Bước đầu đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn của infliximab phối hợp với methotrexat trong điều trị viêm khớp dạng thấp

1

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

HONG TH H

BƯớC ĐầU ĐáNH GIá HIệU QUả
Và TáC DụNG KHÔNG MONG MUốN CủA INFLIXIMAB
PHốI HợP VớI METHOTREXAT TRONG ĐIềU TRị
VIÊM KHớP DạNG THấP

U N V N THC S

H NI - 2014

HC


2

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

HONG TH H

BƯớC ĐầU ĐáNH GIá HIệU QUả
Và TáC DụNG KHÔNG MONG MUốN CủA INFLIXIMAB
PHốI HợP VớI METHOTREXAT TRONG ĐIềU TRị
VIÊM KHớP DạNG THấP
Chuyờn ngnh

: Ni khoa

Mó s

: 60720140

U N V N THC S

HC

Hng dn khoa hc:
PGS.TS. TRN TH MINH HOA

H NI - 2014


3

LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cám ơn: Ban giám
hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Hà Nội;
Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai
đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn

thành luận văn.
Với lòng biết ơn sâu sắc của mình, tôi xin cám ơn PGS.TS.Trần Thị Minh Hoa,
người thầy đã hết lòng quan tâm, dạy bảo tôi về kiến thức chuyên môn cũng
như trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình hoàn thành luận văn này.
Tôi vô cùng biết ơn PGS.TS. Nguyễn Thị Ngọc Lan, TS.Nguyễn Mai
Hồng, PGS.TS. Nguyễn Vĩnh Ngọc, TS. Nguyễn Văn Hùng Bộ môn Nội trường
Đại Học Y Hà Nội, Khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai, những người đã
tận tình giảng dạy và cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn, cũng như giúp đỡ
tôi trong suốt quá trình thu thập số liệu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cám ơn các thầy, cô trong Hội đồng chấm luận văn
đã cho tôi những ý kiến quý báu để luận văn của tôi được hoàn thiện hơn
Tôi xin chân thành cám ơn tất cả các bác sỹ, điều dưỡng viên khoa Cơ
Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai, những người đã nhiệt tình chỉ bảo và tạo
mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập tại khoa và hoàn
thành luận văn này.
Tôi xin gửi lời cám ơn tới tất cả bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động
viên, giúp đỡ và ủng hộ tôi để tôi vượt qua mọi khó khăn trong quá trình học
tập cũng như quá trình hoàn thành luận văn của mình
Với những tình cảm đặc biệt nhất của mình, tôi xin dành tặng toàn thể
gia đình đã luôn động viên, ủng hộ và hết lòng vì tôi trong cuộc sống cũng
như trong học tập.
Hà Nội, ngày 02 tháng 10 năm 2014
BS. Hoàng Thị Hà


4

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số

liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong
bất kỳ công trình khoa học nào. Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm
Hà Nội, ngày 02 tháng 10 năm 2014
BS. Hoàng Thị Hà


5

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACR

American College of Rheumatology
Hội thấp khớp học Hoa Kỳ

BN

Bệnh nhân

CRP

C Reactive Protein - Protein C phản ứng

DAS28

Disease activity score: Điểm mức độ hoạt đông bệnh

DMARD'S Disease Modifying Anti - Rheumatic Drugs
Thuốc chống thấp khớp làm thay đổi tình trạng bệnh
EULAR

European League Against Rheumatism
Hội thấp khớp học Châu Âu

IL

Interleukin

MTX

Methotrexat

NC

Nghiên cứu

NSAIDs

Non Steroid Anti Inflammation Drugs
Thuốc chống viêm không steroid

TB

Trung bình

TĐML

Tốc độ m u lắng

TGCKBS

Thời gian cứng khớp buổi sáng

TNF

Tumor Necrosis Factor: Yếu tố hoại tử u

VKDT

Viêm khớp dạng thấp

4,9,22,23,30,35,36,38-49,51
1-3,5-8,10-21,24-29,31-34,37,50,52-85,87-88


6

DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Tỷ lệ mắc bệnh theo giai đoạn bệnh ............................................... 45
Bảng 3.2: Thời gian mắc bệnh TB .................................................................. 46
Bảng 3.3: C c chỉ số về mức độ hoạt động của bệnh tại thời điểm T0 .......... 46
Bảng 3.4: Hiệu quả điều trị qua giảm liều c c thuốc đã điều trị ..................... 58
Bảng 3.5: Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS28-CRP . 59
Bảng 3.6: GPT sau 14 tuần điều trị ................................................................. 60


7

Bảng 3.7: Creatinin TB sau 14 tuần điều trị ................................................... 61
Bảng 3.8: BCTT sau 14 tuần điều trị .............................................................. 61
Bảng 3.9: T c dụng không mong muốn .......................................................... 62

8

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi ..................................................... 44
Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh theo giới ............................................................... 45
Biểu đồ 3.3: Thời gian CKBSTB qua c c thời điểm NC ................................ 47
Biểu đồ 3.4: Hiệu quả điều trị trên số khớp đau ............................................. 48
Biểu đồ 3.5: Hiệu quả điều trị trên số khớp sưng ........................................... 49
Biểu đồ 3.6: Hiệu quả giảm đau theo thang điểm VAS .................................. 50
Biểu đồ 3.7: Hiệu quả điều trị qua chỉ số Ritchie ........................................... 51
Biểu đồ 3.8: HAQ-DI TB qua c c thời điểm NC............................................ 52
Biểu đồ 3.9: VSSTB qua c c thời điểm NC ................................................... 53
Biểu đồ 3.10: CRPTB qua c c thời điểm NC ................................................. 54
Biểu đồ 3.11: DAS28CRPTB qua c c thời điểm NC ..................................... 55
Biểu đồ 3.12: RFTB qua c c thời điểm NC .................................................... 56
Biểu đồ 3.13: Hemoglobin TB qua c c thời điểm NC .................................... 57
Biểu đồ 3.14: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP tại thời điểm 14 tuần ........... 58
Biểu đồ 3.15: Tỷ lệ lui bệnh theo ACR sau 14 tuần ....................................... 60


9

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp ................................... 13
Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương X-quang bàn tay BN VKDT ................. 18
Hình 1.3: Sơ đồ vai trò của TNF-α trong cơ chế bệnh sinh của VKDT ......... 31
Hình 1.4: Cấu trúc của infliximab ................................................................... 32
Hình 1.5: Cơ chế hoạt động của Infliximab .................................................... 32

Hình 2.1. Thước đo VAS ................................................................................ 39


10

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn, có biểu hiện viêm
mạn tính màng hoạt dịch của khớp mà nguyên nhân chưa được biết rõ. Những
đặc điểm chính của bệnh là tổn thương c c khớp nhỏ và nhỡ ở ngoại biên ít
khi tổn thương c c khớp lớn, có tính chất đối sứng, có cứng khớp buổi sáng.
Sự hủy hoại màng hoạt dịch khớp mạn tính cuối cùng sẽ dẫn đến tàn phế [1].
Mục đích điều trị của bệnh là nhằm kiểm so t qu trình viêm khớp để
phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu tối đa c c triệu chứng
để bệnh nhân có thể có cuộc sống bình thường.Tr nh c c biến chứng của bệnh
và của thuốc điều trị.
Từ lâu Methotrexat đã đóng vai trò quan trọng trong việc ổn định bệnh.
Tuy nhiên, nhiều trường hợp vẫn không kiểm so t được bệnh đặc biệt ở các
đối tượng có yếu tố tiên lượng nặng. Trên cơ sở sự hiểu biết về cơ chế bệnh
sinh của bệnh, về chức năng của mỗi tế bào, mỗi cytokin mà hiện nay các
thuốc điều trị sinh học đã tạo ra một cuộc cách mạng trong việc điều trị bệnh
VKDT nhờ hiệu quả cao, tác dụng nhanh, và dung nạp tốt [2].
Thông qua vai trò của TNFα trong cơ chế bệnh sinh của VKDT, là cơ sở
cho sự ra đời của c c thuốc sinh học ức chế TNFα, trong đó có thuốc Infliximab
(tên thương mại: Remicade). Trong th ng 11 năm 1999, Cục Quản lý Thực
phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt Infliximab để sử dụng trong VKDT.
Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của
Infliximab trong điều trị VKDT. Các nghiên cứu của Mark A.Quinn (2000)


11

[3], Ranvinder Maini (1999) [4], …đều cho thấy: Điều trị phối hợp Infliximab
và Methotrexat có hiệu quả hơn so với điều trị Methotrexat và giả dược trong
kiểm so t đợt tiến triển cũng như hạn chế phá hủy khớp.
Infliximab (Remicade) mới được đưa vào Việt Nam từ tháng 7/ 2012, và
bước đầu được áp dụng điều trị ở bệnh nhân VKDT ở khoa Cơ Xương Khớp
Bệnh viện Bạch Mai. Cho đến nay trong nước chưa có nghiên cứu nào về hiệu
quả và t c dụng không mong muốn của thuốc này trong điều trị VKDT. Chính
vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài

«

Bƣớc đầu đánh giá hiệu quả

và tác dụng không mong muốn của Infliximab (Remicade) phối hợp với
Methotrexat trong điều trị viêm khớp dạng thấp» nhằm 2 mục tiêu:
1. Bước đầu đánh giá hiệu quả của Infliximab (Remicade) phối hợp
với methotrexat trong điều trị VKDT ở Khoa cơ xương khớp bệnh viện
Bạch Mai trong 14 tuần điều trị.
2. Nhận xét các tác dụng không mong muốn của Infliximab

(Remicade) phối hợp với methotrexat trong thời gian theo dõi điều trị VKDT.


12

CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Bệnh VKDT
1.1.1 Lịch sử bệnh và dịch tễ học

Dựa trên nghiên cứu đặc điểm bộ xương của người cổ ở Bắc Mỹ, các
nhà khoa học cho rằng VKDT có thể tồn tại từ c ch đây 3000 năm. Năm 1819
Brondie đã mô tả bệnh VKDT với đặc điểm tiến triển chậm, ảnh hưởng tới
nhiều khớp, các gân và dây chằng. Bệnh được Charcot phân lập khỏi một số
bệnh khớp kh c năm 1853. Thuật ngữ VKDT do Garrot đề nghị năm 1858.
Đặc điểm chính của bệnh là tình trạng viêm các khớp đối xứng, thường kèm
theo dấu hiệu cứng khớp buổi sáng và sự có mặt của yếu tố dạng thấp trong
huyết thanh. Waaler(1940) và Rose (1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng
phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu [2].
Bệnh VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số.
Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số và 20% các bệnh về khớp
[5]. Bệnh thường gặp ở nữ giới với tỷ lệ nữ/nam thay đổi từ 2,5-1 [2].Theo
nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai
từ năm 1991-2000, bệnh viêm khớp dạng thấp chiếm tỷ lệ 21,94% trong đó
92,3% là nữ, lứa tuổi chiếm đa số là từ 36-65(72,6%) [6]. Bệnh có tính chất
gia đình trong một số trường hợp.
1.1.2 Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế bệnh sinh của VKDT còn chưa rõ. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu
cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng một vai trò cơ bản
trong bệnh viêm khớp dạng thấp. Tổn thương xuất hiện sớm nhất, cơ bản nhất
và là nguyên nhân dẫn đến mọi tổn thương kh c trong bệnh VKDT là tình


13

trạng viêm không đặc hiệu mạn tính của màng hoạt dịch khớp.Có hai loại đ p
ứng miễn dịch là miễn dịch thể và miễn dịch tế bào. Đây là nguyên nhân
chính giải phóng ra các enzym gây phản ứng viêm và phá hủy khớp.

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp

1. Adapted from: Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:473-488
2. Choy EH, et al. N Engl J Med. 2001;344:907-916
3. Silverman GJ, et al. Arthritis Res Ther. 2003;5(suppl4): S1-S6.
Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi
phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó c c tế bào lympho T đóng
vai trò then chốt. Các tế bào lymphoT, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ
tập trung nhiều ở khớp bị ảnh hưởng và phóng ra các cytokin: IL-1, IL-4, IL10, TNF-alpha.
Vai trò của c c cytokine này là t c động lên các tế bào kh c, trong đó
có 3 loại tế bào chủ yếu là lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch
máu màng hoạt dịch. Dưới t c động của các cytokine trên, các tế bào lympho
B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó
tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp.


14

Tế bào lympho B là tế bào chính sản xuất ra yếu tố dạng thấp đóng vai trò
quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh. C c cytokine cũng hoạt hóa đại
thực bào sản xuất ra các cytokine khác gây kích thích các tế bào màng hoạt
dịch, tế bào sụn nguyên bào xơ… tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng
hoạt dịch máu. Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng máu, hủy
hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, biến dạng
khớp [2].
1.1.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
- Triệu chứng lâm sàng:
+Biểu hiện tại khớp:
Bệnh diễn biến mạn tính với c c đợt cấp tính. Trong đợt cấp tính bệnh
nhân thường sưng, đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu hiện
nội tạng [1][5].
Vị trí khớp tổn thương: thường gặp ở các khớp ngón gần, bàn ngón,

cổ tay, khuỷu, cổ chân, bàn ngón chân có tính chất đối xứng hai bên. Một số
nghiên cứu cho thấy tại Việt nam, các khớp xuất hiện tổn thương sớm nhất là
khớp cổ tay (50-60%), khớp bàn ngón tay, khớp gối gặp với tỷ lệ 10-15%.
Những khớp như khớp vai, khớp khuỷu hiếm gặp ở giai đoạn khởi ph t đầu
tiên (2,4%).
Tại thời điểm toàn phát, vị trí các khớp viêm thường gặp là: khớp cổ
tay(80-100%), khớp bàn ngón (70-85%), khớp đốt ngón gần (70-75%), khớp gối
(55-75%), khớp cổ chân (40-75%), khớp khủy (20-50%), khớp vai (24-60%).
Đôi khi có tổn thương khớp háng. Khớp viêm thường đối xứng hai bên [2].
Tính chất khớp tổn thương: Trong c c giai đoạn tiến triển các khớp
sưng, đau, nóng, ít khi đỏ. Đau kiểu viêm. Các khớp ngón gần thường có
dạng hình thoi. Các khớp thường bị cứng vào buổi s ng. Trong c c đợt tiến


15

triển dấu hiệu cứng khớp buổi s ng thường kéo dài trên 1 giờ. Thời gian này
dài hay ngắn tùy theo mức độ viêm [7].
Diễn biến: các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm các khớp
khác. Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp dần bị dính và biến dạng.
- Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp:[2]
Hạt dưới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules)
Có thể có một hoặc nhiều hạt. Vị trí xuất hiện của hạt này thường ở trên
xương trụ gần khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ ở
bàn tay. Tính chất: Các hạt chắc, không di động, không đau, không bao giờ vỡ.
Viêm mao mạch
Biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan chân tay, hoặc các tổn thương hoại tử
tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi hoặc tắc mạch lớn thực sự gây hoại thư.
Gân, cơ, dây chằng, bao khớp
C c cơ cạnh khớp teo do giảm vận động. Có thể gặp triệu chứng viêm

gân (thường gặp gân Achille), đôi khi có đứt gân. Các dây chằng có thể bị co
kéo hoặc lỏng lẻo. Thương gặp kén kheo chân, kén này có thể thoát xuống các
cơ cẳng chân.
Biểu hiện nội tạng
Các biểu hiện nội tạng (phổi, viêm màng phổi, cơ tim, van tim, màng
ngoài tim...) hiếm gặp, thường xuất hiện trong c c đợt tiến triển.
Các triệu chứng khác
Hội chứng thiếu máu: Là triệu chứng chung của VKDT, gặp ở 30% bệnh
nhân VKDT và có liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh và thường do
quá trình viêm mạn tính [8].
- Triệu chứng cận lâm sàng
+ Hội chứng viêm sinh học
Hội chứng viêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau


16

Tốc độ máu lắng (TĐML): Các nhà khớp học đã sử dụng TĐML để đ nh
giá hoạt động của bệnh VKDT và tình trạng viêm nhiễm kh c, TĐML cho
phép đ nh gi mức độ nặng, nhẹ của viêm. Tuy nhiên TĐML bị ảnh hưởng
bởi các yếu tố kh c như tuổi, giới, sự thiếu máu, tỷ lệ fibrinogen, globulin
miễn dịch và các protein khác [9] [10].
Tăng các protein viêm: fibrinogen,fibrin, protein C phản ứng (CRP) tăng
nhanh khi cơ thể phản ứng lại c c t c nhân gây viêm sau đó giảm nhanh khi
qu trình viêm được thoái lui. Trong VKDT và một số bệnh khớp nói chung
đều tăng CRP trong giai đoạn tiến triển của bệnh [11].
Hội chứng thiếu máu: thường gặp trong quá trình viêm mạn tính.
+ Các xét nghiệm miễn dịch
Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor-RF): Năm 1940 Waaler và Rose
(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu,

do đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp mang tên hai tác giả này: phản ứng
Waaler - Rose và/hoặc latex. Ngày nay có nhiều phương ph p định tính và
định lượng RF, xong chủ yếu dùng phương ph p hấp thụ miễn dịch, ngưng
kết hạt latex hoặc quang kế miễn dịch. Đ nh giá kết quả: 50-75 % bệnh nhân
VKDT có RF (+) [7].
Kháng thể kháng CCP (anti - cyclic citrulinated peptide antibodies: anti CCP): Giá trị của chúng là xuất hiện sớm, thậm chí trước khi có viêm khớp v à
có giá trị tiên lượng VKDT có hủy hoại khớp. Khi có mặt đồng thời cả RF và
Anti- CCP thì độ dặc hiệu trong VKDT rất cao. Độ nhậy của của anti - CCP trong
VKDT khoảng từ 40 - 70%, nhưng độ đặc hiệu có thể cao tới 98%, nhất là khi sử
dụng những bộ test thế hệ mới (như CCP - 2). Ở những bệnh nhân có viêm khớp
chưa rõ ràng, kh ng thể kh ng CCP dương tính là một yếu tố tiên đo n quan trọng
đối với bệnh VKDT; 90% những bệnh nhân này sẽ tiến triển thành VKDT trong
vòng 3 năm. Những bệnh nhân VKDT có mặt đồng thời cả RF và anti - CCP


17

thường có tiên lượng xấu hơn về chức năng vận động và tổn thương trên X quang
[7]. Một số nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân có dương tính với một hoặc cả hai
kháng thể RF và/hoặc Anti - CCP có đ p ứng tốt với trị liệu sử dụng thuốc kháng
tế bào B (Ritucimab) [12][13][14].
+ Chẩn đoán hình ảnh:
Siêu âm khớp tổn thương [5] [15] [16]
Phát hiện viêm màng hoạt dịch đặc biệt trong đợt tiến triển. Siêu âm có
thể phát hiện tổn thương viêm màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm của bệnh
VKDT. Ngoài ra siêu âm còn phát hiện được hình ảnh bào mòn xương. Có
thể siêu âm khớp cổ tay hoặc khớp gối để phát hiện tổn thương trong bệnh
viêm khớp dạng thấp.
Hình ảnh X-quang qui ước [1] [17] [18]
Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp: là do hậu quả của viêm bao hoạt

dịch cấp.
Mất chất khoáng phần đầu xương cạnh khớp: gây ra do ít vận động và
xung huyết từng vùng xương, có thể còn có vai trò của các cytokin viêm. Các
bè xương thô, vỏ xương trở nên mỏng và xương tăng thấu quang.
Tổn thương bào mòn xương: là những tổn thương dạng khuyết xuất hiện
tại bờ rìa khớp, bề mặt khớp hoặc tổn thương dạng giả nang (hình hốc trong
xương). Tổn thương bào mòn xương được coi là tổn thương đặc hiệu trong
bệnh VKDT, là một trong các tiêu chuẩn chẩn đo n bệnh theo ACR[19].
Hẹp khe khớp: là tình trạng khoảng cách giữa các khe khớp bị hẹp lại.
Đây là triệu chứng phổ biến, gây nên bởi sự phá hủy sụn khớp. Hẹp khe khớp
trong VKDT có dấu hiệu đặc trưng là khe khớp hẹp đồng đều, mép vỏ xương
dưới sụn còn nguyên vẹn, điều này giúp phân biệt với viêm khớp nhiễm khuẩn.
Sau một thời gian tiến triển kéo dài tình trạng hủy hoại đầu xương, sụn
khớp ngày càng nặng nề, tổ chức xơ ph t triển dần dần thay thế tổ chức viêm dẫn


18

đến dính và biến dạng khớp. Trên Xquang biểu hiện là những tổn thương hủy đầu
xương, khe khớp hẹp nham nhở, dính khớp, bán trật khớp, lệch trục khớp.

Bào
mòn

Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương X-quang bàn tay BN VKDT[32]
Cộng hưởng từ khớp tổn thương [17]
Từ năm 1996; Ostergaard và Mc Queen đã tiến hành chụp cộng hưởng
từ khớp cổ tay ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp để đ nh gi tình trạng viêm
màng hoạt dịch. Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng hưởng từ còn phát hiện được
hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch gây xung huyết

từng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm.
1.1.4 Chẩn đoán VKDT
- Chẩn đoán xác định
Hiện nay đang p dụng hai tiêu chuẩn để chẩn đo n VKDT đó là tiêu
chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa kỳ năm 1987 (ACR 1987) và tiêu chuẩn
EULAR/ACR2010.
+ Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa
Kỳ năm 1987(ACR 1987) [2]:
1. Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
2. Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay,
khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (hai bên).


19

3. Trong đó có ít nhất một khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn
ngón tay, cổ tay.
4. Có tính chất đối xứng.
5. Hạt dưới da.
6. Yếu tố dạng thấp huyết thanh (kỹ thuật đạt độ đặc hiệu 95%) dương tính.
7. Xquang điển hình ở khối xương cổ tay (hình bào mòn, mất chất
kho ng đầu xương).
Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần.
Chẩn đo n x c định khi có ít nhất 4 trong số 7 yếu tố.
+ Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010 [20][21][22]
Điểm

Các tiêu chuẩn

Khớp tổn thương

RF và anti CCP

1 khớp lớn

0

2-10 khớp lớn

1

1-3 khớp nhỏ

2

4-10 khớp nhỏ

3

>10 khớp nhỏ

5

Âm tính

0

Dương tính thấp
(Tăng <3 lần)

RF hoặc anti CCP

Dương tính cao
(Tăng >3 lần)

2

3

CRP và Máu lắng

Bình thường

0

CRP hoặc Máu lắng

Tăng

1

< 6 tuần

0

≥ 6 tuần

1

Thời gian bệnh

Chẩn đo n VKDT khi tổng điểm ≥6


20

- Chẩn đoán đợt tiến triển của bệnh [2].
Bệnh VKDT diễn biến mạn tính, và xen kẽ là c c giai đoạn tiến triển
cấp tính. Chẩn đo n giai đoạn tiến triển của bệnh dựa trên lâm sàng và chỉ số
đ nh gi mức độ hoạt động bệnh (DAS 28) bao gồm những đặc điểm sau:
+ Xác định mức độ đau theo VAS (Visual Analogue Score) [23].
Thang điểm VAS là thang điểm đ nh gi cường độ đau theo cảm giác
chủ quan của BN tại thời điểm nghiên cứu được lượng hóa.
Đ nh gi mức độ đau theo thang điểm VAS như sau:
Từ 1 đến 4 điểm: đau nhẹ
Từ 5 đến 6 điểm:

đau trung bình

Từ 7 đến 10 điểm: đau nặng
+ Thời gian cứng khớp buổi sáng(CKBS):
Trong VKDT các khớp sưng đau có đặc điểm là kéo dài cả ngày, tăng
nhiều về đêm và gần sáng. Khi mới ngủ dậy người bệnh có cảm giác cứng,
khó vận động.Sau một thời gian mới thấy mềm trở lại và dễ vận động hơn.
Thời gian CKBS càng dài thì mức độ hoạt động bệnh càng nặng. Một số tác
giả cho rằng thời gian cứng khớp buổi s ng trong đợt tiến triển của bệnh ít
nhất là 45 phút [24].
+ Số khớp sƣng, số khớp đau: càng nhiều khớp sưng, đau thì mức độ
hoạt động của bệnh càng nặng. Trong đợt tiến triển của bệnh có ít nhất ba
khớp sưng đau theo tiêu chuẩn của EULAR [24] [25].

+ Chỉ số Ritchie
Chỉ số Ritchie được đ nh gi như sau: thầy thuốc dùng đầu ngón tay
cái của mình ấn lên trên diện khớp của bệnh nhân với áp lực vừa phải. Tổng
cộng có 26 vị trí khớp.


21

Mỗi vị trí khớp được tính điểm như sau:
0 điểm - không đau
1 điểm - Đau ít, bệnh nhân nói là thao t c gây đau
2 điểm - Đau vừa, bệnh nhân kêu đau và nhăn mặt.
3 điểm - Đau nhiều, đến nỗi bệnh nhân rút chi lại
Kết quả: đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, đợt tiến
triển của bệnh là từ 9 điểm trở lên [2] [26].
+ Tình trạng viêm trên xét nghiệm: Tốc độ máu lắng, Protein C phản
ứng (CRP) tăng cao trong đợt tiến triển [11] [27].
Trên thực hành lâm sàng có hai loại tiêu chuẩn đ nh gi đợt tiến triển
thường được sử dụng nhiều nhất. Đó là tiêu chuẩn theo EULAR và theo DAS.
Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển theo EULAR:
Có ít nhất 3 khớp sưng và ít nhất 1 trong 3 tiêu chí sau:
• Chỉ số Ritchie từ 9 điểm trở lên
• Cứng khớp buổi sáng ít nhất 45 phút
• Tốc độ máu lắng giờ đầu ít nhất 28mm
Điểm mức độ hoạt động bệnh theo DAS 28
Mặc dù CRP được biết đến từ rất sớm nhưng đến năm 2008 George
Wells và c c đồng nghiệp mới xây dựng và áp dụng DAS28 sử dụng CRP để
chẩn đo n mức độ hoạt động bệnh của bệnh nhân VKDT [28].
Công thức DAS 28 sử dụng protein C phản ứng (DAS 28-CRP)
DAS 28 - CRP = 0.56* (Số khớp đau) + 0.28* (Số khớp sưng)

+ 0.014*VAS + 0.36*Ln(CRP+1) + 0.96
Trong đó: VAS: đ nh gi của BN hoặc thầy thuốc trên thang nhìn 100 mm.
CRP: protein C phản ứng
DAS 28 < 2,6

:

Bệnh không hoạt động

2,6≤ DAS 28 < 3,2:

Hoạt động bệnh mức độ nhẹ

3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1:

Hoạt động bệnh mức độ trung bình

DAS 28 >5,1

Bệnh hoạt động mạnh

:


22

1.1.5 Đánh giá giai đoạn bệnh [18]
Steinbrocker đã dựa vào chức năng vận động và tổn thương X quang
của khớp để chia ra 4 giai đoạn như sau:
- Giai đoạn 1: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau chỉ ở phần

mềm, X quang chưa có thay đổi, bệnh nhân còn vận động gần như bình thường
- Giai đoạn 2: tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụn
khớp. Trên Xquang có hình bào mòn, khe khớp hẹp. Khả năng vận động bị
hạn chế ít, tay còn nắm được, đi lại được bằng nạng
- Giai đoạn 3: tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dính khớp một
phần. Khả năng vận động còn ít, bệnh nhân chỉ còn tự phục vụ mình trong
sinh hoạt, không đi lại được
- Giai đoạn 4: dính khớp và biến dạng trầm trọng, mất hết chức năng
vận động, tàn phế hoàn toàn.
1.1.6 Điều trị bệnh VKDT
1.1.6.1 Mục đích điều trị:
- Kiểm soát quá trình miễn dịch và quá trình viêm khớp.
- Phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu tối đa c c
triệu chứng để bệnh nhân có thể có cuộc sống bình thường.
- Tránh các biến chứng của bệnh và các thuốc điều trị.
Để đạt được các mục đích điều trị nói trên thì việc sử dụng thuốc cần
phải tuân theo các nguyên tắc sau:
- Kết hợp nhiều nhóm thuốc: Thuốc điều trị triệu chứng và thuốc chống
thấp khớp tác dụng chậm - DMARD‟s ngay từ giai đoạn đầu của bệnh. Các
thuốc điều trị có thể phải duy trì nhiều năm, thậm chí phải dùng thuốc suốt
đời trên nguyên tắc số nhóm thuốc và liều thuốc tối thiểu có hiệu quả. Riêng
corticoid thường chỉ sử dụng trong những đợt tiến triển [2][29].


23

- Các thuốc điều trị triệu chứng có thể giảm liều hoặc ngừng hẳn theo
thứ tự: corticoid, thuốc chống viêm không steroid, giảm đau [7].
Ph c đồ thường dùng, có hiệu quả, ít tác dụng phụ, đơn giản, rẻ tiền
nhất ở nước ta là methotrexat phối hợp với chloroquin trong những năm đầu

và sau đó là methotrexat đơn độc.
1.1.6.2 Điều trị triệu chứng
- Thuốc chống viêm:
Glucocorticoid [12]
Nguyên tắc: dùng liều tấn công, ngắn ngày để tránh hủy khớp và tránh
phụ thuộc thuốc. Đến khi đạt hiệu quả, giảm liều dần, thay thế bằng thuốc
chống viêm không steroid.
Liều dùng:
+ Đợt tiến triển nặng: Thường truyền tĩnh mạch 80 - 125 mg Methylprednisolon pha trong 250 ml dung dịch NaCl 0.9% trong 3 - 5 ngày liên tiếp.
Sau đó duy trì bằng đường uống với liều 1,5 - 2 mg/kg/ngày tính theo
Prednisolon.
Liệu pháp corticoid truyền tĩnh mạch ở đợt tiến triển của bệnh có tính
an toàn, không gặp các tác dụng không mong muốn nặng. Không gặp các biểu
hiện không mong muốn của corticoid trên hệ tiêu hóa [12].
+ Đợt tiến triển trung bình: thường bắt đầu liều 1 - 1,5 mg/kg/ngày. Sau
đó giảm dần 10% liều đang dùng mỗi tuần tùy theo triệu chứng lâm sàng và
xét nghiệm.
+ Giai đoạn tiến triển nhẹ, chỉ sưng đau một vài khớp như khớp cổ tay,
khớp gối… có thể tiêm corticoid tại chỗ.
Thuốc chống viêm không steroid [2]
Chỉ định của thuốc chống viêm không steroid: giai đoạn khớp viêm
mức độ vừa phải.


24

Có thể chỉ định một trong các thuốc sau: diclofenac (Voltaren),
piroxicam (Felden, Brexin); meloxicam (Mobic); celecoxib (Celebrex).
Liều dựa trên nguyên tắc liều tối thiểu có hiệu quả
- Các thuốc giảm đau:Sử dụng kết hợp các thuốc giảm đau theo sơ đồ

bậc thang của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO). Đối với bệnh viêm khớp dạng
thấp, thường dùng thuốc giảm đau bậc 1 hoặc bậc 2.
1.1.6.3 Điều trị cơ bản [2]
Nhóm thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm - DMARD „s (Disease
Modifying Anti Rheumatis Drugs).
Thuốc chống sốt rét tổng hợp
- Biệt dược: Hydroxychloroquine (Plaquenil viên nén 200mg) hoặc
Quinacrine Hydrochlorid (Atabrine viên nén 100mg).
-Chống chỉ định: bệnh nhân có thai. Người có suy giảm G6PD(glucose
- 6phosphate dehydrogenase) hoặc có tổn thương gan.
- Liều dùng: 200- 600mg/ngày.
Methotrexat (Rheumatrex) [30][31]
Cơ chế: Do MTX có cấu trúc tương tự acid folic, cơ chế chính của
thuốc là tranh chấp với vị trí hoạt động của acid folic trong quá trình tổng
hợp pyrimidin, dẫn đến giảm tổng hợp AND. Ngoài ra MTX còn có tính chất
chống viêm, ức chế miễn dịch.
Dược động học
Thuốc được hấp thu tốt qua đường uống, khi dùng liều thấp. Khi dùng liều
cao thuốc có thể không hấp thu hoàn toàn. Ðạt nồng độ tối đa trong huyết
thanh 1 - 2 giờ sau khi uống. Có sự thay đổi lớn về nồng độ thuốc giữa các
người bệnh và từng người bệnh, đặc biệt khi dùng nhắc lại. Hấp thu cực đại
sau khi uống liều vượt quá 30 mg/m2 da. Khoảng 50% thuốc hấp thu gắn
thuận - nghịch với protein huyết tương. Methotrexat dễ khuếch tán vào các


25

mô, có nồng độ cao nhất trong gan và thận; thuốc cũng khuếch tán vào dịch
não tủy. Phần lớn thuốc đào thải qua nước tiểu trong vòng 24 giờ.
Chỉ định: Hiện nay đây là thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm –

DMARD‟s hàng đầu được chỉ định đối với VKDT.
Chống chỉ định: Hạ bạch cầu, suy gan, thận, tổn thương phổi mạn tính.
Tác dụng không mong muốn (Adverse Drug Reaction: ADR)
Thường gặp (ADR > 1/100):loét miệng, nôn, buồn nôn, đau đầu, chóng mặt,
rụng tóc, tăng men gan, tăng nguy cơ nhiễm khuẩn.
Ít gặp (1/1000 ngứa da, viêm phổi, xơ phổi.
Hướng dẫn xử trí ADR:
Súc miệng luôn bằng dung dịch acid folinic làm giảm viêm miệng. Các
phản ứng có hại trên hệ thần kinh thường hồi phục sau khi giảm liều hoặc
ngừng dùng thuốc. Kiềm hóa nước tiểu và tiếp nước đầy đủ ít nhất 3 lít/ngày
để tránh lắng đọng ở thận.
Dùng acid folinic khi điều trị liều cao methotrexat có thể làm mất hoặc
giảm thiểu một số phản ứng có hại. Ngừng dùng thuốc trong một thời gian đối
với một số trường hợp giảm bạch cầu.
Liều dùng: trung bình 10-20mg mỗi tuần, tiêm bắp hoặc uống.
Chế phẩm: 2,5mg/viên, ống 10mg hoặc 15mg tiêm bắp.
Cách dùng: Thường khởi đầu bằng đường uống với liều 10mg/tuần.
Nên uống một lần cả liều vào một ngày cố định trong tuần. Trường hợp kém
hiệu quả hoặc kém dung nạp, có thể dùng đường tiêm bắp hoặc tiêm dưới da,
mỗi tuần tiêm một mũi duy nhất vào một ngày cố định trong tuần. Liều MTX
có thể tăng hoặc giảm tùy thuộc vào hiệu quả đạt được. Hiệu quả thường đạt
được sau 1-2 th ng, do đó thường duy trì liều đã chọn trong 1-2 th ng sau đó
mới chỉnh liều. Khi các triệu chứng đã thuyên giảm có thể giảm liều các thuốc