Hiệu quả của azathioprin phối hợp corticosteroid trong điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống tại bệnh viện trung ương qđ 108

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THỊ HỒNG LUYẾN

HIÖU QU¶ CñA AZATHIOPRIN PHèI HîP
CORTICOSTEROID TRONG §IÒU TRÞ BÖNH
LUPUS BAN §á HÖ THèNG
T¹I BÖNH VIÖN TRUNG ¦¥NG QU¢N §éI 108
Chuyên ngành

: Da liễu

Mã số

: 60720152

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. ĐẶNG VĂN EM


HÀ NỘI - 2015


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành khóa học Cao học và luận văn này, tôi xin chân thành
cảm ơn:

- Bam giám hiệu, phòng Sau đại học, Bộ môn Da liễu – Trường Đại học
Y Hà Nội.
- Ban giám đốc Bệnh viện Da liễu Trung Ương, đã tạo mọi điều kiện tốt
nhất để tôi hoàn thành khóa học.
- Khoa Da liễu- Dị ứng Bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 đã quan
tâm giúp đỡ tạo điều kiện tốt nhất cho tôi được học tập và hoàn thành luận
văn này.
Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới
PGS.TS Đặng Văn Em - chủ nhiệm Bộ môn Da liễu Bệnh viện Trung Ương
Quân Đội 108, người thầy mẫu mực, tâm huyết với sự nghiệp giáo dục và y
tế, người đã trực tiếp hướng dẫn và luôn tạo mọi điều kiện cho tôi trong quá
trình hoàn thành luận văn này. Thầy đã cho tôi những kiến thức quý báu trong
chuyên môn, nghiên cứu khoa học và tác phong làm việc.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Hội đồng chấm luận văn
tốt nghiệp đã cho tôi những ý kiến quý báu, xác thực để luận văn của tôi
được hoàn thiện hơn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới PGS.TS Trần Lan Anh, người thầy đã
luôn nghiêm khắc chỉ bảo, rèn luyện tôi trong suốt quá trình học tập và có
nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lời cám ơn tới PGS.TS Nguyễn Văn Thường – Giám đốc
Bệnh viện Da liễu Trung Ương – Chủ nhiệm Bộ Môn Da liễu cùng các thầy
cô trong Bộ môn, trường Đại học Y Hà Nội đã luôn tạo điều kiện thuận lợi và
nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, những người thân yêu đã
luôn ở bên, giúp đỡ về mọi mặt để tôi có thể yên tâm học tập tốt.
Hà nội ngày 25 tháng 10 năm 2015
Vũ Thị Hồng Luyến


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Vũ Thị Hồng Luyến, học viên Cao học khóa XXII, Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Da liễu, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của thầy PGS.TS Đặng Văn Em.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà nội ngày 25 tháng 10 năm 2014
Tác giả
Vũ Thị Hồng Luyến


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACR
American College of Rheumatology
AICAR
Aminoimidazole carboxamide ribonucleoside
ACLE
Acute cutaneous lupus erythematosus
ANA
Anti-nuclear antibodies
CLAI
Cutaneous Lupus Activation Index
CLASI
Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index
CCLE
Chronic cutaneous lupus erythematosus

DAS
Disease Activity Score
DCs
Dendric cells
DLE
Discoid lupus erythematosus
dsDNA
double-stranded Deoxyribonucleic acid
ĐC
Đối chứng
HLA
Human leukocytes antigen
IFNα
Interferon alpha
IL
Interleukin
mDCs
myeloid Dendritic cells
MHC Major histocompatibility complex
NC
Nghiên cứu
NP SLE
Neuropsychiatric manifestations of SLE
pDCs
plasmocytoid Dendric cells
SCLE
Subacute cutaneous lupus erythematosus
SLE
Systemic lupus erythematosus
SLEDAI

Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index
TNF α
Tumor necrosis factor
UV
Ultraviolet
ELISA
Enzyme-linked immunosorbent assay
HCV
Hepatitis C virus
HbsAg
Hepatitis B surface antigen


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ....................................................................................................................1
Chương 1............................................................................................................................3
TỔNG QUAN TÀI LIỆU...................................................................................................3
1.1. Bệnh lupus ban đỏ hệ thống.......................................................................................3
1.1.1. Đại cương.........................................................................................................3
1.1.2. Đặc điểm dịch tễ...............................................................................................5
1.2. Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của bệnh.................................................................5
1.2.1. Yếu tố gen.........................................................................................................7
1.2.2. Yếu tố hormon..................................................................................................8
1.2.3. Yếu tố môi trường............................................................................................9
1.2.4. Các rối loạn đáp ứng miễn dịch........................................................................9
1.3. Lâm sàng bệnh lupus ban đỏ hệ thống.....................................................................13
1.3.1. Toàn thân........................................................................................................13
1.3.2. Tổn thương da, niêm mạc...............................................................................14
1.3.3. Tổn thương cơ xương khớp............................................................................17
1.3.4. Tổn thương thận.............................................................................................17

1.3.5. Tổn thương cơ quan tạo máu..........................................................................17
1.3.6. Tổn thương tim mạch.....................................................................................18
1.3.7. Tổn thương phổi.............................................................................................18
1.3.8. Tổn thương thần kinh-tâm thần......................................................................18
1.3.9. Tổn thương cơ quan tiêu hóa..........................................................................19
1.3.10. Tổn thương mắt............................................................................................19
1.4. Chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống....................................................................19
1.4.1. Chẩn đoán xác định........................................................................................19
1.4.2. Chẩn đoán mức độ hoạt động bệnh................................................................20
1.5. Điều trị lupus ban đỏ hệ thống.................................................................................21
1.5.1. Liệu pháp corticosteroid trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống.......................22
1.5.2. Azathioprin trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống...........................................25
1.6. Nghiên cứu về bệnh lupus ban đỏ hệ thống trên thế giới và Việt Nam....................27
1.6.1. Trên thế giới...................................................................................................27
1.6.2. Tại Việt Nam..................................................................................................29
Chương 2..........................................................................................................................31
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................31
2.1. Đối tượng và vật liệu nghiên cứu.............................................................................31
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu.....................................................................................31
2.2. Phương pháp nghiên cứu..........................................................................................33
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................................33
2.2.2. Cỡ mẫu...........................................................................................................33
2.2.3. Vật liệu nghiên cứu................................................................................................34
2.2.4. Các bước tiến hành.........................................................................................34


2.2.5. Các chỉ số nghiên cứu....................................................................................36
2.3. Xử lý số liệu.............................................................................................................37
2.4. Cách khống chế sai số trong nghiên cứu..................................................................37
2.5. Địa điểm thời gian nghiên cứu.................................................................................38

2.6. Đạo đức nghiên cứu..................................................................................................38
2.7. Hạn chế đề tài...........................................................................................................38
Chương 3..........................................................................................................................39
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...............................................................................................40
3.1. Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng SLE..........................40
Trong thời gian tiến hành nghiên cứu từ tháng 1/2010 đến 31/7/2015 chúng tôi đã thu
nhận được 80 bệnh nhân, trong đó: năm 2010 là 10 bệnh nhân, năm 2011 là 11
bệnh nhân; năm 2012 là 18 bệnh nhân; năm 2013 là 20 bệnh nhân, năm 2014 là 13
bệnh nhân và năm 2015 là 8 bệnh nhân.................................................................40
3.1.1. Một số yếu tố liên quan.........................................................................................40
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng...............................................................44
3.2. Hiệu quả điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống..........................................................50
3.2.1. Đặc điểm đối tượng của 2 nhóm....................................................................50
3.2.2. Hiệu quả điều trị bệnh SLE............................................................................51
BÀN LUẬN.....................................................................................................................60
4.1. Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng..................................60
4.1.1. Một số yếu tố liên quan..................................................................................60
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng...............................................................62
4.2. Hiệu quả điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống..........................................................69
4.2.1. Đặc điểm đối tượng của 2 nhóm....................................................................69
- So sánh tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR năm 1997 giữa 2 nhóm: Chúng tôi đã
chọn được 80 bệnh nhân có đầy đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu được phân ngẫu
nhiên thành 2 nhóm: Nhóm NC (gồm 41 bệnh nhân) và nhóm ĐC (gồm 30 bệnh
nhân). Kết quả tại bảng 3.16 cho thấy hai nhóm trên tỉ lệ gặp các tiêu chuẩn chẩn
đoán theo ACR 1997 trước khi điều trị là tương đương nhau, đều với p>0,05........69
- So sánh tuổi, tổn thương thận và chỉ số SLEDAI của 2 nhóm: Kết quả của chúng
tôi tại bảng 3.17 cho thấy tuổi đời, tổn thương thận và chỉ số SLEDAI của hai
nhóm tương đương nhau, đều với p>0,05................................................................69
Tuổi trung bình của nhóm NC là: 41,24± 13,87 và nhóm ĐC là 42,56± 15,81, sự
thay đổi không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.......................................................69

4.2.2. Hiệu quả điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống................................................70
4.2.2.1. Hiệu quả điều trị của nhóm nghiên cứu......................................................70
Theo bảng 3.18 kết quả điều trị bệnh SLE của chúng tôi trước và sau điều trị các
triệu chứng: ban đỏ cánh bướm mặt, nhạy cảm ánh sang, viêm đa khớp, viêm thanh
mạc, tổn thương thận và ds-DNA của nhóm nghiên cứu giảm rõ có ý nghĩa thống
kê, với p<0,05-<0,001. Trong khi đó các triệu chứng loét miệng, tổn thương thần
kinh-tâm thần, ANA thì sự thay đổi không có ý nghĩa thống kê và đều với p>0,05.


Các tài liệu chúng tôi tham khảo được chưa thấy các tác giả nêu hiệu quả chung
theo tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh SLE nên chúng tôi không có số liệu để so sánh....70
4.2.2.3. Tác dụng không mong muốn của thuốc......................................................79
KẾT LUẬN......................................................................................................................80
KIẾN NGHỊ.....................................................................................................................82
Nên sử dụng phối hợp corticosteroid và azathioprin điều trị bệnh SLE khi có biểu hiện
tổn thương thận.................................................................................................................82
TÀI LIỆU THAM KHẢO..................................................................................................1


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại tổn thương da trong SLE......................................14
Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR năm 1997 ,...............19
Bảng 3.1. Phân bố SLE theo độ tuổi (n=80)........................................40
Bảng 3.2. Phân bố SLE theo giới (n=80).............................................41
Bảng 3.3. Liên quan giới tính và tuổi (n=80).......................................42
Bảng 3.4. Phân bố theo nghề nghiệp (n=80)........................................42
Bảng 3.5. Phân bố theo địa dư (n=80)..................................................43
Bảng 3.6. Lí do vào viện (n=80)..........................................................44
Bảng 3.7. Thời gian bị bệnh (n=80).....................................................44
Bảng 3.8. Các triệu chứng lâm sàng theo ACR 1997 (n=80)...............46

Bảng 3.9. Các tổn thương da và niêm mạc (n=80)...............................46
Bảng 3.10. Tổn thương cơ quan nội tạng (n=80).................................46
Bảng 3.11. Các tổn thương thận- tiết niệu (n=80)................................47
Bảng 3.12. Các tổn thương hệ tạo máu (n=80)....................................47
Bảng 3.13. Các tổn thương tâm- thần kinh (n=80)...............................48
Bảng 3.14. Chỉ số Protein TP, Albumin và men gan (n=80)................49
Bảng 3.15. Phân bố bệnh theo thang điểm SLEDAI (n=80)................49
Bảng 3.16. So sánh tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 ở 2 nhóm. .50
Bảng 3.17. So sánh tuổi, tổn thương thận và SLEDAI của 2 nhóm.....50
Bảng 3.18. Kết quả cải thiện lâm sàng theo ACR 1997 (n=41)..........51
Bảng 3.19. Hiệu quả điều trị theo các tổn thương da, niêm mạc n=41)
..............................................................................................................51
Bảng 3.20. Hiệu quả điều trị các tổn thương tim, phổi (n=41)............52
Bảng 3.21. Hiệu quả điều trị các tổn thương thận và chức năng thận
(n=41)...................................................................................................52
Bảng 3.22. Hiệu quả điều trị các tổn thương chức năng tạo máu (n=41)
..............................................................................................................53
Bảng 3.23. Hiệu quả điều trị các tổn thương tâm- thần kinh (n=41). . .53
Bảng 3.24. Hiệu quả điều trị các tổn thương gan (n=41).....................54
Bảng 3.25. Hiệu quả điều trị theo điểm SLEDAI (n=41).....................54
Bảng 3.26. So sánh cải thiện lâm sàng theo ACR 1997.......................54
Bảng 3.27. So sánh hiệu quả điều trị theo SLEDAI của 2 nhóm.........55
Bảng 3.28. So sánh cải thiện biểu hiện da- niêm mạc của 2 nhóm......55
Bảng 3.29. So sánh hiệu quả điều trị tổn thương khớp của 2 nhóm.....56
Bảng 3.30. So sánh hiệu quả điều trị tổn thương thận của 2 nhóm......56
Bảng 3.31. So sánh hiệu quả điều trị tổn thương phổi, viêm đa màng và
thần kinh của 2 nhóm...........................................................................57
Bảng 3.32. So sánh hiệu quả điều trị tổn thương cơ quan tạo máu của 2
nhóm.....................................................................................................57
Bảng 3.33. So sánh hiệu quả điều trị chức năng gan của 2 nhóm........58

Bảng 3.34. So sánh hiệu quả cải thiện chỉ số miễn dịch của 2 nhóm...58
Bảng 3.35. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng.......................59

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


Biểu đồ 3.1. Phân bố SLE theo độ tuổi....................................................41
Biểu đồ 3.2. Phân bố theo địa dư.............................................................43
Biểu đồ 3.3. Thời gian bị bệnh.................................................................45

DANH MỤC HÌNH


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupus erythematosus: SLE) là một
bệnh tự miễn dịch hay gặp nhất và gây tổn thương hầu hết các cơ quan tổ
chức của cơ thể do các tự kháng thể tấn công ,,.
Tỷ lệ bị bệnh lupus ban đỏ hệ thống khác nhau tùy theo nghiên cứu của
các tác giả trên thế giới, thay đổi khoảng 4 đến 250 trường hợp/100.000 dân.
Bệnh có thể gặp ở cả hai giới và bất kỳ lứa tuổi nào, nhưng hay gặp nhất là
phụ nữ trẻ tuổi, đặc biệt thời kỳ có thai và cho con bú ,. Bệnh tiến triển từng
đợt, nặng dần lên và có thể gây tử vong. Nếu bệnh được phát hiện sớm, điều
trị sớm, đúng quy trình sẽ làm hạn chế tổn thương các cơ quan và kéo dài tuổi
thọ cho người bệnh.
Sinh bệnh học lupus ban đỏ hệ thống đến nay vẫn còn chưa hoàn toàn rõ
ràng. Bằng sự phát triển của các ngành khoa học như gen học, sinh học phân
tử, hóa mô miễn dịch…hiện nay người ta xác định bệnh lupus ban đỏ hệ

thống liên quan yếu tố gen, yếu tố hóc môn, yếu tố môi trường và bất thường
về đáp ứng miễn dịch .
Chiến lược điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống hiện nay phải có sự phối
hợp tốt giữa bệnh nhân-thầy thuốc để có một kế hoạch cụ thể cho từng bệnh
nhân thì mới hy vọng thành công trong điều trị tấn công cũng như lâu dài.
Trong đó, chọn các phác đồ điều trị là hết sức quan trọng. Một phác đồ tốt
phải có hiệu quả, an toàn cho người bệnh, dễ sử dụng và giá thành hợp lý,
nhằm cải thiện chất lượng cuộc sống, kéo dài tuổi thọ là nguyện vọng của
bệnh nhân, là mong ước của thầy thuốc. Tuy đã có sự cố gắng của các bác sĩ
chuyên ngành Da liễu nhưng bệnh lupus ban đỏ hệ thống vẫn là một bệnh có
tỷ lệ tử vong cao nhất và chủ yếu ở nữ trẻ tuổi ,.


2
Cho đến nay corticosteroid vẫn là một thành phần chính trong điều trị
lupus ban đỏ hệ thống và chưa có các nghiên cứu lâm sàng nào loại trừ việc
sử dụng steroid trong điều trị duy trì. Tuy nhiên để giảm thiểu các tác dụng
phụ của corticoid lâu dài, liều lượng nên được giới hạn. Ở Việt Nam đã có
những nghiên cứu điều trị phối hợp giữa corticosteroid với cyclophosphamid,
Methotrexate nhưng chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị
corticosteroid phối hợp với azathioprin trong bệnh SLE ,. Tại khoa Da liễu-Dị
ứng Bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 số lượng bệnh nhân đến điều trị
nội trú SLE ngày càng tăng. Để góp phần đánh giá hiệu quả về chẩn đoán,
tiên lượng và điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống chúng tôi tiến hành thực
hiện đề tài: “Hiệu quả của azathioprin phối hợp corticosteroid trong điều trị
bệnh lupus ban đỏ hệ thống tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108” nhằm
hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh
lupus ban đỏ hệ thống điều trị tại Khoa Da liễu - Dị ứng BVTWQĐ 108 từ
6/2010 - 6/2015.

2. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống bằng azathioprin
phối hợp corticosteroid.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Bệnh lupus ban đỏ hệ thống
1.1.1. Đại cương
Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus: SLE) được
mô tả từ thời Hippocrates. Thuật ngữ “lupus” xuất hiện lần đầu tiên trong tạp
chí “Biography” của Martin từ thế kỉ X. Bệnh lupus ban đỏ hệ thống là một
trong các bệnh hệ thống, bệnh chất tạo keo và hiện nay gọi là bệnh tự miễn
dịch ,,. Bệnh gây tổn thương hệ thống của nhiều cơ quan, tổ chức do sự lắng
đọng phức hợp miễn dịch: tự kháng nguyên- tự kháng thể tại các mạch máu,
cơ quan (thận, gan, thần kinh, da...). Bệnh có lâm sàng đa dạng, đặc trưng bởi
các đợt vượng bệnh và lui bệnh và là bệnh gây tử vong cao nhất trong bệnh da
liễu - dị ứng.
Cazanave-1851, đầu tiên mô tả ban đỏ, dày sừng và teo da ở bệnh nhân
mà ông quan sát và ông đưa ra thuật ngữ lupus đỏ (Lupus erythemateauxLE) . Kaposi-1872, đã mô tả 11 trường hợp bệnh nhân lupus thì 4 bệnh nhân
có viêm phổi, đau khớp, sưng hạch. Qua đó, ông chia bệnh làm 2 thể bệnh
lupus là thể có tổn thương da đơn thuần, khu trú, tiến triển lành tính, ông gọi
là discoid lupus (lupus dạng đĩa) và thể có tổn thương da lan tỏa, kèm theo
nhiều tổn thương cơ quan như tim, phổi, cơ quan tạo máu, thần kinh... gọi là
thể hệ thống , . Equeria-1902, tìm phát hiện có protein niệu ở bệnh nhân SLE.
Osler-1904, đã phân biệt hai thể bệnh: Dạng đĩa có tổn thương da đơn thuần
và dạng lan tỏa có tổn thương da và nhiều cơ quan nội tạng. Ông cũng nhận
thấy đặc trưng của bệnh nhân SLE là các đợt tái phát xen lẫn các đợt lui

4
bệnh . Năm 1906, Wasserman phát hiện test trong chẩn đoán giang mai được
dùng rộng rãi để chẩn đoán SLE . Năm 1941, Klemperer đưa ra khái niệm “
bệnh collagen” để chỉ nhóm bệnh có những biến đổi chung như: Thấp tim,
viêm khớp dạng thấp, SLE, viêm bì cơ và xơ cứng bì ,. Năm 1948, Hargraves
tìm ra tế bào “LE” tạo cơ sở cho những hiểu biết cơ chế bệnh sinh SLE, sau
đó nhiều tự kháng thể khác được phát hiện . Haserick-1949, đã tìm ra yếu tố
Haserick trong huyết thanh chính là kháng thể kháng nhân (ANA) .
Harvey-1952 cùng các cộng sự lần đầu tiên đưa ra thuật ngữ lupus ban
đỏ hệ thống (symtemic lupus erythematosus:SLE) và được chấp nhận sự dụng
rộng rãi cho đến ngày nay . Seligman-1957, tìm thấy kháng thể kháng DNA,
phát hiện kháng thể chống histon có trong lupus do thuốc, các xét nghiệm
miễn dịch huỳnh quang gián tiếp, trực tiếp để phát hiện các tự kháng thể có
trong máu, tổ chức của bệnh nhân SLE đã giúp đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán
SLE của Hội khớp học Mỹ 1982 và sửa đổi 1997 .
Từ 1958, corticoid được ứng dụng điều trị SLE, tạo ra những bước tiến
mới trong điều trị, kéo dài cuộc sống người bệnh và trở thành thuốc chủ yếu
trong điều trị SLE .
Hiện nay, về phân loại, theo các tác giả Mỹ chia làm hai thể: lupus ban
đỏ hệ thống (SLE) và lupus đỏ dạng đĩa (DLE). Mối liên quan giữa SLE và
DLE hiện vẫn còn chưa thống nhất là DLE có thể tiến triển thành SLE không.
Đến nay vẫn chưa có câu trả lời chắc chắn. Một nghiên cứu của Dubois với
520 trường hợp SLE thấy 10,8% tổn thương ban đầu là DLE. Nhưng ngược
lại, Beck và Rowell-1996 nghiên cứu trên 120 bệnh nhân DLE và theo dõi
trong 5 năm không thấy bệnh nhân nào chuyển sang SLE .
Song song với sự phát triển của khoa học nói chung và khoa học y học
nói riêng như miễn dịch học, gen học, sinh học phân tử...thì nhiều nghiên cứu
chẩn đoán và điều trị SLE đã được công bố.

Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE được khởi xướng vào năm 1944. Đến năm


5
1971, Hội thấp khớp Hoa Kì (ARA nay là ACR) đưa ra bảng gồm 14 tiêu
chuẩn chẩn đoán SLE. Năm 1982, Hội rút gọn còn 11 tiêu chuẩn và được Hội
sửa đổi năm 1997 gồm 11 tiêu chuẩn được áp dụng đến ngày nay .
1.1.2. Đặc điểm dịch tễ
Tỉ lệ mặc SLE thay đổi khoảng 4 đến 250 trường hợp/100.000 dân số. Ở
Mỹ, theo thống kê hàng năm của trung tâm kiểm soát bệnh tật (CDC-Centers
for disease control) có khoảng 1,8 đến 7,6 trường hợp mới mắc/100.000 dân,
tỉ lệ mắc bệnh khoảng 52/100.000 dân. Tỉ lệ này thay đổi theo chủng tộc và
vùng địa lý. Tỉ lệ bệnh cao nhất ở người châu Á, tiếp đến người Mỹ gốc Phi,
người Caribe gốc Phi, người Mỹ gốc Địa Trung Hải và thấp nhất ở người Mỹ
gốc châu Âu cùng sống tại Mỹ ,. Phụ nữ da đen ở Anh và Mỹ mắc SLE cao
hơn khoảng 4 lần so với phụ nữ da trắng. Tuy nhiên, tỉ lệ mắc của phụ nữ da
đen tại châu Phi lại thấp hơn. Điều này chứng tỏ vai trò của yếu tố môi trường
trong cơ chế bệnh sinh của SLE . Theo Habif-2010, SLE gặp chủ yếu nữ giới
với tỉ lệ nữ/nam là 9/1 và trên 90% khởi phát độ tuổi từ 15 đến 25, 20% khởi
phát trước 16 tuổi và 15% khởi phát sau 55 tuổi .
Tuổi mắc bệnh của phụ nữ da trắng là 37-55, nam giới da trắng là 37-55
tuổi, còn tuổi hay gặp đối với phụ nữ da đen là 15-44 và nam da đen là 45-64
tuổi . Một điều thú vị là tỉ lệ SLE cao ở những nam giới có hội chứng
Klinefelter (kiểu gen XXY) đã ủng hộ thuyết về hormon có vai trò nhất định
trong sinh bệnh học SLE. Nghiên cứu của Dillon chỉ ra nam giới với hội
chứng Klinefelter bị SLE biểu hiện nặng hơn nữ giới .
1.2. Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của bệnh
Căn nguyên SLE còn nhiều vấn đề chưa hiểu biết hết. Những yếu tố dẫn
dắt bao gồm: gen (20-30%); có liên quan HLA…tiền sử gia đình gặp dưới
5%, yếu tố môi trường: Chiếu nắng; một số thuốc: 70 loại; vi khuẩn: trên 50

6
loại; các stress tác động làm bộc lộ gen và những yếu tố hormon.
SLE sản xuất nhiều kháng thể bất thường do tế bào lympho B. Nhiều tự
kháng thể như: ds-DNA, anti-Smith là rất đặc hiệu cho SLE còn anti-RNP,
anti-Ro, anti-La…còn có trong những bệnh tự miễn khác. Tại sao lại có sự
sản xuất bất thường các tự kháng thể, cho đến nay có nhiều giả thuyết nêu ra
là do sự giảm số lượng, chức năng của lympho TCD8 (Ts), hoặc do sự bất
thường của tế bào lympho B. Gần đây, có giả thuyết nêu một số chỗ hổng cơ
bản có thể là trung tâm trong SLE là chết theo chương trình (apoptosis).
Những kháng nguyên trong SLE đã được phô bày trong chết theo chương
trình và kích thích một đáp ứng miễn dịch.
Tóm tắt quá trình sinh bệnh học của SLE

Hình 1.1. Quá trình diễn biến tự nhiên của SLE


7
1.2.1. Yếu tố gen
Vai trò HLA trong cơ chế bệnh sinh của SLE cũng được ghi nhận. HLADR B1 alen đã được chứng minh có liên quan chặt chẽ với SLE ở người da
trắng, nếu người mang 2 alen trên sẽ có nguy cơ mắc lupus cao gấp 3 lần so
với nhóm chứng . Các gen DR2, DR3 cũng liên quan đến sự có mặt của một
số tự kháng thể như: kháng thể kháng Smith, kháng thể kháng chuỗi kép dsDNA, kháng thể kháng Ro và kháng thể kháng La. Tuy nhiên, các gen này lại
không có liên quan trong cơ chế bệnh sinh chặt chẽ ở các chủng tộc khác
không phải người da trắng .
Bổ thể có vai trò quan trọng trong sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch
và sự chết theo chương trình của tế bào. Trong một số bệnh nhân SLE ghi nhận
có thiếu hụt mang tính di truyền của các thành phần bổ thể trong con đường cổ
điển như C1q, C2, C4. Thiếu hụt gen C4A gặp chủ yếu ở người mang HLA-B8,

HLA-DR3, HLA-A1 và đặc biệt các bệnh nhân SLE thiếu hụt gen C4A thường
có biểu hiện của viêm cầu thận .
Nguy cơ mắc bệnh ở những người có anh, chị, em ruột bị bệnh cao hơn
gấp 8 đến 29 lần so với người bình thường trong cộng đồng. Nghiên cứu ở
những người sinh đôi cho thấy, tỉ lệ cùng bị SLE ở những cặp sinh đôi cùng
trứng khoảng 24 đến 56%; còn cặp sinh đôi khác trứng, tỉ lệ khoảng 2 đến
5%. Tính chung nguy cơ mắc bệnh của những cặp sinh đôi này khi một người
bị SLE cao gấp 10 lần so với người bình thường. Tỉ lệ mắc SLE ở các chủng
tộc là khác nhau. Một số nghiên cứu tại Mỹ cho thấy tỉ lệ mắc ở người da đen
cao hơn người da trắng, hay tỉ lệ mắc SLE ở người Địa Trung Hải cao gấp 3-6
lần so với người da trắng. Nhiều công bố cho thấy đa số các trường hợp SLE
là hậu quả của sự tương tác đa gen gây nên, một số ít có liên quan đến thiếu
hụt một vài gen. Các gen liên quan đến các bệnh lý tự miễn khác cũng được


8
tìm thấy trong bệnh nhân SLE như PTPN22 trong đái tháo đường hay STAT4
trong viêm khớp dạng thấp.
1.2.2. Yếu tố hormon
SLE chủ yếu gặp ở nữa giới, chiếm 90% (9 nữ, 1 nam) tổng số bệnh.
Trong đó, đa số bệnh khởi phát trong độ tuổi sinh đẻ, đặc biệt từ 20-30 tuổi,
hiếm khi khởi phát trước tuổi dậy thì và sau mãn kinh. Bệnh nặng lên khi
mang thai. Tất cả những điều này chỉ ra sự liên quan của bệnh đối với nội tiết
tố nữ. Ngoài ra, người ta thấy những bệnh nhân mắc Klinefelter có tình trạng
cường nội tiết tố nữ có nguy cơ bị SLE với tỉ lệ cao và thường nặng hơn .
Eostrogen có tác dụng kích thích miễn dịch, kích thích tăng sinh tế bào
lympho B, tăng sản xuất kháng thể. Dựa trên phân tích nguy cơ mắc SLE ở
các đối tượng sử dụng hormon ngoại sinh đã cho kết quả khá thú vị là nguy cơ
mắc SLE ở nhóm dùng thuốc tránh thai đường uống và nhóm dùng liệu pháp
hormon cao hơn nhóm đối tượng bình thường với tỉ lệ 1.54-1.9 và 2.1-2.8 lần

tương ứng ,.
Prolactin là hormon do thùy trước tuyến yên tiết ra, có vai trò chủ yếu
kích thích và bài tiết sữa. Ngoài ra, nó cũng có vai trò trong duy trì đáp ứng
miễn dịch cơ thể. Một số nghiên cứu nhận thấy khoảng 15-33% bệnh nhân
SLE có tình trạng tăng prolactin máu. Tuy nhiên, nguồn gốc và vai trò của
prolactin trong bệnh sinh của SLE chưa được biết rõ .
Androgen được coi như là đối trọng của eostrogen trong vai trò miễn
dịch. Trong các bệnh nhân SLE nam, nồng độ testosteron giảm thấp và
eostrogen tăng cao hơn bình thường, còn ở bệnh nhân SLE nữ, nồng độ
androgen cũng thấp hơn . Nhiều nghiên cứu chỉ ra vai trò bảo vệ của
androgen và testosteron trong bệnh lupus. Theo Chang, bệnh nhân SLE dùng
Dehydroepiandrosterone 200mg/ngày thấy có hiệu quả điều trị bệnh, giảm
liều prednisolone tránh được đợt bùng phát bệnh.


9
1.2.3. Yếu tố môi trường
Gen và hormon là yếu tố nhạy cảm dưới sự kích thích của môi trường làm
xuất hiện bệnh. Các yếu tố môi trường gồm: vật lý, hóa học và nhiễm khuẩn.
- Tia cực tím: Ánh sáng mặt trời, đặc biệt là tia cực tím (tia UV:
Ultraviolet), có vai trò trong sinh bệnh học của SLE, UV là yếu tố môi
trường quan trọng nhất, đặc biệt trong giai đoạn cảm và tổn thương da.
Người ta đã gây được tổn thương lupus ở da trên thực nghiệm bằng cách
chiếu liên tục liều cao UVB (Ultraviolet B) lên cùng một vị trí. Tia UV
làm tăng SLE qua một số cơ chế: Gây ra hiện tượng chết theo chương trình
của tế bào sừng; gây giải phóng chất trung gian miễn dịch ở bệnh nhân
SLE như interferon-alpha (IFN-α) từ tế bào hình tua (DCs- Dendric cells)
và UV còn đóng vai trò sớm trong giai đoạn cảm ứng bằng cách trực tiếp
gây tổn thương DNA, ảnh hưởng đến tế bào miễn dịch bình thường và làm
tăng các bất thường trong viêm nhiễm da.

- Một số thuốc: Một số thuốc như thuốc điều trị lao (INH, rifampicin),
hạ huyết áp (hydralazin, procainamid), chống co giật (phenintoin), thuốc
tránh thai, ... có khả năng gây SLE. Thuốc lá có procainamid hoặc một số
loại thức ăn có mầm chứa L-cavanamin cũng có thể gây bệnh cảnh giống
lupus (Lupus-like).
- Nhiễm trùng: nhiễm khuẩn, nhiễm virus cũng được đề cập đến
trong bệnh sinh của SLE như HTLV1, retrovirus, epstein-Barr virus hiện
đang được nghiên cứu thêm. Các nghiên cứu cho thấy nhiễm khuẩn chỉ có
vai trò khởi phát, tạo điều kiện thuận lợi cho phát sinh bệnh.
1.2.4. Các rối loạn đáp ứng miễn dịch
Các tế bào hình tua gai (Dendric cells-DCs) đóng vai trò quan trọng
trong nhận diện kháng nguyên và kích thích hệ thống miễn dịch. Bình thường


10
chúng giúp cơ thể dung nạp các kháng nguyên tự thân. Chúng liên tục bắt giữ
các tự kháng nguyên và trong trường hợp không có viêm nhiễm, chúng giữ tự
kháng nguyên trong tầm hạn chế. Trong quá trình viêm nhiễm hoặc nhiễm
khuẩn, chúng trưởng thành và di chuyển đến các hạch lympho, trình diện
kháng nguyên cho lympho T thông qua MHCs (Major hisstocompatibility
complex). Sau đó tế bào lympho T và B sẽ khởi động đáp ứng miễn dịch thích
hợp. Trong lupus ban đỏ hệ thống, người ta thấy các DCs mất khả năng dung
nạp các tự kháng nguyên, đồng thời tăng cường hoạt hóa tế bào lympho T và
B tự phản ứng. DCs có hai dòng là dòng tủy (myeloid DCs-mDCs) và dòng
tương bào (plasmacytoid DCs-pDCs). Các pDCs có vai trò sản xuất IFNanpha, phức hợp miễn dịch có vai trò kích thích sự trưởng thành, phát triển và
tự hoạt hóa của các mDCs. Người ta tìm thấy một lượng lớn IFN-α có trong
tổn thương da đặc hiệu của lupus. Nồng độ INF-α tăng cao do hậu quả của
biến đổi gen hoặc bởi các kích thích lâu dài của virus.
Hiện tượng chết theo chương trình của tế bào (apoptosis cells) trong SLE
diễn ra quá mức bình thường dưới tác động của tia UV hoặc tự phát. Bình

thường, tế bào chết theo chương trình, DNA trong nhân sẽ còn nguyên vẹn
khi chết. Tuy nhiên, nếu quá trình đào thải tế bào apoptosis không nhanh
chóng, nó sẽ bị hoại tử, hòa tan màng nhân và giải phóng ra các thành phần
của nhân như ribonu-cleoprotein, ds-DNA và kháng nguyên Ro/SS-A. Bệnh
nhân bị SLE có bất thường cả hiện tượng apoptosis và thanh thải tế bào
apoptosis. Bình thường bổ thể sẽ gắn vào các tế bào apoptosis, sau đó trình
diện cho các đại thực bào. Khi bổ thể bị thiếu hụt, một đặc điểm gặp của bệnh
nhân SLE là không nhận ra tế bào apoptosis, các tế bào này sẽ được nhận ra
bởi mDCs và gây kích thích đáp ứng miễn dịch chứ không phải là hiện tượng
thực bào. Các DCs mang các tự kháng nguyên gắn với thụ thể của tế bào
lympho T dẫn đến hoạt hóa tế bào lympho T. Lympho T kích thích lympho B


11
sản xuất tự kháng thể đồng thời gây ra tổn thương tại cơ quan đích và đặc biệt
là tổn thương da của lupus. Lympho B sản xuất ra các tự kháng thể có thể
trình diện kháng nguyên cho lympho T tự phản ứng và xa hơn nữa khuyếch
đại hoạt hóa lympho T. Các tự kháng thể kết hợp với tự kháng nguyên tạo
thành các phức hợp miễn dịch, gây tổn thương tổ chức bằng cách trực tiếp
làm chết tế bào, hoạt hóa tế bào, cố định tế bào (opsonin) và ngăn cản hoạt
động của tế bào ở mức độ phân tử.
Các tự kháng thể gặp trong SLE gồm: Kháng thể kháng nhân (ANA):
gặp trên 95%-98% bệnh nhân SLE; kháng thể kháng chuỗi kép (anti dsDNA):
gặp trên 75% bệnh nhân SLE, có liên quan đến tình trạng viêm cầu thận. anti
ds-DNA có thể từ dương tính trở về âm tính khi bệnh hoạt động giảm. Do vậy,
anti ds-DNA có giá trị tiên lượng bệnh, đánh giá hiệu quả điều trị; kháng thể
kháng Smith (anti Sm): lấy theo tên của bệnh nhân được phát hiện đầu tiên,
gặp khoảng 30-40%, liên quan đến viêm cầu thận lupus; kháng thể kháng
ribonucleoprotein (anti RNP); kháng thể kháng SSA (kháng Ro) và kháng thể
kháng SSB (kháng La): vai trò trong chẩn đoán lupus sơ sinh và block tim

bẩm sinh; kháng thể kháng phospholipid: gặp khoảng 40% bệnh nhân SLE.
Hội chứng kháng phospholipid có liên quan chặt chẽ với viêm cầu thận lupus
và có tiên lượng xấu. Hiện nay, nếu bệnh nhân có kháng thể kháng
phospholipids thì không nên sinh con vì thai nhi dễ có dị tật bẩm sinh về họp
sọ, tim mạch và một số tự kháng thể khác như kháng thể kháng hồng cầu, tiểu
cầu, bạch cầu.
TNF-α cũng là cơ chế bệnh sinh của SLE tại da. TNF-α gây ra hiện
tượng apoptosis. Nó gây ra hiện tượng bộc lộ HLA-DR trên tế bào sừng và là
nguyên nhân kích thích đáp ứng miễn dịch. TNF-α được sản xuất nhiều từ tế
bào sừng ở thượng bì ở SLE bán cấp.


12
Tổn thương các mô và cơ quan trong SLE là hậu quả tác động của
nhiều yếu tố. Sự lưu hành và lắng đọng của phức hợp miễn dịch cùng với bổ
thể gây tổn hại thông qua hoạt động của các tế bào viêm, giải phóng các
oxygen hoạt hóa, các cytokine và rối loạn đông máu. Trên mô thần kinh các
tự kháng thể gắn với thụ thể glutamate của các tế bào thần kinh gây độc và rối
loạn chức năng tế bào. Các cytokine tại chỗ như IFN, TNF trực tiếp làm tổn
thương mô và gián tiếp thông qua quá trình viêm. Các trung gian viêm cũng
được giải phóng từ các đại thực bào, bạch cầu đa nhân, lympho bào, DCs.
Trong SLE tổn thương mạch máu gia tăng và liên quan với tình trạng xơ vữa
mạch. Các homocystein và các trung gian viêm làm tổn thương tế bào nội mô
cũng như làm giảm nguồn tế bào nội mô dự trữ có vai trò sửa chữa khi tế bào
nội mô bị tổn thương. Như vậy, tổn thương trong SLE là hậu quả của giải
phóng ồ ạt các trung gian viêm theo nhiều con đường khác nhau.
Hệ thống điều biến miễn dịch trong SLE bị rối loạn thể hiện sự tăng hoạt
hóa không kiểm soát được của các tế bào lympho B, lympho T và hậu quả là
không kiểm soát và nhận biết chính bản thân trở thành các tự kháng nguyên từ
đó sản sinh tự phát các tự kháng thể. Như vậy, cơ chế bệnh sinh của SLE là do

bệnh lý của nhiều gen, được khởi động bởi các yếu tố môi trường và hoocmon
giới tính, đưa đến sự mất cân bằng và mất kiểm soát của hệ thống miễn dịch,
đặc biệt trong sự nhận diện “ta và không phải ta” từ đó sản sinh tự phát các tự
kháng thể chống lại ngay chính tế bào, tổ chức của mình, hình thành nên phức
hợp miễn dịch KN-KT lắng đọng ở các cơ quan tổ chức liên kết, mạch máu
tương ứng trong cơ thể gây nên bệnh cảnh lâm sàng đa dạng.


13

Hình 1.2. Cơ chế bệnh sinh của SLE
1.3. Lâm sàng bệnh lupus ban đỏ hệ thống
Bệnh tiến triển âm thầm, dần dần và thường qua hai giai đoạn: Giai đoạn
khởi phát: Bệnh có thể khởi phát từ từ, ban đầu tổn thương thường một hay
vài cơ quan như: Đau khớp, sốt thất thường…, có trường hợp bệnh khởi phát
rầm rộ, sốt, mệt mỏi, chán ăn, gầy, sút cân, máu lắng tăng cao, kèm theo biểu
hiện ban cánh bướm, nhạy cảm ánh sáng, đau khớp, rụng tóc, protein niệu, trụ
niệu…và tổn thương nhiều cơ quan ngay từ đầu, trong một thời gian ngắn.
Tuy nhiên, đa số bệnh nhân đều có yếu tố tác động sau một chấn thương tâm
lý mạnh, sau phẫu thuật, dùng thuốc…và giai đoạn toàn phát: Biểu hiện rầm
rộ các triệu chứng toàn thân, da-niêm mạc và tổn thương cơ quan nội tạng.
1.3.1. Toàn thân
Sốt thất thường, có thể xuất hiện sau một ngày làm việc ngoài trời hay
lao động…, gầy sút cân, gầy sút cân từ từ, có thể do sự hoạt động của bệnh và
mệt mỏi là biểu hiện đầu tiên để đề phòng bắt đầu đợt hoạt động.


14
1.3.2. Tổn thương da, niêm mạc
Tổn thương da, niêm mạc gặp ở hầu hết các bệnh nhân SLE, bao gồm

các tổn thương đặc hiệu và không đặc hiệu theo bảng dưới đây.
Bảng 1.1. Phân loại tổn thương da trong SLE
Tổn thương đặc hiệu

Tổn thương không đặc hiệu

1. Tổn thương cấp tính (acute
cutaneous LE-ACLE)
- Tại chỗ: dát đỏ ở má, dát đỏ hình
cánh bướm
- Lan toả
2. Tổn thương bán cấp (subacute
cutaneous LE-SCLE)
- Tổn thương dạng hình nhẫn (vòng)
- Tổn thương dạng vảy nến
3. Tổn thương mạn tính (chronic
cutaneous LE-CCLE)
- Tổn thương dạng đĩa (discoid LEDLE): khu trú và lan toả
- Tổn thương niêm mạc DLE: miệng,
kết mạc
- DLE quá sản
- Lupus profundus
- Lupus timidus
…

1. Bệnh lý mạch máu da: viêm mạch
xuất huyết, viêm mạch mày đay, tổn
thương da dạng viêm nút quanh động
mạch, viêm mạch livedo, giãn mạch
quanh móng, hiện tượng Raynaud…

2. Rụng tóc không sẹo: tóc lupus
“lupus hair”, rụng tóc telogen, rụng
tóc từng vùng.
3. Các tổn thương khác
- Xơ cứng ngón
- Lắng đọng calci da
- Mày đay
- Nhão da
- Bọng nước
- Hồng ban đa dạng
- Tổn thương dạng lichen
…


15

Hình 1. 3: Các vị trí phân bố đặc trưng của các dưới nhóm của SLE ở da [2]
- Tổn thương cấp tính (ACLE): điển hình là dát đỏ vùng má có hình
cánh bướm ở vùng phơi nhiễm với ánh sáng mặt trời, tổn thương có thể khu
trú hoặc lan toả, kéo dài vài ngày cho đến nhiều tuần, khỏi không để lại sẹo.
Một số tổn thương tồn tại lâu dài do hậu quả của tình trạng giãn mạch. Trên
mặt tổn thương cần phân biệt với một số bệnh lý khác như trứng cá đỏ, viêm
da dầu, viêm da cơ địa và viêm da tiếp xúc.

Hình 1.4: Hình ảnh ban đỏ cánh bướm kinh điển của SLE
- Tổn thương bán cấp (SCLE): khoảng 10% bệnh nhân SLE có biểu
hiện tổn thương da bán cấp. Có hai loại tổn thương là dạng hình nhẫn và dạng
vảy nến. Tổn thương điển hình lúc đầu là các sẩn đỏ có thể có vảy, giới hạn
rõ, kích thước nhỏ sau kết hợp lại tạo hình đa cung, vị trí hay gặp ở vùng vai,
cẳng tay, cổ, thân trên, ít khi gặp ở mặt. Một số bệnh nhân SCLE có tổn