen, fibronectin, sự du nhập của các tế
bào cơ trơn… được kích thích vởi TGFb-1, angiotensin-II, và giảm mức độ ức
chế các cytokin và giáng hóa các enzym.
Mất chức năng của lớp nội mô: Lớp nội mô có chức năng tổng hợp và
giải phóng nhiều phân tử, cấu tạo nên động mạch, phản ứng co mạch tiêu sợi

huyết, và các chức năng bảo vệ mạch máu. Khi lớp nội mô động mạch mất


4

đi chức năng thường do những thay đổi kiểu hình nội mô bình thường dẫn
tới sự hình thành mảng xơ vữa và chuyển lớp nội mô sang trạng thái tăng
sinh, tăng đông và đáp ứng viêm quá mức. Sự suy giảm chức năng lớp nội
mô mạch cũng làm giảm sản xuất NO bằng giảm tổng hợp NO có nguồn gốc
nội mô (eNOS). Khi giảm tạo ra NO khả năng giãn mạch đáp ứng với stress
cũng suy giảm.
Một chất trung gian khác có thể dẫn đến giảm chức năng lớp nội mô là
endothelin-1 (ET-1). ET-1 là chất co mạch mạnh hơn noradrenalin 50 lần.
Mặc dù biểu hiện ET-1 lên các mạch khác nhau là khác nhau, theo tuổi già,
ET-1 có xu hướng tăng lên và làm xơ hóa các mao mạch cầu thận ở người
già. Chất trung gian gây co mạch ET-1 tăng lên ở những người trưởng thành
lớn tuổi khi nhuộm so sánh hoạt động các tế bào động mạch chủ của những
người trẻ hơn.
Sự già hóa và bệnh lý mạch máu nhỏ
Hệ thống mạch máu nhỏ, đặc biệt là vòng tuần hoàn não bị ảnh hưởng
bởi tuổi già. Các nghiên cứu trên Doppler xuyên sọ đã chứng minh có sự tăng
độ cứng thành động mạch theo tuổi. Các tế bào nội mô trở lên dài và giảm số
lượng các ti thể trong tế bào, số lượng các mao mạch ở vùng vỏ não và đồi hải
mã cũng giảm đi trong khi lớp màng đáy lại dày lên và xơ hóa. Kèm theo là
sự thay thế các tế bào cơ trơn mạch máu bằng các chất fibrohyaline và làm teo
nhỏ các mao mạch. Những thay đổi trong hệ thống mao mạch này liên quan
chặt chẽ đến việc phát triển bệnh Alzheimer và Parkinson, và các bệnh liên
quan đến sự giáng hóa thần kinh khác.
1.1.1.2. Sự tái cấu trúc tĩnh mạch
Giống như các mạch máu lớn, các tĩnh mạch cũng cứng lên theo tuổi

già. Các tĩnh mạch lâu ngày xuất hiện lớp xơ dày phía dưới lớp nội mạc, giảm
các mô đàn hồi, tăng sợi collagen và quá sản các tế bào cơ trơn. Khoảng 70%


5

tổng lượng máu cơ thể nằm trong hệ thống tĩnh mạch áp lực thấp. Hệ thống
tĩnh mạch được chia thành vùng trung tâm (nội tạng) và vùng ngoại vi. Sự
thay đổi độ đàn hồi hệ tĩnh mạch đóng vai trò quan trọng trong hình thành
tăng huyết áp và khả năng bù trừ khi giảm thể tích tuần hoàn. Sự giảm độ
đàn hồi hệ tĩnh mạch do tuổi già đã được chứng minh cũng tương tự như hệ
động mạch. Giảm độ đàn hồi tĩnh mạch không phải do tăng trương lực giao
cảm, nhưng cũng làm giảm khả năng kiểm soát của hệ tim mạch và làm
giảm khả năng đáp ứng của hệ mạch đối với stress do huyết động như giảm
khối lượng tuần hoàn.
1.1.1.3. Tim người già


Tái cấu trúc các buồng tim (dày và xơ cứng)
Số lượng các tế bào cơ tim giảm dần theo tuổi. Trung bình đến năm 80

tuổi, một quả tim mất hơn 30% các tế bào cơ tim của nó, đặc biệt ở các bệnh
nhân có bệnh lý tim mạch. Đó là do hoại tử và do quá trình tự chết tăng dần
theo tuổi. Tuy nhiên các tế bào cơ tim cũng có thể phì đại lên khi già đi. Sự
dày thành thất trái có thể gặp ngay cả khi không có cao huyết áp, thường là
dày đồng tâm và buồng thất trái tăng lên. Vách liên thất cũng dầy lên và có
thể gây cản trở cho việc tống máu của thất trái và tăng hậu gánh. Phì đại thất
trái cùng với tăng các sợi xơ dẫn đến sự kém đàn hồi của tim, bệnh lý van tim
và suy chức năng tâm thất.
Khả năng phản ứng của cơ tim thay đổi theo tuổi. Sự bất hoạt của các

kênh canxi L và giảm dòng kali kéo dài sự giải phóng canxi trong tế bào chất.
Hoạt động của các bơm canxi ATPase trong lưới nội bào giảm làm giảm khả
năng tái hấp thu canxi. Những hiện tượng này xảy ra, kéo dài thời gian co
bóp, và làm chậm quá trình giãn ra của cơ tim. Vì thế ảnh hưởng tới thì đầy
thất sớm, và cần bù lại vào thì tâm trương muộn. Thì đầy thất muộn chịu ảnh


6

hưởng bởi áp lực nhĩ và sức co bóp tâm nhĩ, để duy trì đủ thể tích cuối tâm
trương, áp lực tâm nhĩ phải tăng lên, làm tăng áp lực ngược lên hệ thống mạch
phổi và có thể gây ứ máu phổi do nguyên nhân tim mạch thậm chí là phù phổi
khi thừa dịch (suy tâm trương). Những người già thường có xu hướng suy tâm
trương hơn so với người trẻ tuổi.
Trương lực mạch vành
Trương lực mạch vành được điều hòa bởi thần kinh, sự điều biến của
nội mô, và sự điều hòa của cơ tim. Mặc dù dòng máu tưới động mạch vành
lúc nghỉ ngơi không bị ảnh hưởng nhưng có một số nghiên cứu thực nghiệm
trên động vật cho thấy khi già dòng máu vành dự trữ giảm đi đáng kể. Khả
năng dự trữ của lớp nội tâm mạc giảm nhiều hơn so với lớp ngoại tâm mạc và
dễ bị tổn thương khi thiếu máu hơn. Chức năng cơ trơn của thành mạch và
khả năng điều hòa thay đổi theo tuổi, nhu cầu oxy của cơ tim là yếu tố quan
trọng trong kiểm soát lưu lượng máu vành ở người cao tuổi. Hydrogen
peroxide (một marker hoạt động chuyển hóa của cơ tim), và sự sản xuất
angiotensin-II tại chỗ cũng tăng theo tuổi.


Sự tái cấu trúc tim sau khi nhồi máu
Nghiên cứu GISSI-2 và SAVE cho thấy những bệnh nhân già có tỉ lệ

biến chứng và khả năng giãn thất trái sau nhồi máu cơ tim cao hơn so với
những bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Đặc biệt là tỉ lệ tử vong sau nhồi máu cơ tim
tăng lên đáng kể. Sự khác nhau này không liên quan đến diện tích vùng nhồi
máu lớn hơn, mà có thể do những người cao tuổi có sự suy giảm đáp ứng
viêm sau nhồi máu. Pha thực bào các tế bào cơ tim chết bị trì hoãn và giảm
phản ứng oxy hóa do các tế bào bạch cầu và đại thực bào bị già hóa. Quá trình
hình thành sẹo bị suy yếu ở người già đi kèm với giãn buồng thất và suy chức
năng tâm thu của tim.


7

Một yếu tố góp phần vào tiên lượng tồi của người cao tuổi sau khi nhồi
máu có thể là do sự giảm hiệu quả của cơ chế hàn gắn bảo vệ lại những tổn
thương do thiếu máu. Những bệnh nhân dưới 65 tuổi có những cơn đau ngực
trước khi nhồi máu có kết quả tốt hơn những bệnh nhân nhồi máu cơ tim mà
không có đau ngực trước đó. Có một số bằng chứng cho thấy rằng người già
thường ít đau ngực trước khi nhồi máu và có thể là một yếu tố tiên lượng xấu.
1.1.2. Những thay đổi về thần kinh nội tiết theo tuổi già ảnh hưởng đến
hệ tim mạch
Sự già hóa của hệ thần kinh nội tiết có ảnh hưởng lớn đến hệ tim mạch.
Có sự thay đổi về số lượng các thụ thể andrenergic trong các mô tim và mạch
máu, giảm các tín hiệu dẫn truyền và các thay đổi về sự cân bằng giữa hoạt động
của hệ giao cảm và phó giao cảm. Hệ thống renin-angiotensin-aldosterone,
vasopressin, và các peptide lợi niệu cũng bị ảnh hưởng bởi tuổi già.
Thụ thể adrenergic
Độ nhạy cảm của các thụ thể adrenergic ở tim và mạch máu với
catecholamin giảm dần theo tuổi. Sự sản xuất cAMP trong tế bào giảm với cơ
chế chưa rõ ràng. Các đáp ứng khi kích thích thụ thể β-adrenergic giảm ở
người già. Mặc dù mật độ các thụ thể β-adrenergic tăng lên khi già đi nhưng

kết nối giữa thụ thể β-adrenergic với hệ thống dẫn truyền trong tế bào lại
giảm. Các tế bào cơ tim có các thụ thể β1, β2, β3. Đặc biệt thụ thể β-1 và thụ
thể β-2 tồn tại theo tỉ lệ 80:20 trong tâm thất. Tuy nhiên, ở những người suy
tim tỉ lệ thụ thể β-1 và thụ thể β-2 thay đổi 60:40, vì thế, có nhiều thụ thể β-2
trên tim suy hơn. Một số bằng chứng cho rằng tỉ lệ thụ thể β3, có liên quan
đến sinh lý bệnh của suy tim và tham gia vào con đường cGMP/NO và có thể
gây ức chế co bóp cơ tim. Ở người già isoproterenol, các tác dụng đặc hiệu
lên β2, đã được chứng minh ít gây tăng nhịp tim hơn so với ở người trẻ. Nói
chung, với cùng một liều thuốc kích thích thụ thể β2 thì tác dụng trợ tim và
tăng nhịp tim ở người già đều giảm.


8

Các thụ thể α cũng chịu ảnh hưởng của tuổi già. Giảm sự xuất hiện của
các thụ thể α-1A và α-1D được ghi nhận (liên quan đến chức năng co bóp của
cơ tim) có thể là một đáp ứng với sự thay đổi do phì đại cơ tim.
Phản xạ thụ thể áp lực
Phản xạ thụ thể áp lực, được định nghĩa là sự thay đổi nhịp tim theo sự
thay đổi của huyết áp, cũng giảm ở người già. Một phần do giảm kích thích
lên thụ thể β. Tuy nhiên, phản xạ thụ thể áp lực gồm nhiều thành phần và có
thể là do sự xơ cứng của các mạch máu làm giảm độ co giãn của các thụ thể
áp lực trước sự thay đổi về huyết áp.
Hoạt động của hệ thần kinh giao cảm
Hoạt động của hệ thần kinh giao cảm tăng lên theo tuổi và theo tính
toán thì hoạt động thần kinh giao cảm tăng lên gấp hai lần ở người 65 tuổi so
với người 25 tuổi. Có thể do tăng giải phóng catecholamine, giảm hấp thụ ở
neuron và tăng hoạt động thần kinh giao cảm. Những thay đổi này dường như
đặc hiệu cho từng vùng và thường gặp ở hệ cơ xương khớp, nội tạng và ở tim.
Nồng độ noradrenalin tuần hoàn cao hơn 1-15% mỗi 10 năm sau khi trưởng

thành, tương tự mức tăng noradrenalin khi gắng sức cũng tăng lên nhiều hơn.
Sự giảm độ nhạy với catecholamine của các thụ thể adrenergic ở tim và các
mạch máu làm giảm đáp ứng của cơ thể với sự tăng giải phóng
catecholamine. Ở hệ tuần hoàn, các đáp ứng co mạch vẫn giữ nguyên so với
người trẻ.
Hoạt động của hệ phó giao cảm
Một phương pháp để đánh giá hệ thần kinh tự động lên hệ thống tim
mạch là đánh giá sự thay đổi của nhịp tim. Sự thay đổi nhịp tim gồm hai phần,
tăng tần số tim chịu sự kiểm soát của hệ phó giao cảm và giảm tần số tim chịu
chi phối của hệ giao cảm. Cả hai phần đều suy giảm theo tuổi, sự kém đáp


9

ứng với các thụ thể β-adrenergic có thể giải thích sự giảm biểu hiện của thần
kinh giao cảm. Giảm đáp ứng của nhịp tim với atropin cũng được giải thích
một phần do giảm trương lực thần kinh phế vị ở người lớn tuổi.
1.1.3. Những đáp ứng dược học của thuốc lên người cao tuổi
Trên người cao tuổi, dược động học có thể bị biến đổi, vì lượng nước
toàn phần cơ thể, lưu lượng máu thận và gan bị suy giảm. Dược lực học cũng
có thể bị biến đổi, nhạy cảm với nhiều loại dược chất, đặc biệt những thuốc
làm suy nhược thần kinh trung ương. Dưới những điều kiện cân bằng, liều
hiệu quả trung bình (ED50), nồng độ tối thiểu phế nang (MAC) giảm tới 30%
giữa tuổi 20 và 70 tuổi hay 4% cho mỗi thập niên từ tuổi trên 40. Nhu cầu của
tất cả những thuốc mê tĩnh mạch và thuốc mê bốc hơi đều giảm theo tuổi. Số
lượng những thụ cảm hoạt động, cũng như những thụ cảm của thần kinh và
thần kinh cơ, cùng những thụ cảm của các cơ quan đều giảm theo tuổi, dễ đưa
đến quá liều lượng dược chất. Khối cơ bị teo thay bằng mô mỡ, cùng với
nước trong cơ thể giảm làm giảm thể tích phân phối của những dược chất tan
trong mỡ. Protein và albumin - huyết tương giảm làm giảm protein gắn thuốc,

làm tăng lượng thuốc tự do. Giảm thể tích tuần hoàn cùng với thiểu năng tuần
hoàn làm tăng sự phân bố thuốc đến tim và não, là các cơ quan có lượng máu
đến nhiều, do đó dễ gây ngộ độc [3], [11].
Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào chứng minh được tính ưu việt của một
phương pháp riêng lẻ hoặc các dược chất không được hoàn chỉnh do hoạt tính
các hệ thống men chuyển hoá giảm, đưa đến điều trị không đạt kết quả mong
muốn lại dễ bị ngộ độc, khả năng khử độc của gan, cũng như khả năng bài xuất
của thận kém nên dễ gây độc tính do quá liều và tác dụng kéo dài [3], [11].
Người cao tuổi có khuynh hướng nhạy cảm và đáp ứng quá mức, khả
năng chịu đựng và phản ứng kém với hầu hết các thuốc dùng trong gây mê.


10

Bảng 1.1: Sự thay đổi liều thuốc sử dụng ở người cao tuổi [11]
Thuốc

Tiêm bolus

Tiêm bolus nhiều lần hay
tiêm truyền liên tục

Chú thích

Propofol

Giảm liều 20–
60%, 1mg/kg
ở người gầy
yếu hay rất

già

Giảm liều 20-50% liều
bolus, tiêm truyền liên tục
trên 50 phút làm tăng thời
gian cần để giảm nồng
độ trong máu xuống 50%

Tăng nhạy cảm của
não (theo một số báo
cáo), giảm thể tích
khoang trung tâm,
giảm nhẹ tái phân bố

Etomidat

Giảm liều 25–
50%

Morphin

Giảm liều 50%.
Tác dụng đỉnh
sau 90 phút (dù
đạt ½ tác dụng
đỉnh sau 5 phút)

Tác dụng kéo dài cân bằng
theo thời gian và giảm rất
chậm sau khi ngừng truyền

liên tục
(4 giờ giảm 50%)

Sản phẩm chuyển
hóa là morphin-6glucoronid làm tăng
thời gian tác dụng, sự
thải trừ qua thận
chậm

Fentanyl

Giảm liều 50%

Giảm liều 50%

Tăng nhạy cảm của
não, thay đổi rất nhỏ
dược động học

Khác biệt theo tuổi
không có ý nghĩa

Chuyển hóa
Hoffmann giảm nhẹ,
thời gian bán hủy dài
hơn theo tuổi

CisGiảm thời
atracurium gian chờ tác
dụng (≈33%)

Succinylcholin

Nhạy cảm của não
không đổi

Giảm thời gian chờ tác dụng (≈40%)

Neostigmin Không có sự thay đổi dược động học, có khi cần tăng liều


11

1.2. ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LÝ CHÍNH CỦA MỘT SỐ THUỐC MÊ TĨNH
MẠCH

Thuốc mê tĩnh mạch được định nghĩa là thuốc gây mất tri giác trong
khoảng thời gian một vòng tuần hoàn tay – não (10-20 giây) khi tiêm một
lượng thuốc vừa đủ.
Thuốc mê tĩnh mạch lý tưởng:
- Khởi mê nhanh, nhẹ nhàng không kèm theo các cử động bất thường, tăng
trương lực cơ hoặc gây kích thích vật vã.
- Chỉ ảnh hưởng tối thiểu lên chức năng tuần hoàn và hô hấp
- Có đặc tính giảm đau
- Có tác dụng hồi tỉnh nhanh khi kết thúc mê mà không kèm theo các tác dụng
phụ như khó chịu, vật vã, ảo giác nôn và buồn nôn.
- Không giải phóng histamine
- Không kích thích tĩnh mạch và các tổ chức xung quạnh mạch máu.
- Hòa tan trong nước và giữ tính ổn định trong môi trường hòa tan.
1.2.1. KETAMIN

12

Hình 1.2. Cấu trúc hóa học của ketamin
Ketamin có cơ chế tác dụng là ức chế dẫn truyền kích thích glutamate
tại receptor NMDA trên hệ thống thần kinh trung ương. Sự ức chế receptor
NMDA của ketamin không có tính cạnh tranh, cơ chế có thể do phong bế
kênh ion. Chính điều này gây ra một tình trạng mê phân ly và tác dụng giảm
đau của ketamin.
Thời gian khởi phát tác dụng chậm hơn so với các thuốc mê tĩnh mạch
khác, không phải bằng một vòng tuần hoàn tay-não, thông thường thời gian
này là 2 phút hoặc lâu hơn trước khi xuất hiện triệu chứng thần kinh trung
ương quan sát được trên lâm sàng. Thời gian tác dụng của ketamin phụ thuộc
vào liều với liều khởi mê 2-3 mg/kg gây mất tri giác trong khoảng 10-20 phút.
1.2.2.1. Tác dụng lên thần kinh trung ương
Ketamin không có tác dụng gây ngủ nhưng gây ra một tình trạng mê
phân ly đặc trưng bởi an thần, ức chế vận động, gây quên, giảm đau nông và
thờ ở với ngoại cảnh.
Ketamin cũng gây tăng lưu lượng máu não, tăng tiêu thụ oxy não và
tăng áp lực nội sọ. Ảnh hưởng trên não của ketamin liên quan đến những thay
đổi trên điện não đồ, sóng α mất và được thay thế bằng sóng β.
1.2.2.2. Tác dụng trên tim mạch
Ketamin gây nhịp nhanh, tăng lưu lượng tim và tăng nồng độ
noradrenalin trong máu. Cả huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương và sức cản
mao mạch phổi đều tăng từ 20-40%. Sự thay đổi này xuất hiện trong vòng 5
phút và kéo dài từ 10-20 phút, do tác dụng trực tiếp lên đường dẫn truyền thần
kinh ở não.


13

1.2.2.3. Tác dụng trên hô hấp
Ketamin ít tác dụng ảnh hưởng đến hô hấp mặc dù tăng nhẹ tần số thở,
vẫn duy trì đáp ứng hô hấp với sự thay đổi PaCO2. Phản xạ ho và co thắt phế
quản rất hiếm gặp. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng ketamin ức chế ảnh hưởng
của histamine, acetylcholin và serotonin trên cơ trơn phế quản. Thuốc mê này
có thể sử dụng rất an toàn khi bệnh nhân có hen phế quản.
Ketamin được sử dụng khởi mê lâm sàng với liều 1- 4,5mg/kg hoặc
6,5-13mg/kg tiêm bắp. Hạn chế của ketamin là gây tác dụng phụ trên thần
kinh trung ương và tim mạch. Tránh sử dụng cho các bệnh nhân có rối loạn nhịp
tim (cao huyết áp, mạch nhanh) hoặc tiền sử loạn thần (gây ảo giác).
Việc sử dụng ketamin trên người lớn vẫn còn nhiều tranh cãi. Ketamin
liều thấp là thuốc mê được lựa chọn hàng đầu cho khởi mê ở các bệnh nhân
nặng như sốc chấn thương, các bệnh nhân có nguy cơ tụt huyết áp nặng khi
khởi mê.
1.2.2.4. Ketamin và chỉ số lưỡng phổ BIS trong quá trình gây mê propofol
phối hợp remifentanil
Ketamin là chất chủ vận không cạnh tranh gắn với receptor NMDA
tham gia vào dẫn truyền kích thích thần kinh trung ương. Hai nghiên cứu
review gần đây cho thấy có nhiều liều khác nhau của ketamin được sử dụng
để giảm đau cấp tính sau mổ: từ 0,15-1mg/kg.
Bell và cộng sự trong một nghiên cứu review của Cochrane đã đưa ra
kết luận: ketamin làm giảm liều sử dụng morphin trong 24h đầu sau mổ và
cũng là giảm tỉ lệ nôn và buồn nôn sau phẫu thuật, trong khi không có tác
dụng phụ hoặc rất nhẹ [13].
Một số nghiên cứu chứng minh với liều ketamin 0,5mg/kg tiêm nhanh
khi gây mê làm tăng giá trị của BIS không ảnh hưởng bởi mức độ mê sâu.


14

Dược động học mô phỏng (đàn ông, 40 tuổi, ASA I, 70kg, 1m70)
Hans: tiêm chậm 0,2 mg/kg/5 phút
Barvais: bolus 0,5 mg/kg
Sử dụng ketamin 10 mg/ml
Tiêm ketamin liều bolus tĩnh mạch đạt nồng độ cao đỉnh ngay sau tiêm
và tác dụng kéo dài trên 10 phút [4, 14].
1.2.2. PROPOFOL và TCI-PROPOFOL

Hình 1.3. Cấu trúc hóa học của propofol


15

Với liều khởi mê 1,5-2,5 mg/kg propofol gây mất tri giác nhanh do
thuốc khuếch tán gần như ngay lập tức vào thần kinh trung ương nhờ đặc tính
tan trong mỡ của nó. Propofol gây giảm lưu lượng máu não và giảm tiêu thụ
oxy não. Mặc dù có sự gia tăng sức cản mạch não nhưng thuốc vẫn gây giảm
áp lực nội sọ và giảm áp lực tưới máu não.
Sau khi tiêm tĩnh mạch nồng độ thuốc giảm nhanh do thuốc khuếch tán
vào cơ thể vào các mô ngoại vi. Khi nồng độ trong máu giảm, thuốc từ thần
kinh trung ương trở lại tuần hoàn chung. Đây là lý do tại sao khi dùng một
liều duy nhất để khởi mê bệnh nhân hồi phục rất nhanh về tri giác và ý thức
do sự phân bố nhanh của thuốc.
1.2.2.1. Tinh chất hoá lý
Propofol là một phức hợp alkylphenol (2,6-disopropylphenol), hầu như
không tan trong nước. Ở nhiệt độ thường, propofol là dung dịch không màu
hoặc vàng rơm. Trọng lượng phân tử 178d, rất ít hoà tan trong nước, rất tan
trong mỡ với tỷ lệ dầu/nước là 40,4. Propofol có pH là 6 đến 8,5 và pKa 11
(có nghĩa là ở pH sinh lý, thuốc ở dưới dạng ion hoá).

Ban đầu công thức propofol của Cremophor EL bị cấm sử dụng trong
lâm sàng vì tỷ lệ cao bị phản ứng dị ứng. Nhưng sau này propofol (10mg/ml)
đã được đưa thêm vào cùng với lecithin trứng, được tinh khiết hóa trong công
thức của diprivan, chứa 10% dầu đậu nành tinh chế, 2,25% glycerol và 1,2%
phosphatid trứng và được sử dụng rộng rãi [16].
1.2.2.2. Dược động học
Khi nghiên cứu mô hình dược động học 2 khoang thì thời gian bán hấp
thu (t1/2α) là 2 đến 4 phút, thời gian bán hủy (t1/2β) là 1 đến 3 giờ. Khi sử
dụng mô hình 3 khoang thì giá trị này lần lượt là 1-8ph và 30-70ph. Thời gian
bán hủy phụ thuộc vào tổng lượng thuốc trong cùng một thời gian sau khi


16

ngừng tiêm truyền liên tục và tiền sử sử dụng propofol trong vòng 2-24h.
Thời gian t1/2β kéo dài biểu thị sự làm đầy từ các khoang và từ đó giải phóng
propofol trở lại vào khoang trung tâm.
Propofol tác dụng nhanh và nhanh bị chuyển hóa một phần ở gan
thành chất không còn hoạt tính, gốc sulphat và acid glucuronic tan trong nước,
chúng sẽ được đào thải qua thận. Độ thanh thải của propofol là 20–30 ml/kg/ph.
Rất ít có sự thay đổi về dược động học của propofol ở bệnh nhân có bệnh gan
hoặc thận.
Liều ban đầu của propofol ở người trưởng thành là 1,5-2,5 mg/kg, với
nồng độ trong máu 2-6µg/ml thường làm mất tri giác, phụ thuộc vào tuổi, tình
trạng sinh lý, các thuốc dùng kèm theo, kích thích phẫu thuật hiện tại.
Khi sử dụng propofol để khởi mê cùng với N 2O, liều truyền tĩnh
mạch trung bình là 120 µg/kg/ph. Liều khuyến cáo của propofol khoảng
100-200 µg/kg/ph để gây ngủ và 25-75 µg/kg/ph để an thần. Sự hồi tỉnh
thường xảy ra ở nồng độ plasma 1-1,5 µg/ml.
Trẻ em thường cần liều trên kg cân nặng cao hơn do khoang trung tâm

lớn hơn và tốc độ đào thải nhanh hơn. Người cao tuổi cần liều thấp hơn, do
thể tích khoang trung tâm nhỏ hơn và đào thải chậm hơn. Có thể gặp sự thức
tỉnh trong gây mê dù dùng liều cao propofol tĩnh mạch đơn thuần. Thường thì
propofol mang lại cảm giác thoải mái cho người sử dụng [4], [12].


17

Bảng 1.2: Dược động học của propofol [15], [16]
Hệ số thanh
thải (l/ph)

Thể tích

T1/2α T1/2β

T1/2γ

phân phối (lít) (phút) (phút)

(phút)

Propofol

1,97-2,19

720-1587

2,9-5,4 45-64 284-222

Propofol+fentanyl

1,29-2,1

387-546

1,8

34

208-222

Propofol+halothan

1,79

460

4,1

34

184

Suy thận

1,85

2,83

39,3

404

Suy gan

2,17

637

266

Tuổi>65

1,45

1447

690

Hồi sức

1,8

1632

1504

1.2.2.3. Tác dụng lên tim mạch
Propofol thường gây ra giảm có ý nghĩa huyết áp hệ thống, đặc biệt trên

những bệnh nhân có thiếu khối lượng tuần hoàn, mức độ giảm có thể lên tới
70-80% so với trước lúc mổ. Hạ huyết áp có liên quan đến liều và tốc độ tiêm,
giảm tối đa sau khoảng 5-10 phút. Cơ chế giảm huyết áp là do giảm sức cản
hệ thống, thường không liên quan đến phản xạ mạch chậm. Một số ý kiến cho
rằng propofol tác động lên thụ thể áp lực trên quai động mạch chủ và xoang
động mạch cảnh gây ra nhịp tim chậm phối hợp với hạ huyết áp hệ thống.
Lưu lượng tim cũng giảm.


18

1.2.2.4. Tác dụng lên hô hấp
Ức chế hô hấp, giảm tần số thở và thể tích khí lưu thông. Ngừng thở
xảy ra trung bình trong 50% số trường hợp (25 -100%). Ngừng thở tăng lên và
kéo dài hơn khi khởi mê cùng với họ morphin. Khởi mê bằng propofol không
có tác dụng co thắt phế quản, giảm tính kích thích của thanh quản, cho phép
đặt nội khí quản mà không cần giãn cơ. Propofol không làm ảnh hưởng tới
phản xạ co mạch phổi do thiếu oxy nhưng làm giảm trương lực mạch máu.
1.2.2.5. Trên thần kinh trung ương
Propofol chủ yếu gây ngủ, làm mất tri giác nhanh và ngắn, song song
với tốc độ tiêm. Tỉnh nhanh và chất lượng tốt (4 phút sau khi tiêm nhắc lại, 20
phút sau khi truyền liên tục).
Tác dụng bảo vệ não đã được tìm thấy trong thực nghiệm, và việc sử
dụng propofol để làm mất sự bùng nổ sóng điện não đã được đưa ra như một
phương pháp để bảo vệ não trong phẫu thuật phình mạch. Tác dụng này có thể
do kết quả kháng gốc oxy hóa tự do của cấu trúc vòng phenol trong propofol.
Thuốc làm giảm áp lực nội sọ, giảm lưu lượng máu não và áp lực tưới
máu não. Tuy nhiên vẫn duy trì được sự điều chỉnh tự động lưu lượng máu
não theo sự thay đổi của huyết áp động mạch và đáp ứng vận mạch khi thay đổi
áp lực riêng phần của CO2 trong máu động mạch (PaCO2). Propofol làm giảm

áp lực dịch não tuỷ và áp lực nội nhãn. Thuốc không có tác dụng giảm đau.
1.2.2.6. Tác dụng không mong muốn
- Đau khi tiêm
- Tác dụng kích thích: một số triệu chứng như co cứng cơ, co giật có thể
xuất hiện khi dùng propofol thường gặp ở giai đoạn hồi tỉnh. Nguy cơ co giật
tăng lên khi được dùng cho các bệnh nhân động kinh, thời gian khởi phát có
thể muộn.
- Nhịp chậm và hạ huyết áp: Nhịp chậm sâu sau khi tiêm propofol xuất
hiện và được điều trị bằng atropin.


19

- Đặc điểm nổi bật của propofol là bệnh nhân tỉnh rất nhanh và chất
lượng tỉnh tốt cả khi tiêm liều duy nhất hay dùng kéo dài. Tác dụng phụ trên
hô hấp cũng hiếm gặp trong lúc khởi mê.
1.2.3.7. Gây mê tĩnh mạch có kiểm soát nồng độ đích (TCI)


Khái niệm
Gây mê kiểm soát nồng độ đích (TCI-target control infusion) được đưa ra

đầu tiên bởi Kruger Thiemer 1968, là phương pháp gây mê đạt nồng độ thuốc
mong muốn tại một khoang cơ thể nhất định hoặc một mô nhất định.
Cho đến những năm đầu của thập kỷ 80 của thế kỷ XX, nhóm các nhà
khoa học ở Bonn (Đức) mới thành công và công bố một chiếc bơm tiêm có
khả năng tiêm truyền được kiểm soát bằng máy tính dành cho các thuốc mê
tĩnh mạch. Lần lượt sau đó, nhiều báo cáo lâm sàng ở châu Âu và Hoa Kỳ về
sử dụnghệ thống máy tính kết nối với bơm tiêm điện để điều khiển việc đưa
thuốc mê tĩnh mạch vào cơ thể người bệnh. Năm 1996, Difprifusor là thiết bị

có tính thương mại đầu tiên dành riêng cho propofol với kỹ thuật kiểm soát
nồng độ đích được đưa vào sử dụng. Sau đó đã có những nghiên cứu đa trung
tâm về vấn đề này trên khắp châu Âu. Hiện nay đã có trên 30.000 hệ thống
TCI được sử dụng trên khắp thế giới. Kỹ thuật TCI đã phát triển để sử dụng
các thuốc: Propofol, fentanyl, alfentanyl, sufentanyl, midazolam và ketamin.
Trong quá trình phát triển của kỹ thuật đã có nhiều thuật ngữ mô tả về
kỹ thuật này, ví dụ như
Computer Assisted Total
CATIA Intravenous Anaesthesia

Gây mê tĩnh mạch toàn bộ dưới chỉ dẫn của máy
điện toán

TIAC

Titration Intravenous Agents by Chuẩn độ thuốc mê tĩnh mạch bằng máy điện toán
Computer

CACI

Computer Assisted Continuous Truyền liên tục dưới chỉ dẫn của máy điện toán
Infusion

CCIP

Computer Controlled Infusion Kiểm soát bơm truyền dich bằng máy điện toán
Pump


20

Ngày nay, thuật ngữ TCI (Target Controlled Infusion) - gây mê do
Kenny và cộng sự đề xuất được sử dụng thống nhất để mô tả kỹ thuật kiểm
soát liên tục nồng độ thuốc mê tĩnh mạch trong huyết tương hay máu.
Chúng ta có thể định nghĩa phương thức gây mê có kiểm soát nồng độ
đích (TCI) như sau: TCI là một hệ thống tiêm truyền có kiểm soát bằng phần
mềm máy tính, nó cho phép các bác sĩ gây mê lựa chọn nồng độ thuốc mê cần
đạt tới theo yêu cầu của phẫu thuật, và có thể dễ dàng kiểm soát độ mê bằng
cách điều chỉnh thay đổi giá trị nồng độ thuốc trong máu hoặc cơ quan đích.
 Mô hình dược động học
Mô hình dược động học là sử dụng các thuật toán để mô tả quá trình cơ
thể chấp nhận từng thuốc riêng biệt. Bằng cách định lượng nồng độ trong huyết
tương tại các thời điểm khác nhau của một thuốc nào đó sau khi tiêm truyền, từ
đó tìm ra mối tương quan toán học giữa liều lượng thuốc đưa vào tĩnh mạch với
các thay đổi quan sát được và nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian.
Chính nhờ mối tương quan này người ta mới xây dựng nên các mô hình toán
học về dược động học, cho phép dùng để tính toán dễ dàng các chế độ, liều
lượng thuốc và thời gian sử dụng để đạt hiệu quả theo ý muốn.


Các mô hình khoang
Mô hình này sử dụng khái niệm về các khoang khi mô tả sự biến đổi

nồng độ thuốc ở trong cơ thể. Nhưng các khoang này không phải là thành phần
giải phẫu thực thể nào của cơ thể. Đó chỉ là các khoang theo tính toán, được xây
dựng lên để xác định sự di chuyển của thuốc theo thuật toán và chúng chỉ nói lên
một sự thật là thuốc được phân bố vào các tổ chức khác nhau trong cơ thể theo
các tốc độ khác nhau.
Đầu tiên, các nhà khoa học mô tả mô hình một khoang. Đây là mô hình
sơ khai nhất, mô tả cơ thể như một khoang duy nhất có thể tích phân bố đã

được xác định và chấp nhận rằng thuốc được cơ thể hấp thu, phân bố và thải


21

trừ chỉ qua nồng độ thuốc trong huyết tương giảm dần theo dạng đơn biến và
duy nhất. Mô hình này chỉ phù hợp cho một số rất ít các thuốc, mà sự phân bố
của nó trong cơ thể rất hạn chế và chỉ tồn tại trong cơ thể trong khoảng thời
gian ngắn.
Hầu hết các thuốc mê tĩnh mạch và opioid có sự thay đổi nồng độ trong
huyết tương theo dạng hai hoặc ba biến thiên sau khi tiêm truyền. Khi nồng độ
thuốc giảm đi, có các quá trình biến thiên riêng biệt xảy ra không chỉ bởi sự
phân bố thuốc vào các vùng khác nhau của cơ thể mà còn bởi sự đào thải thuốc.
Các hệ số dùng để mô tả tốc độ của các quá trình phân bố riêng biệt được gọi là
hệ số phân bố riêng biệt. Các hệ số phân bố là các chỉ số có thể tính toán ra
được và áp dụng cho các mô hình 2 hoặc 3 khoang.
Mô hình 3 khoang điển hình cho rằng khi tiêm thuốc trước tiên vào khoang
trung tâm (V1). Sau đó thuốc được phân bố vào 2 khoang khác. Quá trình phân
bố vào khoang thứ 2 là giai đoạn phân bố nhanh vì đó là phân bố vào các tổ chức
được tưới máu nhiều. Quá trình phân bố vào khoang thứ 3 chính là giai đoạn
phân bố chậm vì đó là phân bố vào tổ chức tưới máu kém hơn. Các hệ số phân bố
được mô tả chính là tỷ lệ dịch chuyển của thuốc giữa khoang trung tâm và các
khoang khác cũng như tỷ lệ đào thải của thuốc thường là tính từ khoang trung
tâm.


Mô hình dược động học của thuốc
Dược động học của kiểm soát nồng độ đích đánh giá mối quan hệ giữa

liều và nồng độ thuốc đạt được trong huyết tương theo thời gian. Mô hình

dược động học được lập trình để dự đoán nồng độ thuốc sau liều bolus, dựa
trên một số thước đo dược động học như thể tích phân bố và độ thanh thải,
tính toán liều ban đầu và liều duy trì cần để đạt trạng thái cân bằng. Nồng độ
thuốc đích quan tâm cần đạt được là nồng độ thuốc tại não, nhưng thực tế lâm
sàng để đo được nồng độ thuốc mê tĩnh mạch tại não rất khó khăn, kể cả khi


22

đo được nồng độ thuốc trực tiếp trong não cũng cần phải biết chính xác nồng
độ thuốc theo vùng não hoặc thậm chí nồng độ các thụ thể nơi mà thuốc thực sự
tác dụng lên. Các mô hình TCI thông dụng gồm có mô hình Marsh cho propofol,
Schüttler và White-Kenny, mô hình Schnider cho propofol (Terumo), mô hình
Kataria và Paedfudor ở trẻ nhỏ, Minto cho sử dụng remifentanil.
Mô hình TCI propofol là mô hình được sử dụng nhiều nhất, mô hình của
Schnider mới được đưa ra, sử dụng thông tin tuổi, cân nặng để nhập vào chương
trình có sẵn từ đó tính toán được khối lượng cơ thể (lean body mass) và đưa ra
liều, tốc độ truyền tương ứng. Mô hình này thích hợp với những người già vốn
có khối lượng cơ thể thấp cần được giảm liều propofol trong khởi mê và duy trì
nồng độ huyết tương ổn định. Hiện tại chưa có phương pháp nào đo được nồng
độ thực tế tại cơ quan đích theo thời gian tương ứng như đo nồng độ thuốc mê
bốc hơi trong khí thở ra để chắc chắn rằng thuốc đã tới được cơ quan đích. Trong
gây mê kiểm soát nồng độ đích, mô hình nào được sử dụng rất quan trọng, bơm
tiêm sử dụng mô hình tính toán tốc độ thải thuốc và thể tích phân bố có những ảnh
hưởng nhất định lên tốc độ bơm thuốc và tổng liều sử dụng. Những mô hình cũ
hơn so với Schnider như Marsh sử dụng toàn bộ trọng lượng cơ thể (total body
weight) có thể gây quá liều thuốc trong một số trường hợp như béo phì [17], [18].
Trong khi mô hình Schnider và các cộng sự, hoặc mô hình Minto dùng cho
remifentanil yêu cầu người sử dụng nhập thông tin về trọng lượng toàn bộ cơ thể,
chiều cao, giới để tính toán khối lượng cơ thể theo công thức:

Nam:
LBM (Lean body mass) = 1.1 X cân nặng - 128 X {cân nặng/chiều cao}²
Nữ:
LBM = 1.07 X cân nặng – 148 X {cân nặng/chiều cao}².


23



Gây mê kiểm soát nồng độ đích ở người già
Do những khác biệt về sinh lý ảnh hưởng đến dược động học của thuốc

dẫn đến những đặc điểm riêng khi gây mê cho từng lứa tuổi. Ở người già, thể
tích phân bố trung tâm nhỏ hơn, thải trừ thuốc chậm hơn, tăng độ nhạy cảm của
các thụ thể thuốc và tăng thời gian đạt tác dụng đỉnh. Người già, nồng độ thuốc
trong máu gây ngủ thấp hơn và hệ tim mạch-hô hấp cũng dễ bị ức chế khi tăng
nồng độ thuốc. Vì vậy, TCI propofol là một phương pháp khởi mê tốt nhất cho
người già với việc bắt đầu từ nồng độ đích rất thấp và tăng nồng độ đích dần dần
từng bước vài phút một.
Thực tế lâm sàng, chương trìnhTCI-propofol ban đầu được cài đặt dựa
trên cân nặng, chiều cao và giới. Nồng độ propofol khởi mê ban đầu trong máu
có thể 4-6 mcg/ml ở những người trưởng thành trẻ, ở người già nên thận trọng và
giảm liều, khi mất tri giác cần chú ý đến nồng độ propofol ước tính tại não để
đánh giá mức độ nhạy cảm của bệnh nhân. Sai khi khởi mê nồng độ đích nên
được tăng hoặc giảm tương ứng với các kích thích phẫu thuật.
Hệ thống TCI-Diprifusor dành riêng cho sản phẩm Diprivan PFS sử dụng
mô hình dược động học của Marsh.
Gây mê tĩnh mạch có kiểm soát nồng độ đích (TCI) ngày nay được ứng
dụng khá rộng rãi. Ngoài sử dụng trong gây mê phẫu thuật tại phòng mổ, TCI

còn được dùng trong gây mê ngoài phòng mổ (gây mê tại phòng chụp XQ,
phòng chụp cộng hưởng từ, phòng can thiệp mạch máu, phòng soi dạ dày,...)
hay sử dụng để an thần trong phòng hồi sức tích cực.


24

1.3. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ VIỆC PHỐI HỢP PROPOFOL VÀ KETAMIN,
CÁC THUỐC MÊ KHÁC; THEO DÕI ĐỘ MÊ

1.3.1. Nghiên cứu về việc phối hợp propofol với các thuốc mê khác nhau
trong khởi mê
Phối hợp thuốc trong gây mê là việc đưa một lượng nhỏ các chất giảm
đau, an thần hay chính các chất gây mê cùng với thuốc mê khác để làm giảm
liều thuốc khởi mê, giảm tác dụng phụ cũng như tăng tác dụng của thuốc gây
mê được phối hợp.
Propofol là thuốc gây mê tĩnh mạch được sử dụng nhiều nhất trong khởi
mê do tác dụng nhanh, êm dịu, giảm các kích thích khi đặt NKQ. Với
propofol khởi mê (2 mg/kg) gây tụt huyết áp tâm thu với tỉ lệ 30%, ảnh hưởng
xấu đến những bệnh nhân có bệnh lý tim mạch hay những người lớn tuổi có
nhiều bệnh lý phối hợp đi kèm. Vì vậy việc chọn được thuốc thích hợp phối
hợp cùng với propofol là rất cần thiết.
Trong nghiên cứu khác của Erdogan M, 2006 so sánh ảnh hưởng của
propofol; và hỗn hợp ketamin-propofol lên điều kiện đặt mask thanh quản và
điều kiện huyết động ở những người cao tuổi cho thấy: Không có sự khác biệt
về điều kiện đặt ống giữa hai nhóm; nhóm sử dụng ketofol có số bệnh nhân sử
dụng ephedrin thấp hơn (p=0,04) và lượng ephedrin sử dụng cũng thấp hơn
(p=0,02). Erdogan thực hiện nghiên cứu trên 80 bệnh nhân phẫu thuật tiết
niệu có tuổi lớn hơn hoặc bằng 65 tuổi, các bệnh nhân không được tiền mê
trước, được theo dõi bão hoà oxy, mạch, huyết áp tại phòng mổ, dịch

Ringerlactat được truyền qua kim G20 lấy tại phòng mổ. Bệnh nhân được
khởi mê bằng fentanyl 1mcg/kg; ketamin 0,75 mg/kg và propofol 0,75 mg/kg
cho đến khi bệnh nhân mất ý thức, mất phản xạ mi mắt, sau 60s bệnh nhân
được đặt mask thanh quản. Điều kiện đánh giá đặt mask thanh quản được
đánh giá dựa trên các dấu hiệu: mức độ mở miệng, nuốt, ho, co thắt thanh
quản và mức độ dễ dàng khi đặt mask thanh quản. Kết quả: Nhịp tim trong


25

nhóm sử dụng ketamin luôn cao hơn trong nhóm đối chứng tại các thời điểm,
và cao hơn có ý nghĩa tại thời điểm ngay sau khi đặt mask thanh quản, điều
kiện đặt mask thanh quản của hai nhóm đều như nhau và đều đạt tốt (mở
miệng rộng, không có nhịp nuốt, không có phản xạ ho, thủ thuật đặt mask
thanh quản dễ dàng). Cả hai nhóm đều có tụt huyết áp mức độ như nhau.
Không nhận thấy có sự tăng tiết xảy ra trong nhóm sử dụng ketamin và thời
gian ngừng thở dài hơn. Trong nghiên cứu này Erdogan không sử dụng BIS
để theo dõi độ mê [8].
Nghiên cứu của Umar và cộng sự (2006) thực hiện trên 60 bệnh nhân,
ASA I, II độ tuổi từ 20-40 được gây mê cho các phẫu thuật chia làm 4 nhóm,
sử dụng thuốc phối hợp nước muối thông thường (SP), ketamin 3 mg/kg
(KP), 0,03 mg/kg midazolam (MP) và 0,4 mg/kg propofol (PP). Hai phút sau,
các bệnh nhân đều được tiêm propofol 30 mg mỗi 10 giây cho đến khi ngừng
đáp ứng với giọng nói, mạch huyết áp được ghi nhận theo từng phút. Kết quả
cho thấy cả bốn nhóm đều có tỉ lệ tuổi, giới, cân nặng tương tự nhau. Liều
propofol sử dụng thay đổi đáng kể, cao nhất trong nhóm đối chứng (140 mg)
và thấp nhất trong nhóm ketamin (60mg) (p<0,001), nhóm MP, SP, PP không
có sự thay đổi đáng kể (p>0,05). Trong tất cả các nhóm đều có hạ huyết áp so
với huyết áp nền của bệnh nhân, trừ bệnh nhân trong nhóm KP. Huyết áp tụt
thấp nhất trong nhóm chứng (21%) và thấp nhất trong nhóm ketamin (0,4%).

Tất cả các bệnh nhân đều có mạch giảm, nhưng không cần điều trị; thay đổi
mạch ít nhất gặp ở nhóm ketamin [19].
Năm 2013 Mohsin và cộng sự nghiên cứu về liều propofol sử dụng khi
kết hợp với ketamin hoặc midazolam trong khởi mê, đối tượng là những bệnh
nhân cần gây mê đặt NKQ tuổi từ 20-50 có ASA I-II. Bệnh nhân được chia
ngẫu nhiên vào hai nhóm: nhóm I sử dụng propofol với ketamin liều 0,3
mg/kg và nhóm II (M) sử dụng midazolam cùng propofol. Kết quả: Liều trung
bình propofol sử dụng hai nhóm giảm có sự khác biệt so với nhóm chứng;